Клинико-лабораторное значение маркеров нарушения системы гемостаза в оценке тяжести церебральной микроангиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хуторов Дмитрий Николаевич

• Хуторов Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Хуторов Дмитрий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Факторы риска и клинические проявления церебральной микроангиопатии

1.2. Патогенез церебральной микроангиопатии

1.3. Эндотелиальная дисфункция и система гемостаза

1.4. Нейровизуализационные маркеры церебральной микроангиопатии

1.5. Роль лабораторных биомаркеров в диагностике церебральной микроангиопатии

1.6. Лабораторные маркеры системы гемостаза в диагностике церебральной

микроангиопатии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Описание основных методов исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Нейропсихологическое тестирование

2.2.3. Инструментальная диагностика

2.2.4. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПЛАЗМЕННОГО, ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ

МИКРОАНГИОПАТИИ

ГЛАВА 4. ПОРАЖЕНИЕ БЕЛОГО ВЕЩЕСТВА И ВЫРАЖЕННОСТЬ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИНЕТОВ С ФАКТОРАМИ РИСКА

РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ

ГЛАВА 5. ПОРОГОВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПАРАМЕТРОВ ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА В ОЦЕНКЕ ТЯЖЕСТИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторное значение маркеров нарушения системы гемостаза в оценке тяжести церебральной микроангиопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Цереброваскулярные заболевания признаны одной из ведущих причин смерти и функциональной инвалидности во всем мире [51]. Среди сосудистых заболеваний головного мозга, одним из самых часто встречаемых считается дисциркуляторная энцефалопатия (хроническая ишемия головного мозга). Данное заболевание характеризуется определенной нейровизуализационной картиной по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая включает в себя гиперинтенсивность белого вещества, лакуны сосудистого происхождения, увеличение периваскулярных пространств, микрокровоизлияния и атрофию коры головного мозга. В зарубежной литературе данные изменения описывают термином церебральная спорадическая неамилоидная микроангиопатия (ЦМА) [15, 128].

Основными факторами риска ЦМА являются возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение и курение. Однако в последнее время сосудистые факторы риска не могут полностью объяснить возникновение заболевания, что указывает на его многофакторную природу и пока еще не ясную этиологию и патогенез [70]. Несмотря на это, известно, что в основе ЦМА лежит поражение перфорирующих церебральных артериол, капилляров и венул, которые необходимы для поддержания оптимального функционирования наиболее метаболически активных ядер и сложных сетей белого вещества головного мозга [128, 192].

Ранее ЦМА рассматривали, как результат нормального старения, и не связывали с какими-либо заболеваниями, однако на данный момент ЦМА считается одним из главных факторов риска инсульта и вызывает около 25% всех ишемических инсультов и в два раза увеличивает риск повторного инсульта [132, 193]. Кроме того, ЦМА стала ведущим сосудистым фактором, способствующим когнитивным нарушениям и деменции, создавая огромную нагрузку для общества и систем здравоохранения во всем мире, столкнувшихся с увеличением продолжительности жизни и старением населения [8, 11, 33]. ЦМА также связана

с проблемами походки, нарушением мочеиспускания, паркинсонизмом и нарушением настроения у пожилых людей [97, 171, 193]. ЦМА считается распространенным заболеванием и может быть обнаружена практически у каждого человека в возрасте 60 лет и старше [42, 43].

В связи с тем, что изучение и раскрытие патофизиологических механизмов находятся на начальном этапе, терапевтические и профилактические возможности, направленные на уменьшение бремени ЦМА, все еще отсутствуют. Магнитно-резонансная томография считается золотым стандартом диагностики изменений в головном мозге, характерных для ЦМА. В связи с тем, что методы оценки мелких сосудов in vivo ограничены, МРТ позволяет оценить только тяжесть и последствия заболевания [16, 191]. Изучая основные механизмы функциональных и структурных изменений, которые возникают в процессе развития ЦМА, были получены данные о роли эндотелиальной дисфункции, как основного звена патогенеза [55, 141]. Эффекты эндотелиальной дисфункции формируют предпосылки к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), изменения ангиогенеза, ауторегуляции сосудистого тонуса и нейровоспаления, а также к переходу от антикоагулянтного фенотипа системы гемостаза к прокоагулянтному, приводя к состоянию гиперкоагуляции, увеличению протромботического потенциала крови и нарушению системы фибринолиза [141].

В попытках раскрыть более точный механизм влияния эндотелиальной дисфункции на патофизиологию ЦМА и расширить диагностические и будущие терапевтические возможности, появляется все больше данных о лабораторной оценке циркулирующих молекул эндотелиального происхождения, системы воспаления и нарушенной работы гематоэнцефалического барьера. Учитывая высокую вероятность роли системы гемостаза в развитии и прогрессировании ЦМА, исследование лабораторных маркеров гемостаза представляет особый интерес и определяет актуальность настоящего диссертационного исследования.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день накоплены данные по взаимосвязи ЦМА с циркулирующими биологическими маркерами повреждения гематоэнцефалического барьера (соотношение альбумина цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)/сыворотка), маркерами воспаления (С-реактивный белок (CRP), интерлейкин - 6 (IL-6), интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a)), маркерами разрушения внеклеточного матрикса (матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), маркерами адгезии (молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), E-селектин), а также с гомоцистеином, сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), асимметричным диметиларгинином (ADMA) и с маркерами липидного обмена и окислительного стресса [103, 116, 142].

Связь маркеров системы гемостаза с ЦМА до конца не установлена и не изучена. Наиболее устойчивые ассоциации обнаружены с тканевым активатором плазминогена (tPA), ингибитором активатора плазминогена (PAI), фактором фон Виллебранда (vWF) и гомоцистеином. Получены противоречивые данные по связи с тканевым фактором (TF) и его ингибитором (TFPI), а также их соотношению TF/TFPI, тромбомодулину, D-димеру, фибриногену, тромбину, антитромбину и протромбиновыми комплексами [14, 59, 64, 84, 118, 137, 164, 175, 182, 199].

Таким образом, отмечается недостаток исследований о связи системы гемостаза с ЦМА, большинство исследований выполнено с разным методологическим подходом, изучались отдельные биомаркеры или биомаркеры одного звена системы гемостаза, что могло приводить к неоднозначным или противоречивым результатам. До сих пор не проводилось исследований с использованием глобальных (интегральных) методов оценки системы гемостаза. Учитывая вышесказанное, изучение нарушений в системе гемостаза, в том числе с использованием глобальных тестов и определением маркеров, значимых для оценки тяжести ЦМА, является актуальной задачей.

Цель исследования: определить значение нарушений системы гемостаза в оценке тяжести церебральной микроангиопатии.

Задачи исследования:

1. Определить показатели системы плазменного, тромбоцитарного гемостаза и эндотелиальной дисфункции в плазме крови пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и провести сравнение этих показателей в группах пациентов с наличием и отсутствием МРТ-маркеров церебральной микроангиопатии.

2. Оценить тяжесть поражения белого вещества головного мозга у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний по данным МРТ и степень выраженности когнитивных нарушений.

3. Определить пороговые значения параметров плазменного и тромбоцитарного гемостаза в оценке тяжести церебральной микроангиопатии.

4. Выявить прогностическую значимость параметров плазменного и тромбоцитарного гемостаза в оценке рисков развития церебральной микроангиопатии.

Научная новизна исследования. На основе результатов комплексной оценки лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции, тромбоцитарного и плазменного гемостаза и данных МРТ головного мозга получены новые данные о влиянии нарушений системы гемостаза в развитии ЦМА у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые проведено определение и сравнение параметров плазменного звена гемостаза с использованием глобальных (интегральных) методов оценки системы гемостаза (тест тромбодинамики).

Впервые проведено сравнение и определение зависимостей параметров системы гемостаза от выраженности микроструктурных повреждений белого вещества головного мозга по данным диффузно-тензорной трактографии.

Впервые рассчитаны пороговые значения теста тромбодинамики, определяющие обнаружение выраженного поражения белого вещества головного мозга.

Впервые разработана прогностическая модель с использованием параметров тестов системы фибринолиза для выявления выраженного поражения белого вещества головного мозга.

Практическая и теоретическая значимость исследования.

Получены новые клинические знания, позволяющие расширить представления о патофизиологических механизмах развития церебральной микроангиопатии.

Продемонстрировано, что пациенты с МРТ-признаками ЦМА имеют гиперкоагуляционные изменения в системе плазменного гемостаза и когнитивные нарушения.

Установлена связь между изменением системы плазменного гемостаза и тяжестью поражения белого вещества головного мозга.

Обоснована возможность внедрения в клиническую практику тестов глобальной оценки системы гемостаза (тест тромбодинамики) для пациентов с церебральной микроангиопатией.

Предложены пороговые значения параметров теста тромбодинамики, и прогностическая модель для тестов оценки системы фибринолиза, которые внедрены в практическую деятельность врачей клинической лабораторной диагностики, неврологов, кардиологов и врачей общей практики.

Методология и методы исследования. В соответствии с поставленными целями и задачами, была разработана методология диссертационного исследования, которая основана на применении общенаучных, теоретико-эмпирических и специальных методов научного познания. Выполнен поиск и анализ лабораторных и клинических данных в отечественной и зарубежной литературе. Дизайн работы представляет собой комплексное обсервационное

исследование, в котором использовались современные клинические, лабораторные и инструментальные методы с последующим применением программ статистической обработки данных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие церебральной микроангиопатии у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний ассоциировано с активацией плазменного гемостаза и эндотелиальной дисфункцией.

2. Механизмы развития сосудистого поражения субкортикального и перивентрикулярного белого вещества головного мозга имеют различия. Гиперкоагуляционные нарушения плазменного гемостаза оказывают значимое влияние только на развитие субкортикальных сосудистых очагов.

3. Показатели скорости роста фибринового сгустка, плотности сгустка, времени ХПа-зависимого фибринолиза и активности плазминогена являются маркерами тяжести церебральной микроангиопатии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Необходимая степень достоверности результатов исследования обусловлена соответствующим объемом выборки (117 пациентов), подробным теоретическим анализом данных и выполненных клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики с применением статистических инструментов обработки данных.

Основные результаты работы доложены на конференции «Никифоровские чтения» (Санкт-Петербург, 2018), объединенном конгрессе всемирной и европейской организаций по инсульту (Хельсинки, 2020), на конгрессе с международным участием «Многопрофильная клиника XXI века. Инновации в медицине» (Санкт-Петербург, 2019), на заседании ассоциации «Общества неврологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (Санкт-Петербург, 2022), Российском форуме по тромбозу и гемостазу совместно с 11-ой конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2022), Европейском

конгрессе по неврологии (Австрия, 2022), Всероссийском конгрессе «Неотложные состояния в неврологии: современные методы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2023), научно-практической межрегиональной конференции с международным участием «Мозговое кровообращения: Школа-Информация-Опыт» (Санкт-Петербург, 2023).

Личный вклад автора. Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн и методология исследования, выполнен аналитический обзор научной литературы, осуществлен сбор клинических, лабораторных и инструменальных данных обследования пациентов, с формированием базы данных. Самостоятельно проведена статистическая обработка данных, сформулированы выводы, практические рекомендации и научные положения. По теме исследования автором подготовлены и опубликованы печатные работы в научных журналах, а результаты работы доложены на российских и международных конференциях.

Публикация результатов и внедрение в практику. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ по специальностям 3.3.8. Клиническая лабораторная диагностика (медицинские науки) и 3.1.24. Неврология, 5 тезисов конгрессов (из них 2 в сборниках зарубежных конференций) и 1 методическая рекомендация.

Результаты исследования используются в научно-исследовательской и практической работе отделов клинической неврологии и лабораторной диагностики, в учебной работе кафедры терапии и интегративной медицины института ДПО «экстремальная медицина» ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М.Никифорова» МЧС России и кафедры неврологии имени акад. С.Н.Давиденкова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения с заключением, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 205 источников (21 отечественных и 184 зарубежных) и приложения. Работа содержит 12 таблиц, 21 рисунок и 1 приложение.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы риска и клинические проявления церебральной микроангиопатии. Церебральная микроангиопатия (ЦМА) — одно из наиболее распространенных сосудистых заболеваний головного мозга, которое развивается в результате малозаметного и длительного воздействия различных факторов риска на вещество головного мозга [157].

Возраст признан одним из основных факторов риска ЦМА [30, 74]. Распространенные факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с поражением крупных сосудов и сосудов коронарного русла, такие как, артериальная гипертензия, диабет, гиперлипидемия и курение, также играют важную роль в развитии ЦМА [7, 21, 62]. Артериальное давление и другие сердечно-сосудистые параметры связаны, по крайней мере, с некоторыми из многих нейровизуализационных проявлений ЦМА. Однако пожилые люди с ничем не примечательным сердечно-сосудистым анамнезом также могут иметь МРТ-маркеры ЦМА. Эта диссоциация указывает на существование многофакторных причинно-следственных путей, которые являются более сложными, чем только последствия сердечно-сосудистых заболеваний. Возможно, именно по этой причине лечение, направленное на коррекцию факторов риска (нормализацию артериального давления, уровня глюкозы и холестерина) не привело к стабилизации развития ЦМА по данным МРТ для популяций пациентов с сосудистыми заболеваниями [75]. Несмотря на вышесказанное, текущий терапевтический подход ограничен управлением сосудистыми факторами риска, связанными с ЦМА, включая гипертонию, курение, диабет и гиперхолестеринемию [12, 194]. Отсутствие достижений в лечении ЦМА связано, прежде всего, с плохим пониманием ее этиологии и патогенеза.

ЦМА может протекать бессимптомно в течение многих лет и может быть случайно обнаружена при выполнении нейровизуализационных исследований [16, 120, 147]. Например, при обследовании пожилых людей, без неврологических нарушений и инсультов в анамнезе, в 20% случаев, по данным МРТ, выявляются лакуны, свидетельствующее о перенесенном «немом» лакунарном инсульте [38]. Клинические симптомы ЦМА могут быть внезапными, например, в результате лакунарного инсульта или внутримозгового кровоизлияния, или приводить к постепенному снижению когнитивных функций, вызывать экстрапирамидную симптоматику, расстройства настроения и депрессию. Особенности клинической симптоматики зависят от различных факторов, которые включают в себя тип, локализацию и степень сосудистого повреждения, наличие сопутствующих заболеваний и факторов устойчивости, например таких, как когнитивный резерв мозга [193].

ЦМА вызывает приблизительно 25% всех острых ишемических инсультов, в основном в форме лакунарного инфаркта, например, в Фрамингемском исследовании (Framingham study) у каждого десятого человека были обнаружены немые инфаркты головного мозга [38, 132]. Поражение белого вещества является предиктором снижения когнитивных функций и деменции и существует корреляция между прогрессированием поражения белого вещества и снижением когнитивных функций [78, 79, 152, 157]. Следовательно, лакунарные инфаркты и поражение белого вещества являются важным субстратом когнитивных нарушений. Даже при отсутствии явного инсульта, спорадическая ЦМА может быть связана с когнитивными нарушениями различной степени тяжести, от незначительных нарушений до тяжелой деменции [8, 9].

Кроме вышеуказанных клинических проявлений церебральная микроангиопатия, особенно со значимым поражением белого вещества и последствиями лакунарных инфарктов, может быть связана с повышенным риском развития синдрома паркинсонизма [171]. Паркинсонизм, связанный с ЦМА, обычно затрагивает нижнюю часть тела, например в виде замедленной походки, симптомов застывания, постуральной неустойчивости [107].

При церебральной микроангиопатии часто могут встречаться нарушения мочеиспускания, которые в основном включают никтурию, недержание мочи, частое мочеиспускание и позывы, что было показано в исследовании LADIS (Leukoaraiosis and Disability (лейкоареоз и инвалидность)) [139]. Poggesi A. et al. (2008) [139] исследовали 639 человек с возрастными изменениями белого вещества от легких до тяжелых и сообщили, что 70% участников жаловались по крайней мере на один симптом нарушения мочеиспускания.

Нарушения походки и ЦМА часто сосуществуют у пожилых людей, и все больше данных свидетельствует о том, что это связано причинно-следственной связью. Как указано в систематическом обзоре Blumen H.M. et al. (2022) [33] различные нарушения походки, в том числе снижение скорости, плохая производительность при выполнении соревновательной задачи и апраксия ходьбы, связаны с ЦМА. Важно отметить, что Blumen H.M. et al. (2022) [33] также показали, что аномальная походка при ЦМА является предиктором последующего снижения когнитивных функций и деменции.

Апатия и депрессия - два наиболее часто наблюдаемых поведенческих расстройства у пациентов с ЦМА, поскольку страдают лобно-подкорковые области [4, 98, 169]. Влияние этих поведенческих нарушений нельзя недооценивать, поскольку исследования показали, что они связаны с повышенной инвалидностью и смертностью у пациентов с инсультом на фоне ЦМА [29, 130].

1.2 Патогенез церебральной микроангиопатии.

ЦМА в первую очередь поражает мелкие церебральные сосуды, к которым относятся внутричерепные перфорирующие артерии. Диаметр перфорирующей артерии уменьшается по мере того, как она проникает в более глубокие области мозга и разветвляется на более мелкие артерии или артериолы (<300 мкм) [110]. Артериолы соединяются с сетью капилляров (~ 5 мкм), которые затем превращаются в венулы. Поэтому к мелким (малым) сосудам головного мозга принято относить перфорирующие артерии, артериолы, капилляры и венулы. Следует также отметить, что капилляры имеют только однослойную стенку,

состоящую из эндотелиальных клеток (т.е. без гладкомышечных клеток), которые соединены плотными контактами, участвуя в образовании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Капилляр окружен перицитами, астроцитами, нейронами и внеклеточными компонентами, которые вместе составляют нейроваскулярную единицу (НВЕ) (рисунок 1) [93].

Рисунок 1. Схематичное изображение перфорирующих мелких артериол с анатомическим строением нейроваскулярной единицы (адаптация из J.M. Wardlaw et я1. (2013) [192])

Предполагается, что основным механизмом, лежащим в основе повреждения головного мозга, связанного с ЦМА, является ишемия, проявляющаяся через сужение или окклюзию артериол [192]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелия, изменение проницаемости ГЭБ с проникновением различных агентов крови в интерстициальное пространство и возникновение каскада патологических реакций, влияющих на функцию нейроваскулярной единицы, могут играть более значимую роль в формировании паренхиматозных изменений, выявляемых при ЦМА. К каскаду патологических реакций относят изменение вазодилататорного

ответа на гипоперфузию и ишемию, в рамках церебральной ауторегуляции, нарушение циркуляции интерстициальной жидкости, формирование прокоагулянтного фенотипа эндотелия и провоспалительных реакций [192]. Также при ЦМА может наблюдаться уменьшение общего объема головного мозга в рамках вторичной потери белого вещества в виде подкорковой атрофии с расширением желудочков и серого вещества [165].

Патологическим субстратом ЦМА являются липогиалиноз, артериосклероз и фибриноидный некроз. Артериолосклероз перфорирующих артерий, а также сама артериальная гипертензия вызывают ишемию из-за структурной или функциональной окклюзии (связанной с потерей сосудистой саморегуляции), которая приводит к сужению артерий. Однако предполагается, что данные изменения являются конечной стадией заболевания. Доступные патологические исследования гиперинтенсивности белого вещества показывают инфаркт-подобные области потери белого вещества и / или области обеднения миелина. Изменения нейроглии включают в себя астроглиоз, апоптоз олигодендроцитов и астроцитов, а также потерю аксонов [197]. Изменения тканей, наблюдаемые посмертно, часто интерпретируются как «ишемические», хотя некоторые из изменений также подтверждают концепцию эндотелиальной дисфункции.

В настоящее время считается, что диффузная цереброваскулярная эндотелиальная дисфункция является основой патогенеза ЦМА, ответственная за недостаточность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Причина этой эндотелиальной дисфункции еще полностью не выяснена. Однако известно, что проницаемость ГЭБ увеличивается с возрастом, особенно после 60 лет. Кроме того, могут быть сопутствующие факторы, ускоряющие этот процесс, такие как воспаление, иммуноопосредованные факторы и высокое кровяное давление [69, 192]. Увеличение проницаемости ГЭБ приводит к экстравазации компонентов плазмы в стенку сосуда и периваскулярные ткани, воспалению и потере сосудистой ауторегуляции, что приводит к повреждению гладкой мускулатуры, уменьшению просвета и окклюзии в качестве конечной стадии заболевания [192]. Кроме того, особенно в случае венул и капилляров, стенки которых очень тонкие,

экстравазация выходит за пределы стенок в периваскулярную ткань, способствуя отеку и вторичному повреждению ткани, проявляющемуся разрежением/бледностью миелина и демиелинизацией (анатомопатологический субстрат гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга). Таким образом, гипотеза о диффузной цереброваскулярной эндотелиальной дисфункции охватывает все основные проявления ЦМА.

1.3 Эндотелиальная дисфункция и система гемостаза. Эндотелий — это динамический орган, который служит функциональным и структурным барьером между кровью и стенкой сосудов и выполняет широкий спектр важных ролей в контроле функции сосудов и, как следствие его дисфункции. Эндотелиальные клетки обладают рядом функций, связанных с поддерживанием баланса между коагуляцией и фибринолизом, участвуют в повреждении, воспалении и восстановлении сосудов [166] (рисунок 2):

Рисунок 2. Схематичное изображение функций эндотелия (адаптация из De Silva et al.

(2020) [43])

- Эндотелиальные клетки (ЭК) способны реагировать на гемодинамические изменения высвобождением вазоактивных веществ. Например, когда напряжение сдвига (гемодинамическая сила воздействия циркулирующей крови) увеличивается, ЭК высвобождают оксид азота (NO), который вызывает

расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Этот процесс начинается с активации NO-синтазы в ЭК [201].

- Эндотелиальные клетки вместе с лейкоцитами, тучными клетками и тромбоцитами являются ключевыми клеточными участниками воспалительных реакций и строго взаимодействуют с растворимыми факторами, участвующими в регуляции каждой из различных стадий воспалительного ответа [117, 121].

- Формирование, восстановление и ремоделирование кровеносных сосудов. Ангиогенез необходим для нескольких физиологических процессов, таких как рост, развитие и восстановление тканей, а также имеет значение при некоторых заболеваниях, включая воспаление и развитие злокачественных новообразований [34, 135].

Эндотелиальные клетки играют важную роль в системе гемостаза. Эндотелиальные клетки вырабатывают множество молекул, отвечающих за регуляцию свертывания крови и функцию тромбоцитов, поэтому поверхность здорового эндотелия обладает антитромботическими свойствами [134, 140]. ЭК могут секретировать антиагреганты, в том числе простациклин (PGI) и NO, которые предотвращают агрегацию тромбоцитов за счет увеличения содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах [40]. Кроме того, ЭК могут инактивировать факторы свертывания крови УШа и Va и подавлять тромбоз за счет активации пути белок С/белок S [89]. Неповрежденные эндотелиальные клетки экспрессируют сильные ингибиторы, для предотвращения синтеза и активности тромбина. Как только эндотелиальные клетки активируются, они играют важную роль в генерации тромбина за счет экспрессии прокоагулянтных факторов, которые способствуют как инициации, так и распространению образования тромбина. Изменение сосудистой стенки в рамках повреждения или ответной реакции на определенные, в том числе провоспалительные цитокины формирует протромботический фенотип эндотелиальных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хуторов Дмитрий Николаевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Араблинский, А.В. Нейровизуализационные маркеры церебральной микроангиопатии по данным магнитно-резонансной томографии / А.В. Араблинский, Т.А. Макотрова, Н.А. Трусова, [и др.] // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2014. - Т.4, №1. - С.24-34.

2. Атауллаханов, Ф.И. Применение теста тромбодинамики для оценки состояния системы гемостаза. Учебно-методические рекомендации / Ф.И. Атуаллаханов, А.Н. Баландина, Д.М. Варданян. - М.:Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова,2015.-72с.

3. Баландина, А.Н. Тромбодинамика: новый подход к диагностике нарушений системы гемостаза / А.Н. Баландина, Е.М. Кольцова, А.М. Шибеко // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. -Т. 17, №4. - С.114-126.

4. Боголепова, А.Н. Депрессия у пациентов с церебральной микроангиопатией / А.Н. Боголепова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2023. -Т. 15, №2. - С.83-90.

5. Гнедовская, Е.В. МРТ в оценке прогрессирования церебральной микроангиопатии / Е.В. Гнедовская, Л.А. Добрынина, М.В. Кротенкова, [и др.] //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т. 12, №1. - С.61-68.

6. Грачева, М.А. Сравнение ответов интегральных и скрининговых тестов оценки системы гемостаза на различные коагуляционные состояния в моделях in vitro. / М.А. Грачева, А.Н. Баландина, Ф.И. Атауллаханов, [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т.4. - С.64-72.

7. Добрынина, Л.А. Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи / Л.А. Добрынина, М.Р. Забитова, Л.А. Калашникова, [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2018. - Т. 10, №2(37). - С.4-16.

8. Добрынина, Л.А. Нейропсихологический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией / Л.А. Добрынина, З.Ш.

Гаджиева, Л.А. Калашникова, [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т.12, №4. - С. 5-15.

9. Добрынина, Л.А. Предикторы и интегративный показатель тяжести когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) / Л.А. Добрынина, З.Ш. Гаджиева, К.В. Шамтиева, [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122. -№4. - С.52-60.

10. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.: - Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

11.Емелин, А.Ю. Когнитивные и нейровизуализационные маркеры церебральной болезни малых сосудов / А.Ю. Емелин, [и др.] // Известия Российской Военно-медицинской академии. - 2020. - Т.39, №S3-2. - С.67-70.

12.Есин, Р.Г. Дисциркуляторная энцефалопатия и болезнь мелких сосудов / Р.Г. Есин, О.Р. Есин, И.Х. Хайруллин // Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. - 2016. - Т. 116. - №8. - С.109-115.

13.Жалялов, А.С. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений / А.С. Жалялов, А.Н. Баландина, А.Д. Купраш, [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - Т. 17, №1. - С.69-82.

14. Забитова, М.Р. Тканевой активатор плазминогена и мрт признаки церебральной микроангиопатии / М.Р. Забитова, А.А. Шабалина, Л.А. Добрынина, [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т.12, №4. - С.30-36.

15.Кулеш, А.А. Церебральная спорадическая неамилоидная микроангиопатия: патогенез, диагностика и особенности лечебной тактики / А.А. Кулеш, В.Е. Дробаха, В.В. Шестаков, [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018. - Т. 10, №4. - С. 13-22.

16.Кулеш, А.А. Клинические проявления и вопросы диагностики хронического цереброваскулярного заболевания (хронической ишемии головного мозга)

на ранней (додементной) стадии / А.А. Кулеш, А.Ю. Емелин, А.Н. Боголепова, [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т. 13, №1. - С.4-12.

17.Левашкина, И.М. Возможности диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии в комплексной оценке когнитивных расстройств у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде (клинико- лучевые сопоставления) / И.М. Левашкина, С.В. Серебрякова, В.В. Кожевникова, [и др.] // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2018. - №4. - С.13-19.

18. Левин, О.С. 60 лет концепции дисциркуляторной энцефалопатии—можно ли в старые мехи налить молодое вино? / О.С. Левин, А.Ш. Чимагомедова, Т.А. Полякова, [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 2018. - Т.6, №. 2. - С.13-26

19. Липец, Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза / Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов, М.А. Пантелеев // Онкогематология. - 2015. - Т.3. - С.73-91.

20.Литвинов, Р.И. Молекулярные механизмы и клиническое значение фибринолиза / Р.И. Литвинов // Казанский медицинский журнал. - 2013. -Т.94, №5. - С.711-718.

21.Путилина, М.В. Современные представления о болезни мелких сосудов головного мозга / М.В. Путилина // Журнал неврологии и психиатрии имени C.C. Корсакова. - 2019. - Т. 119, №11. - С.65-73.

22.Adcock, D.M. The danger of relying on the APTT and PT in patients on DOAC therapy, a potential patient safety issue / D.M. Adcock, R.C. Gosselin // Int. J. Lab. Hematol. - 2017. - Vol.39. - P.37-40

23.Afshari, A. Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion / A. Afshari, A. Wikkelso, J. Brok, [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. Vol.16. - P.CD007871.

24.Alvarez-Perez, F.J. Usefulness of measurement of fibrinogen, D-dimer, D-dimer/fibrinogen ratio, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate to assess the pathophysiology and mechanism of ischaemic stroke / F.J. Alvarez-Perez, M. Castelo-Branco, J. Alvarez-Sabin // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2011. - Vol.82. - P.986-992.

25.Aono, Y. Plasma fibrinogen, ambulatory blood pressure, and silent cerebrovascular lesions: the Ohasama study / Y Aono, T. Ohkubo, M. Kikuya, [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol.27. - P.963-968.

26.Aribisala, B.S. Circulating inflammatory markers are associated with magnetic resonance imaging-visible perivascular spaces but not directly with white matter hyperintensities / B.S. Aribisala, S. Wiseman, Z. Morris, [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol.45. - P.605-607.

27.Balandina, A.N. An enhanced clot growth rate before in vitro fertilization decreases the probability of pregnancy / A.N. Balandina, E.M. Koltsova, T.A. Teterina, [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol.14. - P.e0216724

28.Balandina, A.N. Thrombodynamics - A new global hemostasis assay for heparin monitoring in patients under the anticoagulant treatment / A.N. Balandina, I.I. Serebriyskiy, A.V. Poletaev, [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol.13. -P.e0199900

29.Bartoli, F. Depression after stroke and risk of mortality: a systematic review and meta-analysis / F. Bartoli, N. Lillia, A. Lax, [et al.] // Stroke Res. Treat. - 2013. -Vol.2023. - P. 862978.

30.Basile, A.M. Age, hypertension, and lacunar stroke are the major determinants of the severity of age-related white matter changes. The LADIS study (Leukoaraiosis and Disability in the Elderly) Study / A.M. Basile, L. Pantoni, G. Pracucci, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2006. - Vol.21 - P.315-22.

31.Binder, N.B. Clinical use of thrombin generation assays / N.B. Binder, F. Depasse, J. Mueller, [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2021. - Vol.19, №12. -P.2918-2929.

32.Blann, A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? / A.D. Blann // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2000. -Vol.11 - P. 623-630.

33.Blumen, H.M. Gait in cerebral small vessel disease, pre-dementia, and dementia: a systematic review / H.M. Blumen, O. Jayakody, J. Verghese // Int. J. Stroke. -2022. - Vol.18. - P.53-61.

34.Burger, D. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells / D. Burger, R.M. Touyz // J. Am. Soc. Hypertens. - 2012. - Vol.6. - P.85-99.

35. Chang, T.R. Factor VIII in the setting of acute ischemic stroke among patients with suspected hypercoagulable state / T.R. Chang, K.C. Albright, A.K. Boehme, [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2014. - Vol.20, №2. P. 124-8.

36. Cuadrado-Godia, E. Biomarkers to predict clinical progression in small vessel disease strokes: prognostic role of albuminuria and oxidized LDL cholesterol / E. Cuadrado-Godia, A. Ois, E. Garcia-Ramallo, [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. -Vol.219, №1. - P. 368-72.

37.Das, A.S. Asymptomatic cerebral small vessel disease: insights from population-based studies / A.S. Das, R.W. Regenhardt, M.W. Vernooij, [et al.] // J. Stroke. -2019. - Vol.21. - P.121-38.

38. Das, R.R. Prevalence and correlates of silent cerebral infarcts in the Framingham Offspring study / R.R. Das, S. Seshadri, A.S. Beiser, [et al.] // Stroke. - 2008. -Vol.39 - P.2929-35.

39.Deanfield, J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J.E. Deanfield, J.P. Halcox, T.J. Rabelink // Circulation. - 2007. -Vol.115. - P. 1285-1295.

40. de Graaf, J.C. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / J.C. de Graaf, J.D. Banga, S. Moncada, [et al.] // Circulation. -1992. - Vol.85. - P.2284-90.

41. de Leeuw, F.E. Endothelial cell activation is associated with cerebral white matter lesions in patients with cerebrovascular disease / F.E. de Leeuw, M. de Kleine, C.J. Frijns, [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - Vol.977. - P.306 - 314.

42. de Leeuw, F. E. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people: a population based magnetic resonance imaging study. The Rotterdam Scan Study / F. E. de Leeuw, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2001. - Vol.70. -P.9-14.

43.De Silva, T.M. Contributions of aging to cerebral small vessel disease / T.M. De Silva, F.M. Faraci // Annual review of physiology. - 2020. - Vol.82. - P.275.

44.Dobrynina, L.A. Tissue Plasminogen Activator and MRI Signs of Cerebral Small Vessel Disease / L.A. Dobrynina, A.A. Shabalina, M.R. Zabitova // Brain Sci. -2019. - Vol.9, №10. - P.266.

45.Duering, M. Neuroimaging standards for research into small vessel disease-advances since 2013 // M. Duering, G.J. Biessels, A. Brodtmann, [et al.] // Lancet Neurol. - 2023. - Vol.22, №7. - P.602-618.

46.Elliott, A. Thromboelastography in patients with acute ischemic stroke / A. Elliott, J. Wetzel, T. Roper, [et al.] // Int. J. Stroke. - 2015. - Vol.10,№2. - P.194-201.

47.Faber, C.G. Thrombin generation in platelet-rich plasma as a tool for the detection of hypercoagulability in young stroke patients / C.G. Faber, J. Lodder, F. Kessels, [et al.] // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - Vol.33. - Vol. 52-8.

48.Fang, H. The protein structure and effect of factor VIII / H. Fang, L. Wang, H. Wang // Thromb. Res. - 2007. - Vol.119, №1. - P. 1-13.

49. Fazekas, F. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging / F. Fazekas, J.B. Chawluk, A. Alavi, [et al.] // Am. J. Rentgenol. - 1987. -Vol.149. - P.351-356

50.Fazekas, F. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities / F. Fazekas, R. Kleinert, H. Offenbacher, [et al.] // Neurology. -1993. - Vol.43, №9. - P. 1683-9.

51.Feigin, V.L. Global burden of diseases, injuries and risk factors study 2013 and stroke experts writing group. global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013 / V.L. Feigin, G.A. Roth, M. Naghavi, [et al.] // Lancet Neurol.

- 2016. - Vol.15. - P. 913-24.

52.Feng, C. Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease / C. Feng, X. Bai, Y Xu, [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2013. - Vol.10. - P.408 - 412.

53.Folsom, A.R. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / A.R. Folsom, K.K. Wu, W.D. Rosamond, [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, №4.

- P.1102-1108.

54.Fornage, M. Biomarkers of inflammation and MRI-defined small vessel disease of the brain: the Cardiovascular Health Study / M. Fornage, Y.A. Chiang, E.S. O'Meara, [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol.39. - P.1952-1959.

55.Forsberg, K.M.E. Endothelial damage, vascular bagging and remodeling of the microvascular bed in human microangiopathy with deep white matter lesions / K.M.E. Forsberg, Y Zhang, J. Reiners, [et al.] // Acta Neuropathol. Commun. -2018. - Vol.6. - P. 128.

56. Ganter, M.T. Coagulation monitoring: current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices / M.T. Ganter, C.K. Hofer // Anesth. Analg. - 2008. - Vol.106. - P. 1366-1375.

57. Gao, Q. S100B and ADMA in cerebral small vessel disease and cognitive dysfunction / Q. Gao, Y. Fan, L.Y Mu, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2015. - Vol.354, № 1-2. - P.27-32.

58. Gattringer, T. Serum neurofilamentlight is sensitive to active cerebral small vessel disease / T. Gattringer, D. Pinter, C. Enzinger, [et al.] // Neurology - 2017. -Vol.89. - P.2108-14.

59. Gottesman, R.F. Hemostatic factors and subclinical brain infarction in a community-based sample: the ARIC study / R.F. Gottesman, C. Cummiskey, L.Chambless, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol. 28. - P. 589-594.

60. Gouw, A.A. Progression of white matter hyperintensities and incidence of new lacunes over a 3-year period: the Leukoaraiosis and Disability study / A.A. Gouw, W.M. van der Flier, F. Fazekas, [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol.39. - P.1414-20.

61. Gracheva, M.A. Thromboelastography, thrombin generation test and thrombodynamics reveal hypercoagulability in patients with multiple myeloma / M.A. Gracheva, E.S. Urnova, E.I. Sinauridze, [et al.] // Leuk. Lymphoma. -2015. - Vol.56. - P.3418-3425.

62. Gyanwali, B. Risk factors for and clinical relevance of incident and progression of cerebral small vessel disease markers in an asian memory clinic population / B. Gyanwali, M.A. Shaik, B.Y Tan, [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2019. - Vol.67. -P.1209-19.

63.Han, J.H. Plasma level of sICAM-1 is associated with the extent of white matter lesion among asymptomatic elderly subjects / J.H. Han, K.S. Wong, Y.Y. Wang, [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2009. - Vol.111. - P.847-851.

64.Hassan, A. Markers of endothelial dysfunction in lacunar infarction and ischaemic leukoaraiosis / A. Hassan, B.J. Hunt, M. O'Sullivan, [et al.] // Brain. -2003. - Vol.126. - P.424-432.

65.Hasan, N. Towards the identification of blood biomarkers for acute stroke in humans: a comprehensive systematic review / N. Hasan, P. McColgan, P. Bentley, [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol.74. - P.230-240.

66. He, D. Thromboelastography predicts dual antiplatelet therapy-related hemorrhage in patients with acute ischemic stroke / D. He, Y. Guo, Y. Zhang, [et al.] // J. Neurointerv. Surg. - 2022. - Vol.14, №7. - P.672-676.

67.Hemker, H.C. Thrombin generation, a function test of the haemostatic-thrombotic system / H.C. Hemker, R. Al Dieri, E. De Smedt, [et al.] // Thromb. Haemost. -2006. - Vol.96. - P.553-561.

68.Heo, J.H. Matrix metalloproteinases increase very early during experimental focal cerebral ischemia / J.H. Heo, J. Lucero, T. Abumiya, [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1999. - Vol.19. - P.624-633.

69.Heye, A.K. Blood pressure and sodium association with MR markers in cerebral small vessel disease / A.K. Heye, M.J. Thrippleton, F.M. Chappell, [et al.] // J. Cerebl. Blood Flow. Metab. - 2016. - Vol.36, №1. - P.264-274.

70.Hilal, S. Prevalence, risk factors and consequences of cerebral small vessel diseases: data from three Asian countries / S. Hilal, V. Mok, YC. Youn, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2017.

71.Hoshi, T. Relations of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 levels with silent brain infarction / T. Hoshi, K. Kitagawa, H. Yamagami, [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol.36. - P.768-772.

72.Huang, Y Is endothelial dysfunction of cerebral small vessel responsible for white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rats? / Y Huang, W. Zhang, L. Lin, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2010. - Vol.299. - P.72 - 80.

73. Jalal, F.Y Hypoxia - induced neuroinflammatory white - matter injury reduced by minocycline in SHR/SP / F.Y Jalal, Y. Yang, J.F. Thompson, [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow Metab. - 2015. - Vol.35. - P. 1145 - 1153.

74. Jeerakathil, T. Stroke risk profile predicts white matter hyperintensity volume, The Framingham Study / T. Jeerakathil, A.P. Wolf, A. Beiser, [et al.] // Stroke. -2004. Vol.35. - P.1857-61.

75. Jennings, J.R. Regional grey matter shrinks in hypertensive individuals despite successful lowering of blood pressure / J.R. Jennings, D.N. Mendelson, M.F. Muldoon, [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2012. - Vol.26, №5. - P.295-305.

76. Jochemsen, H.M. Angiotensin-converting enzyme and progression of white matter lesions and brain atrophy-the SMART-MR study / H.M. Jochemsen, M.I. Geerlings, A.M. Grool, [et al.] // J. Alzheimer. Dis. - 2012. - Vol.29. - P.39-49.

77. Jokinen, H. Brain atrophy accelerates cognitive decline in cerebral small vessel disease: the LADIS study / H. Jokinen, [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol.78. -P.1785-1792.

78. Jokinen, H. Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease the LADIS study / H. Jokinen, H. Kalska, R. Ylikoski, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol.27. - P.384-91.

79. Jokinen, H. White matter hyperintensities as a predictor of neuropsychological deficits post-stroke / H. Jokinen, H. Kalska, R. Mäntylä, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol.76. - Vol. 1229-33

80. Jood, K. Fibrinolytic gene polymorphism and ischemic stroke / K. Jood, P. Ladenvall, A. Tjärnlund-Wolf, [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol.36. - P.2077-2081.

81.Kamphuisen, P.W. Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis / P.W. Kamphuisen, J.C. Eikenboom, R.M. Bertina // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2001. - Vol.21. - P.731-738.

82.Kario, K. Hyperinsulinemia and hemostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hypertensive subjects / K. Kario, T. Matsuo, H. Kobayashi, [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol.37. - P. 871877.

83.Kim, Y Circulating matrix metalloproteinase-9 level is associated with cerebral white matter hyperintensities in non-stroke individuals / Y. Kim, YK. Kim, N.K. Kim // Eur. Neurol. - 2014. - Vol.72. - Vol.234-240.

84.Knottnerus, I.L. Endothelial activation in lacunar stroke subtypes / I.L. Knottnerus, J.W. Govers-Riemslag, K. Hamulyak, [et al.] // Stroke. - 2010. -Vol.41, №8. - P. 1617-22.

85.Knottnerus, I.L. Endothelial dysfunction in lacunar stroke: a systematic review / I.L. Knottnerus, H. Ten Cate, J. Lodder, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. -Vol.27. - P.519-526.

86.Knottnerus, I.L. Levels of heparin-releasable TFPI are increased in first-ever lacunar stroke patients / I.L. Knottnerus, K. Winckers, H. Ten Cate, [et al.] // Neurology. - 2012. - vol.78. - P.493-498.

87.Koltsova, E.M. The laboratory control of anticoagulant thromboprophylaxis during the early postpartum period after cesarean delivery / E.M. Koltsova, A.N. Balandina, K.I. Grischuk, [et al.] // J. Perinat. Med. - 2018. - Vol.46. - P.251-60.

88.Koster, T. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis / T. Koster, A.D. Blann, E. Briet, [et al.] // Lancet. - 1995. - Vol.345, №8943. - P. 152-155.

89.Krüger-Genge, A. Vascular endothelial cell biology: an update / A. KrügerGenge, A. Blocki, R.P. Franke, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol.20. -P.4411.

90.Lam, B.YK. Peak width of skeletonized mean diffusivity and its association with age-related cognitive alterations and vascular risk factors / B.YK. Lam, K. Leung, B. Yiu, [et al.] // Alzheimers. Dem. - 2019. - Vol.11. - P.721-729.

91.Lambert, C. Characterising the grey matter correlates of leukoaraiosis in cerebral small vessel disease / C. Lambert, [et al.] // Neuroimage Clin. - 2015. - Vol. 9. -P.194-205.

92.Lancé, M.D. A general review of major global coagulation assays: thrombelastography, thrombin generation test and clot waveform analysis / M.D. Lancé // Thromb. J. - 2015. - Vol.13. - P.1.

93.Lau, A.Y.L. Pandemic of the aging society - sporadic cerebral small vessel disease / A.Y.L. Lau, B.Y.M. Ip, H. Ko, [et al.] // Chin. Med. J. - 2021. - Vol.134, №2. - P.143-150.

94.Lavallée, P.C. Circulating markers of endothelial dysfunction and platelet activation in patients with severe symptomatic cerebral small vessel disease / P.C. Lavallée, J. Labreuche, D. Faille, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2013. - Vol.36, №2, P. 131-8.

95.Lawrence, A. J. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease / A. J. Lawrence, A. W. Chung, R. G. Morris, [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol.83. - P.304-311

96.Levashkina, I.M. Vascular dementia neurovisual markers according routine and diffusion-tensor MRI (publications' review) / I.M. Levashkina, S.V. Serebryakova, E.V. Kitaigorodskaya // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. - 2021. Vol.16, №2. - P. 16-128.

97.Li, Q. Cerebral small vessel disease / Q. Li, Y Yang, C. Reis, [et al.] // Cell Transplant. - 2018. - Vol.27. - P.1711-1722.

98.Liang, Y. Cerebral small vessel disease burden is associated with poststroke depressive symptoms: a 15-month prospective study / Y. Liang, Y-K Chen, VC-T Mok, [et al.] // Front. Aging. Neurosci. - 2018. - Vol. 10. - P.46.

99.Ling, C. The effect of race and shear stress on CRP - induced responses in endothelial cells / C. Ling, M.D. Cook, H. Grimm, [et al.] // Mediators Inflamm.

- 2021. - Vol.2021. - P. 6687250.

100. Lipets, E. Circulating contact-pathway-activating microparticles together with factors IXa and XIa induce spontaneous clotting in plasma of hematology and cardiologic patients / E. Lipets, O. Vlasova, E. Urnova, [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol.9. - P.e87692

101. Lipets, E.N. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk / E.N. Lipets, F.I. Ataullakhanov // Thromb. - 2015. - Vol.13. - P.4

102. Liu, C. Changes of white matter integrity and structural network connectivity in nondemented cerebral small-vessel disease / C. Liu, L. Zou, X. Tang, [et al.] // J. Magn. Reson. Imag. - 2020. - Vol.51, №4. - P. 1162-1169.

103. Liu, X. Biomarkers involved in the pathogenesis of cerebral small-vessel disease / X. Liu, P. Sun, J. Yang, [et al.] // Front. Neurol. - 2022. - Vol.13. -P.969185.

104. Liu, Y. Fibrinogen reduction and motor function improvement by hematopoietic growth factor treatment in chronic stroke in aged mice: a treatment frequency study / Y. Liu, M. Popescu, S. Longo, [et al.] // Cell Transplant. - 2016.

- Vol.25. - P.729-34.

105. Longstreth, W.T. Plasma total homocysteine levels and cranial magnetic resonance imaging findings in elderly persons: the cardiovascular health study / W.T. Longstreth, R. Katz, J. Olson, [et al.] // Arch. Neurol. - 2004. - Vol.61 -P.67 - 72.

106. Low, A. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review / A. Low, E. Mak, J.B. Rowe, [et al.] // Ageing. Res. Rev. - 2019. -Vol.53. - P.100916.

107. Ma, K.K. Neuroimaging in vascular parkinsonism / K.K. Ma, S. Lin, V.C. Mok, [et al.] // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2009. - Vol.19. - P.102.

108. Ma, Y. Homocysteine and ischemic stroke subtype: a relationship study in Chinese patients / Y. Ma, X. Zhao, W. Zhang, [et al.] // Neurol. Res. - 2010. -Vol.32. - P.636 - 641.

109. Madden, D.J. Diffusion tensor imaging of cerebral white matter integrity in cognitive aging / D.J. Madden, I.J. Bennett, A. Burzynska, [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol.1822. - P.386-400.

110. Marinkovic, S. Perforating branches of the middle cerebral artery. Miiroanatomy and clinical significance of their intracerebral segments / S. Marinkovic, M. Milisavljevic, M. Kovacevic, [et al.] // Stroke. - 1985. - Vol.16. - P.1022-1029.

111. Markus, H.S. Cerebral hemodynamics in cerebral small vessel disease / H.S. Markus, C.L. Allan, K.P. Ebmeier. - Cerebral small vessel disease, Cambridge University Press: Cambridge, UK, 2014. - P. 180-191.

112. Markus, H.S. Reduced cerebral blood flow in white matter in ischaemic leukoaraiosis demonstrated using quantitative exogenous contrast-based perfusion MRI / H.S. Markus, D.J. Lythgoe, L. Ostegaard, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2000. - Vol.69. - P.48-53.

113. Marti-Fabregas, J. Hemostatic markers of recanalization in patients with ischemic stroke treated with rt-PA / J. Marti-Fabregas, M. Borrell, D. Cocho, [et al.] // Neurology. - 2005. - Vol.65. - P.366-70.

114. Mazurkiewicz-Pisarek, A. The factor VIII protein and its function / A. Mazurkiewicz-Pisarek, G. Plucienniczak, T. Ciach, [et al.] // Acta Biochim. Pol. -2016. - Vol.63, №1. - P. 11-16.

115. Miralbell, J. Structural brain changes and cognition in relation to markers of vascular dysfunction / J. Miralbell, J.J. Soriano, G. Spulber, [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2012. - Vol.33. - P.9-17.

116. Moretti, R. Small Vessel Disease: Ancient Description, Novel Biomarkers / R. Moretti, P. Caruso // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol.23, №7. - P.3508.

117. Murphey, H.S. Inflammation. Rubin's pathology: Clinicopathologic foundations of medicine / H.S. Murphey. - Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, PA, 2012. - P.23-44.

118. Nagai, M. Association of prothrombotic status with markers of cerebral small vessel disease in elderly hypertensive patients / M. Nagai, S. Hoshide, K. Kario // Am. J. Hypertens. - 2012. - Vol.25. - P. 1088-1094.

119. Naka, H. Plasma total homocysteine levels are associated with advanced leukoaraiosis but not with asymptomatic microbleeds on T2* - weighted MRI in patients with stroke / H. Naka, E. Nomura, T. Takahashi, [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol.13. - P.261 - 265.

120. Nam, K.W. The presence and severity of cerebral small vessel disease increases the frequency of stroke in a cohort of patients with large artery occlusive disease / K.W. Nam, H.M. Kwon, J.S. Lim, [et al.] // PLoS One. -2017. - Vol.12. - P.0184944.

121. Nathan, C. Points of control in inflammation / C. Nathan // Nature. -2002. -Vol.420. - P. 846-852.

122. Notsu, Y. Evaluation of asymmetric dimethylarginine and homocysteine in microangiopathy-related cerebral damage. / Y Notsu, T. Nabika, H. Bokura, [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2009. - Vol.22. - P.257-262.

123. O'Donnell, J. Elevation of FVIII: C in venous thromboembolism is persistent and independent of the acute phase response / J. O'Donnell, A.D. Mumford, R.A. Manning, [et al.] // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol.83, №1. -P.10-13.

124. O'Sullivan, M. Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis / M. O'Sullivan, D.J. Lythgoe, A.C. Pereira, [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol.59. - P.321-326.

125. Ovanesov, M.V. Hemophilia A and B are associated with abnormal spatial dynamics of clot growth / M.V. Ovanesov, J.V. Krasotkina, L.I. Ul'yanova, [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol.1572. - P.45-57.

126. Ovanesov, M. V. Mechanisms of action of recombinant activated factor VII in the context of tissue factor concentration and distribution / M.V. Ovanesov, M.A. Panteleev, E.I. Sinauridze, [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2008. -Vol.19. - P.743-755.

127. Panteleev, M.A. Global/integral assays in hemostasis diagnostics: promises, successes, problems and prospects / M.A. Panteleev, H.C. Hemker // Thromb. J. -2015. - Vol.13. - P.5

128. Pantoni, L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges / L. Pantoni // Lancet Neurol. - 2010. -Vol.9. - P.689 - 701.

129. Pantoni, L. Cerebrospinal fluid proteins in patients with leucoaraiosis: possible abnormalities in blood-brain barrier function / L. Pantoni, D. Inzitari, G Pracucci, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1993. - Vol.115. - P.125-131.

130. Paolucci, S. Post-stroke depression increases disability more than 15% in ischemic stroke survivors: a case-control study / S. Paolucci, M. Iosa, P. Coiro, [et al.] // Front. Neurol. - 2019. - Vol.10. - P.926.

131. Pasceri, V. Direct Proinflammatory effect of C - reactive protein on human endothelial cells. / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. - 2000. -Vol.102. - P.2165 - 2168.

132. Pasi, M. Clinical relevance of cerebral small vessel diseases. / M. Pasi, C. Cordonnier // Stroke. - 2020. - Vol.51. - P.47-53.

133. Patti, G. Endothelial Dysfunction, Fibrinolytic Activity, and Coagulation Activity in Patients with Atrial Fibrillation According to Type II Diabetes

Mellitus Status / G. Patti, E. Cerchiara, E. Bressi, [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2020. - Vol.125. - P.751-758.

134. Pearson, J.D. Endothelial cell function and thrombosis / J. D. Pearson // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 1999. - Vol. 12. - P.329-341.

135. Pescini, F. Markers of endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in cerebral small vessel disease / F. Pescini, R. Abbate. - Cerebral small vessel disease, Cambridge University Press: Cambridge, UK, 2014. -P.192-199.

136. Pikula, A. Association of plasma ADMA levels with MRI markers of vascular brain injury: Framingham offspring study / A. Pikula, R.H. Böger, A.S. Beiser, [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol.40. - P.2959-2964.

137. Pikula, A. Multiple biomarkers and risk of clinical and subclinical vascular brain injury: the Framingham Offspring Study / A. Pikula, A.S. Beiser, C. DeCarli, [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P.2100-2107.

138. Poggesi, A. Circulating biologic markers of endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease: A review / A. Poggesi, M. Pasi, F. Pescini, [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2016. - Vol.36. - P.72-94.

139. Poggesi, A. Leukoaraiosis And Disability Study Group. Urinary complaints in nondisabled elderly people with age-related white matter changes: the Leukoaraiosis And DISability (LADIS) Study / A. Poggesi, G. Pracucci, H. Chabriat, [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2008. - Vol.56. - P. 1638-1643.

140. Pries, A.R. The endothelial surface layer / A.R. Pries, T.W. Secomb, P. Gaehtgens, [et al.] // Pflugers Arch. - 2000. - Vol.440. - P.653-666.

141. Quick, S. A vessel for change: endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease / S. Quick, J. Moss, R.M. Rajani // Trends Neurosci. - 2021. -Vol.44. - P.289-305.

142. Ren, B. Cerebral Small Vessel Disease: Neuroimaging Features, Biochemical Markers, Influencing Factors, Pathological Mechanism and Treatment / B. Ren, L. Tan, Y Song, [et al.] // Front. Neurol. - 2022. - Vol.13. -P.843953.

143. Reed. G. Alpha2-antiplasmin: new insights and opportunities for ischemic stroke / G.L. Reed, A.K. Houng, S. Singh, [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. -2017. - Vol. 43. - P.191-9.

144. Reed, G.L. Microvascular thrombosis, fibrinolysis, ischemic injury, and death after cerebral thromboembolism are affected by levels of circulating alpha2-antiplasmin / G.L. Reed, A.K. Houng, D. Wang // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol.34. - P.2586-93.

145. Rohmann, J.L. Coagulation factor VIII, white matter hyperintensities and cognitive function: Results from the Cardiovascular Health Study / J.L. Rohmann, W.T. Longstreth, M. Cushman, [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol.16, №15(11). - P.e0242062.

146. Rouhl, R.P. Vascular inflammation in cerebral small vessel disease / R.P. Rouhl, J.G. Damoiseaux, J. Lodder, [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2012. Vol.33. -P.1800-1806.

147. Saini, M. Silent stroke: Not listened to rather than silent / M. Saini, K. Ikram, S. Hilal, [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol.43. - P.3102-3104.

148. Satizabal, C. L. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRI findings in the elderly: the 3C-Dijon Study / C. L. Satizabal, YC. Zhu, B. Mazoyer, [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol.78. - P.720-727.

149. Scheltens, P. White matter changes on CT and MRI: an overview of visual rating scales. European Task Force on Age-Related White Matter Changes / P. Scheltens, T. Erkinjunti, D. Leys, [et al.] // Eur. Neurol. - 1998. - Vol.39 - P.80-89.

150. Schilling, S. Plasma lipids and cerebral small vessel disease / S. Schilling, C. Tzourio, C. Dufouil, [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol.83. - P.1844-1852.

151. Schmidt, R. MRI-detected white matter lesions: do they really matter? / R. Schmidt, A. Grazer, C. Enzinger, [et al.] // J. Neural. Transm. - 2011. - Vol.118. -P.673-681.

152. Schmidt, R. Progression of leukoaraiosis and cognition / R. Schmidt, K. Petrovic, S. Ropele, [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol.38. - P.2619-2625.

153. Schmidt, R. White matter lesion progression, brain atrophy, and cognitive decline: the Austrian stroke prevention study / R. Schmidt, [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol.58. - P.610-616.

154. Schochl, H. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate / H. Schochl, U. Nienaber, G. Hofer, [et al.] // Crit. Care. - 2010. - Vol.14. - P.55.

155. Schreiber, S. Invited Review: the spectrum of age-related small vessel diseases: potential overlap and interactions of amyloid and nonamyloid vasculopathies / S. Schreiber, [et al.] // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2020. -Vol.46. - P.219-239.

156. Shi, L. Abnormal organization of white matter network in patients with no dementia after ischemic stroke / L. Shi, D. Wang, W.C.W. Chu, [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8. - P.81388.

157. Shi, Y Update on cerebral small vessel disease: a dynamic whole-brain disease. / Y Shi, J.M. Wardlaw // Stroke Vasc. Neurol. - 2016. - Vol.1. - P.83-92.

158. Shi, Z. Hypercoagulation on Thromboelastography Predicts Early Neurological Deterioration in Patients with Acute Ischemic Stroke / Z. Shi, W.C. Zheng, X.L. Fu, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2018. - Vol. 46. - P.125-131.

159. Sinauridze, E.I. Thrombodynamics, a new global coagulation test: Measurement of heparin efficiency / E.I. Sinauridze, T.A. Vuimo, I.D. Tarandovskiy, [et al.] // Talanta. - 2018. - Vol.180. - P.282-291.

160. Singh, S. Matrix metalloproteinase-9 mediates the deleterious effects of alpha2-antiplasmin on blood-brain barrier breakdown and ischemic brain injury in experimental stroke / S. Singh, A.K. Houng, G.L. Reed // Neuroscience. -2018. - Vol.376. - P.40-7.

161. Skoog, I. A population study on blood-brain barrier function in 85-year-olds: relation to Alzheimer's disease and vascular dementia / I. Skoog, A. Wallin, P. Fredman, [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol.50. - P.966-971.

162. Smith, E.E. Prevention of stroke in patients with silent cerebrovascular disease: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / E.E. Smith, G. Saposnik, G. Biessels, [et al.] // Stroke. - 2017. - Vol.48. - P.e44-e71.

163. Soshitova, N.P. Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics / N.P. Soshitova, S.S. Karamzin, A.N. Balandina, [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2012. - Vol.23. - P.498-507.

164. Staszewski, J. Association between hemostatic markers, serum lipid fractions and progression of cerebral small vessel disease: A 2-year follow-up study / J. Staszewski, R. Piusinska-Macoch, B. Brodacki, [et al.] // Neurol. Neurochir. Pol. - 2018. - Vol.52, №1. - P.54-63.

165. Stebbins, G.T. Gray matter atrophy in patients with ischemic stroke with cognitive impairment / G.T. Stebbins, D.L. Nyenhuis, C. Wang, [et al.] // Stroke. -2008. - Vol.39. - P.785-793.

166. Sturtzel, C. Endothelial cells / C. Sturtzel // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. -Vol.1003. - P.71-91.

167. Suri, M.F. Novel hemostatic factor levels and risk of ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / M.F. Suri, K. Yamagishi, N. Aleksic, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2010. - Vol.29. - P.497-502.

168. Topakian, R. Blood - brain barrier permeability is increased in normal - appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis / R. Topakian, T.R. Barrick, F.A. Howe, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2010. - Vol.81. - P.192 - 197.

169. Tang, W. Location of infarcts and apathy in ischemic stroke / W. Tang, Y Chen, H. Liang, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2013. - Vol.35. - P.566-571.

170. ten Dam, V. H. Decline in total cerebral blood flow is linked with increase in periventricular but not deep white matter hyperintensities / V.H. ten Dam, D.M. van den Heuvel, A.J. de Craen, [et al.] // Radiology. - 2007. - Vol.243, №1. -P.198-203.

171. Ter Telgte, A. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective / A. Ter Telgte, E.M. van Leijsen, K. Wiegertjes, [et al.] // Nat. Rev. Neurol. - 2018. - Vol.14. - P.387-98

172. Poggesi, A. 2001-2011: A decade of the LADIS (leukoaraiosis and disability) study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disease? / A. Poggesi, L. Pantoni, D. Inzitari, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. -2011. - Vol.32, №6. - P.577-88.

173. Thrippleton, M.J. Quantifying blood- brain barrier leakage in small vessel disease: Review and consensus recommendations / M.J. Thrippleton, W. H. Backes, S. Sourbron, [et al.] // Alzheimers Dement. - 2019. - Vol.15, №6. -P.840-58.

174. Tomimoto, H. Alterations of the blood - brain barrier and glial cells in white - matter lesions in cerebrovascular and Alzheimer's disease patients / H. Tomimoto, I. Akiguchi, T. Suenaga, [et al.] // Stroke. - 1996. - Vol.27. -P.2069 - 2074.

175. Tomimoto, H. The coagulation-fibrinolysis system in patients with leukoaraiosis and Binswanger disease / H. Tomimoto, I. Akiguchi, R. Ohtani, [et al.] // Arch. Neurol. - 2001. - Vol.58. - P. 1620-1625.

176. Topakian, R. Blood - brain barrier permeability is increased in normal - appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis / R. Topakian, T.R. Barrick, F.A. Howe, [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2010. - Vol.81. - P.192 - 197.

177. Tuladhar, A. M. Relationship between white matter hyperintensities, cortical thickness, and cognition / A.M. Tuladhar, [et al.] // Stroke. - 2015. -Vol.46. - P.425-432.

178. Tuladhar, A. M. Structural network connectivity and cognition in cerebral small vessel disease / A.M. Tuladhar, [et al.] // Hum. Brain Mapp. - 2016. -Vol.37. - P.300-310.

179. Ueno, M. Blood - brain barrier disruption in white matter lesions in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion / M. Ueno, H. Tomimoto, I. Akiguchi I, [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - Vol.22. - P.97 - 104.

180. Ueno, M. Blood-brain barrier permeability in the periventricular areas of the normal mouse brain / M. Ueno, I. Akiguchi, M. Hosokawa, [et al.] // Acta Neuropathol. - 2000. - Vol.99, №4. - P.385-92.

181. van Dijk, E.J. C-reactive protein and cerebral small-vessel disease: the Rotterdam Scan Study / E.J. van Dijk, N.D. Prins, S.E. Vermeer, [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P.900-905.

182. van Overbeek, E.C. Plasma tPA-Activity and Progression of Cerebral White Matter Hyperintensities in Lacunar Stroke Patients / E.C. van Overbeek, J. Staals, I.L. Knottnerus, [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol.11, №3.

183. Vasilenko, I. Thrombodynamics test for analysis of hemostasis in patients with malignant tumors and predicting thrombotic complications / I. Vasilenko, E. Vlasova, V. Metelin, [et al.] // Thromb. Res. - 2016. Vol. 140(1). - P. 184

184. Vermeer, S.E. Homocysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions: the Rotterdam scan study / S.E. Vermeer, E.J. van Dijk, P.J. Koudstaal, [et al.] // Ann. Neurol. - 2002. - Vol.51. - P.285 - 289.

185. Vilar-Bergua, A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and subclinical brain small vessel disease / A. Vilar-Bergua, I. Riba-Llena, A. Penalba, [et al.] // Neurology. - 2016. - Vol.87. - P.2533-9.

186. Wada, M. Cerebral small vessel disease and C-reactive protein: results of a cross-sectional study in community-based Japanese elderly / M. Wada, H. Nagasawa, K. Kurita, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2008. - Vol.15. - P.43-49.

187. Wada, M. Plasma fibrinogen, global cognitive function, and cerebral small vessel disease: results of a cross-sectional study in community-dwelling Japanese elderly / M. Wada, Y. Takahashi, C. Iseki, [et al.] // Intern. Med. - 2011. - Vol.50, №9. - P.999-1007.

188. Wallin, A. Biochemical markers in vascular cognitive impairment associated with subcortical small vessel disease—a consensus report / A. Wallin, E. Kapaki, M. Boban, [et al.] // BMC Neurol. - 2017. - Vol.17. - P.102.

189. Walsh, J. Microglial activation and blood - brain barrier permeability in cerebral small vessel disease / J. Walsh, D.J. Tozer, H. Sari, [et al.] // Brain -2021. - Vol.144. - P.1361 - 1371.

190. Wang, X. Endothelial Function, Inflammation, Thrombosis, and Basal Ganglia Perivascular Spaces in Patients with Stroke / X. Wang, F.M. Chappell, M. Valdes Hernandez, [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2016. - Vol.25, №12. - P. 2925-2931.

191. Wardlaw, J.M. ESO guideline on covert cerebral small vessel disease / J.M. Wardlaw, S. Debette, H. Jokinen, [et al.] // Eur. Stroke J. - 2021. - Vol.6. -P.CXI-CLXI

192. Wardlaw, J.M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging / J.M. Wardlaw, C. Smith, M. Dichgans, [et al.] // Lancet Neurol. - 2013. - Vol.12, №5. - P.483-497.

193. Wardlaw, J. M. Small vessel disease: Mechanisms and clinical implications / J.M. Wardlaw, C. Smith, M. Dichgans // Lancet Neurol. - 2019. - Vol.18. -P.684-696.

194. Wardlaw, J. M. Vascular risk factors, large-artery atheroma, and brain white matter hyperintensities / J.M. Wardlaw, M. Allerhand, F. N. Doubal, [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol.82. - P. 1331-1338.

195. Wei, W. Plasma brain natriuretic peptide is a biomarker for screening ischemic cerebral small vessel disease in patients with hypertension / W. Wei, Y. Chen, D. Lei, [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol.97. - P. 12088.

196. Wersching, H. Serum C-reactive protein is linked to cerebral microstructural integrity and cognitive function / H. Wersching, T. Duning, H. Lohmann, [et al.] // Neurology. - 2010. - Vol.30. - P. 1022-1029.

197. Wharton, S.B. Age-associated white matter lesions: the MRC Cognitive Function and Ageing Study / S.B. Wharton, J.E. Simpson, C. Brayne, [et al.] // Brain Pathol. - 2015. - Vol.25. - P.35-43.

198. Willeit, P. Hemostatic factors and risk of coronary heart disease in general populations: new prospective study and updated meta-analyses / P. Willeit, A. Thompson, T. Aspelund, [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №2.

199. Wiseman, S. Blood markers of coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke versus non-lacunar stroke and non-stroke: systematic review and meta-analysis / S. Wiseman, F. Marlborough, F. Doubal, [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2014. - Vol.37, №1. - P.64-75.

200. Wu, X. Pathogeneses and Imaging Features of Cerebral White Matter Lesions of Vascular Origins / X. Wu, J. Ya, D. Zhou, [et al.] // Aging Dis. - 2021. - Vol.12, №8. - P.2031-2051.

201. Xiao, Z. Shear stress induction of the endothelial nitric oxide synthase gene is calcium-dependent but not calcium-activated / Z. Xiao, Z. Zhang, V. Ranjan, [et al.] // J. Cell Physiol. - 1997. - Vol.171. - P.205-11.

202. Xie, X. Structural network connectivity impairment and depressive symptoms in cerebral small vessel disease / X. Xie, Y Shi, J. Zhang // J. Affect. Disord. - 2017. - Vol.220. - P.8-14.

203. Yau, J.W. Endothelial cell control of thrombosis / J.W. Yau, H. Teoh, S. Verma // BMC Cardiovasc. Disord. - 2015. - Vol.15. - P.130.

204. Young, V.G. Neuropathologic correlates of white matter hyperintensities / V.G. Young, G.M. Halliday, J.J. Kril // Neurology. - 2008. - Vol.71. -P.804 - 811.

205. Zhu, S. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 and superoxide dismutase are independent predicators of cognitive impairment in cerebral small vessel disease patients: diagnosis and assessment / S. Zhu, X. Wei, X. Yang, [et al.] // Aging Dis. - 2019. - Vol.10. - P.834-846

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Шкалы для оценки когнитивных функций

Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MOCA)

ИМЯ:

Образование: Дата рождения:

Пол: ДАТА:

Монреальская шкала оценки когнитивных функций

Зрительно-конструктивные/нсполнительные навыки

®

©

Конец

©

Начало

Скопируйте куб

© © ©

©

[ ]

Нарисуйте ЧАСЫ (Десять минут двенадцатого) {3 балла)

[ ] Контур

[ 1

Цифры

[ ]

Стрелки

НАЗЫВАНИЕ

ПАМЯТЬ

ВНИМАНИЕ

Прочтите список слов, испытуемый должен повторить их. Делайте 2 попытки. Попросите повторить слова ЛИЦО БАРХАТ ЦЕРКОВЬ ФИАЛКА КРАСНЫЙ нет баллов

Попытка 1

через 5 минут. Попытка 2

Прочтите список цифр (1 цифра/сек). Испытуемый должен повторить их в прямом порядке. [ ] 2 1 8 5 4 Испытуемый должен повторить их в обратном порядке, Г 1 7 4 2

/5

/3

/2

Прочтите ряд букв. Испытуемый должен хлопнуть рукой на каждую букву А, Нет баллов при > 2 ошибок.

[ ] ФБАВМНАА ЖКЛБАФАКДЕАААЖАМОФААБ

_/1

Серийно« вычитание по 7 из 100. [ ] 93 [ ] 86 [ ] 79 [ ] 72 [ ] 65

4-5 правильных отв.: 3 балла. 2-3 правильных отв.: 2 балла. 1 правильный отв.: 1 балл, 0 правильных ств.гО баллов. Повторите: я знаю только одно, что Иван - это тот, кто может сегодня помочь. [ ] Кошка всегда пряталась под диваном, когда собаки были в комнате. [ ]

J з

72

Беглость речи/ за одну минуту назовите максимальное количество слов, начинающихся на букву Л

[ ]

_(N > Нелов)

/1

АБСТРАКЦИЯ

ОТСРОЧЕННОЕ ВОСПРОИЗВЕДЕНИЕ

^ХТЯ^Гфр^ы [ ] -—* [ ] — - — ._/2

Необходимо назвать слова БЕЗ ПОДСКАЗКИ ЛИЦО [ ] БАРХАТ [ ] ЦЕРКОВЬ [ I ФИАЛКА Е ] КРАСНЫЙ [ ] Баллы только за слова БЕЗ ПОДСКАЗКИ ___/5

Подсказка категории

Множественный выбор

[ ] Дата [ ] Месяц [ ] Год [ ] День недели [ ] Место [ ] Город _/6

© Z.Nasreddine MD

Проведено:_

Version 7.1

www.mocatest.org

Ткс

ж

Норма 26 / 30 | КОЛИЧЕСТВО БАЛЛОВ _/30

Í и

перевод:ПосохинаО.В. у довиты балл, кпиображеание Смирнова А. Ю.

Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)

Я ИСПЫТЫВАЮ НАПРЯЖЕННОСТЬ, МНЕ НЕ ПО СЕБЕ Т беспокойные мысли КРУТЯТСЯ У МЕНЯ В ГОЛОВЕ

Все время Часто Время от времени, иногда Совсем не испытываю 3 2 1 0 Постоянно Большую часть времени Время от времени и не так часто Только иногда 3 2 1 0

ТО, ЧТО ПРИНОСИЛО МНЕ БОЛЬШОЕ УДОВОЛЬСТВИЕ, И СЕЙЧАС ВЫЗЫВАЕТ У МЕНЯ ТАКОЕ ЖЕ ЧУВСТВО Д Я испытываю бодрость

Определенно это так Наверное, это так Лишь в очень малой степени это так Это совсем не так 0 1 2 3 Совсем не испытываю Очень редко Иногда Практически все время 3 2 1 0

Я ИСПЫТЫВАЮ СТРАХ, КАЖЕТСЯ, БУДТО ЧТО-ТО УЖАСНОЕ МОЖЕТ ВОТ-ВОТ СЛУЧИТЬСЯ Т Я ЛЕГКО МОГУ СЕСТЬ И РАССЛАБИТЬСЯ

Определенно это так, и страх очень сильный Да, это так, но страх не очень сильный Иногда, но это меня не беспокоит Совсем не испытываю 3 2 1 0 Определенно это так Наверное, это так Лишь изредка это так Совсем не могу 0 1 2 3

Я способен рассмеяться и увидеть в том или ином событии смешное Определенно это так Наверное, это так Лишь в очень малой степени это так Совсем не способен 0 1 2 3 Д МНЕ КАЖЕТСЯ, ЧТО Я СТАЛ ВСЕ ДЕЛАТЬ ОЧЕНЬ МЕДЛЕННО Практически все время Часто Иногда Совсем нет 3 2 1 0

Я не слежу за своей внешностью Определенно это так Я не уделяю этому столько времени, сколько нужно Может быть, я стал меньше уделять этому внимания Я слежу за собой так же, как и раньше 3 2 1 0 Т Я испытываю внутреннее напряжение или дрожь Совсем не испытываю Иногда Часто Очень часто 0 1 2 3

Я испытываю неусидчивость, словно мне постоянно нужно двигаться Т У МЕНЯ БЫВАЕТ ВНЕЗАПНОЕ ЧУВСТВО ПАНИКИ

Определенно это так Наверное, это так Лишь в некоторой степени это так Совсем не испытываю 3 2 1 0 Очень часто Довольно часто Не так уж часто Совсем не бывает 3 2 1 0

Я считаю, что мои дела (занятия, увлечения) могут принести мне чувство удовлетворения Точно так же, как и обычно Да, но не в той степени, как раньше Значительно меньше, чем обычно Совсем так не считаю 0 1 2 3 Д Я могу получить удовольствие от хорошей книги, радио-или телепрограммы Часто Иногда Редко Очень редко 0 1 2 3

Счет по Крепелину

СЧЕТ ПО КРЕПЕЛИНУ

Фамилия И.О. _Дата (образец бланка)

3 4 3 4 4 6 6 2 4 4 7 3 4 8 9 6 7 2 9 8 7

2 5 9 7 8 3 2 4 7 6 5 3 4 4 7 9 7 3 8 9 2

3 8 5 9 3 8 4 2 6 7 9 3 7 4 7 4 3 9 7 2 9

9 5 4 7 5 4 8 9 8 4 8 4 7 2 9 3 6 8 9 4 9

9 5 4 5 2 6 7 3 7 6 3 2 8 6 5 9 4 7 4 7 9

2 9 8 7 2 4 8 4 4 5 4 4 9 7 2 5 9 2 2 6 7

9 2 3 6 3 4 7 8 9 3 9 4 8 9 2 4 2 7 5 7 8

7 4 7 5 4 8 6 9 7 9 2 3 4 9 7 6 4 8 3 4 9

8 6 3 7 6 9 2 9 4 8 2 6 9 4 4 7 6 9 3 7 6

9 8 9 3 4 4 5 6 7 5 4 3 4 8 9 4 7 7 9 7 3

5 8 5 7 4 7 2 6 9 3 4 7 4 2 9 8 4 3 7 5 8

3 4 6 5 7 4 3 5 5 4 2 9 6 2 4 2 9 2 7 2 5

5 2 3 9 3 5 3 2 8 2 9 8 9 4 2 8 7 8 5 4 3

3 4 9 2 4 8 5 2 9 6 4 4 7 6 7 5 6 9 8 6 4

4 9 6 3 4 9 4 8 6 5 7 4 9 3 2 4 7 4 9 8 3

а 4 7 а о 3 9 3 7 е 5 2 4 4 3 4 я 7 3 9 3

СЧЕТ ПО КРЕПЕЛИНУ

(образец бланка)

Фамилия И.О._Дата_

3 4 3 4 4 6 6 2 4 4 7 3 8 4 8 9 6 7 0 9 8 7 4

2 5 9 7 8 3 2 4 7 6 5 3 4 4 4 7 9 7 3 8 9 2- 4

9 13 5 16 5 6 12 8 11 9 4 14 4 16 4 9 9 16 4 9 11 8 11

3 5 4 7 3 2 8 4 2 8 3 7 2 9 3 3 6 7 2 9 4 6 4

9 5 4 5 2 9 6 7 3 7 6 3 2 9 6 5 9 4 7 4 7 9 3

2 9 8 7 2 9 4 8 4 4 5 4 4 8 7 2 5 9 2 2 6 7 4

9 6 11 4 9 12 7 17 9 12 9 7 12 9 7 10 6 15 5 7 17 6 7

7 2 5 3 4 8 3 9 7 3 2 3 4 9 2 6 4 8 3 4 9 4 3

8 6 3 7 6 6 9 2 9 4 8 2 6 9 4 4 7 6 9 3 7 6 2

9 8 9 3 4 8 4 5 6 7 5 4 3 4 8 9 4 7 7 9 6 3 4

8 8 И 7 11 9 7 5 6 14 8 6 9 10 2 9 8 13 5 7 7 13 11

3 4 6 5 7 3 4 3 2 5 4 3 5 6 2 4 2 9 2 7 2 5 8

5 2 3 9 3 4 5 3 2 8 2 9 8 9 4 2 8 7 8 5 4 3 5

3 4 9 2 4 7 8 5 2 9 6 4 4 7 6 7 5 6 9 8 6 4 7

8 9 13 8 9 13 9 13 8 7 11 7 4 9 7 3 4 15 1:1 9 17 3 12

4 4 7 3 4 4 3 9 3 2 5 5 2 4 3 2 4 8 7 3 9 2 4

Тест на вербальное мышление

Инструкция: В каждой строке необходимо объединить 4 слова по смыслу, определить лишнее слово

. Дряхлый, старый, изношенным, маленьким, ветхим.

2у>-> и /■"■ и и и и

. Смелым, храбрым, отважным, злом, решительным.

3. Василим, Федор, Семён, Иванов, Порфирим.

4. Молоко, сливки, сыр, сало, сметана.

5. Скоро, быстро, поспешно, постепенно, торопливо.

6 1— /■•■ и и и и и

. Глубоким, высоким, светлым, низким, мелким.

7. Лист, почка, кора, дерево, сук.

8. Дом, сарам, изба, хижина, здание.

9. Береза, сосна, дерево, дуб, ель.

10. Ненавидеть, презирать, негодовать, возмущаться, наказывать.

11. Темным, светлым, голубом, ясным, тусклым.

12. Гнездо, нора, муравемник, курятник, берлога.

13. Неудача, крах, провал, поражение, волнение.

14. Молоток, гвоздь, клещи, топор, долото.

15. Минута, секунда, час, вечер, сутки.

16. Грабеж, кража, землетрясение, поджог, нападение.

17. Успех, победа, удача, спокомствие, выигрыш.