Клинико-лабораторная оценка тяжести течения инфекционного эндокардита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Беганская Людмила Алексеевна

• Беганская Людмила Алексеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Беганская Людмила Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Исторические аспекты инфекционного эндокардита

1.2. Особенности клинического течения инфекционного

эндокардита

1.3. Лабораторные признаки инфекционного эндокардита

1.4. Критерии диагностики инфекционного эндокардита

1.5. Методы лабораторной диагностики инфекционного эндокардита

1.5.1. Микробиологические исследования

1.5.2. Серологические исследования

1.5.3. Полимеразная цепная реакция

1.5.4. Гистологические и иммуногистологические исследования

1.5.5. Иммунологические исследования

1.5.6. Алгоритм этиологической диагностики ИЭ

1.6. Патогенетические аспекты ИЭ

1.7. Заключение

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ И ОПИСАНИЕ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты исследования кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ при поступлении в стационар

3.2. Динамика изменений кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ в процессе лечения

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Роль биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета в понимании патогенетических механизмов развития ИЭ

4.2. Диагностическая и прогностическая эффективность биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ

4.3. Перспективы дальнейшей разработки темы

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

БСЖК - белок связывающий жирные кислоты

ВИЭ - вторичный инфекционный эндокардит

ГКБ - городская клиническая больница

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИЭ - инфекционный эндокардит

hsСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ПИЭ - первичный инфекционный эндокардит

ПКТ - прокальцитонин

ПСП - пресептин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ - позитронно эмиссионная томография/компьютерная томография СВО - системный воспалительный ответ ФНО - фактор некроза опухоли AUC - area under the curve

HACEK - Haemophilus, Actinobacillus actinomycetecomitans, Cardiobacterium

hominis, Eikenella corrodens, Kingella Kingae

NT-proBNP - NT-про-мозговой натрийуретический пептид

ROC - receiver operating characteristic

Se - sensitivity (чувствительность)

Sp - specificity (специфичность)

ST2 - растворимый рецептор ST-2

Tc - цитотоксические-Т-лимфоциты CD3+/CD8+

Th - Т-хелперы CD3+/CD4+

TnI - тропонин I

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Инфекционный эндокардит - заболевание инфекционной природы с первичной локализацией возбудителя на клапанах сердца, пристеночном эндокарде, протекающее с проявлениями системной инфекции, сосудистыми осложнениями, иммунной реакцией и с высоким уровнем летальности.

Последние десятилетия характеризуются повышенным ростом заболеваемости инфекционным эндокардитом. Ежегодно в мире появляется более 200 000 больных инфекционным эндокардитом. По данным эпидемиологических исследований частота развития инфекционного эндокардита в США и Европе составляет 17-25 случаев на 1 млн. жителей в год [39, 57, 71, 125]. В России этот показатель достиг 46,3 человек на 1 млн населения [11, 19]. Ежегодно в России ИЭ заболевает более 10 000 человек. Протезирование клапанов сердца открыло новую эру в лечении больных врожденными и приобретенными пороками сердца. Однако, в связи с этим возникли различные осложнения, наиболее опасным из которых является инфекционный эндокардит протезов клапанов. Даже в лучших клиниках мира это осложнение возникает в 1-4% случаев [71, 116]. Возрастание числа первичных форм ИЭ обусловлено также неуклонным ростом наркомании в России. Заболеваемость ИЭ среди наркоманов составляет 2-5% в год, что значительно превышает его частоту в общей популяции, и 33% среди заболевших - это лица моложе 25 лет [50, 120]. Но по данным исследований других авторов [101, 116, 126], ежегодная заболеваемость ИЭ среди наркоманов превышает 8-10%. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, ИЭ по-прежнему опасное заболевание со значительной летальностью (около 20%) [33, 71].

Клиническое течение и проявления ИЭ сильно варьируют в зависимости от причинного микроорганизма, наличия или отсутствия ранее существовавшего заболевания сердца и индивидуальных особенностей пациента. ИЭ может присутствовать в качестве острой, быстро прогрессирующей инфекции, но также в

подострой или хронической форме, с нормальной температурой тела и неспецифическими симптомами, которые могут скрыть истинную картину или ввести в заблуждение при первичном обследовании [52]. Вследствие неспецифичности клинических проявлений ИЭ пациенты обращаются к различным врачам, которые могут подозревать целый ряд альтернативных диагнозов, в том числе хронические инфекции, ревматические, аутоиммунные и злокачественные заболевания. Отсутствие патогномоничных симптомов ИЭ, крайне высокий риск фатальных осложнений, быстрое развитие полиорганной патологии и декомпенсации сердечной недостаточности определяют актуальность ранней и достоверной диагностики заболевания и выбора протокола лечения, а также использования различных режимов дозирования лекарственных препаратов.

Согласно данным литературы практические врачи испытывают большие затруднения при установлении диагноза ИЭ. При первичном обследовании пациента диагноз ИЭ предполагается только в 36-40% случаев [17, 18, 23, 71]. Это приводит к удлинению сроков установления диагноза в среднем до 50-90 суток, а случаях ИЭ с преимущественным поражением правых камер сердца и дольше. В исследованиях В.П Тюрина (2013) показано, что в 48% случаев диагноз ИЭ выставляется только к концу 3-4-й недели с момента развития заболевания, в связи с чем своевременное лечение получает всего 13,8% больных [21]. Поздняя диагностика приводит к тяжелейшим осложнениям и неоправданно высоким финансовым затратам на лечение, а в ряде случаев диагноз устанавливается по результатам аутопсии.

Степень разработанности темы исследования

Проведенные многочисленные исследования по изучению патогенетических механизмов формирования ИЭ, показали, что ИЭ представляет собой гетерогенное заболевание, которое характеризуется широким диапазоном основных кардиальных патологических проявлений, восприимчивостью организма больного к инфекции, реакцией его иммунной системы, а также многочисленными инфицирующими микроорганизмами, с различными свойствами вирулентности. Вместе с тем,

патогенетические механизмы развития сердечной и полиорганной недостаточности, системной воспалительной реакции, сепсиса, а также выраженности и направленности иммунных реакций организма нуждаются в глубоком и детальном изучении [21, 75, 141].

Наиболее сложными и малоизученными являются вопросы нарушения иммунологической реактивности организма у больных, способствующие развитию и течению инфекционного эндокардита [8, 149.]. Ряд исследователей считают, что состояние иммунного статуса организма, не являясь первопричиной сепсиса и ИЭ, в ходе развития заболевания и его лечения превращается в важнейший фактор, от которого в не меньшей степени, чем от антибактериальной терапии, зависит исход болезни [107, 115, 140]. Следует подчеркнуть, что вопрос о характере иммунологических нарушений при ИЭ до настоящего времени остается недостаточно ясным и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, многие вопросы, связанные с патогенезом, ранней диагностикой ИЭ, ролью нарушений иммунологической реактивности организма с участием про- и противовоспалительных субстанций в патогенезе заболевания, определением потенциальных биомаркеров ранней диагностики и определения прогноза течения и эффективности лечения ИЭ, которые позволили бы максимально помочь клиницистам решать основные задачи, стоящие перед ними -актуальны и во многом не решены. Их изучению и посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Оценить диагностическое и прогностическое значение показателей системного воспаления, клеточного иммунитета, маркеров повреждения, дисфункции миокарда у больных ИЭ при поступлении в стационар и в динамике.

Задачи исследования

1. Изучить динамику биомаркеров повреждения миокарда - кардиального белка связывающего жирные кислоты, тропонина I, и биомаркеров дисфункции миокарда - NT-про-мозгового натрийуретического пептида и растворимого

рецептора ST2 у пациентов с ИЭ при поступлении в стационар, через 1 и 2 недели терапии, и здоровых людей.

2. Исследовать динамику биомаркеров системного воспаления -высокочувствительного СРБ, прокальцитонина, пресепсина, интерлейкина-6 у пациентов с ИЭ при поступлении в стационар, через 1 и 2 недели терапии, и здоровых людей.

3. Изучить совокупность изменений показателей клеточного иммунитета: Т-лимфоцитов CD3+, активированных Т-лимфоцитов CD3+HLA-DR+, Т-хелперов CD3+/CD4+ (Т^, цитотоксических-Т-лимфоцитов CD3+/CD8+ (Тс), В-лимфоцитов CD19+, NK-клеток CD16+,CD56+, T-NK-клеток CD3+/CD16+,CD56+, иммунорегуляторного индекса, лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса, фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов, - у больных ИЭ при поступлении в стационар, через 1 и 2 недели терапии, и здоровых людей.

4. Проанализировать диагностическую чувствительность, специфичность и прогностическую ценность биомаркеров повреждения и дисфункции миокарда, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ.

5. Оценить значение изменений биомаркеров повреждения и дисфункции миокарда, системного воспаления, показателей клеточного иммунитета и уточнить возможность их использования для ранней диагностики, оценки прогноза и эффективности терапии у больных с ИЭ.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование маркеров системной воспалительной реакции и сепсиса (СРБ, ПСП, ПКТ, ИЛ-6), повреждения и дисфункции миокарда (БСЖК, TnI, NT-pro-BNP, ST2) и клеточного иммунитета у больных с различным течением ИЭ.

Впервые исследовано изменение уровня кардиального БСЖК у больных ИЭ, и дана оценка его изменений совместно с кардиальным Это позволило

установить, что эпизоды повреждения эндокардии и миокарда сопровождают течение заболевания на протяжении всего периода исследований (2 недели).

Впервые проведено исследование уровня ST2 у больных ИЭ в качестве биомаркера стресса кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда. Нами впервые установлены его диагностическая чувствительность и специфичность в отношении диагностики ИЭ, определены значения Cut off для прогнозирования летального исхода заболевания и рассчитан относительный риск летального исхода.

Впервые показано достоверное увеличение NTproBNP у умерших больных с ИЭ, спустя 1 неделю лечения, и установлено диагностическое значение NTproBNP (>111 500 пг/мл), которое позволяет практически со 100% вероятностью прогнозировать ближайший (в течение 2 недель) неблагоприятный исход ИЭ.

Впервые изучено изменение уровней ПСП в динамике течения, оценке прогноза и эффективности лечения ИЭ. Установлено достоверное отличие в уровнях ПСП у пациентов с ИЭ, выписанных с улучшением, по сравнению с умершими больными. Выявлено отличие в динамике ПСП по сравнению с другими биомаркерами воспаления при мониторинге за эффективностью проводимой антибактериальной терапии. В отличие от других биомаркеров системного воспаления, которые достоверно снижались в течение 1 недели у больных ИЭ, выписанных с улучшением, достоверное снижение ПСП наблюдалось только спустя 2 недели эффективного лечения. Возможной причиной таких изменений служит более высокая чувствительность ПСП в отношении присутствия инфекции у больных ИЭ, т.е. отсутствие достоверного снижения ПСП в течение 1 недели указывает на недостижение полной эрадикации бактерий в результате проводимого лечения.

Впервые выявлено достоверное снижение уровня ИЛ-6 более чем в 2 раза у умерших больных с ИЭ, по сравнению с пациентами с ИЭ, выписанными с улучшением, при этом уровень ИЛ-6 через 1 неделю, демонстрировал дальнейшее снижение по сравнению с исходными данными (с 17,1 пг/мл до 16,8 пг/мл) у умерших пациентов.

Впервые выполнено динамическое и комплексное исследование показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ. Показано, что для больных ИЭ характерными являются повышение количества лейкоцитов и снижение

абсолютного количества лимфоцитов, при этом эти тенденции нарастают по мере утяжеления течения заболевания. Достоверно более выраженное снижение абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+ у умерших больных по сравнению с пациентами с ИЭ, выписанными с улучшением (средние значения 0,06 и 0,13 соответственно), указывает на то, что иммуносупрессия связана с Т-клеточным звеном иммунного ответа на инфекцию. При этом, чем тяжелее клиника ИЭ, тем выраженнее снижение абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+. Эффективное лечение больных ИЭ, выписанных с улучшением, сопровождается к концу 2 недели достоверным снижением количества лейкоцитов, лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса и параллельным увеличением абсолютного количества Т-лимфоцитов CD3+.

Впервые показана возможность использования маркеров системной воспалительной реакции и сепсиса, повреждения и дисфункции миокарда в оценке прогноза течения ИЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы Динамическое определение содержания ПКТ, ПСП, СРБ, ИЛ-6, маркеров повреждения и дисфункции миокарда, исследование клеточного иммунитета у больных ИЭ может быть использовано для оценки тяжести течения ИЭ, проведения своевременной диагностики осложнений заболевания, выбора протокола лечения и применения различных режимов дозирования лекарственных препаратов, а также оценки эффективности проводимой терапии.

Использование предложенного комплекса методов дает возможность более дифференцировано подходить к лечению больных ИЭ.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Патогенез ИЭ представляет собой сложный комплекс взаимосвязанных патохимических нарушений, включающих системную воспалительную реакцию, постоянные эпизоды повреждения эндокарда и миокарда, и как следствие развитие фиброза миокарда и сердечной недостаточности, а также угнетение клеточного иммунитета на фоне бактериальной инфекции.

2. Течение ИЭ сопровождается постоянными эпизодами повреждения кардиомиоцитов.

3. В современные схемы обследования больных ИЭ необходимо включить исследование уровня КТргоВКР, который обладает высокой диагностической чувствительностью и прогностической ценностью.

4. Для контроля за антибактериальной терапией ИЭ следует использовать совместное исследование биомаркеров системного воспаления ПКТ и ПСП, что позволяет более правильно оценить ее эффективность. Повторное исследование биомаркеров целесообразно проводить не ранее 2 недель от начала лечения.

5. Комплексное исследование показателей клеточного иммунитета не следует использовать для контроля за антибактериальной терапией ИЭ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, сформулирована проблема, требующая разрешения, обоснована степень ее разработанности, в связи с чем определен методологический подход, выполнен сбор и анализ клинических и лабораторных данных, проведены лабораторные исследования показателей воспаления, клеточного иммунитета, повреждения и дисфункции миокарда и выраженности бактериальной инфекции, оценены и интерпретированы полученные результаты. Соискателем лично сформирована база данных и проведена статистическая обработка материала, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации по теме выполненной работы.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов основана на рациональном дизайне проведенного исследования, использовании современной лабораторной техники, адекватных группах клинических наблюдений, сформированных с целью оценки диагностической и прогностической ценности исследуемых показателей. Для обеспечения доказательности полученных результатов были применены современные инструменты статистического анализа.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику ООО «Вымпел-медцентр» (акт внедрения от 10.06.2018).

Полученные результаты включены в учебные планы программ подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки и повышения квалификации врачей по направлению «Клиническая лабораторная диагностика» на кафедре клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (акт внедрения от 12.06.2018).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка тяжести течения инфекционного эндокардита»

Апробация работы

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований, протокол №13 от 13 декабря 2016 года.

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании кафедры клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ДПО РМАНПО 26 июня 2018 г. (Протокол № 05/18).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции посвященной 125-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики и 95-летию академика А.Н. Климова «Лабораторная диагностика в решении проблем современной клинической медицины» (8-9 декабря 2015 г., Санкт-Петербург); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 130-летию основания лабораторной службы в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (2 сентября 2016 г., Москва); Юбилейном ХХ форуме «Национальные дни лабораторной медицины России -2016» (14-16 сентября 2016г., Москва); Общероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Консолидация лабораторной медицины и клинической практики: диагностические инновации, лабораторная индустрия» (14 сентября 2016 г., Москва); 22nd IFCC - EFLM European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Афины, 2017 г.), XXIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и новации клинической лабораторной диагностики» (21 марта

2018 г., Москва); IX Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (19 апреля 2018 г., Москва).

По теме диссертации автором опубликовано 9 научных работ, из них в научных рецензируемых изданиях рекомендованных ВАК РФ - 3 работы.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический указатель включает 169 источников, из которых 26 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Исторические аспекты инфекционного эндокардита

Изучение проблем ИЭ имеет достаточно длительную историю. Впервые больных, умерших от ИЭ, описал Lazare Riviere еще в 1646 году [23]. R. Wirchow в 1846 г. выявил и дал описание клапанных вегетаций, а S. Winge и H. Heiberg в 1872 году доказали бактериальную этиологию заболевания [5]. Термин «эндокардит» впервые предложил французский врач J.B. Bouilloud в 1835 году в работе «Traite clinique des maladies du coeur», с тех пор этот термин получил международное признание [3]. В 1885 г. канадский патофизиолог, врач и философ W. Osler впервые описал симптоматику, клиническое течение и морфологические особенности подострого септического эндокардита [156.]. Он указал, в частности, на появление у больных ИЭ болезненных красных узелков на коже пальцев как признак микроэмболий (симптом Ослера). В дальнейшем в западной литературе подострый септический эндокардит получил название болезни Ослера.

Значительный вклад в изучение ИЭ принадлежит нашим отечественным врачам. В России первое описание заболевания принадлежит А.П. Ланговому (1884), который считал затяжной эндокардит самостоятельной нозологической формой. В дальнейшем он совместно с А.Н. Остроумовым в 1885 году доказали, что по своему патогенезу ИЭ не имеет ничего общего с ревматизмом [3]. Острый эндокардит особенно детально изучил Лукин Т.Г. (1909), ученик видного отечественного терапевта Остроумова А.А. В статье «Язвенный злокачественный эндокардит» он впервые описал геморрагии в конъюнктиву глаз (симптом Лукина).

Оригинальные исследования по этиологии, патогенезу и клиническим особенностям затяжного ИЭ, проведенные плеядой российских ученых в первой половине ХХ века Д. Ванезой (1917), Н. Либманом (1912-1925), С.С. Зимницким

(1926), Г.М. Зороховичем (1926), К.Ф. Флёровым (1926), А.С. Позовым (1926), Д.О. Крыловым (1928), Н.К. Горяевым (1935) и др. внесли значительный вклад в изучение заболевания [20].

Не смотря на успехи в изучении ИЭ, достижений в лечении, до появления антибактериальных препаратов, не было. Большинство больных умирало от неконтролируемой инфекции и около 12% - от сердечной недостаточности. Применение в лечении сульфаниламидов в 1937 году привело к излечению 15% больных [23]. Только с применением в лечении ИЭ пенициллина (1944 г.) начался новый этап в изучении заболевания.

Были разработаны принципы и алгоритмы антибактериальной терапии и профилактики. Использование в лечении ИЭ антибактериальных препаратов привело к значительному снижению заболеваемости и смертности до 20% [33]. Большой вклад в разработку вопросов диагностики и лечения заболевания внесли Н.Н. Стражеско, С.А. Гиляревский, И.В. Давыдовский, В.Т. Талалаев, Б.А. Черногубов, А.И. Струков, Е.М. Тареев, А.А. Дёмин и др. Однако, не смотря на достигнутые успехи в лечении ИЭ и надежды на излечение больных, появились и новые проблемы - штаммы бактерий, резистентные к антибиотикам, изменилась реактивность организма [154].

Следующий период в изучении ИЭ связан с развитием кардиохирургии и активным внедрением хирургических методов лечения. Этот этап характеризовался использованием в клинической практике эхокардиографии, которая позволила визуализировать микробные вегетации и другие признаки поражения клапанов, выявлять и оценивать регургитацию, насосную и сократительную функцию сердца. Значительно расширился диапазон новых методов лечения заболевания, что позволило спасать жизнь и восстанавливать трудоспособность пациентов с тяжёлым течением ИЭ.

В последние десятилетия проводилось изучение новых форм заболевания, исследование изменений иммунитета у больных ИЭ, возможностей эхокардиографии и радионуклидного исследования для диагностики заболевания,

эффективности экстракорпоральной гемокоррекции и др. Значительную долю среди этих исследований занимают микробиологические исследования с использованием современных лабораторных технологий, а также активно изучается роль различных потенциальных биомаркеров, которые объективно отражают комплекс иммунопатохимических изменений в процессе заболевания.

1.2. Особенности клинического течения ИЭ

Различают острое (длительностью менее 2 месяцев), подострое (длительностью более 2 месяцев) и хроническое (употребляется крайне редко, в значении маломанифестного подострого течения ИЭ) течение болезни, а также первичный ИЭ, возникающий на неизмененных клапанах сердца, и вторичный — развивающийся на измененных клапанах.

Клиническое течение ИЭ сильно варьирует в зависимости от причинного микроорганизма, наличия или отсутствия ранее существовавшего заболевания сердца и индивидуальных особенностей пациента. ИЭ может присутствовать в качестве острой, быстро прогрессирующей инфекции, но также в подострой или хронической форме, с нормальной температурой тела и неспецифическими симптомами, которые могут скрыть истинную картину или ввести в заблуждение при первичном обследовании [9, 106]. До 90% пациентов с лихорадкой отмечают системные симптомы, такие как озноб, отсутствие аппетита и снижение веса. Шумы в сердце обнаруживаются у 85% больных. Сосудистые и иммунологические проявления, такие как локальные кровоизлияния, пятна Рота и гломерулонефрит обнаруживают у большинства пациентов, а эмболии мозга, легких или селезенки у 30% больных [50, 60]. Атипичные клинические проявления часто наблюдается у пожилых или у иммунодефицитных пациентов, у которых лихорадка встречается реже, чем у более молодых людей [115, 108]. У 5-6% больных отмечаются признаки воспаления суставов в виде моно- или олигоартритов верхних и нижних конечностей [146].

В целом, клиническая картина ИЭ складывается из инфекционно-токсического синдрома, сердечной недостаточности, эмболических и иммунологических осложнений с признаками поражения различных органов и систем.

Вследствие неспецифичности клинических проявлений ИЭ пациенты обращаются к различным врачам, которые могут подозревать целый ряд альтернативных диагнозов, в том числе хронические инфекции, ревматические, аутоиммунные и злокачественные заболевания [145].

Отсутствие патогномоничных симптомов ИЭ, крайне высокий риск фатальных осложнений, быстрое развитие полиорганной патологии и декомпенсации сердечной недостаточности определяют актуальность ранней и достоверной диагностики заболевания [144, 147].

1.3. Лабораторные признаки ИЭ

Обязательным условием развития ИЭ является наличие бактерий в крови — бактериемия [67, 82]. Однако, наличие микробов в крови еще недостаточно, чтобы вызвать заболевание. Для того, чтобы бактерии проявили патогенное действие и произошла активация инфекции необходимо значительное изменение иммунитета, поэтому возникновение ИЭ способствуют различные факторы, снижающие реактивность организма: болезни, интоксикации, переутомление, операции, беременность, роды, аборты и т.д. Циркулирующие в крови бактерии могут прикрепляться к эндокарду, особенно в измененных его участках. Нарушение кровотока возле пораженных клапанов способствует образованию тромботических наложений, которые становятся очагом осаждения микроорганизмов.

В основе системных проявлений при ИЭ лежит генерализованная воспалительная реакция. При генерализации воспалительного процесса утрачивается изначально защитная функция локального воспаления и одновременно реализуются механизмы системного повреждения. Поэтому помимо данных результатов бактериологических исследований, при ИЭ отмечается

увеличение лабораторных маркеров и медиаторов воспаления и/или иммунных комплексов.

Общее количество лейкоцитов в крови у пациентов с ИЭ чаще в пределах референтных величин, у 25% больных имеется умеренный лейкоцитоз и лишь в некоторых случаях лейкоцитоз более выражен (от 12 до 20*109), у 30% больных отмечается умеренная лейкопения. При исследовании лейкоцитарной формулы сдвиги со стороны нейтрофильного ростка крови обнаруживаются нечасто, у 1520% больных выявляется моноцитоз. По мере развития болезни количество эозинофилов уменьшается или они исчезают полностью, а при выздоровлении их количество увеличивается до 12-15%, а иногда и выше. Количество тромбоцитов в большинстве случаев уменьшено [104, 129].

Один из самых ранних и устойчивых показателей активности эндокардита является увеличение СОЭ. Обычно СОЭ резко увеличивается в пределах 40-60 мм/ч и выше. Под влиянием эффективного лечения СОЭ быстро снижается, что является дополнительным критерием правильного выбора терапии. Однако иногда эндокардит может протекать при незначительно повышенной или нормальной СОЭ, особенно в тех случаях, когда проводилось лечение антибиотиками. При врожденных пороках с полицитемией СОЭ может быть низкой (2-3 мм/час), несмотря на активный ИЭ. Развитие сердечной недостаточности также может снизить СОЭ до нормальных цифр. При устранении сердечной недостаточности СОЭ вновь увеличивается [49, 64].

У большинства пациентов с ИЭ отмечается повышение уровня СРБ [2, 9, 54, 73]. СРБ является показателем активности патологического процесса у больных ИЭ. У 30% больных отмечается диспротеинемия в виде гиперглобулинемии. У половины больных находят значительные титры ревматоидного фактора, увеличение уровня иммуноглобулинов А, М, G [26].

ИЭ характеризуется угнетением деятельности костного мозга, поэтому одним из наиболее характерных признаков является анемия. Обычно выявляется умеренная анемия (гемоглобин в пределах 80 г/л, число эритроцитов 3,0-4,0*1012), у 15% больных анемия резко выражена — гемоглобин ниже 50 г/л, эритроциты

менее 2,5* 1012. С прогрессированием болезни анемия нарастает. При этом уровень гемоглобина снижается быстрее, чем число эритроцитов, анемия приобретает гипохромный, железодефицитный характер. При успешном лечении, быстро нарастает ретикулоцитоз, гемоглобин и число эритроцитов [16, 121].

В общеклиническом исследовании мочи выявляют макро- или микрогематурию, протеинурию, бактериурию и пиурию [6].

В силу низкой специфичности показателей общеклинического анализа крови, СОЭ, СРБ, диспротеинемии и изменений уровня иммунологических показателей, они не были интегрированы в современные диагностические критерии. Тем не менее, из-за сложностей диагностики ИЭ на ранних стадиях развития заболевания, неспецифичности клинических симптомов, отрицательных результатов исследования гемокультуры и неоднозначных данных эхокардиографических данных, поиск ранних лабораторных маркеров ИЭ продолжается, о чем свидетельствуют многочисленные данные научных публикаций. В качестве возможных маркеров ИЭ рассматриваются ПКТ, липолисахарид-связывающий протеин, интерлейкины, факторы некроза опухоли и др. [117, 130].

Не смотря на неспецифичность изменений приведенных лабораторных показателей, совместно с клиническими проявлениями ИЭ, данные лабораторных тестов играют важную роль в определении активности патологического процесса. Различают низкую, умеренную и высокую степени активности ИЭ [70].

Минимальная активность (I степень) характеризуется субфебрильной температурой (до 38° С), очень медленной динамикой шумов сердца, медленным формированием пороков сердца. Потливость, ознобы, суставной синдром непостоянны. Могут отсутствовать эмболии, увеличение печени и селезенки, признаки поражения почек. Снижение массы тела, как правило, выражено умеренно [62].

При лабораторном исследовании крови отмечаются лейкоцитоз (менее 9х109/л) или умеренная лейкопения, гипохромная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин более 100 г/л, количество эритроцитов более 3,7х1012/л), ускорение

СОЭ (менее 20 мм/ час), умеренное увеличение иммуноглобулинов А, М, G [48, 61].

В результатах биохимических тестов регистрируются незначительное увеличение активности ACT (менее 50 Е/л), АЛТ (менее 40 Е/л), креатинина (менее 88,4 мкмоль/л), глобулина (менее 40%), общего белка (более 80 г/л) и альбумина (более 60%). При исследовании свертывающей системы крови возможно повышение показателя протромбинового индекса (более 90%), снижение концентрации фибриногена (менее 4 г/л). Уровень СРБ не превышает 40 мг/л [62].

Для умеренной степени активности (II степень) свойственны медленная динамика шумов сердца, медленное формирование пороков сердца, повышение температуры тела до 38-39° С. Потливость, озноб, суставной синдром, эмболии и поражение почек выражены не резко. Снижение массы тела, увеличение размеров печени и селезенки выражены.

При лабораторном исследовании крови отмечаются лейкоцитоз (от 9 до 16х109/л) или выраженная лейкопения, гипохромная анемия (гемоглобин 80 -100 г/л, количество эритроцитов 3-3,7х1012/л), тромбоцитопения 100-180х109/л, ускорение СОЭ до 20-40 мм/ч, выраженное увеличение иммуноглобулинов А, М, G.

В результатах биохимических тестов регистрируются повышение активности ACT до 50-100 Е/л, АЛТ до 40-100 Е/л, креатинина до 88,4-176,8 мкмоль/л, глобулина до 40-60%, уменьшение общего белка (до 60-80 г/л), альбумина (до 4060%). При исследовании свертывающей системы крови характерно снижение протромбинового индекса (до 60-90%), увеличение концентрации фибриногена (до 4-7 г/л). Уровень СРБ повышается до 90 мг/л.

Высокая степень активности (III степень) характеризуется быстрой динамикой шумов сердца и быстрым формированием пороков сердца, повышением температуры тела до 39-41°С, обильными потами, ознобами, суставным синдромом, частыми эмболиями, значительным уменьшением массы тела, гепатоспленомегалией и частым поражением почек.

При лабораторном исследовании крови отмечаются гиперлейкоцитоз (свыше 16х109/л) или выраженная лейкопения, тяжелая гипохромная анемия (гемоглобин менее 80 г/л, количество эритроцитов менее 3х1012/л), тромбоцитопения (менее 100х109/л), ускорение СОЭ (свыше 40 мм/ч), увеличение иммуноглобулинов А, М, G. В результатах биохимических тестов возможно увеличение активности ACT (свыше 100 Е/л), АЛТ (свыше 100 Е/л), креатинина (более 176,8 мкмоль/л), глобулина (более 60%), уменьшение концентрации общего белка (менее 60 г/л) и альбумина (менее 40%). При исследовании свертывающей системы крови регистрируются снижение показателя протромбинового индекса (менее 60%), увеличение концентрации фибриногена (свыше 7 г/л). Уровень СРБ может превышать 90 мг/л [20, 80 150].

1.4. Критерии диагностики ИЭ

С 1994 г. при постановке диагноза инфекционного эндокардита используются критерии, разработанные научно-исследовательской группой Duke Endocarditis Service из Даремского университета (Университет Дьюка, США) [56]. В их основу положены клинические и морфологические данные. В 2000 году критерии Duke были пересмотрены и модифицированы ЕОК, и изложены в виде Рекомендаций Европейского общества кардиологов по профилактике, диагностике и лечению инфекционного эндокардита 2000 г. Рекомендации обобщили и оценили все имеющиеся доказательства по проблемам ИЭ, с целью оказания помощи практическим врачам при принятии клинических решений, с учетом влияния на исход, а также соотношения риска и пользы диагностических или терапевтических процедур. В дальнейшем критерии Duke пересматривались и модифицировались ЕОК в 2004 и 2009 годах. В октябре 2015 года ЕОК выпустило новые «Рекомендации по ведению инфекционного эндокардита» [71]. Эти рекомендации были разработаны путем консенсуса экспертов после тщательного изучения научных публикаций по проблемам ИЭ. Модифицированные критерии Duke для диагностики инфекционного эндокардита приведены ниже.

Модифицированные критерии Duke для диагностики ИЭ

Большие критерии ИЭ

1. Положительный посев крови характерный для ИЭ.

a) Типичные микроорганизмы, выделенные в 2-х отдельных культурах крови:

• Viridans streptococci, Streptococcus gallolyticus (Streptococcus bovis), HACEK group, Staphylococcus aureus; или

• Community-acquired (внебольничные) enterococci, в отсутствие первичных очагов; или

b) Микроорганизмы, ассоциирующиеся с ИЭ, в постоянно положительной гемокультуре:

• >2 положительных гемокультур взятых с интервалом >12 ч друг от друга; или

• Все 3 или боле >4 раздельно взятых культур крови (взятые с интервалом >1 ч друг от друга); или

c) Один положительный посев крови на Coxiella burnetii или выявление антител IgG в 1 фазе в титре >1:800.

2. Данные методов визуализации позитивные для ИЭ

А) Эхокардиограмма положительная для ИЭ:

• Вегетации;

• Абсцесс, псевдоаневризма, внутрисердечная фистула;

• Клапанная перфорация или аневризма;

• Новая частичная несостоятельность протезированного клапана.

Б. Аномальная активность вокруг места имплантации протезированного клапана обнаруженная с использованием меченной 18F деоксиглюкозой (флюородеоксиглюкозой) позитронно эмиссионной томографией/компьютерной томографией (только если протез был имплантирован в течение >3 мес) или с использованием меченных радиоизотопами (111In-oxine или 99mTc-hexamethylpropyleneamine oxime) лейкоцитов однофотонной эмиссионной компьютерной томографией.

С. Несомненные признаки параваскулярного поражениях сердца при компьютерной томографии.

Малые критерии

1. Предрасположенность: предрасполагающие болезни сердца, или инъекции наркотиков.

2. Лихорадка: температура тела >38°С.

3. Сосудистые явления (в том числе обнаруженные только визуализацией): большие артериальные эмболии, септические легочные инфаркты, инфекционные (грибковые) аневризмы, внутричерепные кровоизлияния, конъюнктивальные кровоизлияния, поражения Janeway.

4. Иммунологические проявления: гломерулонефрит, узлы Ослера, пятна Рота и ревматоидный фактор.

5. Микробиологические признаки: положительная культура крови, но нет большого критерия или серологического признака активной инфекции с возбудителем, соответствующим ИЭ.

Согласно «Рекомендаций по ведению инфекционного эндокардита» 2015 года ЕОК диагноз этого заболевания может быть несомненным, вероятным или отвергнут при наличии альтернативного.

Диагноз ИЭ является несомненным при наличии:

Патологические критерии

• Положительный посев крови или при гистологическом исследовании выявлены вегетации, вегетации эмболизированы, или выявлен типичный внутрисердечный абсцесс, или

• Патологические очаги, вегетации или внутрисердечный абсцесс (подвижные вегетации на клапанах сердца, абсцессы в области протеза клапана), выявленные при гистологическом исследовании указывают на активный эндокардит.

Клинические критерии

• 2 больших критерия, или

• 1 большой критерий и 3 малых критерия, или

• 5 малых критериев.

Диагноз вероятный ИЭ выставляется при наличии признаков, которые не соответствуют ни наличию, ни отсутствию ИЭ:

• 1 большой критерий и 1 малый критерий, или

• 3 малых критерия. Диагноз ИЭ исключается при:

1. наличии твердого альтернативного диагноза;

2. разрешении проявлений ИЭ на фоне кратковременной (менее 4 дней) терапии антибиотиками;

3. отсутствии морфологических доказательств ИЭ во время операции или аутопсии после кратковременной (менее 4 дней) терапии антибиотиками;

4. не отвечает критериям вероятного ИЭ, приведенным выше.

Учитывая последние опубликованные в научной литературе данные, целевая группа по изучению ИЭ предложила внести 3 дополнительных пункта в диагностические критерии:

1. выявление паравальвулярных поражений при компьютерной томографии сердца необходимо считать большим критерием;

2. при подозрении на эндокардит протезного клапана, аномальная активность вокруг места имплантации, обнаруженная с использованием меченной 18Р деоксиглюкозой ПЭТ/КТ (только если протез был имплантирован в течение более 3 мес) или с использованием меченных радиоизотопами (111In-oxine - индия оксин или hexamethylpropyleneamine oxime) лейкоцитов однофотонной эмиссионной компьютерной томографией следует считать большим критерием;

3. выявление только путем визуализации недавние тромбоэмболические события или инфекционные аневризмы (молчаливые события) следует считать малым критерием.

Таким образом, эхокардиография и культура крови, по-прежнему остаются краеугольным камнем в диагностике ИЭ. Критерии Duke, основанные на клинических, эхокардиографических и микробиологических признаках, обеспечивают высокую чувствительность и специфичность (примерно 80%) для диагностики ИЭ.

1.5. Методы лабораторной диагностики ИЭ

ИЭ является полиэтиологичным заболеванием. В настоящее время в качестве возбудителей болезни известны более 120 микроорганизмов. Важнейшую роль в установлении этиологического фактора ИЭ играют различные микробиологические методы исследования. Морфологическим субстратом болезни являются вегетации — образования, состоящие из микробных колоний, тканевого детрита, форменных элементов крови и фибрина. Объективным лабораторным методом, подтверждающим наличие субстрата ИЭ, служит, наряду с методами визуализации, гистологическое исследование. Практическое значение микробиологических и гистологического методов исследования в установлении этиологии заболевания и постановке самого диагноза ИЭ настолько велико, что в «Рекомендациях по ведению инфекционного эндокардита» 2015 года Европейского общества кардиологов применяются специальные термины «микробиологический диагноз» и «гистологический диагноз» ИЭ.

1.5.1. Микробиологические исследования

Основное значение среди возбудителей ИЭ имеют грамположительные кокки (представители родов Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus), грамотрицательные бактерии (бактерии группы НАСЕК, грибы (Candida, Aspergillus). В последние десятилетия основными возбудителями инфекционного эндокардита стали эпидермальный и золотистый стафилококк, которых выделяют у 75-80% лиц с положительной гемокультурой. Наряду с этим увеличилось

количество случаев ИЭ, вызванного анаэробной микрофлорой (8-12%). Кроме этого, вырос удельный вес грамотрицательных бактерий группы НАСЕК (4-21%) и грибов (до 4-7%) [65, 85].

Микробиологический посев крови, выделение чистой культуры, идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам остаются краеугольным камнем диагностики ИЭ. Согласно рекомендациям ЕОК 2015 года, для исследования должны быть взяты по крайней мере, 3 пробы крови по 10 мл каждая с интервалом 30 мин во флаконы с аэробной и анаэробной средами. Пробы крови должны быть взяты из периферической вены, а не из венозного катетера (из-за риска контаминации и вводящей в последствии в заблуждение интерпретации результатов), с соблюдением строгих требований асептики.

Специалисты бактериологической лаборатории должны быть информированы о наличии у пациента клинических признаков ИЭ на момент взятия проб на гемокультуру.

В соответствии с результатами микробиологических исследований крови рекомендации ЕОК 2015 года выделяют 2 категории ИЭ:

1. Инфекционный эндокардит с положительными культурами крови Это наиболее важная категория, составляющая около 85% всех ИЭ. Каузативными микроорганизмами чаще всего являются стафилококки, стрептококки и энтерококки.

Необходимо стремиться взять пробы для исследования до назначения антибактериальных препаратов. Однако, так как при ИЭ бактериемия является практически постоянной, то для клинической практики это имеет 2 последствия:

1. нет никаких оснований для затягивания времени и взятия проб крови на микробиологическое исследование на пике лихорадки;

2. практически все посевы крови положительны, поэтому один положительный посев крови должны рассматриваться с осторожностью для установления диагноза ИЭ.

Инкубацию проб крови следует проводить в автоматизированных бактериологических анализаторах, которые выполняют непрерывный мониторинг за бактериальным ростом и обеспечивают быстрое предоставление результатов врачам. Когда во флаконе выявляется положительная гемокультура, в бактериологической лаборатории должна быть осуществлена предварительная идентификации вида микроорганизма на основании окраски мазков по Граму. Эта информация немедленно доводится до сведения врача-клинициста в целях коррекции антибактериальной терапии. Полная идентификация вида микроорганизма, обычно достигается в течение 2 дней, но может потребоваться больше времени при выделении резистентных или атипичных микроорганизмов. Поскольку задержка во времени между получением положительной культуры крови и окончательной идентификацией микроорганизма, ответственного за бактериемию, и определением чувствительности к антибактериальным препаратам, приводит к снижению эффективности лечения ИЭ, клинические рекомендации ЕОК 2015 года предлагают использовать новые лабораторные технологии для ускорения процесса обнаружения и идентификации микроорганизмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беганская Людмила Алексеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Виноградова Т.Л. Анализ течения и результаты терапии инфекционного эндокардита за последние 10 лет. // Кардиология. - 1995. - № 6 - С. 46-49.

2. Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит: современное течение. // Клиницист. - 2011. - № 3. - C. 4-9.

3. Гиляревский С.А. Эндокардиты.- М.: Медгиз, 1955. - 226 с.

4. Грачев С. В., Пак С. Г., Малов В. А., Городнова Е. А., Современные аспекты патогенеза сепсиса. // Тер. архив. - 2003. - Т. 75. - № 11. - С. 84—89.

5. Давыдовский И.В. Sepsis lenta // Патологическая анатомия и патогенез болезней человека: Рук. для врачей / Под ред. А.И. Абрикосова. - М.: Медгиз, 1956. - Т 1.- С. 566 - 574.

6. Демин А.А., Скопин И.И., Соболева М.К. и др. Инфекционный эндокардит: новые стандарты диагностики и лечения // Клин. медицина.- 2003.- N.6.- C. 68-71.

7. Дорофейков ВВ. ST2 - новый маркер сердечной недостаточности и прогноза пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Лаборатория. - 2014. -N 4. - P. 18-22.

8. Ковалев С.А., Воронцова З.А., Грязнов Д.В., Лавренов А.Л., Золотарева С.Н., Добросоцких Г.В., Тесленко О.И., Андриенко О.Е., Зверев Р.В., Ахмадзай Р.Л. Сравнение предоперационных иммунологических показателей у пациентов, оперированных по поводу различных форм инфекционного эндокардита. // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2017. - N 2. DOI: 10.12737/article_593f9adf70f7c1.32503082

9. Комаров В.Т. Дифференциальная диагностика // Инфекционный эндокардит: современное течение, диагностика и лечение. - Пенза: Изд. Пензенского ГИУВ, 2001. - С. 145-178.

10.Костюченко А. Л., Иммунный ответ организма на хирургическую инфекцию./ В кн.: Хирургические инфекции: руководство./ Под ред. И. А. Ерюхина, Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. — СПб.: Питер, 2003. — С. 114— 130.

11. Николаевский Е.Н., Солдатенко М.В. Инфекционный эндокардит: современные особенности развития и течения. // Сибирский медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 78-85.

12.Окамура И, Томэ Р. Пресепсин: новый биомаркер для прогнозирования и диагностики сепсиса // Лаборатория. - 2014. - N1. - C. 9-10.

13.Полякова Д.С., Виноградова Т.Л., Тимофеев В.Т., ДаниловА.Н. Клинико-иммунологические особенности течения инфекционного эндокардита // International journal on immunorehabilitation. - 2009. - №11. - С. 73-4.

14.Протасов В.Н., Скворцов А.А., Кошкина Д.Е., Нарусов О.Ю., Терещенко С.Н. Использование современных биомаркеров в стратификации риска пациентов с сердечной недостаточностью. // Кардиологический вестник. - 2014. - № 4. -C. 100-105.

15. Семененко Н.А. Клинико-иммунологические критерии активности воспаления при инфекционном эндокардите: автореф.дис. к.м.н. М., 2009.

16.Соболева М.К. , Соболева Е.Г., Веселова Е.А., Скоблякова М.Е. Инфекционный эндокардит у детей и подростков - инъекционных наркоманов // Педиатрия.- 2003.- N6. - C.43-51.

17.Таранова М.В., Белокриницкая О.А., Козловская Л.В., Мухин Н.А. «Маски» подострого инфекционного эндокардита // Тер. архив.-1999.- № 1.-С.47- 50.

18.Татарченко И.П., Комаров В.Т. Дифференциальная диагностика // Инфекционный эндокардит: современное течение, диагностика и лечение. -Пенза: Изд. Пензенского ГИУВ, 2001. - С. 145-178

19.Тюрина Т.В. Распространённость и клинические варианты инфекционного эндокардита: Автореф. дис. кандидата мед. наук. - СПб., 1997. - 21 с.

20.Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2001, 224 с.

21.Тюрин, В.П. Инфекционные эндокардиты: руководство / В.П. Тюрин ; под ред. Ю.Л. Шевченко. - 2-е изд.,перераб. и доп. - М.: Гэотар-Мед, 2013. - 368 с.

22.Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины: Пер. с англ. — М.: Медиа Сфера, 1998.—345с.

23.Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита - СПб.: Наука, 1995. - 230 с.

24.Шевченко Ю.Л., Хубулава Г.Г. Инфекционный эндокардит правых камер сердца. - СПб.: Наука, 1996. - 170 с.

25.Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита и основы гнойно-септической кардиохирургии. М: «Династия», 2015, 448 с.

26.Шевченко О. П., Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. // Лабораторная медицина. — 2003. — №6 .- С. 35-41.

27.Agilli M., Sener I., Yesildal F., Honca T., Aydin I., Akgul E.O. et al. A new marker for the diagnosis of sepsis: Presepsin // J. Investig. Biochem. - 2012. - N 1. - P. 55-57.

28.Alter P., Hoeschen J., Ritter M., Maisch B. Usefulness of cytokines interleukin-6 and interleukin-2R concentrations in diagnosing active infective endocarditis involving native valves. // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 89. - P. 1400-4.

29.Antal-Szalmars P. Evaluation of CD14 in host defense // Eur. J. Clin. Invest. -2000. - Vol. 30. - P. 167-79.

30.Atik F., Campos V., da Cunha C.R., Martins de Oliveira F., Otto M.E., Monte G. Unusual mechanism of myocardial infarction in prosthetic valve endocarditis. // International Medical Case Reports Journal. - 2015. - Vol. 15. - P. 111—16.

31.Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S., Fowler V.G.Jr., Tleyjeh I.M., Rybak M.J., et al. Infective endocarditis in adults: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association. // Circulation. - 2015. - Vol. 132. - P. 1435-86.

32.Bajaj J.S., O'Leary J.G., Reddy K.R., Wong F., Biggins S.W., Patton H., Fallon M.B., Garcia-Tsao G., Maliakkal B., Malik R. Survival in infection-related acute-on-chronic liver failure is defined by extrahepatic organ failures. // Hepatology. -2014. - Vol. 60. - P. 250-6.

33.Bannay A., Hoen B., Duval X., Obadia J.F., Selton-Suty C. et al. The impact of valve surgery on short- and long-term mortality in leftsided infective endocarditis: do differences in methodological approaches explain previous conflicting results? // Eur. Heart. J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2003-2015.

34.Bayat-Makoo Z., Salehi R., Motallemi A., Kavandi H., Naghavi-Behzad M., Moghani A.A. Investigation of the role of procalcitonin in early diagnosis of infective endocarditis // J. Anal. Res. Clin. Med. - 2018. - Vol. 6. - P. 28-33.

35.Bin Abdulhak A.A., Baddour L.M., Erwin P.J., Hoen B., Chu V.H., Mensah G.A., Tleyjeh I.M. Global and regional burden of infective endocarditis, 1990-2010: a systematic review of the literature. // Glob Heart. - 2014. - Vol. 9. - P. 131-43.

36.Brunkhorst F.M., Heinz U., Forycki Z.F. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. // Intensive Care Medicine. - 1998. - Vol. 24. - P. 888-9. doi:10.1007/s001340050683.

37.Buschmann K., Chaban R., Emrich A.L., Youssef M., Kornberger A., Beiras-Fernandez A., Vahl C.F. Septic cardiomyopathy: evidence for a reduced forcegenerating capacity of human atrial myocardium in acute infective endocarditis. // Innov. Surg. Sci. - 2017. - Vol. 2. - P. 81-8.

38.Burton M. J., Cockrell J., Holguin G., Geraci S. Prognostic value of cardiac troponin levels in infective endocarditis // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2013. -Vol. 7. - P. 45-46.

39.Carrasco F., Anguita M., Ruiz M., Castillo J.C., Delgado M., Mesa D., Romo E., Pan M., Suarez de Lezo J. Clinical features and changes in epidemiology of infective endocarditis on pacemaker devices over a 27-year period (1987-2013). // Europace. - 2016. - Vol. 18. - P. 836-841.

40.Cervera C., del Rio A., Garcia L. et al. Efficacy and safety of outpatient parenteral antibiotic therapy for infective endocarditis: a ten year prospective study // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. - 2011. - Vol. 29. - P. 587-92.

41.Chen L.Q., de Lemos J.A., Das S.R., Ayers C.R., Rohatgi A. Soluble ST2 is associated with all-cause and cardiovascular mortality in a population-based cohort: The Dallas Heart Study. // Clin. Chem. - 2013. - Vol. 59. - P. 536-46.

42.Chenevier-Gobeaux C., Trabattoni E., Roelens M., Borderie D., Claessens Y.E. Presepsin (sCD14-ST) in emergency department: the need for adapted threshold values? // Clin. Chim. Acta. - 2014. - Vol. 427. - P. 34-6. DOI: 10.1016/j.cca.2013.09.019.

43.Chin-Wei Yu., Ling-I J., Shou-Chien H., Chun-Kuei C. Chun-Wei Wu., Chien-Chang L., Jiunn-Yih Wu. Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis: a meta-analysis // Am. J. of Emergency Medicine. - 2013. - Vol. 31. - P. 935-41.

44.Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., Bingisser R., Gencay M.M., Huber P.R., Tamm M., et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 600-7.

45.Christiansen J.G., Jensen H.E., Jensen L.K., Koch J., Aalbaek B., Nielsen O.L., et al. Systemic inflammatory response and local cytokine expression in porcine models of endocarditis. // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. - 2014. - Vol. 122. - P. 292-300. DOI: 10.1111/apm.12145.

46.Ciccone M.M., Cortese F., Gesualdo M., Riccardi R., Di Nunzio D., Moncelli M., Iacoviello M., Scicchitano P. A Novel Cardiac Bio-Marker: ST2: A Review. // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - P. 15314-28.

47.Colli A., Josa M., Pomar J. et al. Heart fatty acid binding protein in the diagnosis of myocardial infarction: where do we stand today? // Cardiology. - 2007. - Vol. 108. - P. 4-10.

48.Cornelissen C.G., Frechen D.A., Schreiner K., Marx N., Kruger S. Inflammatory parameters and prediction of prognosis in infective endocarditis. // BMC Infect. Dis. - 2013. - Vol.13. - P. 272.

49.Crawford M.H., Durack D.T. Clinical presentation of infective endocarditis. // Cardiol. Clin. - 2003. - Vol. 21. - P. 159-66.

50.Daniel W.G., Mugge A., Martin R.P., Lindert O., Hausmann D., Nonnast-Daniel B., Laas J., Lichtlen P.R. Improvement in the diagnosis of abscesses associated

with endocarditis by transesophageal echocardiography. // N. Engl. J. Med. - 1991. Vol. 324. - P. 795-800.

51.Daniels L.B., Clopton P., Iqbal N., Tran K., Maisel A.S. Association of ST2 levels with cardiac structure and function and mortality in outpatients // Am. Heart J. -2010. - Vol. 160. - P. 721-8.

52.Dayer M.J., Jones S., Prendergast B., Baddour L.M., Lockhart P.B., Thornhill M.H. Incidence of infective endocarditis in England, 2000-13: a secular trend, interrupted time-series analysis. // Lancet. - 2015. - Vol. 385. - P. 1219-28.

53.deFilippi C.R., de Lemos J.A., Christenson R.H., Gottdiener J.S., Kop W.J., Zhan M., Seliger S.L. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. // JAMA. - 2010. - Vol. 304. - P. 2494 -2502.

54.Deviri E., Glenville B.E. Inflammatory response in infective endocarditis. // Eur. J. Inflamm. - 2007. - Vol. 5(2). - P. 57-63.

55.Domingo A. Pascual-Figal, Jordi Ordonez-Llanos et al. Soluble ST2 for Predicting Sudden Cardiac Death in Patients With Chronic Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54. - P. 2174-79.

56.Durack D.T., Lukes A.S., Bright D.K. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings: Duke Endocarditis Service. // Am. J. Med. - 1994. - Vol. 96. - P. 200-9.

57.Duval X., Delahaye F., Alla F., Tattevin P., Obadia J.F. et al. Temporal trends in infective endocarditis in the context of prophylaxis guideline modifications: three successive population-based surveys. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 1968-76.

58.Endo S., Suzuki Y., Takahashi G., Shozushima T., Ishikura H., Murai A., et al. Usefulness of presepsin in the diagnosis of sepsis in a multicenter prospective study // J. Infect. Chemother. - 2012. - Vol. 18. - P. 891-7.

59.Endo S., Suzuki Y., Takahashi G. et al. Presepsin as a powerful monitoring tool for the prognosis and treatment of sepsis: A multicenter prospective study. // J. Infect. Chemother. - 2013. - Vol. 18. - P. 881-6.

60.Fedeli U., Schievano E., Buonfrate D., Pellizzer G., Spolaore P. Increasing incidence and mortality of infective endocarditis: a population-based study through a record-linkage system. // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 48-53.

61.Fenollar F., Goncalves A., Esterni B., Azza S., Habib G., Borg J.P., Raoult D. A serum protein signature with high diagnostic value in bacterial endocarditis: results from a study based on surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // J. Infect .Dis. - 2006. - Vol. 194. - P. 1356-66.

62.Fernandez-Hidalgo N., Almirante B., Tornos P., Pigrau C., Sambola A., Igual A., Pahissa A. Contemporary epidemiology and prognosis of health care-associated infective endocarditis. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 1287-97.

63.Fernández Guerrero M.L., Álvarez B., Manzarbeitia F., Renedo G. Infective endocarditis at autopsy: a review of pathologic manifestations and clinical correlates. // Medicine (Baltimore).- 2012. - Vol. 91. - P. 152-64.

64.Ferrieri P., Gewitz M.H., Gerber M.A., Newburger J.W., Dajani A.S., Shulman S.T., Wilson W., Bolger A.F., Bayer A., Levison M.E., Pallasch T.J., Gage T.W., Taubert K.A. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young. Unique features of infective endocarditis in childhood. // Circulation. -2002. - Vol. 105. - P. 2115-2126.

65.Fournier P.E., Thuny F., Richet H., Lepidi H., Casalta J.P., Arzouni J.P., Maurin M., Celard M., Mainardi J.L., Caus T., Collart F., Habib G., Raoult D. Comprehensive diagnostic strategy for blood culture-negative endocarditis: a prospective study of 819 new cases. // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 51. - P. 131-40.

66.Fraunholz M., Sinha B. Intracellular Staphylococcus aureus: live-in and let die. // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2012. - Vol. 2. - P. 43-48.

67.Giannakopoulos K., Zompolou C., Behnes M., Elmas E., Borggrefe M, Akin I. Infective endocarditis - a word of caution on non-typical bacteria. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - Vol. 20. - P. 4782-85.

68.Giavarina D., Carta M. Determination of reference interval for presepsin, an early marker for sepsis // Biochem. Med. - 2015. - Vol. 25. - P. 64-8.

69.Glatz J., Kleine A., van Nieuwenhoven F. et al. Fatty-acid-binding protein as a plasma marker for the estimation of myocardial infarct size in humans // Br. Heart J. - 1994. - Vol. 71. - P. 135-40.

70.Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2369-413.

71.Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). // Eur. Heart. J. - 2015. - Vol. 36. - P. 3075-128.

72.Harinstein M.E., Marroquin O.C. External coronary artery compression due to prosthetic valve bacterial endocarditis. // Catheter Cardiovasc. Interv. - 2014. -Vol. 83. - P. 168-70.

73.Heiro M., Helenius H., Sundell J., Koskinen P., Engblom E., Nikoskelainen J., et al. Utility of serum C-reactive protein in assessing the outcome of infective endocarditis. // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 1873-81.

74.Ho J.E., Chen W.Y., Chen M.H., Larson M. G., McCabe E.L., Cheng S., Ghorbani A., Coglianese E., Emilsson V., Johnson A.D., Walter S., Franceschini N., O'Donnell C.J. Common genetic variation at the IL1 RL1 locus regulates IL-33/ST2 signaling. // J. Clin. Invest. - 2013. Vol. 123. - P. 4208-18.

75.Hoen B., Duval X. Infective endocarditis. // The England Journal of Medicine. -2013. - Vol. 368. - P. 1425-33.

76.Ipek E., Guray Y., Acar B., Kafes H., Asarcikli L.D., Cabuk G., Demirkan B., Kuyumcu M.S., Guray U. The usefulness of serum troponin levels to predict 1-ear survival rates in infective endocarditis. // Int. J. Infect. Diseases. - 2015. - Vol. 34.

- P. 71-5.

77.Januzzi J.L., Horne B.D., Moore S.A., Galenko O., Snow G.L., Brunisholz K.D. et al. Interleukin receptor family member ST2 concentrations in patients following heart transplantation // Biomarkers. - 2013. - Vol. 18. - P. 250-6.

78.Jereb M, Kotar T, Jurca T, Lejko Zupanc T. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infective endocarditis. // Intern. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 4. - P. 221-6.

79.Kahveci G., Bayrak F., Mutlu B. et al. Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with active infective endocarditis. // The American journal of cardiology. - 2007. - Vol. 99. - P. 1429-33.

80.Kelley W.E., Januzzi J.L., Christenson R.H. Increases of Cardiac Troponin in Conditions other than Acute Coronary Syndrome and Heart Failure. // Clin. Chem.

- 2009. - Vol. 55. - P. 2098-2112.

81.Klein M., Wang A. Infective endocarditis. // J. Intensive Care Med. - 2016. - Vol. 31. - P. 151-63.

82.Klouche M., Schröder U.. Rapid methods for diagnosis of bloodstream infections. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46. - P. 888-908.

83.Knebel F., Schimke I., Pliet K., Schattke S., Martin S., Borges A.C., Baumann G. NT-ProBNP in acute heart failure: correlation with invasively measured hemodynamic parameters during recompensation. // J. Card. Fail. - 2005. - Vol. 11. — P. 38-41.

84.Kocazeybek B., Kucukoglu S., Oner Y.A. Procalcitonin and C-reactive protein in infective endocarditis: correlation with etiology and prognosis.// Chemotherapy. -2003. - Vol. 49. - P. 76-84.

85.Lamas C.C., Eykyn S.J. Blood culture negative endocarditis: analysis of 63 cases presenting over 25 years. // Heart. - 2003. - Vol. 89. - P. 258-62.

86.Lambert J.M., Lopez E.F., Lindsey M.L. Macrophage roles following myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 130. - P. 147-58.

87.La Scola B., Raoult D. Direct identification of bacteria in positive blood culture bottles by matrix-assisted laser desorption ionisation time-of-flight mass spectrometry. // PLoS One 2009;4:e8041.

88.Li C., Li J., Liang X. et al. Point-of-care test of heart-type fatty acid-binding protein for the diagnosis of early acute myocardial infarction // Acta. Pharmacol. Sin. - 2010. - Vol. 31. - P. 307-12.

89.Loyens M., Thuny F., Grisoli D., Fournier P.E., Casalta J.P., Vitte J., Habib G., Raoult D. Link between endocarditis on porcine bioprosthetic valves and allergy to pork. // Int. J. Cardiol. - 2013. Vol. 167. - P. 600-2.

90.Lupón J., Antonio M., Galán A., Vila J., Zamora E., Urrutia A., et al. Combined Use of the Novel Biomarkers High-Sensitivity Troponin T and ST2 for Heart Failure Risk Stratifi cation vs Conventional Assessment // Mayo Clin. Proc. -2013. - Vol. 88. - P. 234-43.

91.Mad P., Domanovits H., Fazelnia C. et al. Human heart-type fatty-acid-binding protein as a point-of-care test in the early diagnosis of acute myocardial infarction // QJM. - 2007. - Vol. 100. - P. 203-10.

92.Mallet-Coste T., Chenevier-Gobeaux C., Fissore-Magdelein C., Magdelein X., Brod F., Claessens Y.E. La présepsine (sCD14-ST), nouveau biomarquer de la réponse anti-infectieuse. // Ann. Fr. Med. Urgence. - 2013. - Vol. 5. - P. 305-9. DOI: 10.1007/s13341-013-0347-5.

93.Manzano M.C., Vilacosta I., San Román J.A. et al. Acute coronary syndrome in infective endocarditis. // Rev. Esp. Cardiol. - 2007. - Vol. 60. - P. 24-31.

94.Marshall J.C., Reinhart K. International Sepsis Forum. Biomarkers of sepsis // Crit .Care Med. - 2009. - Vol. 37. - P. 2290-8.

95.Maruna P., Nedelnikova K., Gurlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. // Physiol. Research. - 2000. - Vol. 49 (Suppl 1). - P. 57-61.

96.McCann C., Glover B., Menown I. et al. Novel biomarkers in early diagnosis of acute myocardial infarction compared with cardiac troponin T // Eur. Heart J. -2008. - Vol. 29. - P. 2843-50.

97.McCullough P.A., Nowak R.M., McCord J., et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 416-22.

98.Mehwish Y., Psomas C., Mehraj V., Cezar R., Portales P., Tuaillon E., Guigues A., Reynes J., Corbeau P., Routy J-P. Plasma Level of Soluble ST2 in Chronically Infected HIV-1 Patients with Suppressed Viremia. // Open AIDS J. - 2017. - Vol. 11. - P. 32-5. Published online 2017 Apr 26.

99.Mencacci A., Leli C., Montagna P., Cardaccia A., Meucci M., Bietolini C. et al. Diagnosis of infective endocarditis: comparison of the LightCycler SeptiFast realtime PCR with blood culture. // J. Med. Microbiol. - 2012. - Vol. 61. - P. 881-3.

100. Merra G., Marsiliani D., Di Giambenedetto S., Franceschi F. Endocarditis sustained by Streptococcus viridans with normal levels of procalcitonin: An unexpected finding // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 21. - P. 12814.

101. Millar B., Moore J., Mallon P., Xu J., Crowe M., McClurg R., Raoult D., Earle J., Hone R. Murphy P. Molecular diagnosis of infective endocarditis - a new Duke's criterion. // Scand J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33. - P. 673-80.

102. Moro-Garcia MA, Echeverría A, Galan-Artimez MC, Suarez-Garcia FM, Solano-Jaurrieta JJ, Avanzas-Fernandez P, et al. Immunosenescence and inflammation characterize chronic heart failure patients with more advanced disease. // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 174. - P. 590 - 9.

103. Mueller C., Huber P., Laifer G., Mueller B., Perruchoud A.P. Procalcitonin and the early diagnosis of infective endocarditis // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1707-10.

104. Murdoch D.R., Corey G.R., Hoen B., et al. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International

Collaboration on Endocarditis-Prospective ohort Study. // Arch. Intern. Med. -2009. - Vol. 169. - P. 463-73.

105. Mussap M., Noto A., Fravega M., Fanos V. Soluble CD14 subtype presepsin (sCD14-ST) and lipopolysaccharide binding protein (LBP) in neonatal sepsis: new clinical and analytical perspectives for two old biomarkers. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2011. - Vol. 24. - P.12- 4.

106. Nakatani S., Mitsutake K., Ohara T., Kokubo Y., Yamamoto H., Hanai S., et al. Recent picture of infective endocarditis in Japan--lessons from Cardiac Disease Registration (CADRE-IE). // Circ. J. - 2013. - Vol. 77. - P. 1558-64.

107. Neves Forte W.C., Mario A. C., da Costa A., Henriques L.S., Gonzales C.L., Franken R.A. Immunologic Evaluation in Infective Endocarditis. // Arq. Bras. Cardiol. - 2001. - Vol. 76. - P. 48-52.

108. Nomura R., Otsugu M., Naka S., Teramoto N., Kojima A., Muranaka Y., Matsumoto-Nakano M., Ooshima T., Nakano K. Contribution of the interaction of Streptococcus mutans serotype k strains with fibrinogen to the pathogenicity of infective endocarditis. // Infect. Immun. - 2014. -Vol. 82. - P. 5223-34.

109. Nylen E.S., Muller B., Becker K.L., Snyder R.H. The future diagnostic role of procalcitonin levels: the need for improved sensitivity. // Clin. Infect. Dis. -2003. - Vol. 36. - P. 823-4.

110. Okamura Y., Yokoi H. Development of a point-of-care assay system for measurement of presepsin (sCD14-ST). // Clin. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 412. -P. 2157-61. DOI: 10.1016/j.cca.2011.07.024.

111. Paiva L., Providencia R., Barra S., Dinis P., Faustino A.C., Gon5alves L. Universal definition of myocardial infarction: clinical insights // Cardiology. -2015 - Vol. 131. - P. 13-21.

112. Palmiere C., Mussap M., Bardy D., Cibecchini F., Mangin P. Diagnostic value of soluble CD14 subtype (sCD14-ST) presepsin for the postmortem diagnosis of sepsis-related fatalities // Int. J. Legal. Med. - 2013. - Vol. 127. - P. 799 - 808.

113. Pascual-Figal D.A., Januzzi J. L. The biology of ST2: The International ST2 Consensus // Panel. Am. J. Cardiol. 2015. - Vol. 115. - P. 3-7.

114. Pelsers M., Chapelle J., Glatz J. et al. Infl uence of age and sex and day-today and within-day biological variation on plasma concentrations of fatty acid-binding protein and myoglobin in healthy subjects // Clin. Chem. - 1999. - Vol. 45. - P. 441-4.

115. Perez de I.L, Zamorano J., Lennie V., Vazquez J., Ribera J.M., Macaya C. Negative blood culture infective endocarditis in the elderly: long-term follow-up. // Gerontology. - 2007. - Vol. 53. - P. 245-9.

116. Pierce D., Calkins B.C., Thornton K. Infectious endocarditis: diagnosis and treatment. // Am. Fam. Physician. - 2012. - Vol. 85(10). - P. 981-6.

117. Pierrakos C., Vincent J.L. Sepsis biomarkers: a review // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14:R15.

118. Purcell J.B., Patel M., Khera A., de Lemos J.A., Forbess L.W., Baker S., Cabell C.H., Peterson G.E. Relation of troponin elevation to outcome in patients with infective endocarditis. // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 101. - P. 1479-81.

119. Qu J., Lu X., Liu Y., Wang X. Evaluation of procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6 & serum amyloid A as diagnostic biomarkers of bacterial infection in febrile patients. // Indian. J. Med. Res. - 2015. - Vol. 141. - P. 315-21.

120. Que Y.A., Moreillon P. Infective endocarditis // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. -Vol. 8. - P. 322-36.

121. Raber-Durlacher J.E., Laheij A.M., Epstein J.B., Epstein M., Geerligs G.M., Wolffe G.N., et al. Periodontal status and bacteremia with oral viridans streptococci and coagulase negative staphylococci in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients: a prospective observational study. // Support Care Cancer. - 2013. - Vol. 21. - P. 1621-7.

122. Raoult D., Casalta J.P., Richet H., Khan M., Bernit E., Rovery C., Branger S., Gouriet F., Imbert G., Bothello E., Collart F., Habib G. Contribution of systematic serological testing in diagnosis of infective endocarditis. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 5238-42.

123. Rawczynska-Englert I., Hryniewiecki T., Dzierzanowska D. Evaluation of serum cytokine concentrations in patients with infective endocarditis. // J. Heart Valve Dis. - 2000. - Vol. 9. - P. 705-9.

124. Reinhart K., Meisner M. Biomarkers in the critically ill patient: procalcitonin // Crit. Care Clin. - 2011. - Vol. 27. - P. 253-б3.

125. Robert S., Gewitz M., Baddour L. M., Beerman L.B., Jackson M.A., Lockhart P.B., Pahl E., Schutze G.E., Shulman S.T., Willoughby R. Infective Endocarditis in Childhood: 2015 Update A Scientific Statement From the American Heart Association. // http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 2.

126. Rosenthal L.B., Feja K.N., Levasseur S.M., Alba L.R., Gersony W., Saiman L. The changing epidemiology of pediatric endocarditis at a children's hospital over seven decades. // Pediatr. Cardiol. - 2010. - Vol. 31. - P. 813-820.

127. Rovery C., Greub G., Lepidi H., Casalta J.P., Habib G., Collart F., Raoult D. PCR detection of bacteria on cardiac valves of patients with treated bacterial endocarditis. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 1б3-7.

128. Rudiger A., Singer M. The heart in sepsis: from basic mechanisms to clinical management. // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2013. - Vol. 11. - P. 187-95.

129. Rushani D., Kaufman J.S., Ionescu-Ittu R., Mackie A.S., Pilote L., Therrien J., Marelli A.J. Infective endocarditis in children with congenital heart disease: cumulative incidence and predictors. // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - P. 14121419.

130. San Román J.A., López J., Vilacosta I., et al. Prognostic stratification of patients with left-sided endocarditis determined at admission. // Am. J. Med. -2007. - Vol. 120. - P. 3б9-77.

131. Samraj R.S., Zingarelli B., Wong H.R. Role of biomarkers in sepsis care // Shock. - 2013. - Vol. 40. - P. 358-б5.

132. Schiopu A., Hedblad B., Engstrom G., et al. Plasma procalcitonin and the risk of cardiovascular events and death: A prospective population-based study. // J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 272. - P. 484-91.

133. Schuetz P., Daniels L.B., Kulkarni P., Anker S.D., Mueller B. Procalcitonin: A new biomarker for the cardiologist // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 223. - P. 390- 7.

134. Shiue A.B., Stancoven A.B., Purcell J.B., Pinkston K., Wang A., Khera A., de Lemos J. A., Peterson G.E. Relation of Level of B-Type Natriuretic Peptide With Outcomes in Patients With Infective Endocarditis. // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 106. - P. 1011-15.

135. Shozushima T., Takahashi G., Matsumoto N., Kojika M., Okamura Y., Endo S. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. // J. Infect. Chemother. - 2011. - Vol. 17. - P. 764 - 9.

136. Singh M., Koyfman A. What is the role of procalcitonin in early diagnosis of infective endocarditis? // Ann. Emerg. Med. - 2015. - Vol. 66. - P. 25-6.

137. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P., Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 39. - P. 206 - 17.

138. Schmittinger C.A., Duenser M.W., Torgersen C., et al. Histologic pathologies of the myocardium in septic shock: a prospective observational study. // Shock. -2013. - Vol. 39. - P. 329-35.

139. Spanuth E., Wilhelm J., Loppnow H., Ebelt H., Ivandic B., Werdan K. Diagnostic and Prognostic Value of Presepsin (Soluble CD14 Subtype) in Emergency Patients with Early Sepsis Using the New Assay PATHFAST Presepsin // IFCC World Lab/EuroMedLab Proceedings 2011.

140. Spaulding A.R., Lin Y.-C., Merriman J.A., Brosnahan A.J., Peterson M.L., Schlievert P.M. Immunity to Staphylococcus aureus Secreted Proteins Protects Rabbits from Serious Illnesses. // Vaccine. - 2012. - Vol. 30. - P. 5099-109.

141. Snipsoyr M.G., Ludvigsen M.,Wiggers H., Honoré B. A systematic review of biomarkers in the diagnosis of infective endocarditis // International journal of cardiology. - 2016. - Vol. 202.- P. 564-70.

142. Sridharan P., Chamberlain R.S. The efficacy of procalcitonin as a biomarker in the management of sepsis: slaying dragons or tilting at windmills? // Surg. Infect. (Larchmt). - 2013. - Vol. 14. - N 6. - P. 489-511.

143. Stancoven A. B., Shiue A. B., Khera A., Pinkston K., Hashim .A., Wang A., de Lemos J.A., Peterson G.E. Association of Troponin T, Detected With Highly Sensitive Assay, and Outcomes in Infective Endocarditis. // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 108. - P. 416-20.

144. Tarakji K.G., Wilkoff, B.L. Management of cardiac implantable electronic device infections: the challenges of understanding the scope of the problem and its associated mortality. // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2013. - Vol. 11. - P. 60716.

145. Tariq M., Alam M., Munir G., Khan M.A., Smego R.A. Jr. Infective endocarditis: a five - year experience at a tertiary care hospital in Pakistan // Int. J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 8. - N 3. - P. 163-70.

146. Tariq M., Siddiqui B.K., Jadoon A., Alam M., Khan S.A., Atiq M., et al. Clinical profile and outcome of infective endocarditis at the Aga Khan University Hospital. // Int. J. Collaborat Res. Intern. Med. Public. Health. - 2009. - Vol. 1. -P. 84-99.

147. Ternhag A., Cederstrom A., Torner A., Westling K. A nationwide cohort study of mortality risk and long-term prognosis in infective endocarditis in Sweden. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - e 67519.

148. Thornhill M.H., Jones B., Prendergast B., Baddour L. M., Chambers J.B., Lockhart P.B., Dayer M.J. Quantifying infective endocarditis risk in patients with predisposing cardiac conditions. // European Heart Journal. - 2018. - Vol. 39. - P. 586-95.

149. Thuny F., Beurtheret S., Mancini J., Gariboldi V., Casalta J.P., Riberi A., Giorgi R., Gouriet F., Tafanelli L., Avierinos J.F., Renard S., Collart F., Raoult D.,

Habib G. The timing of surgery influences mortality and morbidity in adults with severe complicated infective endocarditis: a propensity analysis // Eur. Heart. J. -2011. - Vol. 32. - P. 2027-2033.

150. Thuny F., Grisoli D., Collart F., Habib G., Raoult D. Management of infective endocarditis: Challenges and perspectives. // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 965-75.

151. Tsenovoy P., Aronow W.S., Joseph J., Kopacz M.S. Patients with infective endocarditis and increased cardiac troponin I levels have a higher incidence of inhospital mortality and valve replacement than those with normal cardiac troponin I levels. // Cardiology. - 2009. - Vol. 112. - P. 202-4.

152. Ulla M., Pizzolato E., Lucchiari M., Loiacano M., Soardo F, Forno D., et al. Diagnostic and prognostic value of presepsin in the management of sepsis in the emergency department: a multicenter prospective study. // Crit. Care. - 2013. -Vol. 17. - R 168.

153. Ural E., Bildirici U., Kahraman G., Komsuoglu B. Coronary embolism complicating aortic valve endocarditis: treatment with successful coronary angioplasty. // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 31. - P. 377-9.

154. Vilhena C., Bettencourt A. Daptomycin: a review of properties, clinical use, drug delivery and resistance. // Mini Rev. Med. Chem. - 2012. - Vol. 12. - P. 2029.

155. Vincent J.L., Donadello K., Schmit X. Biomarkers in the critically ill patient: C-reactive protein // Crit. Care Clin. - 2011. - Vol. 27. - P. 241-51.

156. Von Reyn C.F., Levy B.S., Arbeit R.D., Friedland G., Crumpacker C.S. Infective endocarditis: an analysis based on strict case definitions // Ann. Intern. Med. - 1981. - Vol. 94. - P. 505-518.

157. Watkin R.W., Harper L.V., Vernallis A.B. et al. Proinflammatory cytokines IL6, TNF-alpha, IL1beta, procalcitonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. // The Journal of infection. - 2007. - Vol. 55. - P. 220-5.

158. Wei X.B., Liu Y.H., He P.C., Yu D.Q., Zhou Y.L., Tan N., Chen J.Y. Prognostic value of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide for in-hospital and long-term outcomes in patients with infective endocarditis. // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2017. - Vol. 24. P. 676-84.

159. Wei X.B., Chen F., Huang J.L., He P.C., Wei Y.X., Tan N., Chen J.Y., Yu D.Q., Liu Y.H. Novel Risk Biomarker for Infective Endocarditis Patients With Normal Left Ventricular Ejection Fraction - Monocyte to High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio // Circ. J. - 2018. - Vol. 82. - P. 283-8.

160. Weinberg E. O. ST2 protein in heart disease: From discovery to mechanisms and prognostic value. // Biomark. Med. - 2009. - Vol. 3. - P. 495-511.

161. Werdan K., Dietz S., Loffler B., Niemann S., Bushnaq H., Silber R.E., et al. Mechanisms of infective endocarditis: pathogen-host interaction and risk states. // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. - Vol. 11. - P. 35-50.

162. Willems S., Hoefer I., Pasterkamp G. The role of the interleukin 1 receptorlike 1 (ST2) and Interleukin-33 pathway incardiovascular disease and cardiovascular risk assessment. // Minerva Med. - 2012. - Vol. 103. - P. 513-24.

163. Wodzig K., Pelsers M., van der Vusse G. et al. One-step enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for plasma fatty acid-binding protein // Ann. Clin. Biochem. - 1997. - Vol. 34. - P. 263-8.

164. Wojtczak-Soska K, Pietrucha T, Sakowicz A, Lelonek M. Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors // Clinical research. - 2013. - Vol. 9. - P. 21-6.

165. Yaegashi Y., Shirakawa K., Sato N. et al. Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis. // Journal of Infection and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 11. - P. 234-38.

166. Yan S.T., Sun L.C., Jia H.B., Gao W., Yang J.P., Zhang G.Q. Procalcitonin levels in bloodstream infections caused by different sources and species of bacteria // Am. J. Emerg. Med. - 2017. - Vol. 35. - P. 579-83.

167. Yu C-W., Juan L-I., Hsu S-C., Chen C-K., Wu C-W., Lee C-C., Wu J-Y. Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis: a meta-analysis. // American Journal of Emergency Medicine. -2013. - Vol. 31. - P. 935-41.

168. Zencir C., Akpek M., Senol S., Selvi M., Onay S., Cetin M., et al. Association between hematologic parameters and inhospital mortality among patients with infective endocarditis // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 31. -P. 632-8.

169. Zweig M.H., Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: A fundamental evaluation tool in clinical medicine // Clin. Chem. — 1993. — Vol.39. — P. 561-77.