Клинико-лабораторное значение активной формы цитомегаловирусной инфекции у детей с соматической патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Сотников, Илья Александрович

• Сотников, Илья Александрович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сотников, Илья Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Структура, организация генома и репликация цитомегаловируса

1.2 Эпидемиология ЦМВИ в России и за рубежом

1.3. Современные аспекты патогенеза ЦМВИ

1.4. Особенности клинического течения соматической патологии у детей на

фоне ЦМВИ

1.5. Методы лабораторной диагностики ЦМВИ

1.6. Современные подходы к лечению ЦМВИ у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы обследования

2.3 Статистические методы анализа

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ АКТИВНОЙ ФОРМЫ ЦМВИ У

ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СОМАТИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ АКТИВНОЙ ЦМВИ

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОБНАРУЖЕНИЯ СТРУКТУРНОГО БЕЛКА ЦМВ рр65 В ЛЕЙКОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ

ПАТОЛОГИЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторное значение активной формы цитомегаловирусной инфекции у детей с соматической патологией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В последнее время придается большое значение изучению герпесвирусных инфекций. Одним из значимых патогенов в семействе герпесвирусов является цитомегаловирус (ЦМВ). По данным авторов инфицированность детей ЦМВ повысилась на 30,3%, а среди новорожденных она возросла в 2,1 раза [12,18]. В 5 раз увеличилось число случаев внутриутробного заражения. Среди госпитализированных пациентов с внутриутробным механизмом передачи инфекции, преобладают дети первого года жизни, страдающие цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) [36,40]. Врожденная цитомегаловирусная инфекция является ведущей причиной нейросенсорной тугоухости, клинически проявляющей себя у 30-65% детей при рождении, а в 715% случаев протекающей бессимптомно [9,91,107].

ЦМВ продолжает оставаться основной причиной развития осложнений после трансплантации гемопоэтических клеток [144,157] и частой причиной развития тяжелых пневмоний у ВИЧ инфицированных больных [215].

До настоящего времени остается малоизученной роль цитомегаловируса в формировании соматической патологии у детей. В литературе имеются отдельные работы, посвящённые изучению ЦМВИ у детей с атеросклерозом, бронхиальной астмой, хроническим гломерулонефритом, тромботической васкулопатией, сахарным диабетом [15,48,115,130]. Однако, в них отражены лишь факты обнаружения вируса, но не описаны формы инфекционного процесса и их клинические проявления. Также нет данных о влиянии ЦМВИ на тяжесть течения заболевания, не описаны особенности клинической картины соматических заболевания у детей с маркерами активной репликации вируса.

Исходя из выше изложенного, на сегодняшний день проблема идентификации ЦМВ, а также его влияния на формирование соматической патологии у детей является одной из актуальных и мало изученных.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день ЦМВ - инфекция остается одной из наиболее актуальных герпетических инфекций. Высокая восприимчивость беременных, новорожденных, больных перенесших аллогенные трансплантации, ВИЧ инфицированных и лиц с различными иммунодефицитными состояниями, а также способность ЦМВ в ряде случаев наносить тяжелый, а порой непоправимый вред здоровью ставит перед нами задачу более глубокого изучения данной патологии [4,9,24,22,41,111].

В условиях иммунодефицитного состояния ЦМВ может поражать практически все клетки и ткани организма [110,158], но при этом не имеет специфических клинических симптомов. Этот факт ставит перед нами задачу по выявлению четких клинических критериев ЦМВИ у детей с соматическими заболеваниями.

Обнаружение ЦМВ в различных биологических средах не всегда говорит о развитии ЦМВ болезни, поскольку вирус может находиться в латентном состоянии. В связи с этим представляется важным доказать не только наличие вируса, но и его активной формы. В литературе имеются работы по применению ЦМВ рр65 антигенемия у детей с ВИЧ инфекцией [215] и аллогенными трансплантатами [144]. Однако работы по использованию данной методики у детей с соматическими заболеваниями не многочисленны и носят обобщенный характер.

До настоящего времени мало значения предавалось определению ЦМВ у детей с соматической патологией, доказательству его активной репликации, а также оценке его влияния на развитие тяжелой формы заболевания.

В связи с вышеизложенным, проведение исследования, касающегося изучения роли ЦМВ в формировании соматической патологии у детей является весьма актуальным.

Цель исследования

Оценить влияние активной персистенции ЦМВ на характер клинических проявлений и тяжесть состояния у детей с различной соматической патологией.

Задачи исследования

1. Выявить частоту встречаемости активной формы ЦМВИ у детей с соматической патологией.

2. Дать характеристику клинических особенностей течения соматических заболеваний у детей с маркерами активной ЦМВИ.

3. Оценить прогностическую ценность выявления антигена ЦМВ рр65 в лейкоцитах периферической крови у детей с соматической патологией.

Научная новизна

Проведен детальный анализ частоты встречаемости ЦМВИ у детей с заболеваниями респираторного тракта, цитопениями, воспалительными заболеваниями ЦНС и ЛОР органов.

Показаны особенности клинического течения соматических заболеваний у детей на фоне активной ЦМВИ.

Выявлены закономерности между величиной вирусной нагрузки ДНК ЦМВ и характером клинических проявлений у детей с различной соматической патологией.

Доказана связь между наличием структурного белка ЦМВ рр65 в лейкоцитах периферической крови и формированием тяжелых форм и осложненного течения заболевания, а также развитием гнойно-воспалительных осложнений у детей с соматической патологией.

Обоснована необходимость использования комплексного подхода для диагностики ЦМВИ, включающего в себя определение уровня антител к ЦМВ, количественного определение ДНК ЦМВ в слюне, моче, крови, а также структурного белка рр65 в лейкоцитах периферической крови.

Полученные в ходе исследования данные расширяют представления о особенностях течения соматической патологии у детей на фоне активной ЦМВИ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявлены особенности клинического течения заболеваний респираторного тракта, ЦНС и ЛОР органов у детей с активной формой ЦМВИ.

Показано, что активная ЦМВИ способствует развитию тяжелых форм и осложненного течения у детей с заболеваниями респираторного тракта, ЦНС, ЛОР органов.

У детей с тяжелой формой и осложненным течением различных гнойно-воспалительных заболеваний необходимо проводить обследование с целью выявления структурного белка ЦМВ рр65 в лейкоцитах периферической крови.

Необходимо использовать несколько методов лабораторной диагностики для подтверждения активной формы ЦМВИ, в частности: определение уровня антител класса 1§М к ЦМВ, количественного определение ДНК ЦМВ в слюне, моче, крови, а также антигена полной сборки ЦМВ структурного белка рр65 в лейкоцитах периферической крови. С целью выявления не только самого патогена в различных биологических средах, но и определения формы ЦМВИ.

Методология и методы исследования Методологической основой для диссертационной работы послужили труды отечественных и зарубежных авторов по теме исследования. Дизайн клинического исследования представляет собой сравнительный анализ с использованием клинических, лабораторных и статистических методов исследования. Полученные данные систематизированы, изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с различной соматической патологией ЦМВИ встречается в 47,6% (71 из 149), на долю активной формы ЦМВИ приходится у 80,3% (57 из 71).

2. Основными особенностями течения соматических заболеваний у детей с маркерами активной ЦМВИ являются: длительный фебрилитет, затяжное течение заболевания, высокий процент осложнений.

3. Основными осложнениями у детей с маркерами активной ЦМВИ являются: при заболеваниях нижних отделов респираторного тракта -полисегментарная пневмония, при воспалительных заболеваниях ЛОР органов - рецидивирующий средний гнойный отит, при воспалительных заболеваниях ЦНС - судорожный синдром.

4. Большое значение при диагностике активной формы ЦМВ имеет обнаружение в лейкоцитах периферической крови структурного белка ЦМВ рр65. Его наличие является прогностически неблагоприятным фактором, поскольку чаще встречается при тяжелой форме болезни и осложненном течении заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов Научные положения и практические рекомендации, сформулированные автором в диссертации, основаны на изучении достаточного объема клинического материала. В работе использованы современные методы исследования, полностью соответствующие поставленным задачам. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований. Результаты диссертации внедрены в практику работы ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы и ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам на кафедре детских инфекционных болезней педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Материалы диссертации были доложены: на X Всероссийском Конгрессе детских инфекционистов, 2011 г.; на XI Всероссийском Конгрессе «Педиатрия и инфекция», 2012 г.; на XII Конгрессе «Педиатрия и инфекция», 2013 г.; на XIII Конгрессе детских инфекционистов России, 2014 г.; на совместной научно -практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава

России и врачей ГБУЗ Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы (Москва,2014г.); на заседании инфекционной секции Московского отделения Союза педиатров России, 2015 г; на XIV Конгрессе детских инфекционистов России, 2015 г.; на XV Конгрессе детских инфекционистов России, 2016 г.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 - в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для освещения основных научных результатов диссертационных исследований.

Личный вклад автора в разработку темы Участие автора в получение результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и включало: сбор, систематизацию и анализ полученного материала, ведение больных, непосредственное проведение большинства диагностических (в том числе исследование образцов крови методом ЦМВ рр65 антигенемии) и клинических исследований, обработку данных с использованием статистических программ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 63 отечественных и 163 зарубежных источников. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 5 выписок из историй болезни, 22 таблицы, 31 рисунок.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

1.1 Структура, организация генома и репликация цитомегаловируса

Возбудитель принадлежит к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Cytomegalovirus и виду Human herpesvirus 5.

Вирион цитомегаловируса (ЦМВ) состоит из капсида, в который заключен линейный геном вируса. Капсид окружает тегументный слой (или матрикс) аморфной формы [164,224], который в свою очередь, покрыт липопротеиновой оболочкой.

Диаметр вириона составляет от 150 до 200 нм [168]. Геном ЦМВ представлен дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) размеры которой могут варьировать от 200 до 240 т.п.н [168]. Капсид вириона имеет форму икосаэдра, каждая грань которого является равносторонним треугольником и построена из 15 структурных субъединиц, уложенных с интервалом около 3 нм. Всего в состав нуклеокапсида входит 162 капсомера [138,168,197]. Тегумент представляет собой фибриллярное, электронноплотное, часто неравномерно распределенное покрытие нуклеокапсида [114]. Наружная мембрана вируса, окружающая капсид и тегумент, является модифицированной цитоплазматической мембраной клетки хозяина, в которую включено большое количество вирусных гликопротеинов [82,200]. Известно, что в составе инфекционного вириона содержатся от 30 до 40 белков, с молекулярным весом от 20 до 300 кДа [82,200].

В состав фосфолипидной оболочки входят шесть вирусных гликопротеинов, включающих gB (UL55), gN (UL73), gO (UL74), gH (UL75), gM (UL100), gL (UL115) [151]. Белковые продукты шести гликопротеинов ассоциированы в комплексы gCI, gCII gCIII [119,120].

Вирусный капсид состоит из семи белков: минорный капсидный белок (mCP), мажорный капсидный белок (MCP), кодируемые участками генома UL85 и UL86, соответственно. Также, минорный капсид связывающий белок (mC-BP),

кодируемый pUL46, малый капсидный белок (SCP), кодируемый pUL48,5 и три белка, кодируемые генами UL80, UL80a, UL80,5, которые составляют так называемую ассамблею белков и играют важную роль в созревании вирусной частицы [151,168].

Первыми синтезируются так называемые сверхранние IE (от immediate-early) или а-транскрипты и соответствующие им белки. Среди генов, кодируемых IE белки, наиболее полно охарактеризован главный IE локус - MIE (UL122 и UL123). Промотор главного IE гена - MIEP обладает относительно высокой "силой", что является следствием содержания многочисленных нуклеотидных последовательностей, связывающих факторы транскрипции [168,202]. IE кодирует, по крайней мере, четыре сверхранних белка IE86, IE72, IE55 и IE56 [90,168]. Накоплено значительное количество данных, указывающих на регуляторные функции сверхранних белков [88,92,109,168]. Известно, что они координируют дальнейшую экспрессию генома и, соответственно, играют решающую роль в развитии ЦМВ-инфекции [162].

Экспрессия IE генов ЦМВ инициируется в течение 1-го часа после проникновения вируса в клетку, и этот процесс требует синтеза белков de novo и происходит с участием клеточной РНК-полимеразы II. Установлено, что активаторами транскрипции IE генов являются структурные вирусные белки, локализованные в тегументе, к ним относятся - главный мембранный белок рр71 (UL82), ppUL69, а также pIRSl и pTRS1 [156].

На первом этапе транскрибируются сверхранние (IE) гены, которые включают в себя мажорные IE (MIE) UL122/UL123 гены и такие вспомогательные гены, как UL36-UL38, IRS1/TRS1, и US3. IE гены кодируют неструктурные белки, необходимые для последующей экспрессии вирусных генов и действующие как трансактиваторы для других генов и автостимуляторы для собственных генов. Дополнительно эти белки регулируют экспрессию большого числа клеточных генов, воздействуя на физиологию клетки-хозяина [106]. К этим белкам относятся Ш1-р72 (UL122) и Ш2-р86 (UL123). IE1 72 является трансактиватором генов ряда ранних белков ЦМВ, которые в дальнейшем участвуют в репликационных

процессах [88,168]. IE2-86 белок, который кодируется геном ORF UL122, подобно белку IE1-72, необходим для репликации ЦМВ и является трансактиватором ряда вирусных ранних генов [132]. Это подтверждается данными, свидетельствующими о неспособности к полноценной репликации мутантным ЦМВ с делецией гена IE2-86 [89].

Затем следует экспрессия ранних (E), или ß-белков, для синтеза которых необходимо наличие сверхранних продуктов, но при этом не требуется репликации вирусной ДНК [128].

К ним относят белок рр65 кодируемый геном UL83 и являющийся структурным фосфопротеином, который представлен в вирионе в составе тегумента в наибольшем количестве. Сразу после проникновения вируса в клетку рр65 направляется в ядро клетки и на начальных стадиях инфекции локализуется в ядре [95]. Показано, что белок рр65 играет ключевую роль в ускользании вируса от иммунного ответа клетки [178]. Было показано, что рр65 подавляет интерфероновый сигнал на начальных стадиях инфицирования еще до начала синтеза новых вирусных белков [64,84,141,190,212]. При заражении клеток мутантным вирусом, лишенным белка рр65, наблюдается резкое увеличение внутриклеточного антивирусного ответа, по сравнению с клетками, зараженными диким штаммом ЦМВ [45].

В связи с тем, что в вирионе и в инфицированных клетках относительная доля рр65 выше по сравнению с любым другим белком ЦМВ, рр65 используют в качестве выявляемого антигена в таких методах лабораторной диагностики ЦМВИ, как антигенемия и быстрый культуральный метод (БКМ) [200].

После репликации вирусной ДНК происходит экспрессия поздних (L) генов, которая начинается приблизительно через 24 часа после инфицирования [106].

Поздние (L), или у-транскрипты, образуются только при наличии вновь синтезированного вирусного генома сверхранних и ранних белков [168].

Поздние транскрипты разделены на две подгруппы: у-1 и у-2, в зависимости от времени их экспрессии (24-36 и 36-48 часов после инфекции). О транскрипционной регуляции L белков известно совсем немного. Однако

установлено, что белки 1Е1-72 и 1Е2-86 принимают участие в регуляции экспрессии некоторых из них.

При наличии 1Е, Е и Ь белков происходит сборка вирионов и выход частиц из клетки.

1.2 Эпидемиология ЦМВИ в России и за рубежом

Данные по частоте выявления цитомегаловирусной инфекции среди детского населения в мире весьма вариабельны. Во многом они зависят от социально -экономического благополучия населения и ряда других факторов [17,28,111]. Так среди населения с низким социально-экономическим уровнем жизни 40-60% детей инфицируются в возрасте до 5 лет, а к 15-19 годам количество инфицированных приближается к 88% [74,126,187].

Источниками ЦМВИ являются, в основном, больные люди и вирусоносители. Основными путями заражения являются: воздушно-капельный, парентеральный и трансплацентарный (вертикальный). Заражение может произойти в результате гемотрансфузий, трансплантации органов и тканей, при разнообразных медицинских лечебных и диагностических манипуляциях [11,35,40]. Факторами передачи являются слюна, моча, слезная жидкость, кровь, грудное молоко, цервикальный и вагинальный секреты, сперма [41,55,58]. Следует отметить, что, несмотря на широкое распространение ЦМВ и возможность людей заражаться на любых этапах своей жизни, этот возбудитель не отличается высокой контагиозностью, и для его передачи требуется близкий или интимный контакт между источником инфекции и восприимчивым организмом: постоянная и тесная связь матери с ребенком, сексуальные контакты [21,36].

ЦМВИ является одной из основных причин патологии плода. Так по данным зарубежных авторов ЦМВИ регистрируется в 0,5-3% случаев [187]. По разным оценкам около 40000 детей (0,2-2% от всех родов) в США рождаются с ЦМВИ, приводящей ежегодно примерно к 400 смертельным случаям [87]. В Англии ежедневно рождается около 400 новорожденных, инфицированных вирусом цитомегалии [118]. И хотя ЦМВИ у беременных в большинстве случаев протекает

бессимптомно, риск развития пороков у плода высок (35-50%) особенно в случае первичного инфицирования [13].

Так, по результатам исследований, проведенных А. И. Ожеговым, 96% из обследованных беременных были серопозитивными в отношении ЦМВ, и 86,8% рожденных ими детей оказались инфицированными [38].

Заражение происходит во время родов, при прохождении ребенка по родовым путям и в послеродовом периоде, когда возбудитель передается новорожденному через слюну и молоко кормящих женщин. Высок риск заражения новорожденного при переливании крови [18,21,37,41,97].

Летальность при ЦМВИ составляет от 5 до 17,8% [32,39]. Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на возраст 3-4 месяцев жизни [142]. По данным отечественных и зарубежных исследователей цитомегаловирусные клетки обнаруживаются в слюнных железах у 5-30% умерших новорожденных, а признаки генерализованной цитомегалии - у 5-15% новорожденных, умерших от различных причин, что свидетельствует о высокой частоте распространенности ЦМВИ [23,43,159].

1.3 Современные аспекты патогенеза ЦМВИ

ЦМВ - условно-патогенный возбудитель, необходимым условием для развития, вызываемого им заболевания является наличие первичного или вторичного иммунодефицита [17,26,172].

Как уже было описано вирус состоит из ядра, капсида, тегумента и поверхностных гликопротеинов. Белки, входящие в состав тегумента имеют две важные функции. Во-первых - разборка вириона во время входа и сборка вириона во время выхода из клетки [185]. Во-вторых - ингибирование иммунного ответа хозяина [66]. Белки, отвечающие за ускользание иммунного ответа упакованы внутри вириона и освобождаются только после проникновения вируса в клетку. Основным белком тегумента является рр65 [137]. Именно благодаря рр65 и другим матричным белкам (pp71, ЦЬ36, ЦЬ38 и IRS1/TRS1) иммунной системе человека долгое время не удается обнаружить ЦМВ внутри инфицированной клетки [110,158].

Так ген ЦЬ18 ЦМВ кодирует гомолог НЬА I класса, а вирусный белок рр65 селективно подавляет образование антигенных пептидов [141,190]. Структурный вирусный белок рр65 (ЦЬ83), по данным литературы [64,84], также способен оказывать ингибирующее действие на индукцию и экспрессию антивирусных генов. Другой сверхранний вирусный белок 1Е86 способен эффективно блокировал индукцию ШЫР [212].

В ЦМВ-геноме найден гомолог клеточного 1Ь-10 (по своему действию 1Ь-10 относится к иммуносупрессивным лимфокинам). Установлено, что он подавляет ответ клеток на и Ш^, который играет ключевую роль в контроле экспрессии генов IFN и антигенов главного комплекса гистосовместимости (НЬА), подавляет пролиферацию лимфоцитов и моноцитов и продукцию ими провоспалительных цитокинов (ТОТа, 1Ь-1, 1Ь-6) [145,201].

Кроме того, описано свойство вирусных белков вызывать деградацию молекул МНС-1 класса и предотвращать тем самым нейтрализацию возбудителя специфическими антителами и Т-цитотоксическими клетками [33].

Активную роль в процессе ухода от иммунного ответа принимают вирусные белки 1Е, 1Е1 и 1Е2, которые помимо регуляции вирусной репликации способны подавлять апоптоз [226]. Сверхранние белки одни из первых синтезируются в инфицированной клетки и уже через 2 часа после проникновения вируса начинают контролировать экспрессию генов и синтез вирусных частиц [196].

Наиболее хорошо изучен гликопротеин В (§Б) [81]. Доказано, что необходим для проникновения вируса в клетку и для передачи инфекционных частиц от инфицированной клетки к соседней, остальной каскад событий может происходить и при заражении клеток мутантным вирусом с делецией по гену иЬ55 [131]. Полагают, что взаимодействие §Б с клеточной мембраной, является механизмом, при помощи которого вирус изменяет клеточную транскрипцию на ранних стадиях инфекции [193].

В ответ на продукцию матричных белков ЦМВ иммунная система активирует Т-клетки и ЫК-клетки, которые атакуют эти белки и инфицированные клетки. Клеточное звено иммунитета может воздействовать на все стадии вирусной

репликации с подавлением сверхранних (Ш), ранних (Е) и поздних (Ь) белков. За счет раннего подавления ГЕ и Е белков, Т-клетки способны предотвратить реинфицирование и снизить вероятность длительной персистенции вируса [ 124]. На поверхности Т-клеток (СЭ4+ и СЭ8+) больше всего антигенов способных распознать структурный белок ЦМВ рр65. Но и другие белки не остаются без внимания gB, иЬ86, рр28, Ш-2, UL36, UL48, рр10, UL113 и IRS-1 [208].

КК-клетки высвобождают Ш^, который подавляет репликацию вируса [158]. Boehme с соавт. показали, что ЦМВ гликопротеины и активируют ТЬЯ2 на фибробластах, что приводит к активации №№ и последующей воспалительной секреции цитокинов ответственных за защиту от ЦМВ [77].

Важную роль играет и гуморальное звено иммунитета. После инфицирования в сыворотке крови определяются антитела к ряду белков ЦМВ. Эти антитела распознают массив белков из разных частей вируса, в том числе рр65 и рр150, гликопротеины и §Н, а также белки, участвующие в транскрипции, такие как Ш-1 [83]. Большинство ЦМВ-серопозитивных людей имеют антитела, направленные против гликопротеина [83,116].

1.4 Особенности клинического течения соматической патологии у детей

на фоне ЦМВИ

Клинические проявления у детей с ЦМВИ зависят от течения беременности, возраста и иммунного статуса. Установлено, что у здоровых детей первичное инфицирование протекает бессимптомно, клинические проявления заболевания отсутствуют. У иммунокомпрометированных лиц чаще развивается генерализованная форма инфекции, при которой возможно поражение различных органов.

Первичная ЦМВИ у беременных сопровождается в 40-50% риском внутриутробного заражения плода и в 15% случаев приводит к его гибели [121].

В работах отечественных и зарубежных авторов показано, что ЦМВ может быть выявлен при различных воспалительных заболеваниях, а также являться причиной развития пороков и диспластических изменений в тканях и органах: атрезия внутрипеченочных желчных протоков, подковообразная почка,

диспластические изменения в почках, стенозы мочеточников, энтероколит, интерстициальный нефрит, кардит, а также поражение эндокринных органов, поджелудочной железы и органов иммуногенеза [53,122].

У доношенных детей с ЦМВИ обычно проявляется: лихорадкой, гепатоспленомегалией, пневмонией, а также отклонениями показателей крови и функциональных проб печени. Недоношенные детей с очень низкой массой тела (вес при рождении <1500 грамм) являются особенно уязвимыми к ЦМВ. Сепсис встречается примерно у 15-20% недоношенных детей, инфицированных ЦМВ. Примерно в 40% случаев он ассоциирован с пневмонией, а также с гепатоспленомегалией и патологией крови (в том числе с лимфопенией, нейтропенией и/или тромбоцитопенией) [7,140,152].

По данным ряда авторов ЦМВИ у новорожденных может быть связана с некротическим энтероколитом, задержкой психомоторного развития, нейросенсорной тугоухостью и повышенным риском развития тяжелой ретинопатии недоношенных [6,46,49,115,130,143,175,207].

Приобретённая ЦМВИ у здоровых детей чаще всего протекает бессимптомно. Однако у 10% инфицированных могут развиться различные клинические проявления.

ЦМВ может быть причиной развития мононуклеозоподобного синдрома; наиболее частыми проявлениями являются лихорадка, усталость, фарингит, лимфаденит (особенно шейный лимфаденит) и гепатит [140].

Так же у детей может возникнуть головная боль, боли в животе, понос, перерождение эпителия желудка и кишечника с развитием эрозий и язв в толще кишечной стенки, артралгии и сыпь [12,21,58,40]. Лабораторные отклонения включают лимфоцитоз или лимфопению, тромбоцитопению и повышение трансаминаз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сотников, Илья Александрович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Л. П. Изучение роли респираторных вирусов в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы / Л. П. Алексеев, Т. В. Петрова, Д. Ю. Трофимов // Иммунология. - 2003. - № 2. - С. 96-99.

2. Балмасова, И.П. Цитомегаловирус и естественные киллеры: новые подходы к проблеме / И.П. Балмасова, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. -2016. - № 1. - С. 12-17.

3. Вартанян, Р.В. Организация лечебно - профилактической помощи при цитомегаловирусной инфекции в поликлинических условиях / И.А. Малышева, Е.В. Радостина // Справочник поликлинического врача. - 2005. - №2 3. - С. 72-76.

4. Вартанян, Р.Д. Цитомегаловирусная инфекция у детей: клинические проявления, терапия / Р.Д. Вартанян // Врач. - 2002. - № 3. - С. 26-27.

5. Виноградская, Г.Р. Оптимизация ПЦР для обнаружения цитомегаловируса в моче новорожденных / Г.Р. Виноградская, Л.Н. Новикова, М.А. Башмакова // Вопросы вирусологии. - 1994. - Т.4. - С. 171-174.

6. Вихнина, С.М. Нарушения слуха у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией / С.М. Вихнина, М.Ю. Бобошко // Российская оториноларингология.

- 2016. - № 3. - С. 54-58.

7. Воронцова, Ю.Н. Сравнительный анализ клинических и лабораторных характеристик врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей / Ю.Н. Воронцова, Н.Н. Володин, Д.Н. Дегтярев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2004. - Т.49. - № 2. - С. 60-65.

8. Гришаев, М.П. Цитомегаловирусная инфекция и ее лабораторная диагностика / М.П. Гришаев // Новости Вектор-Бест. - 1996. - №1. - С. 46.

9. Дементьева, Д.М. О роли внутриутробных инфекций в формировании врожденных пороков развития / Д.М. Дементьева, С.М. Безроднова, И.Н. Макаренко // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей. - 2010.

- №3. - С. 43.

10. Долгих, Т.И. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у больных анемией и гемобластозами в Омской области / Т.И. Долгих // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 12. - С. 41-43.

11. Долгих, Т.И. Цитомегаловирусная инфекция у больных меланомой / Т.И. Долгих, Е.Ю. Бычкова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2004. - № 4. - С. 68-70.

12. Долгих, Т.И. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / Т.И. Долгих, В.З. Долматов, Е.А. Гашина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2004. - № 5. - С. 26-30.

13. Долгих, Т.И. Распространенность и диагностика оппортунистических инфекций, вызванных цитомегаловирусом и парвовирусом В19 у больных с вторичными иммунодефицитами / Т.И. Долгих, В.А. Черешнев, О.Г. Назарова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - №4. - С. 24-27.

14. Иванова, Л.А. Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение): монография / Л.А. Иванова, В.Н. Мартынова, С.Г Чешик; под общ. ред. И.Ф. Баринский, Р.М. Бикбулатова. - М., 1990. - 77-81 с.

15. Каблукова, Н.П. Цитомегаловирусная инфекция при заболеваниях сердца у детей первого года жизни / Н.П. Каблукова, Л.А. Скуредина, Н.А. Рыбалко // Сб. докладов III Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». - М., 2010. - 61 с.

16. Каражас, Н.В. Цитомегаловирусная инфекция - современная диагностика / Н.В. Каражас // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 12. - С. 1617.

17. Каражас, Н.В. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции / Н.В. Каражас, Т.Н. Рыбалкина, Л.Ф. Евсеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2000. - № 8. - С. 15-16.

18. Каражас, Н.В. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных / Н.В. Каражас, Т.Н. Рыбалкина, Л.Ф. Евсеева // Актуальные вопросы эпидемиологии, дерматологии, инфекционных болезней: сб. науч. тр. - М., - 2002. - С. 188-190.

19. Каражас, Н. В. Пневмоцистная пневмония: клинические и микробиологические аспекты / Н. В. Каражас, А. В. Дехнич // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 1999. - Т. 1. - № 1. - С. 1222.

20. Карпова, Е.П. О роли различных этиологических факторов в развитии хронической патологии носоглотки у детей / Е.П. Карпова, Д.П. Тулупов // Лечащий врач. - 2013. - № 1. - С. 12-14.

21. Кистенева, Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция у беременных. Диагностика, трактовка результатов обследования / Л.Б. Кистенева, К.А. Мартынова, Т.М. Хижнякова // Вопросы вирусологии. - 2003. - № 6. - С. 4-6.

22. Корсакова, И.И. Основные параметры иммунного статуса у лиц с цитомегаловирусной инфекцией / И.И. Корсакова, Т.П. Пашанина, В.В. Елизарова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 3. - С. 3234.

23. Кочергина, С.А. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни / С.А. Кочергина, С.Н. Теплова, Н.Н. Русанова, В.В. Малиновская, Т.А. Посевая // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2000. - №2. - С. 116-118.

24. Кочкина, С.С. Цитомегаловирусная инфекция у детей / С.С. Кочкина, С Е.П. Ситникова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2016. - № 1. - С. 3944.

25. Краснов, В.В. Цитомегаловирусная инфекция / В.В. Краснов, Е.Б. Малышева.

- Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2004. - 29-35 с.

26. Краснов, В.В., Цитомегаловирусная инфекция / В.В. Краснов, Е.Б. Малышева.

- Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2004. - 330 с.

27. Кузьменко, Л. Г. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза / Л. Г. Кузьменко, А. Л. Соколов, И. В. Капустин // Педиатрия. -1999. - № 1. - С. 15-20.

28. Кузьмин, В.Н. Диагностика, лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции у беременных / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2002. - № 11. - С. 22-25.

29. Кузьмин, В.Н. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2001. - № 10. - С. 55-58.

30. Малкова, Е.М. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции / Е.М. Малкова, О.Н. Гришаева. - Томск, 2004. - 38 с.

31. Способ приготовления иммуносорбента для диагностики цитомегаловирусной инфекции / Н.Н. Мальцева, А.А. Згурский, Л.Н. Эбрамидзе. - Патент на изобретение № 2028156. 15.02.1991.

32. Манзенюк, О.Ю. Цитомегаловирусная инфекция у детей с различной инфекционно-воспалительной патологией / О.Ю. Манзенюк, О.В. Москалец // Медицинская иммунология. - 2003. - №3/4. - С. 305-306.

33. Меджидова, А.А. Сравнение эффективности лабораторных методов выявления цитомегаловируса в аутопсийном материале / А.А. Меджидова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2002. - № 2. - С. 6368.

34. Меджидова, А.А. Выявление маркеров вируса простого герпеса и цитомегалии у новорожденных и детей раннего возраста / А.А. Меджидова, С.М. Адуева, Н.Е. Федорова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2005. - № 5. - С. 74 - 76.

35. Моисеев, С.И. Цитомегаловирусная инфекция в практике трансплантации костного мозга / С.И. Моисеев, М.А. Нуйя, В.Н. Чеботкевич // Терапевтический архив. - 2002. - № 7. - С. 44-48.

36. Никонов, А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асранкулова // Гинекология. - 2007. - № 1. - С. 46-49.

37. Нисевич, Л.Л. Значение различных вирусных инфекций в не вынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смертности / Л.Л. Нисевич, А.Г. Талалаев, Л.Н. Каск // Педиатрия. - 1999. - №1. - С. 4-10.

38. Ожегов, А.И. Распространенность цитомегаловирусной инфекции у детей / А.И. Ожегов, Л.С. Мякишева // Российский педиатрический журнал. - 1999. -№ 3. - С. 16-18.

39. Ожегов, А.М. Клинико-иммунологическая характеристика активной цитомегаловирусной и сочетанной с ней инфекции у детей первого года жизни / А.М. Ожегов, С.В. Мальцев, Л.С. Мякишев // Педиатрия. - 2001. - №2. - С. 2631.

40. Орджоникидзе, Н.В. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / Н.В. Орджоникидзе, В.Н. Тютюнина // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 3. -С. 59-63.

41. Орехов, К.В. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция / К.В. Орехов, М.В. Голубева, Л.Ю. Барычева // Сибирский медицинский журнал: Научно-практический рецензируемый журнал. - 2004. - Том 19. - №1. - С. 76-84.

42. Орехов, К.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / К.В. Орехов, М.В. Голубева, Л.Ю. Барычева // Детские инфекции. - 2004. - №1. - С. 49-56.

43. Попов, С.Д. Патологическая анатомия и молекулярно-биологическая диагностика цитомегаловирусной инфекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.15 / Попов Сергей Дмитриевич. - СПб.,1993. - 32 с.

44. Пустовойт, Б.А. Динамика иммунного ответа при первичной ЦМВИ и при реактивации цитомегаловируса у больных после аллотрансплантации органов / Б.А. Пустовойт, Ф.Ф. Герман, Н.А. Макарова // Вопросы вирусологии. - 2001. - №3. - С. 23-29.

45. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир., 2007. -592 с.

46. Саакян, С.В. Вирусные инфекции и ретинобластома у детей / С.В. Саакян, Е.Б. Мякошина, Г.И. Кричевская, О.С. Слепова, О.Г. Пантелеева, А.Е. Андрюшин, И.П. Хорошилова-Маслова, Г.П. Захарова, А.М. Майбогин // Вопросы вирусологии. - 2016. - N 3. - С. 132-134.

47. Сотникова, Л.С. Современные возможности диагностики и лечения рецидивирующих средних отитов у детей / Л.С. Сотникова, В.С. Минасян // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - № 3. - С. 100-107.

48. Супрун, Е.Н. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы с персистенцией цитомегаловируса у детей: дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.09 / Супрун Евгений Николаевич. - Хабаровск, 2012. - 46 с.

49. Умарова, А.А. Иммунологическая характеристика больных хроническими увеитами герпетического и цитомегаловирусного генеза / А.А. Умарова, Т.У. Арипова, Ф. Ю. Гариб // Медицинская иммунология. - 2005. - № 5-6. - С. 543550.

50. Учайкин, В.Ф. Инфекционная гепатология / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, А.В. Смирнов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 272-273 с.

51. Фазлеева, А.К. Современные аспекты диагностики и терапии врожденной цитомегаловирусной инфекции / А.К. Фазлеева, С.И. Даминова, И.Ш. Трофимов // Казанский медицинский журнал. - 2005. - С. 8.

52. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлендер, Д. Вульф; под ред. Ю. П. Адлера, Ю. Н. Тюрина; пер. с англ. Д. С. Шмерлинга. -М.: Финансы и статистика, 1999. - 50 с.

53. Цинзерлинг, В.А. Перинатальные инфекции. (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практич. руков. / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. - СПб.: Элби СПб, 2002.

- 34 с.

54. Чешик, С.Г. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин / С.Г. Чешик // Эпидемиология и инфекционные болезни.

- 2005. - № 5. - С. 27-33.

55. Чешик, С.Г. Цитомегаловирусная инфекция у женщин репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом: диагностика и лечение / С.Г. Чешик, Н.А. Малышев, В.Н. Стаханова // Биопрепараты. - 2002. - № 2. - С. 710.

56. Шабалдин, А.В. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций у плодов и новорожденных / А.В. Шабалдин, Л.А. Балянова, Л.М. Казакова, Т.А. Симонова, Е.Б. Брусина, В.В. Райхель // Педиатрия. - 2000. - №3. - С. 38-41.

57. Шахгильдян, В.И. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / В.И. Шахгильдян // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - № 4. - С. 36-40.

58. Шахгильдян, В.И. Цитомегаловирусное поражение пищеварительного тракта у больных ВИЧ-инфекцией / В.И. Шахгильдян, О.А. Тишкевич, Ю.Г. Пархоменко // Терапевтический архив. - 2005. - № 11. - С. 14-20.

59. Шахгильдян, В.И. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной внутриутробной цитомегаловирусной инфекции / В.И. Шахгильдян, О.Н. Шипулина, В.В. Косилин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 4. - С. 30-34.

60. Шахгильдян, В.И. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов / В.И. Шахгильдян, О.Ю. Шипулина, Н.В. Каражас // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - №1. - С. 36-39.

61. Шахгильдян, В.И. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной и внутриутробной ЦМВ-инфекции / В.И. Шахгильдян, О.Ю. Шипулина, В.В. Сильц, М.К. Шамшурина // Акушерство и гинекология.

- 2005. - №2. - С. 24-29.

62. Шибанов, А.М. Клинический случай острой сочетанной герпетической инфекции и пневмоцистоза у пациента с прогрессирующим течением фиброзно-кавернозного туберкулёза лёгких / А.М. Шибанов, О.А. Осадчая, Т.Н. Рыбалкина, Н.В. Каражас, М.Н. Корниенко, М.Ю. Калугина, Ю.Р. Зюзя, В.А. Стаханов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.

- 2016. - № 3. - С. 231-238.

63. Эбрамидзе, Л.Н. Иммуноферментная тест - система для выявления низкоавидных иммуноглобулинов G - антител к цитомегаловирусу человека («Цитомегаловирус-диагностикум») - перспективный подход к диагностике первичной герпетической инфекции / Л.Н. Эбрамидзе, С.Л. Ведунова, Н.Н. Мальцева // Вопросы вирусологии. - 2004. - № 2. - С. 46-49.

64. Abate, D.A. Major human cytomegalovirus structural protein pp65 (ppUL83) prevents interferon response factor 3 activation in the interferon response / D.A. Abate, S. Watanabe, E.S. Mocarski // J. Virol. - 2004. - Vol.78. - P. 10995-11006.

65. Aigner, C. Initial experience with oral valganciclovir for pre-emptive cytomegalovirus therapy after lung transplantation / C. Aigner C, P. Jaksch, G. Winkler, K. Czebe, S. Taghavi, G. Marta, W. Klepetko // Wien Klin Wochenschr. -2005. - Jul 117. - P. 13-14.

66. Arvin, A. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. / A. Arvin, G. Campadelli-Fiume, E. Mocarski, P.S. Moore, B. Roizman, R. Whitley, K. Yamanishi. - UK, Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - 100-105 р.

67. Aukrust, P. Effects of intravenous immunoglobulin in vivo on abnormally increased tumor necrosis factof-alpha activity in human immunodeficiency virus type 1 infection / P. Aukrust, K. Hestdal // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176. - № 4. - P. 913923.

68. Aukrust, P. Modulation of lymphocyte and monocyte activity after intravenous immunoglobulin administration in vivo / P. Aukrust, F. Meuller // Clin. Exp.Immunol. - 1997. - Vol. 107. - № 1, - Р. 50-56.

69. Barbi, M. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss / M. Barbi, S. Binda, S. Caroppo, V. Primache // J. Clin Virol. - 2006. - Vol.35. - №2. - Р. 206 - 209.

70. Benjamini, Y. The control of the false discovery rate in multiple testing under dependency / Y. Benjamini, D. Yekutieli. - USA, 2001. - 98 р.

71. Biri, A. The detection of CMV in amniotic fluid and cervicovaginal smear samples by real-time PCR assay in prenatal diagnosis / A. Biri , G. Bozdayi, B. C^fti, B.

Dine, A. Yocel, S. Rota // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol.273. - №№5. - P. 261266.

72. Biron, K.K. Potent and selective inhibition of human cytomegalovirus replication by 1263W94, a benzimidazole l-riboside with a unique mode of action / K.K. Biron, R.J. Harvey, S.C. Chamberlain // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol 46.

- P. 2365-2372.

73. Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases/ K.K. Biron // Antiviral Res. - 2006. - Vol. 71. - № 2-3. - P. 63-154.

74. Bitsch, A. Cytomegalovirus transcripts in peripheral blood leukocytes of actively infected transplant patients detected by reverse transcription polymerase chain reaction / A. Bitsch, H. Kirchner, R. Dupke, G. Bein // J. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167. - P. 740-743.

75. Boeckh, M. Optimization of quantitative detection of cytomegalovirus DNA in plasma by real-time PCR / M. Boeckh, M. Huang, J. Ferrenberg, T. Stevens-Ayers, L. Stensland, W.G. Nichols, L. Corey // J Clin Microbiol. - 2004. - V.42. - No.3. -P. 1142-1148.

76. Boeckh, M. Quantitation of cytomegalovirus: methodologic aspects and clinical applications / M. Boeckh, G. Boivin // Clinical Microbiol. Rewiews. - 1998. - V.11.

- No. 3. - P. 533-554.

77. Boehme, K.W. Human cytomegalovirus envelope glycoproteins B and H are necessary for TLR2 activation in permissive cells / K.W. Boehme, M. Guerrero, T. Compton // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - P. 7094-7102.

78. Bonaros, N. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: a meta-analysis / N. Bonaros, B. Mayer, T. Schachner, G. Laufer, A. Kocher // Clin Transplant. - 2008. - Vol. 22. -№ 1. - P. 89-97.

79. Bonkowsky, H.L. Acute Granulomatous Hepatitis. Occurrence in Cytomegalovirus Mononucleosis / H.L. Bonkowsky, R.V. Lee, G. Klatskin // JAMA. — 1975. — Vol. 233. - № 12. — P. 1284—1288.

80. Bradford, R.D. Detection of cytomegalovirus (CMV) DNA by polymerase chain reaction is associated with hearing loss in newborns with symptomatic congenital CMV infection involving the central nervous system / R.D. Bradford, G. Cloud // J. Infect. Dis. - 2005. - № 191. - P. 227-233.

81. Britt, W.J. Synthesis and processing of the envelope gp55-116 complex of human cytomegalovirus / W.J. Britt, D. Auger // J. Virol. - 1986. - Vol.58. - P. 185-191.

82. Britt, W.J. Human cytomegalovirus glycoproteins / W.J. Britt, M. Mach // Intervirology. - 1996. - Vol. 39. - P. 401-412.

83. Britt, W.J. Cell surface expression of human cytomegalovirus (HCMV) gp55-116 (gB): Use of HCMV-recombinant vaccinia virus-infected cells in analysis of the human neutralizing antibody response / W.J. Britt, L. Vugler, E.J. Butfiloski, E.B. Stephens // J. Virol. - 1990. - Vol. 64. - P. 1079-1085.

84. Browne, E.P. Human cytomegalovirus UL83-coded pp65 virion protein inhibits antiviral gene expression in infected cells / E.P. Browne, T. Shenk // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 11439-11444.

85. Caliendo, A.M. Distinguishing Cytomegalovirus (CMV) Infection and Disease with CMV Nucleic Acid Assays / A.M. Caliendo, G.S. Kirsten, J. Allega // Journal of Clinical Microbiology. - 2002. - Vol. 40. - P. 1581-1586.

86. Canestri, A. Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance / A. Canestri, J. Ghosn, M. Wirden // Antivir Ther. - 2006. - Vol. 11. - № 5. - P. 561-566.

87. Cannon, M. J. Washing our hands of the congenital cytomegalovirus disease epidemic / M.J. Cannon, K.F. Davis // BMC Public Health. - 2005. - № 5. - P. 7071.

88. Castillio, J. P. Human cytomegalovirus immediate early proteins and cell growth control / J.P. Castillio, T.F. Kowalika // Gene. - 2002. - Vol. 290. - P. 19-34.

89. Castillio, J.P. HCMV infection modulating the cell cycle and cell death / J.P. Castillio, T.F. Kowalika // Inter. Rev. of Immunology. - 2004. - Vol. 23. - P. 113 -139.

90. Chee, M. S. Analysis of the protein-coding content of the sequence of human cytomegalovirus strain AD169 / M.S. Chee, A.T. Bankier, S. Beck, R. Bohni, C.M. Brown, R. Cerny, T. Horsnell, C.A.I. Hutchison, T. Kouzarides, J.A. Martignetti, E. Preddie, S.C. Satchwell, P. Tomlinson, K.M. Weston, B.G. Barrell // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1990. - Vol. 154. - P. 125-170.

91. Cheeran, M.C. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: disease mechanisms and prospects for intervention / M.C. Cheeran, J.R. Lokensgard, M.R. Schleiss // Clin Microbiol Rev. - 2009. - Vol. 22. - P. 99-126.

92. Cherrington, J.M. Human cytomegalovirus ie2 negatively regulates alpha gene expression via a short target sequence near the transcription start site / J.M. Cherrington, E.L. Khoury, E.S. Mocarski // J. Virol. - 1991. - Vol. 65. - P. 887 - 896.

93. Cherrington, J.M. Ganciclovir resistant CMV: Implications of UL97 and polymerase mutations in cross resistance to cidofovir / J.M. Cherrington, I.L. Smith, R.E. Jiles // Antiviral Res. - 1996. - Vol. 30. - P. 44-45.

94. Chou, S. Antagonizes the Antiviral Action of Ganciclovir on Human Cytomegalovirus / S. Chou Sunwen, G.I. Marousek // Antimicrobal Agents and Chemotherapy. - 2006. - Vol. 50. - No.10. - P. 3470-3472.

95. Crough, T. Immunobiology of Human Cytomegalovirus: from Bench to Bedside / T Crough , R. Khanna // Clin Microbiol Rev. - 2009. - P. 76-98.

96. Cvetkovic, R.S. Valganciclovir: a review of its use in the management of CMV infection and disease in immunocompromised patients / R.S. Cvetkovic, K. Wellington // Drugs. - 2005. - Vol. 65. - № 6. - P. 859 - 878.

97. Demmler, G.J. Infectious Disease Society for America and Centers for Disease Control. Summary of workshop on surveillance for congenital cytomegalovirus disease / G.J. Demmler // Rev. Infect. Dis. - 1991. - V. 13. - P. 1985-1989.

98. Denys, C. Increased in vitro immunosuppressive action of anti-CMV and anti-HBs intravenous immunoglobulins due to higher amounts of interferon-gamma specific neutralizing antibodies / C. Denys, M. Toungouz, E. Dupont // Vox Sang. - 1997. -Vol. 72. - № 4. - P. 247-50.

99. Distefano, A.L. Human Cytomegalovirus: detection of congenital and perinatal infection in Argentina / A.L. Distefano, A. Alonso, M Fabian // BMC Pediatrics. -2004. - № 4. - P. 11-12.

100. Drew, W.L. Prevalence of resistance in patients receiving ganciclovir for serious cytomegalovirus infection / W.L. Drew, R.C. Miner, D.F. Busch, S.E. Follansbee, J. Gullett, S.G. Mehalko, S.M. Gordon, W.F. Owen, T.R. Matthews, W.C. Buhles // J Infect Dis. - 1991. - Vol. 163. - P. 716-719.

101. Ducroux, A. Evaluation of new commercial real-time PCR quantification assay for prenatal diagnosis of cytomegalovirus congenital infection / A. Ducroux, S. Cherid, A. Benachi, Y. Ville // J. Clin. Microbiol. - 2008. - Vol. 46. - № 6. - P. 2078 -2080.

102. Eisen, H.N. Variation in affinities of antibodyes during the immune respons / H.N. Eisen, G.M. Siskin // Biochemisry. - 1964. - Vol. 3. - P. 966-1008.

103. Elizabeth, K. Newborn Hearing Screening and Detection of Congenital Cytomegalovirus Infection / K. Elizabeth, G. Angela // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121. - P. 970-975.

104. Emery, V.C. Focus on new drugs in development against human cytomegalovirus / V.C. Emery, A.F. Hassan-Walker // Drugs. - 2002. - Vol. 62. - № 13. - P. 18531858.

105. Faulds, D. Ganciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections / D. Faulds, R.C. Heel // Dugs. - 1990. - Vol. 39. - P. 597-638

106. Fortunato, E. A. Regulation of human cytomegalovirus gene expression / E.A. Fortunato, D.H. Spector // Adv. Virus Res. - 1999. - Vol. 54. - P.61 - 128.

107. Fowler, K.B. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection and hearing deficit / K.B. Fowler, S.B. Boppana // J Clin Virol. - 2006. - Vol. 35. - P. 226-231.

108. Francisci, D. The pp65 antigenaemia test as a predictor of cytomegalovirus-induced end-organ disease in patients with AIDS / D. Francisci, A. Tosti, F. Baldelli // AIDS. - 1997. - Vol. 11. - P. 1341-1345.

109. Furnari, B.A. Human cytomegalovirus immediate-early gene 2 protein interacts with itself and with several novel cellular proteins / B.A. Furnari, E. Poma, T.E. Kowalik, S.M. Huang, E. Huang // J. Virol. - 1993. - Vol. 67. - P. 4981 - 4991.

110. Gandhi, M.K. Human cytomegalovirus: Clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments / M.K. Gandhi, R. Khanna // Lancet Infect. Dis. - 2004. - № 4. - P. 725-738.

111. Gaytant, M.A. Congenital CMV infection after receurrent infection case reports and review of the literature / M.A. Gaytant, G.J. Rours, E.A. Steegers // Eur. J. Pediatre. - 2003. - Vol. 162. - № 4. - P. 248-253.

112. Gaytant, M.A. Congenital cytomegalovirus infection: review of the epidemiology and outcome / M.A. Gaytant, E.A. Steegers, B.A. Semmekrot, H.M. Merkus, J.V. Galama // Obstet. Gynecol. Surv. - 2002. - Vol. 57. - P. 245-256

113. Gerber, S. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirusinfection by detection of immunoglobulin M antibodyes to the 70kd heat shoc protein in fetal serum / S. Gerber, J. Vial, H. Hohfela // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. - № 4. -P. 955-959.

114. Gibson, W. Structural and nonstructural proteins of strain Colburn cytomegalovirus / W. Gibson // Virology. - 1981. - Vol. 111. - P. 516-537.

115. Goedhals, D. Human cytomegalovirus infection in infants with prolonged neonatal jaundice / D. Goedhals, J. Kriel, M.L. Hertzog, M.N. Janse van Rensburg // J. Clin. Virol. - 2008. - Vol. 43. - № 2. - P. 216-218.

116. Gonczol, E. High expression of human cytomegalovirus (HCMV)-gB protein in cells infected with a vaccinia-gB recombinant: The importance of the gB protein in HCMV immunity / E. Gonczol, C. Taisne, G. Hirka, K. Berencsi, W.C. Lin, E. Paoletti, S. Plotkin // Vaccine. - 1991. - № 9. - P. 631-637.

117. Goodrich, J.M. Strategies for the prevention of cytomegalovirus disease after marrow transplantation / J.M. Goodrich, M. Boeckh, R. Bowden // Clin Infect Dis. - 1994. - Vol. 19. - P. 287-288.

118. Grangeot-Keros, L. Diagnosis and prognostic markers of HCMV infection / L. Grangeot-Keros, D. Cointe // J. Clin. Virol. - 2001. - Vol. 21. - P. 213-221.

119. Gretch, D.R. Characterization of a human cytomegalovirus glycoprotein complex (gcII) / D.R. Gretch, R.C. Gehrz, M.F. Stinski // J. Virol. - 1988. - Vol. 69. - P. 1205-1215.

120. Gretch, D. R. Identification and characterization of three distinct families of glycoprotein complexes in the envelopes of human cytomegalovirus / D.R. Gretch, B. Kari, L. Rasmussen, R.C. Gehrz, M.F. Stinski // J. Virol. - 1988. - Vol. 62. - P. 875-881.

121. Gunkel, J. Predictors of severity for postnatal cytomegalovirus infection in preterm infants and implications for treatment / J. Gunkel, T.W. Wolfs, L.S. Vries, J Nijman // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2014. - Vol. 12. - P. 1345-1346.

122. Guo, A.H. Two cases of congenital nephrotic syndrome resulting from cytomegalovirus infection / A.H. Guo, M. Lu // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2007. -Vol. 45. - № 11. - P. 872-873.

123. Halwachs-Baumann, G. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenital infected newborns / G. Halwachs-Baumann, B. Genser, S. Pailer, H. Engele // J. Clin. Virol. - 2002. - Vol. 25. - P. 681-687.

124. Hanley, P.J. Expansion of T cells targeting multiple antigens of cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and adenovirus to provide broad antiviral specificity after stem cell transplantation / P.J. Hanley, D.R. Shaffer, C.R. Cruz, S. Ku, B. Tzou, H. Liu, G. Demmler-Harrison, H.E. Heslop, C.M. Rooney, S. Gottschalk // Cytotherapy. -2011. - Vol. 13. - P. 976-986.

125. Harrison, G.J. Cytomegalovirus. In: Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th ed, Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, et al (Eds), Elsevier Saunders / G.J. Harrison. - Philadelphia, 2014. - 1969 p.

126. Hassan, J. Translational mini-review series on infectious disease: congenital cytomegalovirus infection: 50 years on / J. Hassan, J. Connell // Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 149. - № 2. - P. 205-210.

127. Ho, E.S. Cytotoxicity of antiviral nucleotides adefovir and cidofovir is induced by the expression of human renal organic anion transporter / E.S. Ho, D.C. Lin, D.B. Mendel, T. Cihlar // J. Am. Soc. Nephrol. - 2000. - Vol. 11. P. 383-393.

128. Honess, R.W. Regulation of herpesvirus macromolecular synthesis. I. Cascade regulation of the synthesis of three groups of virus proteins / R.W. Honess, B. Roizman // J. Virol. - 1974. - Vol. 14. - P. 8-19.

129. Horacek, J. Detection of nuclear cytomegalovirus antigen in cell-culture as compared to classical virus isolation / J. Horacek, P. Brucek, B. Otova // Acta Virol.

- 1991. - Vol. 35. - P. 187-189.

130. Howard, J. Utility of newborn screening cards for detecting CMV infection in cases of stillbirth / J. Howard, B. Hall, E. Brennan // J. Clin. Virol. - 2009. - Vol. 44. -P. 215-218.

131. Isaacson, M.K. Human cytomegalovirus glycoprotein B is required for virus entry and cell-to-cell spread but not for virion attachment, assembly, or egress / M.K. Isaacson, T. Compton // J. Virol. - 2009. - Vol.83. - № 8. - P. 3891-3903.

132. Iskenderian, A.C. Four of eleven loci required for transient complementation of human cytomegalovirus DNA replication cooperate to activate expression of replication genes / A.C. Iskenderian, L. Huang, A. Reilly // J. Virol. - 1996. - Vol. 70. - P. 383-392.

133. Iwasenko, J.M. Human cytomegalovirus infection is detected frequently in stillbirths and is associated with fetal thrombotic vasculopathy / J.M. Iwasenko, J. Howard, S. Arbuckle, N. Graf, B. Hall, M.E. Craig, W.D. Rawlinson // J Infect Dis.

- 2011. - Vol. 203. - № 11. - P. 1526-1533.

134. Jeung, H.M. Cytomegalovirus Pneumonia: High-Resolution CT Findings in Ten Non-AIDS Immunocompromised Patients Korean / H.M. Jeung, A.K. Eun, S.L. Kyung, S.K. Tae, J.J. Kyung, S. Jae-Hoon // J Radiol. - 2000. - Vol. 1. - № 2. - P. 73-78.

135. Jiang, H. Diagnostic value of human cytomegalovirus late m RMA dertection inactive intrauterine infection / H. Jiang, L. Wen, X. Ling // Clin. Med. J. - 2002. -Vo1. 115. - № 1. - P. 1507-1509.

136. Kaiser, I. Improved monitoring of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation by an ultrasensitive plasma DNA PCR

assay / I. Kaiser, L. Perrin, K. Halaya // J. Cl. Microbiology. - 2002. - Vol. 40. - № 1. - P. 4251-4255.

137. Kalejta, R.F. Tegument proteins of human cytomegalovirus / R.F. Kalejta // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2008. - Vol. 72. - P. 249-265.

138. Kanich, R.E. Human cytomegalovirus infection of cultured fibroblasts. II. Viral replicative sequence of a wild and an adapted strain / R.E. Kanich, J.E. Craighead // Lab. Invest. - 1972. - Vol. 27. - P. 237-282.

139. Kimberlin, D.W. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial / D.W. Kimberlin, C.Y. Lin // J. Pediatr. - 2003. - Vol. 143. - P. 16-25.

140. Kimberlin, D.W. American Academy of Pediatrics. Cytomegalovirus infection. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th, (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village / D.W. Kimberlin. - IL, 2015. - 317 p.

141. Knipe, D.M. Virushost cell interactions. Fields virology / D.M. Knipe, C.E. Samuel, P. Palese. - Lippincott-Raven, Philadelphia, 2001. - 133-170 p.

142. Knowledge and practices of obstetricians and gynecologists regarding cytomegalovirus infection during pregnancy / United States: Centers for Disease Control and Prevention, 2008. - Vol. 57. - № 3. - 65-68 p.

143. Kociecki, J. Cytomegalovirus infection--selected aspects of clinical pathology / J. Kociecki, W. Kociecka, A. Dmitriew // Klin Oczna. - 2007. - Vol. 109. - № 1-3. -P. 74-78.

144. Konoplev, S. Cytomegalovirus pneumonia in adult autologous blood and marrow transplant recipients / S. Konoplev, R.E. Champlin, S. Giralt // Bone Marrow Transplant. - 2001. - Vol. 27. - № 8. - P. 877-881.

145. Kotenko, S.V. Human cytomegalovirus harbors its own unique IL-10 homolog (cmv IL-10) / S.V. Kotenko, S. Saccani, L.S. Izotova, O.V. Microchnitchenko, S. Pestka // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 1695-1700.

146. Kovacs A. Cytomegalovirus infection and HIV-1 disease progression in infants born to HIV-1-infected women. Pediatric Pulmonary and Cardiovascular Complications of Vertically Transmitted HIV Infection Study Group / A. Kovacs, M. Schluchter, K. Easley // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 77-78.

147. Kovacs, A.S. Molekular and epidemiologic evaluations of a cluster of cases of Menetrier's disease associated with cytomegalovirus / A.S. Kovacs, M.A. Churchill, D. Wood // Pediatrics Infectious Disease Journal (R). - 1993. - Vol. 12. - № 12. - P. 1011-1014.

148. Krosky, P.M. The human cytomegalovirus UL97 protein kinase, an antiviral drug target, is required at the stage of nuclear egress / P.M. Krosky, M.C. Baek, D.M. Coen // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 905-914.

149. Lalezari, J.P. Phase I dose escalation trial evaluating the pharmacokinetics, antihuman cytomegalovirus (HCMV) activity, and safety of 1263W94 in human immunodeficiency virus-infected men with asymptomatic HCMV shedding / J.P. Lalezari, J.A. Aberg // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46. - P. 2969-2976.

150. Lanari, M. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns / M. Lanari, T. Lazzarotto, V. Venturi, I. Papa // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - № 1. - P. 76-83.

151. Landolfo, S. The human cytomegalovirus / S. Landolfo, M. Gariglio, G. Gribaudo, D. Lembo // Pharmacology & therapeutics. - 2003. - Vol. 98. - P. 269-297.

152. Lanzieri, T.M. Breast milk-acquired cytomegalovirus infection and disease in VLBW and premature infants / T.M. Lanzieri, S.C. Dollard, C.D. Josephson // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131. - P. 1937-1938.

153. Lassaroto, T. Envaluation of the Abbott Ax SYM cytomegalovirus IgG assay in conjunction with other CMV JgM tests and CMV JgG- avidity assay / T. Lassaroto, C. Gall // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2001. - Vol. 1. - P. 196-199.

154. Levene, H. Robust tests for equality of variances. Contributions to Probability and Statistics: Essays in Honor of Harold Hotelling / H. Levene. - Stanford University Press, 1960. - 278-292 p.

155. Liberek, A. Cytomegalovirus disease in neonates and infants - clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems - own experience / A. Liberek, M. Rytlewska, A. Szlagatys-Sidorkiewicz, W. Bako, G. Luezak, G. Sikorska-Wisniewska, M. Korzon // Med. Sci. Monit. - 2002. - Vol. 8. - P. 815-820.

156. Liu, B. Human cytomegalovirus contains a tegument protein that enhances transcription from promoters with upstream ATF and AP-1 cis-acting elements / B. Liu, M.F. Stinski // J. Virol. - 1992. - Vol. 66. - P. 4434-4444.

157. Ljungman, P. CMV infections after hematopoietic stem cell transplantation / P. Ljungman // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 42. - P. 70-72.

158. Loewendorf, A. Modulation of host innate and adaptive immune defenses by cytomegalovirus: Timing is everything / A. Loewendorf, C.A. Benedict // J. Intern. Med. - 2010. - Vol. 267. - P. 483-501.

159. Lu, Y. Human cytomegalovirus infection and congenital malformation / Y. Lu, X. Weng, Z. Gu // J. Infect. Deas. - 2008. - Vol. 33. - № 3. - P. 132-135.

160. Luck, S. Ganciclovir therapy for neonates with congenital cytomegalovirus infection / S. Luck, M. Sharland, P. Griffiths // Eur J Pediatr. - 2007. - Vol. 166. -№ 6. - P. 633-634.

161. Lurie, M. Liver Findings in Infantile Cytomegalovirus Infection: Similarity to Extrahepatic Biliary Obstruction / M. Lurie, I. Elmalach, L. Schuger, Z. Weintraub // Histopathology. — 1987. — V. 11. - № 11. - P. 1171-1180.

162. Maeda-Takekoshi, F. Expression of the immediate early antigens of human cytomegalovirus is responsible for virus proliferation, an intracellular immunization approach / F. Maeda-Takekoshi, M. Takekoshi, S. Tanaka // Tokai. J. Exp. Clin. Med. - 1992. - Vol. 17. - P. 75-83.

163. Martin - Gandul, C. Determination, validation and standardization of a CMV DNA cut-off value in plasma for preemptive treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients at lower risk for CMV infection / C. Martin - Gandul, P. Perez-Romero, M. Sanchez, G. Bernal, G. Suarez, M. Sobrino // J.Clin. Virol. - 2013. -Vol. 56. - № 1. - P. 13-18.

164. McGavran, M.H. Ultrastructural, cytochemical and microchemical observations on cytomegalovirus (salivary gland virus) infection of human cells in tissue culture / M.H. McGavran, M.G. Smith // Exp. Mol. Pathol. - 1965. - Vol. 4. - P. 1-10.

165. Meine Jansen, C.F. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection with valganciclovir / C.F. Meine Jansen, M.C. Toet, C.M. Rademaker, T.F. Ververs, L.J. Gerards, A.M. Loon // J Perinat Med. - 2005. - Vol. 33. - № 4. P. 364-366.

166. Meyer, J.D. Cytomegalovirus excretion as a predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: importance of cytomegalovirus viremia / J.D. Meyer, P. Ljungman, L.D. Fisher // J. Infect. Dis. - 1990. - Vol. 162. - P. 373-380.

167. Michaels, M.G. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir / M.G. Michaels, D.P. Greenberg, D.L. Sado, E.R. Wald // Pediatr. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 22. - P. 504-509

168. Mocarski, E.S. Cytomegalovirus and their replication / E.S. Mocarski, C.T. Courcelle. - USA: Fields Virology, 2001. - 2629- 2673 p.

169. Mosca, F. Cytomegalovirus infection: the state of the art / F. Mosca, L. Pugni // J Chemother. - 2007. - Vol. 19. - № 2. - P. 46-48.

170. Müller, A. Oral valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in an extremely low birth weight infant / A. Müller, A.M. Eis-Hübinger, G. Brandhorst, A. Heep, P. Bartmann, A.R. Franz // J Perinatol. - 2008. - Vol. 28.

- № 1. - P. 74-76.

171. Murata, H. Quantitative detection of HCMV DNA in saliva from infants and breast milk by real time PCR assay / H. Murata, R. Nih, M. Ito, T. Ihara, Y. Komada // Pediatr. Int. - 2009. - Vol. 31. - P.90-92.

172. Nguyen, Q. Late cytomegalovirus pneumonia in adult allogenic blood and marrow transplant recipients / Q. Nguyen, R. Champlin, T. Girolt // Clin. Infect. Dis. - 1999.

- № 28. - P. 618-623.

173. Ogawa, H. Congenital cytomegalovirus infection diagnosed by polymerase chain reaction with the use of preserved umbilical cord in sensorineural hearing loss

children / H. Ogawa, Y. Baba, T. Suzutani, N. Inoue // Laryngoscope. - 2006. -Vol. 116. - № 11. - P. 1991-1994.

174. Paixao, P. Prevalence of human cytomegalovirus congenital infection in Portuguese newborns / P. Paixao, S. Almeida, P. Gouveia, L. Vilarinho, R Vaz Osorio // Euro Surveill. - 2009. - Vol. 14. - № 9. - P. 13-15.

175. Pass, R.F. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome / R.F. Pass, K.B. Fowler, S.B. Boppana, W.J. Britt, S. Stagno // J Clin Virol. - 2006. - Vol. 35. - № 2. - P .216-220.

176. Perol, Y. Cytomegalovirus antigenemia assay: therapeutic usefulness and biological significance / Y. Perol, V. Caro, M.C. Mazeron // Nouv Rev Fr Hematol.

- 1993. - Vol.35. - № 1. - P. 95-98.

177. Poirier-Toulemonde, A.S. Clinical relevance of direct quantification of pp65 antigenemia using flow cytometry in solid organ and stem cell transplant recipients / A.S. Poirier-Toulemonde, N. Milpied, D. Cantarovich // J Clin Microbiol. - 2000.

- Vol. 38. - № 9. - P. 3143-3149.

178. Powers, C. Cytomegalovirus immune evasion / C. Powers, V. DeFilippis, D. Malouli, K. Früh // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 325. - P. 333359.

179. Rafailidis, P.I. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review / P.I. Rafailidis, E.G. Mourtzoukou, I.C. Varbobitis, M.E. Falagas // Virol J. - 2008. - Vol. 27. - № 5. - P. 47

180. Rahav, G. Congenital cytomegalovirus infection - a question of screening / G. Rahav // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - Vol. 9. - № 5. - P. 392-394.

181. Ranganathan, K. Cytomegalovirus immunoglobulin decreases the risk of cytomegalovirus infection but not disease after pediatric lung transplantation / K. Ranganathan, S. Worley, M.G. Michaels, S. Arrigan, P. Aurora, M. Ballmann, D. Boyer, C. Conrad, I. Eichler, O. Elidemir, S. Goldfarb, G.B. Mallory, P.J. Mogayzel, D. Parakininkas, M. Solomon, G. Visner, S.C. Sweet, A. Faro, L. Danziger-Isakov // J Heart Lung Transplant. - 2009. - Vol. 28. - № 10. - P. 10501056.

182. Razonable, R.R. Management of CMV infection and disease in transplant patients / R.R. Razonable, V.C. Emery // Herpes. - 2004. - Vol. 11. - P 77-86.

183. Reid, G.E. Herpesvirus Respiratory Infections in Immunocompromised Patients: Epidemiology, Management and Outcomes / G.E. Reid, J.P. Lynch, S. Weigt, D. Sayah, J.A. Belperio, S.A. Grim, N.M. Clark // Semin Respir Crit Care Med. -2016. - Vol. 37. - № 4. - P. 603-630.

184. Revello, M.G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant / M.G. Revello, G. Gerna // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 15. - P. 680-715.

185. Roby, C. Characterization of phosphoproteins and protein kinase activity of virions, noninfectious enveloped particles, and dense bodies of human cytomegalovirus / C. Roby, W. Gibson // J. Virol. - 1986. - Vol. 59. - P. 714-727.

186. Rosen, P.P. Cytomegalovirus infection in cancer patients / P.P. Rosen // Pathol. Annu. - 1978. - Vol. 13. - P. 175-208.

187. Ross, D.S. The epidemiology and prevention of congenital cytomegalovirus infection and disease: activities of the Centers for Disease Control and Prevention Workgroup / D.S. Ross, S.C. Dollard, M. Victor, E. Sumartojo, M.J. Cannon // J Womens Health (Larchmt). - 2006. Vol. 15. - № 3. - P. 224-229.

188. Ross, S.A. Association between genital tract cytomegalovirus infection and bacterial vaginosis / S.A. Ross, Z. Novak, G. Ashrith, L.B. Rivera // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - № 10. - P. 1727-30.

189. Ruiz, J.E. Intravenous Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion / J.E. Ruiz, J.Y Kwak // Am J Reprod Immunol. - 1996. - Vol. 35. - № 4. - P. 370-375.

190. Samuel, C.E. Antiviral actions of interferons / C.E. Samuel // Clin. Microb. Rev. -2001. - Vol. 14. - P. 778-809.

191. Sarisky, R.T. Evidence that the UL84 gene product of human cytomegalovirus is essential for promoting oriLyt-dependent DNA replication and formation of replication compartments in cotransfection assays / R.T. Sarisky, G.S Hayward // J Virol. - 1996. - Vol. 70. - P. 7398-7413.

192. Shinogami, M. Presence of human herpesviruses in young children with acute otits media / M. Shinogami, T Ishibashi // Int.J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2004. - Vol. 68. - № 2. - P. 205-210.

193. Simmen, K. Global modulation of cellular transcription by human cytomegalovirus is initiated by viral glycoprotein B / K. Simmen, J. Singh, B. Mattias // PNAS. -2001. - Vol. 98. - № 13. - P. 7140-7145.

194. Simpson, J.D. Cytomegalovirus-associated thrombocytopenia treated with thrombopoietin receptor agonist / J.D. Simpson, G.V. Matthews, T.A. Brighton, J.E. Joseph // Intern Med J. - 2016. - Vol. 46. - № 9. - P. 1096-1099.

195. Singh, N. Antiviral drugs for cytomegalovirus in transplant recipients: advantages of preemptive therapy / N. Singh // Rev Med Virol. - 2006. - Vol. 16. - № 5. - P. 281-287.

196. Sissons, J.G. Latency and reactivation of human cytomegalovirus / J.G. Sissons, M. Bain, M.R. Wills // J. Infect. - 2002. - Vol. 44. - P. 73-77.

197. Smith, J.D. Herpes simplex virus and human cytomegalovirus replication in WI-38. II. An ultrastructural study of viral penetration / J.D. Smith, E. DeHarven // J. Virol. - 1974. - Vol. 14. - P. 945-956.

198. Soetens, O. Evaluation of different cytomegalovirus (CMV) DNA PCR protocols for analysis of dried blood spots from consecutive cases of neonates with congenital CMV infections / O. Soetens, C. Vauloup-Fellous, I. Foulon, P. Dubreuil, B. De Saeger, L. Grangeot-Keros, A. Naessens // J. Clin. Microbiol. -2008. - Vol. 46. - № 3. - P. 943-946.

199. Solidoro, P. Effect of CMV-immunoglobulins (cytotect biotest) prophylaxis on CMV pneumonia after lung transplantation / P. Solidoro, L. Delsedime, C. Costa, M. Bergallo, D. Libertucci, E. Ruffini, M. Rinaldi, S. Baldi // New Microbiol. -2011. - Vol. 34. - № 1. - P. 33-36.

200. Spaete, R.R. Human cytomegalovirus structural proteins. / R.R. Spaete, R.C. Gehrz, M.P. Landini // J. Gen. Virol. - 1994. - Vol. 75. - P. 3287-3308

201. Spenser, J.V. Potent immunosuppressive activities of cytomegalovirus encoded interleukin-10 / J.V. Spenser, K.M. Lockridge, P.A. Barry, G. Lin, M. Tsang, M.E. Penfold, T.J. Shall // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 1285-1292.

202. Stamminger, T. Immediate-early regulation of human cytomegalovirus / T. Stamminger, B. Fleckenstein. - Berlin, Heidelberg, New York, 1990. - Vol. 154. -3-19 p.

203. Storch, G.A. Comparison of PCR and pp65 antigenemia assay with quantitation shell vial culture for detection of cytomegalovirus in blood leukocytes from solidorgan transplant recipients / G.A. Storch, R.S. Buller, T.C. Bailey // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol. 32. - P. 997-1003.

204. Sullivan, V. A protein kinase homologue controls phosphorylation of ganciclovir in human cytomegalovirus-infected cells / V. Sullivan, C.L. Talarico, S.C. Stanat, M. Davis, D.M. Coen, K.K. Biron // Nature. - 1992. - Vol. 358. - P. 162-164.

205. Suneja, M. Cytomegalovirus glomerulopathy in a kidney allograft with response to oral valganciclovir / M. Suneja, R. Nair // Am J Kidney Dis. - 2008. - Vol. 52. -№ 1. - P 1-4.

206. Sunnetcioglu, A. Cytomegalovirus pneumonia and pulmonary haemorrhage in a patient with polyarteritis nodosa / A. Sunnetcioglu, M. Sunnetcioglu, H. Emre, L. Soyoral, U. Goktas // J Pak Med Assoc. - 2016. - Vol. 66. № 11. - P. 1484-1486.

207. Suzuki, Y. Epilepsy in patients with congenital cytomegalovirus infection / Y. Suzuki, Y. Toribe, Y. Mogami, K. Yanagihara, M. Nishikawa // Brain Dev. - 2008. - Vol.30, - № 6. - P. 420-424.

208. Sylwester, A.W. Broadly targeted human cytomegalovirus-specific CD4+ and CD8+ T cells dominate the memory compartments of exposed subjects / A.W. Sylwester, B.L. Mitchell, J.B. Edgar, C. Taormina, C. Pelte, F. Ruchti, P.R. Sleath, K.H. Grabstein, N.A. Hosken, F. Kern // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202. - P. 673685.

209. Taketani, S. A Case of Ventricular Septal Defect Closure in Patient with Cytomegalo Virus Hepatitis / S. Taketani, N. Fukushima, K. Kadoba // Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. — 1996. — Vol. 44. - № 12. - P. 2212-2215.

210. Tanabe, K. Comparative study of cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay polymerase chain reaction, serology and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection after renal transplantation / K. Tanabe, T. Tokumoto, N. Ishikawa // Transplantation. - 1997. - Vol. 64. - P. 1721-1725.

211. Tarrago, D. Quantitation of cytomegalovirus DNA in cerebrospinal fluid and serum specimens from AIDS patients using a novel highly sensitive nested competitive PCR and the cobas amplicor CMV monitor / D. Tarrago, M.L. Mateos, A. Avellon // J. Med. Virol. - 2004. - Vol. 72. - № 2. - P. 249-256.

212. Taylor, R.T. Human cytomegalovirus immediate-early 2 gene expression blocks virus-induced beta interferon production / R.T. Taylor // Bresnahan W.A. // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 3873-3877.

213. Torres-Madriz, G. Perspectives in the Treatment and Prophylaxis of Cytomegalovirus Disease in Solid-Organ Transplant Recipients / G. Torres-Madriz, H.W. Boucher // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 24. - P 15-18.

214. Tortorella, D. Viral subversion of the immun-system / D. Tortorella, B.E. Gewurz, M.H. Furman // Ann. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - № 1. - P. 861-926.

215. Toshiki, T. Opportunistic Infections in Patients with HTLV-1 Infection / T. Toshiki, S. Toshio, U. Masakatsu, I. Shinsaku // Case Rep Hematol. - 2015. - Vol. 26. - P. 21-24.

216. Toungouz, M. Inhibition of HLA-DR mediated cytokines production by intravenous immunoglobulins / M. Toungouz, C. Denys, E. Dupont // Brit. J. Hematol. - 1994. - Vol. 87. - № 1. - P. 206.

217. Vicetti Miguel, C.P. Cytomegalovirus Meningitis in an Infant with Severe Combined Immunodeficiency / C.P. Vicetti Miguel, A. Mejias, O. Ramilo, M.I. Ardura, P.J Sanchez // J Pediatr. - 2016. - Vol. 173. - P. 235-237.

218. ViroPharma announces presentation of Phase 1 clinical data for maribavir [http://www.viropharma.com/], 2006.

219. ViroPharma Completes Enrollment in Phase 2 clinical study of maribavir in bone marrow transplant patients [http://www.viropharma.com], 2006.

220. Wang, L.H. Phase I safety and pharmacokinetic trials of 1263W94, a novel oral antihuman cytomegalovirus agent, in healthy and human immunodeficiency virus-infected subjects / L.H. Wang, R.W. Peck, Y. Yin // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. - P. 1334-1342.

221. Weclawiak, H. Cytomegalovirus prophylaxis with valganciclovir in cytomegalovirus-seropositive kidney-transplant patients / H. Weclawiak, N. Kamar, C. Mengelle, J. Guitard, L. Esposito, L. Lavayssiere, O. Cointault, D. Ribes, L. Rostaing // J Med Virol. - 2008. - Vol. 80. - № 7. - P. 1228-1232.

222. Whitley, R.J. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study / R.J. Whitley, G. Cloud // J. Infect. Dis. -1997. - Vol. 175. - P. 1080-1086.

223. Wolf, D.G. Distinct and separate roles for herpesvirus-conserved UL97 kinase in

cytomegalovirus NA synthesis and encapsidation / D.G. Wolf, C.T. Courcelle, M.N. Prichard, E.S. Mocarski // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2001. - Vol. 98. -P. 1895-1900.

224. Wright, H.T. Human cytomegalovirus. Morphology by negative staining / H.T. Wright, C.R. Goodheart, A. Lielausis // Virology. - 1964. - Vol. 23. - P. 419-424.

225. Zacny, V.L. Inhibition of Epstein-Barr virus replication by a benzimidazole l-riboside: novel antiviral mechanism of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-beta-lribofuranosyl-1H-benzimidazole / V.L. Zacny, E. Gershburg, M.G. Davis, K.K. Biron, J.S. Pagano // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 7271-7277.

226. Zhu, H. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins block apoptosis / H. Zhu, Y. Shen, T. Shenk // J. Virol. - 1995. - Vol. 69. - P. 7960-7970.