КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ РОЗАЦЕА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Давыдова, Анна Владимировна

• Давыдова, Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Давыдова, Анна Владимировна

Введение...........................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы......................................................................12

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе розацеа...........12

1.2 Роль Helicobacter pylori в развитии заболеваний кожи.........................25

1.3 Антимикробные пептиды в патогенезе розацеа..................................29

1.4 Роль нарушений витамина D в развитии розацеа................................32

Глава 2. Материал и методы исследования.............................................38

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика больных розацеа.............................................................................................38

2.2 Клинические методы исследования.................................................51

2.3 Серологическая диагностика антител IgG к Helicobacter pylori..............55

2.4 Исследование уровня антимикробного пептида кателицидина LL-37.....56

2.5 Определение концентрации 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D3)..58

2.6 Статистическая обработка материала...................................................59

Глава 3. Результаты собственных исследований. Анализ лабораторных показателей......................................................................................61

3.1 Роль нарушений обмена витамина D у больных розацеа.....................61

3.2 Изменение уровня антимикробного пептида кателицидина LL-37 при розацеа.............................................................................................68

3.3 Влияние H. pylori на клинические проявления розацеа и их связь с

кателицидином LL-37 и 25-гидроксихолекальциферолом............................76

Глава 4. Динамика показателей исследования личностных особенностей пациентов с розацеа и их корреляция с лабораторными данными..............81

4.1 Оценка показателей качества жизни пациентов с розацеа и их корреляция с лабораторными данными......................................................................81

4.2 Степень выраженности тревоги у пациентов с розацеа и их корреляция с

лабораторными показателями................................................................91

Клинические примеры......................................................................100

Заключение..........................................................................................106

Выводы...........................................................................................116

Практические рекомендации.............................................................118

Список принятых сокращений..........................................................119

Библиографический список................................................................120

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ РОЗАЦЕА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Розацеа (угри розовые) - хроническое, рецидивирующее заболевание, как правило, кожи лица, имеющее полиэтиологическую природу и характеризующееся стадийным течением [Потекаев Н.Н., 2000]. До сих пор для данного дерматологического диагноза не существует разработанных единых диагностических стандартизированных критериев, эталонных тестов и точно установленного механизма патогенеза.

Проблема розацеа в последние годы приобрела большое медико-социальное значение, так как распространенность розовых угрей неуклонно растет, составляя от 0,5% до 12% среди различных этнических групп, занимая седьмое место по частоте среди дерматологической патологии [Tan J. et al., 2016]. Распространенность розацеа можно условно разделить по территории проживания и фототипу. Более всего к данному заболеванию предрасположены лица I, II фототипов кожи (лица кельтского, северно-европейского происхождения) и уроженцы южного Средиземноморья [Wolff K. еt al., 2005]. В России среди всех дерматологических диагнозов на долю acne rosacea приходится около 5% [Потекаев Н.Н., 2000; Tan J. et al., 2016]. В США по данным Национального Общества Розацеа (National Rosacea Society), около 16 миллионов американцев страдают данным дерматозом. Распространенность определенных форм заболевания напрямую коррелирует с его ранней диагностикой. В основном пациенты обращаются к врачу при наличии папуло-пустулезного подтипа розацеа, а эритематозно-телеангиоэктатический подтип дерматоза - зачастую не диагностируется.

Розацеа - это мультифакториальное заболевание, локализующееся преимущественно на коже лица, сопровождающееся появлением преходящей и/или стойкой эритемы, телеангиоэктазий, папулезных и пустулезных элементов, либо фиматозных изменений, а также характеризующееся хроническим рецидивирующим течением [Перламутров Ю.Н. и соавт., 2011; Vemuri R.C. et al., 2015]. Считается, что заболевание чаще встречается у женщин, но тяжелые

формы, такие как фимы, более часто регистрируются у мужчин [Abram K. et al., 2010; Spoendlin J. et al., 2012]. Возможно, это связано с более высокой обращаемостью женщин к специалистам из-за поражения видимых участков кожного покрова, что является препятствием на пути развития карьеры, ограничивает повседневную деятельность и досуг. В связи с этим, розацеа входит в группу заболеваний, приводящих к дезадаптации и психологическим расстройствам и его в полной мере можно отнести к социально значимым болезням. Заболевание начинается в возрасте «карьерного расцвета» - в среднем на третьем-четвертом десятилетии жизни и достигает своего пика к 40-50 годам, значительно снижая качество жизни пациентов и провоцируя возникновение тревожно-депрессивных расстройств. Нозогенные реакции детерминированы рядом психологических, личностных, социальных, биологических факторов, включающих объективные параметры дерматоза (высокая субъективная значимость соматического страдания; тяжесть симптомов дерматоза). Все это способствует дезадаптации данных дерматологических пациентов и существенно снижает ответ на стандартную терапию [Перламутров Ю.Н. и соавт., 2013; van der Linden M.M. et al., 2015]. Однако, описаны случаи диагностики розацеа и в детском возрасте [Kroshinsky D., Glick S.A., 2006; Tan J., Berg M., 2013]. По статистическим данным дерматологической клиники в Греции, возраст 4% больных розацеа не превышает 20 лет [Kyriakis K. P. et al., 2005]. У 30-40% больных розацеа отмечены «семейные» случаи возникновения данного дерматоза [Jansen Т., 2011].

Рост заболеваемости, недостаточная эффективность существующих методов лечения, хроническое с частыми рецидивами течение заболевания ставят проблему изучения данного дерматоза в ряд наиболее актуальных.

Степень разработанности темы

Имеется ограниченное количество работ по изучению уровня 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D3), антимикробного пептида кателицидина LL-37 в сыворотке крови дерматологических пациентов. Установлено, что при различных дерматозах содержание антимикробного пептида LL-37 не одинаково.

Например, при розацеа [Margalit A. et al., 2016] и псориазе [Bierkarre H. et al.,

2016] уровень LL-37 повышен, а при атопическом дерматите [Marcinkiewicz M., Majewski S., 2016] и хронических язвах [Heilborn J.D. et al., 2003] отмечается его снижение. В настоящее время доказано, что уровень обеспечения витамином D четко ассоциирован с риском развития многофакторных цереброваскулярных и кардиоваскулярных заболеваний, инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), хронических воспалительных (болезнь Крона), аутоиммунных (псориаз, рассеянный склероз, сахарный диабет), аллергических (бронхиальная астма) и неопластических заболеваний [Ginde A.A. et al., 2009; Shapira Y. et al., 2010; Ananthakrishnan A.N. et al., 2012; Runia T.F. et al., 2012; Dror Y. et al., 2013; Galant K. et al., 2016; Han J.C. et al., 2016; Huang S.J. et al., 2016; Dankers W. et al., 2017; Milazzo V. et al., 2017]. Ряд исследований свидетельствуют не только о локальном воздействии Helicobacter pylori на слизистую оболочку гастроинтестинального тракта, но и о ее способности проявлять системные эффекты, вызывая соответствующие реакции со стороны различных органов и систем, в том числе, дерматологические проявления [Lewinska A., Wnuk M.,

2017]. Установлена патогенетическая взаимосвязь между степенью инфицированности H. pylori и тяжестью атопического дерматита [Соколова Т.В. и соавт., 2004; Galadari I.H., Sheriff M.O., 2006]. Также в литературе описаны примеры хронической формы рефрактерного кожного зуда, обусловленного инфекцией H. pylori, который удалось устранить назначением эрадикационной антихеликобактерной терапии [Kandyil R. et al., 2002]. В систематическом обзоре Wedi B. et al., 2009 сделан вывод, что ремиссия хронической крапивницы после эрадикации H. pylori наблюдалась практически в 2 раза чаще (p < 0,001), чем у пациентов без специфического лечения.

Данных об исследовании взаимосвязи таких показателей как 25-гидроксихолекальциферол, кателицидин LL-37 с «качеством жизни» и уровнем тревоги у пациентов с розацеа, серопозитивных к H. pylori, в настоящее время нет.

В большинстве работ, посвященных изучению розацеа, оценивались сосудистые нарушения в очагах поражения с использованием неинвазивных

методов исследования: лазерная допплеровская флоуметрия [Панкина Е.С., 2008], дерматоскопия [Lallas A. et al., 2014], ультразвуковое сканирование [Додина М.И.,

2011], конфокальная лазерная сканирующая in vivo микроскопия [Кубанова А.А. и соавт., 2014] и лабораторное определение в сыворотке крови фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [Олисова О.Ю.,

2012].

Цель исследования

Целью исследования является клинико-диагностическое значение определения 25-гидроксихолекальциферола и кателицидина LL-37, а также параметры качества жизни у пациентов с розацеа, серопозитивных к H. pylori

Задачи исследования

1. Установить взаимосвязь между подтипами розацеа, тяжестью течения дерматоза и особенностями содержания 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови пациентов.

2. Исследовать содержание кателицидина LL-37 в зависимости от степени выраженности эритемы и телеангиоэктазий в очагах поражения, оцениваемых с помощью диагностических шкал CEA (Clinical Erythema Assessment) и TGA (Teleangiectasia Grading Assessment).

3. Оценить изменения концентрации кателицидина LL-37 у пациентов с розацеа, серопозитивных к H. pylori.

4. Детализировать характер нарушений качества жизни (ДИКЖ, СКИНДЕКС-29, шкал тревоги Цунга и Гамильтона (HARS)) в зависимости от клинических особенностей розацеа.

Научная новизна исследования

Установлены взаимосвязи между уровнем содержания 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови больных розацеа, а также тяжестью патологического процесса (средняя, r= -0,56; p<0,001) и клинической формой дерматоза (сильная, r= -0,78; p<0,001). Наиболее значительное снижение содержания 25-гидроксихолекальциферола в периферическом кровотоке зарегистрированы при фиматозном подтипе (10,86±2,41 нг/мл; p<0,001) и тяжелом

течении (18,80±5,84 нг/мл; p<0,001) розацеа. По мере усугубления подтипа заболевания и его тяжести концентрация 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови снижалась.

Концентрация кателицидина LL-37 в сыворотке крови больных розацеа изменялась в зависимости от выраженности эритемы и телеангиоэктазий. При усилении интенсивности эритемы (r=0,61; p<0,001), а также выраженности и распространенности телеангиоэктазий (r=0,60; p<0,001) концентрация кателицидина LL-37 увеличивалась.

Наиболее высокие титры АТ IgG к H.pylori в периферическом кровотоке обнаружены при фиматозном и эритематозно-телеангиоэктатическом подтипах розацеа (соответственно 5,53±2,88 Е\мл и 5,04±2,64 Е\мл). При втором подтипе розацеа концентрация АТ IgG к H.pylori и кателицидина LL-37 была на уровне 3,67±2,41 Е/мл и 67,98±28,55 нг/мл, соответственно. Содержание АТ IgG к H.pylori коррелировало с концентрацией кателицидина LL-37 (r=0,70; p<0,001). С увеличением АТ IgG к H. pylori возрастал уровень нативного человеческого антимикробного пептида кателицидина LL-37.

По мере утяжеления процесса на коже отмечено последовательное значительное снижение качества жизни пациентов с розацеа (r=0,79; p<0,001). У 61,3% пациентов диагностирована умеренная степень влияния дерматоза на их повседневную жизнь с преимущественным воздействием на ситуационные аспекты качества жизни, связанные с заболеванием. Общегрупповые показатели шкал Цунга и Гамильтона (HARS) для оценки тревоги у пациентов с розацеа соответствовали среднему уровню тревожности с выявлением сильной положительной корреляционной связи между балльными оценками по шкалам тревоги Цунга и Гамильтона (HARS) в зависимости от утяжеления дерматоза (r=0,92; p<0,001). Шкалы Цунга и Гамильтона (HARS) дают сходную информацию о наличии и степени выраженности тревоги у пациентов. Установлено, что по мере уменьшения концетрации 25-гидроксихолекальциферола в периферическом кровотоке риск развития тревоги у наблюдавшихся лиц с розацеа повышался. Корреляционная связь средней степени

выраженности наблюдалась между концентрацией 25-гидроксихолекальциферола и уровнями тревоги по шкалам Цунга (г= -0,61; р<0,001) и Гамильтона (НАЯБ) (г= -0,63; р<0,001).

Теоретическая и практическая значимость

Разработан алгоритм обследования пациентов с розацеа, серопозитивных к

H.ру1оп. Выявлено, что исследование концентрации 25-гидроксихолекальциферола является дополнительным лабораторным диагностическим маркером клинической формы и тяжести розацеа. Снижение концентрации данного метаболита витамина Э3 в периферической крови ассоциировано с наличием и степенью развития тревожных расстройств. В качестве дополнительного скринингового метода для диагностики тревожного синдрома возможно определение концентрации 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови.

Доказано, что лабораторным показателем, отражающим степень выраженности эритемы и телеангиоэктазий у пациентов с розацеа, являлся антимикробный пептид кателицидин ЬЬ-37.

Для возможного выявления тревожных рсстройств у больных с данным дерматозом целесообразно применять шкалы для оценки тревоги Цунга и Гамильтона (НАЯБ). В реальной клинической практике возможно использовать одну из вышеназванных шкал.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного клинического исследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов изучения.

Положения, выносимые на защиту

I. Уровень 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови у пациентов, страдающих розацеа, ниже показателей в контрольной группе. При увеличении подтипа розацеа от эритематозно-телеангиоэктатического до фиматозного и

возрастании тяжести дерматоза в периферической крови у больных происходит снижение уровня 25-гидроксихолекальциферола и усиление выраженности тревожных расстройств.

2. Усиление яркости эритемы и выраженности телеангиоэктазий в очагах на коже у пациентов с розацеа коррелирует с увеличением концентрации кателицидина LL-37 в сыворотке крови.

3. Содержание кателицидина LL-37 в периферическом кровотоке у больных розацеа, серопозитивных к H. pylori, увеличивается по мере повышения титра АТ IgG к H. pylori в сыворотке крови.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу ГБУЗ Клинический кожно-венерологический диспансер Минздрава Краснодарского края, ГБУЗ Волгоградский областной клинический кожно-венерологический диспансер Комитета здравоохранения Волгоградской области, клиники кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, ГУЗ Саратовский областной кожно-венерологический диспансер Минздрава Саратовской области, ГАУЗ Республиканский кожно-венерологический диспансер №1 Минздрава Республики Башкортостан.

Полученные результаты используются в учебном процессе студентов 4 курса лечебного и педиатрического факультетов и слушателей ФПК и ППС на кафедре кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

По материалам диссертации опубликованы 12 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации; 1 - в иностранном журнале; 1 - в учебном пособии с грифом УМО РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно сформулировала цель и задачи исследования, а также разработала его дизайн. Осуществила анализ современной научной литературы по теме исследования. Произвела сбор материала, подписала информированное согласие с пациентами на участие в исследовании, проанализировала клинико-лабораторные данные и результаты анкетирования. Оформила результаты исследования. Статистическая обработка результатов на всех этапах диссертационного исследования проводилась лично автором. Формулировка выводов, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично диссертанту. Автором самостоятельно написаны научные публикации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста. Содержит 30 таблиц и 29 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций.

Библиографический указатель включает 207 источников, из них 50 -отечественных и 157 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе розацеа

Розацеа - это хроническое заболевание кожи неизвестной этиологии, поражающее преимущественно центральную область кожи лица (щеки, подбородок, нос, лоб) и характеризующееся периодами ремиссий и обострений [Wilkin J.K., 1994].

Еще в 14 веке французский хирург Guy de Chauliac впервые описал заболевание под названием «goutterose» («розовая капелька») или «couperose» («купероз»). Описание данного дерматоза встречается в произведении Уильяма Шекспира «Хроника-история Генриха Пятого». Джеффри Чосер в «Кентерберийских рассказах» упомянул о человеке с красным лицом и носом «картошкой». В 1480 году знаменитый итальянский живописец эпохи Раннего Возрождения Доменико Гирландайо первым изобразил мужчину с розацеа в картине «Старик с внуком». Жители туманного Альбиона предпочитали термин -«приливы кельтов». В 1812 году английский дерматолог Томас Бэйтман присвоил болезни другое название - «розацеа», которое до сих пор используется в большинстве источников [De Bersaques J., 1995].

До настоящего времени причина возникновения розацеа до конца не изучена. В отечественных и зарубежных исследованиях описаны различные теории происхождения дерматоза. По данным литературы, потенциальную роль в развитии заболевания отводят таким патогенетическим факторам, как модификация иммунного ответа на фоне повышенного количества АМП [Yamasaki K. et al., 2009; Markus R. et al., 2012; Melnik B.C., 2016], активация витаминообразующей функции кератиноцитов при длительной экспозиции УФ-излучения [Schauber J., Gallo R.L., 2008; Peric M. et al., 2010; Mostafa W.Z., Hegazy R.A., 2015], патологии сосудов кожи лица и нарушению кожного барьера [Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2011; Zhou M. et al., 2016], патология эндокринной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта [Потекаев Н.Н., 2000; Egeberg A. et al., 2017], развитие ангионевроза в зоне иннервации тройничного нерва [Потекаев Н.Н., 2000; Brinnel H., 1989].

Среди предрасполагающих факторов (триггеров), вызывающих развитие или обострение розацеа, можно выделить УФ-излучение, курение, употребление острой и горячей пищи, стресс, изменения гормонального баланса и температурных режимов, диспепсию в сочетании с гипохлоргидрией, инвазию H.pylori, алкоголь, нарушение витаминного обмена, инфицирование клещами Demodex folliculorum [Ильина И.В., 2012; Yamasaki K. et al., 2009; Meyer-Hoffert U., 2011]. Данные экзо- и эндогенные факторы активируют Толл-подобные рецепторы (TLRs), способствуя индукции молекул: кателицидина, калликреина, матриксных металлопротеиназ (ММР), активных форм кислорода (АФК), оксида азота (NO), цитокинов и хемокинов [Самцов А.В., 2009; Кубанова А.А., Махакова Ю.Б., 2015; Woo Y.R. et al., 2016]. Данные эффекторы изменяют структуру сосудов, дегенерируют коллаген, вызывают лимфогистиоцитарную инфильтрацию, что сопровождается воспалением [Buhl T. et al., 2015].

Распространенное бесконтрольное применение топических глюкокортикостероидных препаратов, как врачами, так и самими пациентами, способствует развитию и прогрессированию розацеа, а также розацеаподобных заболеваний, извращению клинической картины с формированием местной стероидной зависимости [Потекаев Н.Н., Демидова Л.М., 2004]. Исключение триггерных факторов является одним из основных звеньев, с точки зрения начала заболевания, профилактики обострений и перехода их в более тяжелые формы.

Диагностика дерматоза основывается на классификации National Rosacea Society (NRS), предложенной в 2002 году [Wilkin J. et. al., 2002], в которой выделяют 4 подтипа и 1 вариант розацеа:

• подтип I - эритематозно-телеангиоэктатический,

• подтип II - папуло-пустулезный,

• подтип III - фиматозный,

• подтип IV - глазной,

• вариант - гранулематозная розацеа.

Выявляют первичные и вторичные признаки розацеа. К первичным соответственно относят:

• преходящую и/или постоянную эритему,

• папулы,

• пустулы,

• телеангиоэктазии.

Наличие одного или нескольких из данных признаков в центральной части лица свидетельствует о розацеа.

Среди вторичных признаков выделяют:

• чувство жжения (особенно в скуловой области),

• шелушение,

• сухость кожи,

• отек (мягкий, длительностью в несколько дней или плотный, обычно сочетающийся с папулами и пустулами),

• глазные проявления (чувство зуда, жжения в области век),

• периферическую локализацию (при ее наличии),

• фиматозные изменения - ринофима и/или «фимы» других локализаций: метафима (область лба), гнатофима (подбородок), отофима (ухо), блефарофима (веки).

На основании изменений, внесенных в 2004 году [Wilkin J. et. al., 2004], данная классификация была дополнена оценкой каждого первичного и вторичного симптома баллами от 0 до 3, в зависимости от степени выраженности: 0 баллов - отсутствие, 1 балл - легкая, 2 балла - средняя, 3 балла - тяжелая. Таким образом, в каждом подтипе клинические признаки могут прогрессировать от минимальных до выраженных. Это поможет практикующему врачу в диагностике, оценке эффективности проводимой терапии, определении степени тяжести, качества жизни пациента и его социальной адаптации.

Клиническая картина розацеа нередко достаточно изменчива и многообразна, что может затруднять общую диагностику и являться результатом различных ранее проведенных методов лечения [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014]. Абсолютным необходимым критерием диагностики розацеа

является стойкая эритема центральной части лица, существующая как минимум 3 месяца, без поражения периокулярных участков [Аравийская Е.Р., Самцов А.В., 2013].

Помимо «классических» клинических форм розацеа существуют и другие клинические варианты данного заболевания [Jansen Т., 2011]. При длительном и бесконтрольном использовании топических глюкокортикостероидов формируется стероидная форма розацеа. Характеризуется выраженной эритемой с быстро формирующимися папулами, пустулами и множественными телеангиоэктазиями, а также атрофическими изменениями кожи в виде истончения эпидермиса. Более ощутимы для пациента такие субъективные ощущения как зуд, жжение, покалывание. При этом после отмены топических препаратов характерно усугубление клинической картины [Олисова О.Ю., 2008; Bhat Y.J., Manzoor S., Qayoom S., 2011; Jansen Т., 2011].

При конглобатной форме розацеа визуализируются абсцедирующие узлы, папуло-нодулярные элементы, индуративные бляшки. В ряде случаев заболевание может приводить к появлению атрофических рубцов. Факторами риска конглобатной формы розацеа считаются гинекологическая и эндокринная патологии, а также прием галогенсодержащих препаратов [Two A.M. et al., 2015].

Полушаровидные папулы, имеющие желтоватый или бурый оттенок, плотно прилегающие друг к другу и образующие бугристую поверхность, наблюдаются при люпоидной (гранулематозной) форме розацеа. Локализация патологического процесса - щечная и периоральная области. При проведении диаскопии определяется люпоидный характер инфильтрата. На биопсии обнаруживаются эпителиоидные гранулемы с участками казеозного некроза в центре [Adams A.K. et al., 2008; Jansen Т., 2011].

Клиническая картина грамнегативной розацеа проявляется в виде множественных папулопустул на общем эритематозном фоне с возможным развитием глубоких узловых элементов. В пораженных участках значительно увеличена секреция кожного сала. При посеве отделяемого папулопустул обнаруживаются культуры грамнегативных микроорганизмов (Klebsiella, Proteus,

Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter). Грамнегативная форма розацеа резистентна к терапии стандартными антибактериальными препаратами и метронидазолом. Полагают, что в патогенезе данного состояния ключевую роль играют иммунологические нарушения [Two A.M. et al., 2015].

Сложным диагностическим вариантом розацеа считается болезнь Морбигана (солидный отек лица, или розацеа-лимфедема). Совместно с традиционными для розацеа симптомами при данной клинической форме имеется выраженный отек, локализующийся в основном на верхних частях лица: на лбу, переносице, веках, щеках. Гистологически определяется большое количество тучных клеток [Messikh R. et al., 2012].

Офтальмологические проявления розацеа могут возникнуть первично, однако чаще всего они наблюдаются у пациентов с существующими кожными поражениями [Кубанова А.А., Махакова Ю.Б., 2015]. Пациенты отмечают сухость глаз, чувство инородного тела, зуд, жжение, светобоязнь, отек, гиперемию и телеангиоэктазии конъюнктивы, нечеткое зрение, кератит и язвенные поражения роговицы [Vieira A.C., Mannis M.J., 2013]. Блефарит (поражение век) характеризуется периорбитальной эритемой, отеком, сухостью, шелушением кожи век, воспалением мейбомиевых желез, формированием халазионов и телеангиоэктазий края век [Хайрутдинов В.Р., 2014].

В последнее десятилетие активно изучаются функции и экспрессия в норме и при патологии TLRs - наиболее значимых представителей семейства сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов, а также макрофагов [Кубанова А.А., Махакова Ю.Б., 2015]. Специфическое взаимодействие TLRs с их лигандами активирует сигнальные пути протеинкиназ, адапторных белков, транскрипционных факторов, воздействуя на экспрессию ряда генов, в особенности, генов провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12), интерферона-у (IFN-y), фактора некроза опухоли-а (TNF-а) и ряда других, инициирующих развитие воспалительного процесса [Valins W., Amini S., Berman B., 2010]. В патогенезе розацеа одна из ведущих ролей отводится воспалению,

формирование которого происходит на фоне активизации врожденного иммунитета: антимикробного пептида - кателицидина (LL-37) и его активатора калликреина-5 (KLK 5), Толл-подобных рецепторов 2-го типа (TLRs -2). При этом происходит стимуляция иммунокомпетентных и клеток эндотелия, нарушается архитектура межклеточного матрикса, неоангиогенез и изменение нейрососудистых связей, формируется стойкая эритема и телеангиоэктазии [Holmes A.D., Steinhoff M., 2016]. При изменении рН, неполноценности рогового слоя, дезорганизации эпидермальных кератиноцитов, кожа как орган иммунитета не в силах обеспечить полноценную защиту. При этом различные экзо- и эндогенные факторы побуждают TLRs к синтезу кателицидина, калликреина, цитокинов и хемокинов. На фоне повышенного количества в коже больных розацеа АМП кателицидина LL-37, его активатора калликреина-5 (трипсинового фермента рогового слоя), также известного как серинпротеаза, и калликреина-7 (хемотрипсинового фермента рогового слоя) осуществляется взаимодействие механизмов врожденного иммунного ответа [Addor F.A., 2016]. Калликреин-5 и калликреин-7 регулируются внеклеточным кальцием, 1,25(OH)2D, 9-цис ретиноевой кислотой и 13-цис ретиноевой кислотой [Braff M.H. et al., 2005; Yamasaki K. et al., 2009]. При розацеа одним из наиболее изученных кателицидинов является LL-37. Он оказывает хемотаксический эффект на большое количество иммунных клеток, увеличивает активность цитокинов и хемокинов [Salzer S. et al., 2014], совместно с цитокинами усиливает врожденный иммунный ответ, пролиферацию эндотелиальных клеток и стимулирует ангиогенез [Maier L.E. et al., 2007], то есть помимо антимикробной активности LL-37 имеет дополнительные функции в активации и контроле иммунного ответа. Отмечено увеличение образования в коже лица больных розацеа калликреина-5 в 1000 раз и кателицидина LL-37 - в 100 раз [Elewski B.E. et al., 2011]. Достоверно установлено увеличение основных классов иммуноглобулинов (Ig A, Ig M, Ig G) в крови пациентов с розацеа практически в 3 раза, повышение антинуклеарных антител и антител к коллагену 4-го типа, однако корреляция между уровнем иммуноглобулинов и длительностью или стадией заболевания отсутствует. В

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Давыдова, Анна Владимировна, 2017 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абатуров, А.Е. Витамин^-зависимая продукция антимикробных пептидов /А.Е. Абатуров, Н.Ю. Завгородняя // Здоровье ребенка. - 2012. - № 1. - С. 105-112.

2. Адаскевич, В.П. Акне: вульгарные и розовые. - М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2004. - 160 с.

3. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии. - М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. - 352 с.

4. Аравийская, Е.Р. Нарушение микроциркуляции при акне / Е.Р. Аравийская, М.А. Меншутина, Е.Ю. Васина. - СПб.: Микроциркуляция в клинической практике, 2004. - С. 8.

5. Аравийская, Е.Р. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных розацеа / Е.Р. Аравийская, А.В. Самцов // Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - Москва, 2013. - 19 с.

6. Аравийская, Е.Р. Современные представления о барьерных свойствах кожи. Новые средства для базового ухода при хронических дерматозах / Е.Р. Аравийская, Е.В. Соколовский // Дерматология. Приложение к журналу СошШит medicum. — 2011. — №1. — С. 36-40.

7. Аруин, Л.И. Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных Helicobacter pylori. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. - М.: «Триада-Х», 1999. - С. 54-61.

8. Бардахчьян, Э.А. Роль Helicobacter pylori при развитии экстрагастродуоденальных заболеваний / Э.А. Бардахчьян, С.Ю. Ломов, Н.Г. Харланова, Н.В. Камнева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2005. - № 3. - С. 20-27.

9. Батыршина, С.В. Эффективность геля скинорен в наружной терапии больных угревой болезнью и розацеа / С.В. Батыршина, А.М. Гордеева, М.А. Богданова, Д.Р. Булгакова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 4.

- с. 44-46.

10. Будихина, А.С. Альфа-дефензины - антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции / А.С. Будихина, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2008. - № 5.

- С. 317-320.

11. Довжанский, С.И. Качество жизни - показатель состояния больных хроническими дерматозами / С.И. Довжанский // Вестник дерматологии. - 2001. -№ 3. - С. 12-13.

12. Додина, М.И. Клинические, иммунологические и морфологические взаимосвязи у больных розацеа на фоне лечения пимекролимусом: дисс. ... канд. мед. наук. / М.И. Додина. — Москва, 2011. — 116 с.

13. Елистратова, Л.Л. Особенности клинического течения розацеа при сочетании с демодекозом / Л.Л. Елистратова, Н.И. Потатуркина-Нестерова, А.С. Нестеров // Казанский медицинский журнал. - 2012. - № 6. - С. 899-902.

14. Ивашкин, В.Т. Helicobader pylori: революция в гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т.Л. Лапина // - Москва: «Триада-Х», 1999. - С. 243-255.

15. Ильина, И.В. Патогенетическое обоснование и совершенствование лечения розацеа: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / И.В. Ильина. - Москва, 2012. - 25 с.

16. Ильина, И.В. Современный взгляд на патогенез розацеа / И.В. Ильина, Э.Г. Санакоева, С.А. Масюкова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011. - № 1. - С. 18—20.

17. Ключарева, С.В. Нарушение микрогемодинамики кожи лица у больных розацеа / С.В. Ключарева, А.А. Дубровина // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011. - № 5. - С. 6-9.

18. Комаров, Ф.И. Camylobacter pylori у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом: иммунный ответ / Ф.И. Комаров, М.В. Серебрянская, А.П. Погромов // Клиническая медицина. - 1990. - № 6. - С. 100-106.

19. Корсунский, А.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А.А. Корсунский, П.Л. Щербаков, В.А. Исаков — Москва: ИД Медпрактика, 2002. - С. 168.

20. Кочергин, Н.Г. Дерматологическое качество жизни как психосоматический симптом дерматоза / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 4. - С. 11-15.

21. Кубанова, А.А. Концепция и определение качества жизни больных в дерматовенерологии / А.А. Кубанова, А.А. Мартынов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 4. - С. 16-19.

22. Кубанова, А.А. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия in vivo в диагностике меланоцитарных новообразований кожи / А.А. Кубанова, В.В. Чикин, Ю.Ю. Штиршнайдер, О.Р. Катунина // Вестник дерматологии и венерологии. — 2014. — № 3. — С. 85-94.

23. Кубанова, А.А. Розацеа: распространенность, патогенез, особенности клинических проявлений / А.А. Кубанова, Ю.Б. Махакова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. - № 3. - С. 36 - 45.

24. Курдина, М.И. Современные представления о патогенезе розацеа / М.И. Курдина, Н.Н. Потекаев, С.Н. Потекаев, А.Н. Львов // Вестник дерматологии и венерологии. - 1998. - № 2. - С. 16-19.

25. Можарова, М.В. Изучение влияния дисфункции гормональной системы на сосудистую регуляцию кожи лица у женщин, больных розацеа / М.В. Можарова, К.И. Разнатовский // Третья Российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: Сборник тезисов. - СПб: «Человек и его здоровье», 2009. - С. 92.

26. Олисова, О.Ю. Патогенетические подходы в лечении стероидной розацеа / О.Ю. Олисова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2008. — № 5. — С. 44-48.

27. Олисова, О.Ю. Роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе розацеа и его медикаментозная коррекция / О.Ю. Олисова, М.И. Додина, Н.Е. Кушлинский // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - № 1. - С. 4955.

28. Олисова, О.Ю. Современные представления о патогенезе розацеа / О.Ю. Олисова, М.И. Додина // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. — 2010. — № 6. — С. 18-22.

29. Панкина, Е.С. Нарушения микроциркуляции кожи лица при розацеа и методы их коррекции: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. / Е.С. Панкина. — СПб, 2008. — 20 с.

30. Перламутров, Ю.Н. Совершенствование терапии распространенных дерматозов у больных с нарушениями в психоэмоциональной сфере / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская, А.О. Ляпон // Клиническая дерматология и венерология. — 2013. — № 6. — С. 119-124.

31. Перламутров, Ю.Н. Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии розацеа / Ю.Н. Перламутров, В.Ш. Сайдалиева, К.Б. Ольховская // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 3. - С. 73-79.

32. Подусенко, В.В. Распространенность и особенности течения хеликобактериоза у школьников Приморского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / В.В. Подусенко. - Москва, 2006. - 19 с.

33. Потекаев, Н.Н. Акне и розацеа / Н.Н. Потекаев // - Москва.: Бином, 2007. -216 с.

34. Потекаев, Н.Н. Розацеа (этиология, клиника, терапия) / Н.Н. Потекаев // -Москва: Бином, СПб: Невский Диалект, 2000. - С. 20.

35. Потекаев, Н.Н. О причинах сосудистых изменений при розацеа и методах профилактики этого заболевания / Н.Н. Потекаев, Л.М. Демидова // Клиническая дерматология и венерология. — 2004. - № 4. - С. 82-84.

36. Разнатовский, К.И. Оценка состояния нейрогуморальной системы у больных розацеа / К.И. Разнатовский, М.В. Можарова //Форум НАДК, 2-й: Сборник тезисов. - Рн/Д., 2008. - С. 35.

37. Русак, Ю.Э. Helicobacter pylori у больных розацеа / Ю.Э. Русак, А.Я. Черняк, Л.П. Солонцина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 1. -С. 34-36.

38. Самгин, М.А. Новые возможности в терапии розацеа и заболеваний сальных желез / М.А. Самгин, А.Н. Львов, Н.С. Потекаев, Н.Н. Потекаев, С.В. Мазаева, С.А. Громова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 3. - С. 60-65.

39. Самоделкина, К.А. Современные концепции этиологии и патогенеза розацеа / К.А. Самоделкина, Н.Г. Короткий, Т.В. Маяцкая // Клиническая дерматология и венерология. — 2012. - № 3. - С. 4-8.

40. Самцов, A.B. Розамет в комплексной терапии розацеа / А.В. Самцов, А.В. Стаценко, В.Н. Плахов, Ю.Г. Горбунов, М.И. Юрчик // Дерматология. - 2002. - № 1. - С. 23—24.

41. Самцов, А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография / А.В. Самцов // J. Cosmet. Dermatological Sci. Appl. - М.: ЮТКОМ, 2009. - С. 161.

42. Слесаренко, Н.А. Роль Helicobacter pylori как триггерного фактора в развитии розацеа и влияние ее эрадикации на течение дерматоза / Н.А. Слесаренко, М.А. Леонова, А.Л. Бакулев, А.В. Давыдова, Н.С. Слесаренко, И.О. Каткова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 2. - С. 33-39.

43. Соколова, Т.В. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и схемы ее эрадикации / Т.В. Соколова, И.И. Ахметов, Т.Я. Тарарак // Consilium Medicum (приложение). - 2004. - № 1. - С. 3-6.

44. Спиричев, В.Б. Витамин D и его синергисты / В.Б. Спиричев, О.А. Громова // Земский врач. - 2012. - № 2. - С. 33-38.

45. Спиричев, В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. Справочник для провизоров и фармацевтов / В.Б. Спиричев // - М: МЦФЭР, 2005. - 239 с.

46. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты. Руководство для врачей / И.С. Фрейндлин // - СПб: НТФФ «Полисан», 1998. - С. 41.

47. Хавкин, А.И. Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter pylori у детей / А.И. Хавкин, С.Ф. Блат // Детские инфекции. - 2007. - № 4. - С. 5358.

48. Хайрутдинов, В.Р. Розацеа: современные представления о патогенезе, клинической картине и лечении / В.Р. Хайрутдинов // Эффективная фармакотерапия. — 2014. — №3. — С. 32-37.

49. Циммерман, Я.С Helicobacter pylori - инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. -2006. - № 4. - С. 63-67.

50. Юцковский, А.Д. К проблеме психогенных дерматозов / А.Д. Юцковский, Н.С. Дубняк, Е.Б. Федорова, А.А. Фронек // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 4. - С. 29-32.

51. Abram, K. Prevalence of rosacea in an Estonian working population using a standard classification / K. Abram, H. Silm, M. Oona // Acta Derm. Venereol. - 2010. -Vol. 90. - №3. - P. 269—273.

52. Adams, A.K. What is your diagnosis? Granulomatous rosacea (Lupus miliaris disseminatus faciei, acne agminata) / A.K. Adams, J.L. Davis, M.D. Davis, R.S. Rogers // Cutis. — 2008. — Vol. 82. — № 2. — P. 103, 111-112.

53. Addor, F.A. Skin barrier in rosacea / F.A. Addor // An. Bras. Dermatol. - 2016. -Vol. 91. - № 1. - P. 59-63.

54. Afonso, A.A. Tear fluid gelatinase B activity correlates with IL-1-alpha concentration and fluorescein clearance in ocular rosacea. Tear fluid gelatinase B activity correlates with IL-1-alpha concentration and fluorescein clearance in ocular rosacea / A.A. Afonso, L. Sobrin, D.C. Monroy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - № 40. - Р. 2506.

55. Agerberth, B. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations / B. Agerberth, J. Charo, J. Werr, B. Olsson, F. Idali, L. Lindbom, R. Kiessling, H. Jornvall, H. Wigzell, G.H. Gudmundsson // Blood. -2000. - Vol. 96. - № 9. - P. 3086-3093.

56. Aldrich, N. Genetic vs Environmental Factors That Correlate With Rosacea: A Cohort-Based Survey of Twins / N. Aldrich, M. Gerstenblith, P. Fu, M.S. Tuttle, P. Varma, E. Gotow, K.D. Cooper, M. Mann, D.L. Popkin // JAMA Dermatol. - 2015. -Vol. 151. - № 11. -P. 1213-1219.

57. Alexis, A.F. Effectiveness and Safety of Once-Daily Doxycycline Capsules as Monotherapy in Patients with Rosacea: An Analysis by Fitzpatrick Skin Type / A.F.

Alexis, G. Webster, N.J. Preston, S.W. Caveney, R.W. Gottschalk // J. Drugs in Dermatol. - 2012. - Vol. 11. - № 10. - P. 1219-1222.

58. Ananthakrishnan, A.N. Higher Predicted Vitamin D Status Is Associated With Reduced Risk of Crohn's Disease / A.N. Ananthakrishnan, H. Khalili, L.M. Higuchi, Y. Bao, J. R. Korzenik, E.L. Giovannucci, J.M. Richter, C.S. Fuchs, A.T. Chan // Gastroenterology. - 2012. - № 142. - P. 482- 489.

59. Ando, K. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review / K. Ando, T. Shimamoto, T. Tauchi // Int. J. Hematol. - 2003. - № 77.

- P. 239-244.

60. Antal, A.S. Impact of vitamin D3 on cutaneous immunity and antimicrobial peptide expression / A.S. Antal, Y. Dombrowski, S. Koglin, T. Ruzicka, J. Schauber // J. Dermatoendocrinol. - 2011. - № 3. -P. 18-22.

61. Antico, A. Hypovitaminosis D as predisposing factor for atrophic type A gastritis: a case-control study and review of the literature on the interaction of vitamin D with the immune system / A. Antico, R. Tozzoli, D. Giavarina, E. Tonutti, N. Bizzaro // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 42. - № 3. - P. 355.

62. Aroni, K. A study of the pathogenesis of Rosacea: how angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process / K. Aroni, E. Tsagroni, N. Kavantzas, E. Patsouris, E. Ioannidis // Arch. Dermatol. Res. - 2008. - Vol. 300. - № 3.

- P. 125-131.

63. Ayres, S. Rosacea - like demodicidosis / S. Ayres // Calif. Med. - 1963. - Vol. 98. - № 6. - P. 328-330.

64. Barak, O. Antimicrobial peptides: effectors of innate immunity in the skin / O. Barak, J.R. Treat, W. D. James // Adv. Dermatol. - 2005. - № 21. - P. 357-374.

65. Bauer, B. The Human Gastric Pathogen Helicobacter pylori and Its Association with Gastric Cancer and Ulcer Disease / B. Bauer, T.F. Meyer // Ulcers. - 2011. - № 2011. - P. 1-23.

66. Berg, M. An epidemiological study of rosacea / M. Berg, S. Liden // Acta. Derm. Venereol. - 1989. - № 5. - P. 419-423.

67. Bhat, Y.J. Steroid-induced rosacea: a clinical study of 200 patients / Y.J. Bhat, S. Manzoor, S. Qayoom // Indian J. Dermatol. — 2011. — № 56. — P. 30-32.

68. Bierkarre, H. Differential expression of antimicrobial peptides in psoriasis and psoriatic arthritis as a novel contributory mechanism for skin and joint disease heterogeneity / H. Bierkarre, J. Harder, R. Cuthbert, P. Emery, I. Leuschner, U. Mrowietz, J. Hedderich, D. McGonagle, R. Gläser // Scand. J. Rheumatol. - 2016. -Vol.45. - № 3. -P. 188 - 196.

69. Bikowski, J. Rosacea Therapy: Current Approaches and Future Directions / J. Bikowski // Pract. Dermatol. - 2012. Jul. - P. 31-32.

70. Bizzozero, G. Uber die schlauchförmigen Drusen den Magen-Darms Kanals und die Besichungen ehres Epithelis zu dem oberflachenepitel der Scheimhcuit / G. Bizzozero // Arch. Mikr. Anat. - 1893. - № 42. - P. 83-96.

71. Bonamigo, R.R. Could matrix metalloproteinase-9 be a link between Demodex folliculorum and rosacea? / R.R. Bonamigo, L. Bakos, M. Edelweiss // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2005. - № 19. - P. 646.

72. Bowdish, D.M. The human cationic peptide LL-37 induces activation of the extracellular signal-regulated kinase and p38 kinase pathways in primary human monocytes / D.M. Bowdish, D.J. Davidson, D.P. Speert, R.E. Hancock // J. Immunol. -2004. - Vol. 172. - № 6. - P. 3758-3765.

73. Braff, M.H. Keratinocyte production of cathelicidin provides direct activity against bacterial skin pathogens / M.H. Braff, M. Zaiou, J. Fierer, V. Nizet, R.L. Gallo // Infect. Immun. - 2005. - № 73. - P. 6771-6781.

74. Brinnel, H. Rosacea: disturbed defense against brain overheating / H. Brinnel, J. Friedel, M. Caputa, M. Cabanac, E. Grosshans // Arch. Dermatol. Res. - 1989. - Vol. 281. - № 1. - P. 66-72.

75. Bucki, R. Cathelicidin LL-37: a multitask antimicrobial peptide / R. Bucki, K. Leszczynska, A. Namiot, W. Sokolowski // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -2010. - Vol. 58. - № 1. - P. 15-25.

76. Buechner, S.A. Rosacea: an update / S.A. Buechner // Dermatology. - 2005. -Vol. 210. - № 2. - P. 100-108.

77. Buhl, T. Molecular and morphological characterization of inflammatory infiltrate in rosacea reveals activation of Th1/Th17 pathways / T. Buhl, M. Sulk, P. Nowak, J. Buddenkotte, I. McDonald, J. Aubert, I. Carlavan, S. Deret, P. Reiniche, M. Rivier, J.J. Voegel, M. Steinhoff // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol.135. - № 9. - P. 2198-2208.

78. Carretero, M. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37 / M. Carretero, M.J. Escamaz, M. Garcia, B. Duarte, A. Holquin, L. Retamosa // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - № 1. - P. 223-236.

79. Casas, C. Quantification of Demodex folliculorum by PCR in rosacea and its relationship to skin innate immune activation / C. Casas, C. Paul, M. Lahfa, B. Livideanu, O. Lejeune, S. Alvarez-Georges // Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 21. - P. 906-910.

80. Cave, D.R. How is Helicobacter pylori transmitted? / D.R. Cave // Gastroenterology. - 1997. - № 113. - P. 9-14.

81. Chang, A.L. Assessment of the genetic basis of rosacea by genome-wide association study / A.L. Chang, I. Raber, J. Xu, R. Li, R. Spitale, J. Chen, A.K. Kiefer, C. Tian, N.K. Eriksson, D.A. Hinds, J.Y. Tung // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135. - № 6. - P. 1548 - 1555.

82. Chujo, S. Role of connective tissue growth factor and its interaction with basic fibroblast growth factor and macrophage chemoattractant protein-1 in skin fibrosis / S. Chujo, M. Kondo-Miyazaki, F. Shirasaki // J. Cell. Physiol. - 2009. - Vol. 220. - № 1. -P. 189-195.

83. Chun, R.F. Vitamin D-binding protein directs monocyte responses to 25-hydroxy-and 1,25-dihydroxyvitamin D / R.F. Chun, A.L. Lauridsen, L. Suon, L.A. Zella, J.W. Pike, R.L. Modlin, A.R. Martineau, R.J. Wilkinson, J. Adams, M. Hewison // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - № 7. - P. 3368-3376.

84. Cohen, A.F. Diagnosis and Treatment of Rosacea / A.F. Cohen, J.D. Tiemstra // J. Am. Board. Fam. Pract. - 2002. - Vol. 15. - № 3. - P. 214-217.

85. Cover, T.L. Helicobacter pylori in health and disease / T.L. Cover, M.J. Blaser // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - № 6. - P. 1863-1873.

86. Crawford, G.H. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification / G.H. Crawford, M.T. Pelle, W.D. James // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 51. -№ 3. - P. 327-344.

87. Cuevas, P. Therapeutic response of rosacea to dobesilate / P. Cuevas, J.M. Arrazola // Eur. J. Med. Res. - 2005. - Vol. 10. - № 10. - P. 454-456.

88. Dankers, W. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential /W. Dankers, E.M. Colin, J.P. van Hamburg, E. Lubberts // Front. Immunol. -2017. - № 7. - P. 697.

89. Darlenski, R. Acute irritant threshold correlates with barrier function, skin hydration and contact hypersensitivity in atopic dermatitis and rosacea / R. Darlenski, J. Kazandjieva, N. Tsankov, J.W. Fluhr // Exp. Dermatol. - 2013. - Vol. 22. - № 11. - P. 752—753.

90. De, Y. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells / Y. De, Q. Chen, A.P. Schmidt,

G.M. Anderson, J.M. Wang, J. Wooters, J.J. Oppenheim, O. Chertov // J. Exp. Med. -2000. - Vol. 192. - № 7. - P. 1069-1074.

91. De Bersaques, J. The history of rosacea / J. De Bersaques // JEADV. - 1995. -Vol. 5. - Suppl. 1. - P. 39.

92. DeLuca, H.F. Mechanisms and functions of vitamin / H.F. DeLuca, C. Zierold // Nutr. Rev. - 1998. - № 56. - P. 4-10.

93. Diamantis, S. Rosacea: clinical presentation and pathophysiology / S. Diamantis,

H.A. Waldotf // J. Drugs Dermatol. - 2006. - Vol. 5. - № 1. - P. 8-12.

94. Diaz, C. Rosacea: a cutaneous marker of Helicobacter pylori infection? Result of a pylot studi / C. Diaz, C.J. Ocallaghan, A. Khan // Acta Derm. Venerol. - 2003. - № 4. - P. 282-286.

95. Doshi, A. Methods for assessing erythema: a critique of parametric and nonparametric techniques / A. Doshi, A. Zaheer, M.J. Stiller // Int. J. Derm. - 1997. -Vol. 36. - № 5. - P. 334-337.

96. Dror, Y. Vitamin d levels for preventing acute coronary syndrome and mortality: evidence of a nonlinear association / Y. Dror, S.M. Giveon, M. Hoshen, I. Feldhamer, R.D. Balicer, B.S. Feldman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - № 5. - P. 2160-2167.

97. Drumm, B. Helicobacter pylori / B. Drumm //Arch. Dis. Chil. - 1990. - Vol. 65. -P. 1278-1282.

98. Drummond, P. D. Blushing in rosacea sufferers / P. D. Drummond, D. Su // J. Psychosom. Res. - 2012. - Vol. 72. - №2. - P. 153—158.

99. Edfeldt, K. IFN-y and IL-4 differentially regulate TLR-triggered induction of antimicrobial peptides by altering vitamin D metabolism / K. Edfeldt, P.T. Liu, R. Chun, S.R. Krutzik, J.S. Adams, M. Hewison, R.L. Modlin // J. Immunol. - 2009. -Vol. 182. - № 135. - P. 49.

100. Egeberg, A. Rosacea and gastrointestinal disorders: a population-based cohort study /A. Egeberg, L.B. Weinstock, E.P. Thyssen, G.H. Gislason, J.P. Thyssen // Br. J. Dermatol. - 2017. - Vol. 176. - № 1. - P. 100-106.

101. Elewski, B.E. Rosacea — global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group / B.E. Elewski, Z. Draelos, B. Dreno, T. Jansen, A. Layton, M. Picardo // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 25. — №2. — P. 188-200.

102. Elssner, A. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1 beta processing and release / A. Elssner, M. Duncan, M. Gavrilin, M.D. Wewers // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - № 6. - P. 4987-4994.

103. Finlay, A.Y. Dermatology Life Quality Index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use / A.Y. Finlay, G.K. Khan // Clin. Exp. Dermatol. - 1994. - № 19. - P. 210-216.

104. Fowler, J. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0,5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies / J. Fowler, J.M. Jackson, A. Moore, M. Jarratt, T. Jones, K. Meadows, M. Steinhoff, D. Rudisill, M. Leoni // J. of Drugs in Dermatology. - 2013. - Vol. 12. - № 6. - P. 650-656.

105. Freedberg, A.S. The pretence of spirochetes in human gastric mucosae / A.S. Freedberg, L.E. Barren // Am. J. Dig. Dis. - 1940. - № 7. - P. 443-445.

106. Galadari, I.H. The role of Helicobacter pylori in urticaria and atopic dermatitis / I.H. Galadari, M.O. Sheriff // Skinmed. - 2006. - Vol. 5. - № 4. - P. 172-176.

107. Gazit, E. Interaction of the mammalian antibacterial peptide cecropin PI with phospholipid vesicles / E. Gazit, A. Boman, H. G. Boman, Y. Shai // Biochemistry. -1995. - Vol. 34. - № 36. - P. 1479-1488.

108. Galant, K. Vitamin D and metabolic, autoimmunologic and neoplasm diseases / K. Galant, E. Barg, B. Kazanowska // Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab. - 2016. -Vol. 22. - №1. -P. 32-38.

109. Ginde, A.A. Association between Serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey /A.A. Ginde, J.M. Mansbach, C.A. Camargo // Archives of Internal Medicine. -2009. - Vol. 169, - № 4. - P. 384-390.

110. Gomaa, A.H. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea / A.H. Gomaa, M. Yaar, M.M. Eyada, J. Bhawan // J. Cutan. Pathol. - 2007. - № 34. - P. 748-753.

111. Goodwin, C.S. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen nov as Helicobacter pylori comb nov and Helicobacter mustelae comb nov respectively / C.S Goodwin, J.A. Armstrong, T. Chilyers // Int. J. Syst. Bacteriol. -1989. - № 39. - P. 397-405.

112. Gravina, A. Helicobacter pylori infection but not small intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea / A. Gravina, A. Federico, E. Ruocco, A. Lo Schiavo, M. Masarone, C. Tuccillo, F. Peccerillo, A. Miranda, L. Romano, C. de Sio, I. de Sio, M. Persico, V. Ruocco, G. Riegler, C. Loquerico, M. Romano // United European Gastroenterol. J. - 2015. - Vol. 3. -№ 1. - P. 17-24.

113. Gupta, A.K. Rosacea and its management: an overview / A.K. Gupta, M.M. Chaudhry // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2005. - № 19. -P. 273-285.

114. Hamilton, M. Rating scale for depression / M. Hamilton // J. Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 1960. - №23. - P. 56-61.

115. Han, J.C. Vitamin D receptor polymorphisms may contribute to asthma risk / J.C. Han, J. Du, Y.J. Zhang, G.B. Qi, H.B. Li, X.L. Yu // J. Asthma. - 2016. - Vol. 53. -№8. - P. 790 - 800.

116. Heilborn, J.D. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in reepithelializat ion of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium / J.D. Heilborn, M.F. Nilsson, G. Kratz, G. Weber, O. Sorensen, N. Borregaard, M. Stahle-Backdahl // J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol. 120. - № 3. - P. 379-389.

117. Hernando-Harder, A.C. Helicobacter pylori infection and dermatologic disease / A.C. Hernando-Harder, N. Booken, S. Goerdt, M.V. Singer, H. Harder // Eur. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 19. - № 5. - P. 431-444.

118. Hewison, M. An update on vitamin D and human immunity / M. Hewison // Clin. Endocrinol. (Oxf) - 2012. - № 76. - P. 315-325.

119. Hirschmann, J.V. Does Helicobacter pylori have a role in the pathogenesis of rosacea? / J. V. Hirschmann // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 42. - № 3. - P. 537-539.

120. Holmes, A. D. Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea / A. D. Holmes // J. Am. Acad. Dermatol. - 2013. - № 69. - P. 1025—1032.

121. Holmes, A. D. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics / A. D. Holmes, M. Steinhoff // Exp. Dermatol. -2016. - № 4.

122. Hsu, C.K. Demodicosis: a clinicopathological study / C.K. Hsu, M.M. Hsu, J.Y. Lee // J. Am. Acad. Dermatol. - 2009. - Vol. 60. - № 3. - P. 453-462.

123. Huang, S.J. Vitamin D deficiency and the risk of tuberculosis: a meta-analysis / S.J. Huang, X.H. Wang, Z.D. Liu, W.L. Cao, Y. Han, A.G. Ma, S.F. Xu // Drug. Des. Devel. Ther. - 2016. - № 11. - P. 91-102.

124. Jansen, T. BsmI polymorphism of the vitamin D receptor gene in patients with the fulminant course of rosacea conglobata (rosacea fulminans) / T. Jansen, S. Krug, P. Kind, G. Plewig, G. Messer // J. Dermatol. - 2004. - № 31. - P. 244-246.

125. Jansen, T. Clinical presentations and classification of rosacea / T. Jansen // Ann. Dermatol. Venereol. - 2011. - № 138. - P. 192—200.

126. Kandyil, R. Chronic pruritis associated with Helicobacter pylori / R. Kandyil, N.S. Satya, R.A. Swerlick // J. Cutan. Med. Surd. - 2002. - № 6. - P. 103-108.

127. Koffi-Aka, V. Rhinophyma in a black African / V. Koffi-Aka, A.A. Kouassi, F.A. D'Horpock, N.J. Boka, F. Ehouo // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. - 2002. - Vol. 123. - № 2. - P. 109-110.

128. Kroshinsky, D. Pediatric rosacea / D. Kroshinsky, S. A. Glick // Dermatol. Ther.

- 2006. - № 19. - P. 196—201.

129. Kyriakis, K. P. Epidemiologic aspects of rosacea / K. P. Kyriakis, I. Palamaras, S. Terzoudi, S. Emmanuelides, C. Michailides, G. Pagana // J. Am. Acad. Dermatol. -2005. -Vol. 53 -№ 5. -P. 918—919.

130. Lacey, N. Under the lash: Demodex mites in human diseases / N. Lacey, K. Kavanagh, S.C. Tseng // G. Biochem. (Lond). - 2009. - Vol. 31. - № 4. - P. 2-6.

131. Lagishetty, V. Vitamin D metabolism and innate immunity / V. Lagishetty, N.Q. Liu, M. Hewison // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2011. - Vol. 347. - № 1-2.

- P. 97-105.

132. Lai, Y. AMPed up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense / Y. Lai, R.L. Gallo // Trends. Immunol. - 2009. - Vol. 30. - № 3. - P. 131-141.

133. Lallas, A. Polygonal vessels of rosacea are highlighted by dermoscopy / A. Lallas, G. Argenziano, C. Longo, E. Moscarella, Z. Apalla, C. Koteli, I. Zalaudek // Int. J. Dermatol. — 2014. — Vol. 53. — №5. — P. 325-327.

134. Laquer, V. Angiogenesis in cutaneous disease: part II / V. Laquer, V. Hoang, A. Nguyen, K.M. Kelly // J. Am. Acad. Dermatol. - 2009. - Vol. 61. - № 6. - P. 945-960.

135. Lee, Y. Myeloid differentiation factor 88 regulates basal and UV-Induced expressions of IL-6 and MMP-1 in human epidermal keratinocytes / Y. Lee, S. Kim, M.H. Shin, K.H. Kim et al. // J. Invest. Dermatol. - 2009. - № 129. - P. 460-467.

136. Lee, J.B. Light emitting diodes down-regulates cathelicidin, kallikrein, and Tolllike receptor 2 expressions in keratinocytes and rosacea-like mouse skin / J.B. Lee, S.H. Bae, K.R. Moon, E.Y. Na, S.J. Yun, S.C. Lee // Exp. Dermatol. - 2016. - Vol. 25. - № 12. - P. 956 - 961.

137. Lehmann, P. Rosacea. Clinical features, pathogenesis and therapy / P. Lehmann // Hautarzt. - 2005. - Vol. 56. - № 9. - P. 871-885.

138. Lewinska, A. Helicobacter pylori-induced premature senescence of extragastric cells may contribute to chronic skin diseases / A. Lewinska, M. Wnuk // Biogerontology. - 2017.

139. Liu, P.T. Therapeutic implications of the TLR and VDR partnership / P.T. Liu, S.R. Krutzik, R.L. Modlin // Trends Mol. Med. - 2007. - Vol. 13. - № 3. - P. 117-124.

140. Liu, P.T. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response / P.T. Liu, S. Stenger, H. Li, L. Wenzel, B. Tan, S.R. Krutzik, M.T. Ochoa, J. Schauber, K. Wu, C. Meinken, D.L. Kamen, M. Wagner, R. Bals // Science. - 2006. - Vol. 311. - № 5768. - P. 1770-1773.

141. Maier, L.E. A new perspective on rosacea: the role of innate immunity / L.E. Maier, K. Yamasaki, R.L. Gallo // US Dermatology Review. - 2007. - P. 19-21.

142. Marcinkiewicz, M. The role of antimicrobial peptides in chronic inflammatory skin diseases / M. Marcinkiewicz, S. Majewski // Postepy Dermatol. Alergol. - 2016. -Vol. 33. - № 1. - P. 6-12.

143. Margalit, A. The role of altered cutaneous immune responses in the induction and persistence of rosacea / A. Margalit, M.J. Kowalczyk, R. Zaba, K. Kavanagh // J. Dermatol. Sci. - 2016. - Vol. 82. - № 1. - P. 3-8.

144. Marks, R. The enigma of rosacea / R. Marks // J. Dermatolog. Treat. - 2007. -Vol. 18. - № 6. - P. 326-328.

145. Markus, R. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease / R. Markus, T. Ruzicka, J. Schaube // Ann. Dermatol. -2012. - № 24. - P. 126-135.

146. Melnik, B.C. Rosacea: the blessing of the celts - an approach to pathogenesis through translational research /B.C. Melnik // Acta Derm. Venereol. - 2016. - Vol. 96. -№ 2. - P. 147 - 156.

147. Messikh, R. Efficacy of diuretics in the treatment of Morbihan's disease: three cases / R. Messikh, C. Try, B. Bennani, P. Humbert // Ann. Dermatol. Venereol. — 2012. — Vol. 139. — P. 559-563.

148. Meyer-Hoffert, U. Epidermal proteases in the pathogenesis of rosacea / U. Meyer-Hoffert, J. M. Schröder // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2011. - № 15. -P. 16-23.

149. Milazzo, V. Vitamin D and acute myocardial infarction / V. Milazzo, M. De Metrio, N. Cosentino, G. Marenzi, E. Tremoli // World J. Cardiol. - 2017. - Vol. 9. - № 1. - P. 14-20.

150. Modlin, R.L. Innate immunity: ignored for decades, but not forgotten / R.L. Modlin // J. Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - № 3 (Pt. 2). - P. 882-886.

151. Mostafa, W.Z. Vitamin D and the skin: focus on a complex relationship: a review / W.Z. Mostafa, R.A. Hegazy // J. Adv. Res. - 2015. - Vol. 6. - № 6. - P. 793 - 804.

152. Nagaoka, I. An antimicrobial cathelicidin peptide, human CAP18/LL-37, suppresses neutrophil apoptosis via the activation of formyl-peptide receptor-like 1 and P2X7 / I. Nagaoka, H. Tamura, M. Hirata // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - № 5. - P. 3044-3052.

153. Naru, E. Functional changes induced by chronic UVA irritation to cultured human dermal fibroblasts / E. Naru, T. Suzuki, M. Moriyama, K. Inomata, A. Hayashi, K. Arakane et al. // Br. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 153 (Suppl 2). - P. 6-12.

154. Nasri, H. The influence of serum 25-hydroxy Vitamin D levels on Helicobacter Pylori infections in patients with end-stage renal failure on regular hemodialysis / H. Nasri, A. Baradaran // Saudi J. Kidney Diseases and Transplantation. - 2007. - Vol. 18. - № 2. - P. 215-219.

155. Ni Raghallaigh, S.The fatty acid profile of the skin surface lipid layer in papulopustular rosacea / S. Ni Raghallaigh, K. Bender, N. Lacey, L. Brennan, F.C. Powell // Br. J. Dermatol. - 2012. - Vol. 166. - P. 279-287.

156. Peric, M. IL-17A enhances vitamin D3-induced expression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes / M. Peric, S. Koglin, S.M. Kim, S. Morizane, R. Besch, J.C. Prinz et al. // J. Immunol. - 2008. - № 181. - P. 8504-8512.

157. Peric, M. UV-B-triggered induction of vitamin D3 metabolism differentially affects antimicrobial peptide expression in keratinocytes / M. Peric, B. Lehmann, G.

Vashina, Y. Dombrowski, S. Koglin, M. Meurer et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. -2010. - № 125. - P. 746-749.

158. Rebora, A.E. Helicobacter pylori and rosacea / A.E. Rebora // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. - 2000. - Vol. 14. - № 5. - P. 344.

159. Richy, F. Helicobacter pylori infection as a cause of extradigestive diseases: myth or reality? / F. Richy, F. Megraud // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2003. -Vol. 27. - P. 459-466.

160. Runia, T.F. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis / T.F. Runia, W.C.J. Hop, Y.B. de Rijke // Neurology. - 2012. - Vol. 79. - № 3. - P. 261-266.

161. Salomon, H. Uber das spirilliam des Sangetiermagens und sein verhalten zu den Belegzellen / H. Salomon // Zbl. Bact. - 1896. - Bd. 19. - S. 433-42.

162. Salzer, S. Face-to-face with anti-inflammatory therapy for rosacea / S. Salzer, T. Ruzicka, J. Schauber // Exp. Dermatol. - 2014. - Vol. 23. - № 6. - P. 379-381.

163. Schauber, J. Expanding the roles of antimicrobial peptides in skin: alarming and arming keratinocytes / J. Schauber, R.L. Gallo // J. Invest. Dermatol. - 2007. - № 127. -P. 510-512.

164. Schauber, J. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism / J. Schauber, R.A. Dorschner, A.B. Coda, A.S. Buchau, P.T. Liu, D. Kiken et al. // J. Clin. Invest. - 2007. - № 117. - P. 803-811.

165. Schauber, J. The vitamin D pathway: a new target for control of the skin's immune response / J. Schauber, R.L. Gallo // Exp. Dermatol. - 2008. - № 17. - P. 633639.

166. Schuermann, H. Krankheiten der mundschleimhaut und der lippen / H. Schuermann, A. Greither, O.P. Hornstein // Munchen: Urbah&Schwarzenberg. - 1966. - P. 517-519.

167. Schwab, V.D. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea / V.D. Schwab, M. Sulk, S. Seeliger, P. Nowak, J. Aubert, C. Mess, M. Rivier, I. Carlavan, P. Rossio, D. Metze, J. Buddenkotte, F. Cevikbas, J.J. Voegel, M. Steinhoff // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2011. - Vol. 15. - № 1. - P. 53-62.

168. Scott, M.G. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses / M.G. Scott, D.J. Davidson, M.R. Gold, D. Bowdish, R.E. Hancock // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - № 7. - P. 3883-3891.

169. Shapira, Y. Mycobacterium tuberculosis, autoimmunity, and vitamin D / Y. Shapira, N. Agmon-Levin, Y. Shoenfeld // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 38. - № 2-3. - P. 169-177.

170. Shin, D.M. Mycobacterial lipoprotein activates autophagy via TLR2/1/CD14 and a functional vitamin D receptor signalling / D.M. Shin, J.M. Yuk, H.M. Lee, S.H. Lee, J.W. Son, C.V. Harding, J.M. Kim, R.L. Modlin, E.K. Jo // - Cell Microbiol. - 2010. -Vol. 12. - № 11. - P. 1648-1665.

171. Smith, J.R. Expression of VEGF and its receptors in rosacea / J.R. Smith, V.B. Lanier // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - № 91. - P. 226-229.

172. Soehnlein, O. Neutrophil secretion products pave the way for inflammatory monocytes / O. Soehnlein, A. Zernecke, E. E. Eriksson, A.G. Rothfuchs // Blood. -2006. - Vol. 112. - № 4. - P. 1461-1471.

173. Spoendlin, J. A study on the epidemiology of rosacea in the U. K. / J. Spoendlin, J. J. Voegel, S. S. Jick et al. // Br. J. Dermatol. - 2012. - № 167. - P. 598—605.

174. Stein, M. Helicobacter pylori CagA: from pathogenic mechanisms to its use as an anti-cancer vaccine / M. Stein, P. Ruggiero, R. Rappuoli, F. Bagnoli // Front. Immunol. - 2013. - № 4. - P. 328.

175. Steinhoff , M. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea / M. Steinhoff, J. Buddenkotte, J. Aubert, M. Sulk, P. Novak, V.D. Schwab // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2011. - Vol. 15. - № 1. - P. 2-11.

176. Szlachcic, A. The link between Helicobacter pylori infection and rosacea / A. Szlachcic // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2002. - Vol. 16. - № 4. - P. 328-333.

177. Szkaradkiewicz, A. Bacillus oleronius and Demodex mite infestation in patients with chronic blepharitis / A. Szkaradkiewicz, I. Chudzicka-Strugala, T.M. Karpinski, O. Goslinska-Pawlowska, T. Tulecka, W. Chudzicki // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. -Vol. 18. - № 10. - P. 1020-1025.

178. Takeda, K. Toll-like receptors / K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira // Ann. Rev. Immunol. - 2003. - № 21. - P. 335-376.

179. Tan, J. Rosacea: current state of epidemiology / J. Tan, M. Berg // J. Am. Acad. Dermatol. - 2013. - № 69. - P. 27—35.

180. Tan, J. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia -The RISE syudy / J. Tan, H. Schofer, E. Araviiskaia, F. Audibert, N. Kerrouche, M. Berg // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2016. - Vol. 30. - № 3. - P. 428-434.

181. Tisma, V.S. Oxidative stress and ferritin expression in the skin of patients with rosacea / V.S. Tisma, A. Basta-Juzbasic, M. Jaganjac et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2009. - Vol. 60. - № 2. - P. 270-276.

182. Tetracyclines - Advances in Research and Application / Q.A. Acton // Scolarly Editor. - 2013. - P. 40.

183. Turner, J. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils / J. Turner, Y. Cho, N.N. Dinh, A.J. Waring, R.I. Lehrer // Antimicrob. Agents. Chemother. - 1998. - Vol. 42. - № 9. - P. 2206-2214.

184. Tuzun, Y. The role of Helicobacter pylori infection in skin diseases: facts and controversies / Y. Tuzun, S. Keskin, E. Kote // Clin. Dermatol. - 2010. - № 28. - P. 478-482.

185. Two, A.M. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors / A.M. Two, W. Wu, R.L. Gallo, T.R. Hata // J. Am. Acad. Dermatol. -2015. - Vol. 72. - № 5. - P. 759-758.

186. Valins, W. The expression of Toll-like Receptors in dermatological diseases and the therapeutic effect of current and newer topical Toll-like Receptor modulators / W. Valins, S. Amini, B. Berman // J. Clin. Aesthet. Dermatol. — 2010. — Vol. 3. — № 9. — P. 20-29.

187. van der Linden, M.M. Health-related quality of life in patients with cutaneous rosacea: a systematic review / M.M. van der Linden, D.C. van Rappard, J.G. Daams, M.A. Sprangers, P.I. Spuls, J. de Korte // Acta. Derm. Venereol. - 2015. - Vol. 95. - № 4. - P. 395 - 400.

188. Vemuri, R.C. Major pathophysiological correlations of rosacea: a complete clinical appraisal / R.C. Vemuri, R. Gundamaraju, S.D. Sekaran, R. Manikam // Int. J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 12. - № 5. - P. 387 - 396.

189. Vieira, A.C. Ocular rosacea: Common and commonly missed / A.C. Vieira, M.J. Mannis // J. Am. Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69. — P. 245-250.

190. Wedi, B. Helicobacter pylori infection in skin diseases: a critical appraisal / B. Wedi, A. Kapp // Am. J. Clin. Dermatol. - 2002. - Vol. 3. - № 4. - P. 273-282.

191. Wedi, B. Urticaria and infections / B. Wedi, U. Raap, D. Wieczorek, A. Kapp // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2009. - № 5. - P. 10.

192. Wilkin, J.K. National Rosacea Society Expert Committee. Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea / J.K. Wilkin, M. Dahl, M. Detmar, L. Drake, M.H. Liang, R. Odom, F. Powel // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 50. - № 6. - P. 907912.

193. Wilkin, J.K. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea / J.K. Wilkin, M. Dahl, M. Detmar, A. Feinstein, M.H. Liang, R. Odom, F. Powel // J. Am. Acad. Dermatol. - 2002. - Vol. 46. - № 4. - P. 584-587.

194. Wilkin, J.K. Rosacea: pathophysiology and treatment / J.K. Wilkin // Arch. Dermatol. - 1994. - № 130. - P. 359-362.

195. Wolff, K. Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. Fifth edition. / K. Wolff, R.A. Johnson, D. Suurmond. - New York: McGraw-Hill, 2005. - P. 48-51.

196. Wolf, R. Acne rosacea and Helicobacter pylori betrothed / R. Wolf // Int. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - № 4. - P. 302-303.

197. Wollina, U. Recent advances in the understanding and management of rosacea / U. Wollina // Prime Rep. - 2014. - № 6. - P. 50.

198. Woo, Y.R. Vitamin D as a marker for disease severity in chronic urticaria and its possible role in pathogenesis / Y.R. Woo, K.E. Jung, DW. Koo, J.S. Lee // Ann. Dermatol. - 2015. - Vol. 27. - № 4. - P. 423-430.

199. Woo, Y.R. Rosacea: Molecular Mechanisms and Management of a chronic cutaneous inflammatory condition / Y.R. Woo, J.H. Lim, D.H. Cho, H.J. Park // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - № 9. - P. 1562.

200. Yamasaki, K. The molecular pathology of rosacea / K. Yamasaki, R.L. Gallo // Journal of Dermatological Science - 2009. Vol. 55. - P. 77-81.

201. Zanetti, M. Cathelicidins: a novel protein family with a common proregion and a variable C-terminal antimicrobial domain / M. Zanetti, R. Gennaro, D. Romeo // FEBS Lett. - 1995. - Vol. 374. - № 1. - P. 1-5.

202. Zasloff , M. Antimicrobial peptides in health and disease / M. Zasloff // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - № 15. - P. 1199-1200.

203. Zhao, Y.E. Retrospective analysis of the association between Demodex infestation and rosacea / Y.E. Zhao, L.P. Wu, Y. Peng, H. Cheng // Arch. Dermatol. -2010. - Vol. 146. - № 8. - P. 896-902.

204. Zheng, Y. Cathelicidin LL-37 induces the generation of reactive oxygen species and release of human alpha-defensins from neutrophils / Y. Zheng, F. Niyonsaba, H. Ushio, I. Nagaoka, S. Ikeda, K. Okumura et al. // Br. J. Dermatol. - 2007. - № 157. - P. 1124-1131.

205. Zhou, M. Clinical characteristics and epidermal barrier function of papulopustular rosacea: A comparison study with acne vulgaris /M. Zhou, H. Xie, L. Cheng, J. Li // Park. J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 32. - № 6. -P. 1344-1348.

206. Zouboulis, C.C. Pathogenesis and treatment of acne and rosacea / C.C. Zouboulis, A.D. Katsambas, A.M. Kligman / — Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2014. — 514 p.

207. Zung, W.W. Current consepts: how normal is anxiety? / W.W. Zung. - N.Y.: Upjohn company. - 1980. - P. 341.