Клинико-лабораторная характеристика хронической обструктивной болезни легких у пациентов в зависимости от активности пневмоцистной инфекции и уровня секреторного протеина бронхиолярных экзокриноцитов-16 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Костенко Дмитрий Юрьевич

• Костенко Дмитрий Юрьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Костенко Дмитрий Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ХОБЛ: современное состояние проблемы (вопросы этиопатогенеза)

1.2. Современное представление о микробиоме трахеобронхиального дерева при ХОБЛ

1.3. Проблема диагностики пневмоцистной инфекции на современном этапе

1.4. Клиническое значение обострений хронической обструктивной болезни легких

1.5. Современные подходы к ведению ХОБЛ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика групп исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Компьютерное обеспечение работы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ частоты встречаемости активной Пц-инфекции среди пациентов с ХОБЛ

3.2. Влияние терапии азоксимером бромидом на активность Пц-инфекции у пациентов с ХОБЛ

3.3. Влияние активной Пц-инфекции на клинико-лабораторные характеристики ХОБЛ

3.3.1. Влияние активной Пц-инфекции на течение ХОБЛ и качество жизни пациентов

3.3.2. Сравнительный анализ влияния активной Пц-инфекции на основные показатели ОАК и БАК у пациентов в период обострения ХОБЛ

3.3.3. Сравнительный анализ влияния активной Пц-инфекции на основные показатели ФВД у пациентов в период обострения ХОБЛ

3.4. Применение этиотропной терапии активной Пц-инфекции у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ

3.4.1. Влияние этиотропной терапии активной Пц-инфекции на лабораторно-функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ

3.4.2. Оценка качества жизни пациентов с ХОБЛ после этиотропной терапии активной Пц-инфекции

ГЛАВА 4. СВЯЗЬ УРОВНЯ СПБЭК-16 В КРОВИ С ОСНОВНЫМИ ЛАБОРАТОРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ХОБЛ

4.1. Изменение уровня спБЭк-16 в крови и его сравнительный анализ с основными показателями крови в период обострения ХОБЛ

4.2. Сравнительный анализ уровня спБЭк-16 и основных показателей ФВД на фоне терапии обострения ХОБЛ

4.3. Сравнительный анализ влияния комплексной терапии обострения ХОБЛ с азоксимером бромидом на уровень качества жизни пациентов

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных проблем общественного здравоохранения и останется актуальной проблемой в ближайшем будущем [13, 106, 109, 167]. В настоящее время регистрируется крайне неблагоприятная динамика по эпидемиологии ХОБЛ как в РФ, так и во всем мире [22, 115, 116, 145, 167]. По данным эпидемиологического исследования 2014 года распространенность ХОБЛ в Российской Федерации среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, среди лиц общей популяции - 15,3%, такие результаты значительно превзошли предыдущие статистические данные [145].

Кроме прогрессирующего распространения другой важной чертой ХОБЛ становится высокий темп роста смертности. Около 3,2 миллионов смертей в 2015 году возникло из-за ХОБЛ, по сравнению с 2,4 миллионами смертей в 1990 году [165, 168]. По данным ВОЗ за 2019 год ХОБЛ является 3-й ведущей причиной смерти в мире [22].

Наличие ХОБЛ повышает риски возникновения и прогрессирования многих заболеваний, однако в период обострения ХОБЛ вероятность появления тяжелых осложнений, например, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, ишемического инсульта резко увеличивается [6, 30, 44, 65, 106, 114, 167, 177]. Кроме того, каждое обострение ХОБЛ сопровождается применением глюкокортикостероидов (ГКС) и антибиотиков, которые негативно сказываются на микробиоме и иммунной системе организма, вызывая вторичное иммунодефицитное состояние.

Сегодня доказана роль хронического патологического воспаления, как причины обострения и прогрессирования ХОБЛ [10, 32, 36, 43, 103, 110, 119, 134, 212]. Ведущими факторами, которые провоцируют и поддерживают воспаление в легких у пациентов с ХОБЛ, признаны различная по этиологии инфекция и хронический оксидативный стресс [4, 7, 53, 96, 157, 201, 207]. Однако, высокий

процент неустановленной на сегодняшний день этиологии обострений (до 30%), различия в частоте обострений и скорости прогрессирования ХОБЛ, обосновывает разносторонние направления научных исследований для поиска новых значимых при данной болезни факторов. Учитывая, что 10% взрослого населения и 34% медицинского персонала, работающего с тяжелыми больными, имеют маркеры активной пневмоцистной инфекции без выраженных клинических проявлений, возрос интерес к роли данного возбудителя при ХОБЛ [39, 81, 135, 215]. Вызывая поражение клеток Клара, снижая уровни секреторного протеина бронхиолярных экзокриноцитов-16 (спБЭк-16) и противовоспалительных цитокинов пневмоциста способна поддерживать активное воспаление в бронхах и при этом она не поддается стандартной антибактериальной терапии. В немногочисленных зарубежных работах продемонстрирована связь между наличием микроорганизма Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii) в легких и некоторыми клиническими особенностями ХОБЛ, при этом подчеркивается, что наличие активной пневмоцистой инфекции (Пц-инфекции) не тождественно наличию пневмоцистной пневмонии [131, 135, 176, 196, 215]. В тоже время, в единичных иностранных исследованиях отмечена зависимость между изменением уровня секреторного протеина бронхиолярных экзокриноцитов в крови и определенными показателями при ХОБЛ [152, 162, 202].

К сожалению, работ, направленных на изучение связи активной Пц-инфекции или уровня спБЭк-16 в крови при ХОБЛ с частыми обострениями недостаточно. Что касается исследований, в которых бы изучались способы коррекции активной Пц-инфекции или уровня спБЭк-16 в крови у таких больных, то их в доступной литературе нами встречено не было.

Наличие комплексной работы такого рода, предоставит ценную дополнительную информацию о закономерностях течения ХОБЛ, что в дальнейшем позволит оптимизировать лечебно-диагностический подход к терапии пациентов с частыми обострениями ХОБЛ и предотвратить развитие осложнений.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время отсутствуют крупные иностранные и отечественные работы, по изучению роли активной Пц-инфекции в течение ХОБЛ. Единичные зарубежные исследования, посвященные роли активной инфекции Р. ^гоуесп при ХОБЛ, проводились на небольших группах пациентов, с использованием инвазивных и трудоемких методик и без учета иммунного ответа пациента. Полученные результаты указывают на наличие более выраженного воспаления при ХОБЛ с активной Пц-инфекцией [127, 128, 135, 193, 196, 215]. В единичных исследованиях, посвященных изучению спБЭк-16 при ХОБЛ, отмечено его противовоспалительное действие и зависимость между его уровнем в крови и значениями ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, а также количеством и функциональным состоянием бронхиолярных экзокриноцитов (БЭк), на которые способны влиять процессы оксидативного стресса и воспаления в легких [19, 91, 151, 152, 162, 174, 211]. В большинстве представленных работ, изучалась связь уровня спБЭк-16 в крови и наличия активной Пц-инфекции с различными показателями ХОБЛ у пациентов вне обострения ХОБЛ. Исследований, посвященных коррекции активной Пц-инфекции и уровня спБЭк-16 в крови у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ, нами встречено не было. Также остается неизученным вопрос использования у пациентов с ХОБЛ препаратов с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием в контексте связи с активностью Пц-инфекции и уровнем спБЭк-16 [167].

Все сказанное выше обосновывает необходимость изучения связи клинических особенностей обострений ХОБЛ с наличием активной Пц-инфекции и уровнем спБЭк-16, а также оценки в клиническом аспекте эффективности коррекции активной Пц-инфекции у пациентов с ХОБЛ.

Цель исследования

Изучить влияние пневмоцистной инфекции на клинико-лабораторные характеристики ХОБЛ с учетом уровня спБЭк-16, а также оценить влияние фармакологической коррекции активной пневмоцистной инфекции на частоту обострений ХОБЛ и уровень спБЭк-16.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости Пц-инфекции среди пациентов с обострением ХОБЛ.

2. Определить связь активной Пц-инфекции с основными клиническими, функциональными и лабораторными характеристиками ХОБЛ.

3. Оценить влияние терапии треметопримом/сульфаметоксазолом (ТМП/СМЗ) на основные клинические характеристики ХОБЛ у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ и наличием активной Пц-инфекции.

4. Провести оценку уровня спБЭк-16 в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести в период обострения заболевания. Оценить взаимосвязь между уровнем спБЭк-16 в крови и основными лабораторными и спирометрическими показателями у пациентов с обострением ХОБЛ.

5. Проанализировать влияние препарата азоксимера бромид в составе комплексной терапии обострения ХОБЛ на уровень спБЭк-16 и качество жизни больных ХОБЛ в течение последующего года.

Научная новизна

1. Впервые изучена частота встречаемости активной Пц-инфекции среди пациентов с ХОБЛ и определена взаимосвязь между активной Пц-инфекцией и основными клиническими, функциональными и лабораторными характеристиками ХОБЛ.

2. Впервые проведена оценка качества жизни пациентов с ХОБЛ в зависимости от наличия активной Пц-инфекции.

3. Впервые получены данные о положительном влиянии терапии ТМП/СМЗ на снижение частоты обострений и основные клинические характеристики ХОБЛ в течение года у пациентов с частыми обострениями заболевания и наличием активной Пц-инфекции.

4. Впервые исследована взаимосвязь между уровнем спБЭк-16 в сыворотке крови при различных степенях тяжести ХОБЛ с основными показателями спирометрии, общего и биохимического анализов крови у пациентов в период обострения ХОБЛ.

5. Впервые получены данные о положительном влиянии препарата азоксимера бромида на уровень спБЭк-16 в сыворотке крови и качество жизни у пациентов с обострением ХОБЛ.

Научно-практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования дополняют и расширяют представления о нарушениях в работе противовоспалительной системы легких, которые возникают и усугубляются по мере нарастания тяжести бронхообструкции при ХОБЛ, а также о влиянии активной Пц-инфекции на различные клинические, функциональные и лабораторные характеристики ХОБЛ. Полученные данные о негативном влиянии активной Пц-инфекции на клинические характеристики ХОБЛ дают возможность спрогнозировать течение ХОБЛ и могут быть применены как дополнительный критерий, наряду с уже имеющимися, для оценки риска возникновения двух и более обострений ХОБЛ в течение года. Кроме того, у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ терапию активной Пц-инфекции препаратом ТМП/СМЗ можно рассматривать как возможную дополнительную тактику для уменьшения частоты обострений ХОБЛ. Результаты исследования демонстрируют связь между снижением уровня спБЭк-16 в крови и прогрессированием обструктивных нарушений, что отражает функциональное состояние трахеобронхиального дерева у пациентов с ХОБЛ, также показывают возможность медикаментозной коррекции уровня спБЭ-16 у пациентов с ХОБЛ.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения причин прогрессирования ХОБЛ.

Диссертационная работа представляет собой результат клинического выборочного проспективного контролируемого наблюдательного исследования. Объектом исследования явились больные ХОБЛ среднетяжелой, тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести. В процессе работы выполнялись клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Активная Пц-инфекция имеет высокую частоту встречаемости у пациентов в период обострения ХОБЛ. Наиболее часто активная Пц-инфекция встречается у пациентов со среднетяжелой ХОБЛ.

2. У пациентов с обострением ХОБЛ при наличии активной Пц-инфекции определяются более низкие значения ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, более высокий уровень эозинофилов в крови и средний балл по CAT-тесту, а также частое возникновение 2-х и более обострений ХОБЛ в течение последующего года, в отличие от пациентов без Пц-инфекции.

3. Терапия препаратом ТМП/СМЗ пациентов с частыми обострениями ХОБЛ и активной Пц-инфекцией приводит к исчезновению маркеров активной Пц-инфекции, возрастанию показателей ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, снижению уровня лейкоцитов в крови, а также способствует уменьшению частоты обострений и улучшению качества жизни пациентов в течение последующего года.

4. У пациентов с ХОБЛ III-IV степенями тяжести отмечается более низкий уровень спБЭк-16 в крови в период обострения, по сравнению с пациентами с ХОБЛ II ст. тяжести. Добавление препарата азоксимера бромид к терапии обострения ХОБЛ дает достоверный прирост спБЭк-16 в крови по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию обострения ХОБЛ.

5. Пациенты, получающие дополнительно к стандартной терапии обострения ХОБЛ препарат азоксимера бромид, в динамике имеют более высокое качество жизни по данным CAT-теста.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений в группах при их сравнении, позволяющих проводить статистическую обработку и формулировать выводы.

Статистическую обработку данных исследования проводили с применением пакета прикладных программ STATISTICA

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика хронической обструктивной болезни легких у пациентов в зависимости от активности пневмоцистной инфекции и уровня секреторного протеина бронхиолярных экзокриноцитов-16»

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены на III Дальневосточном медицинском молодежном форуме с международным участием (г. Хабаровск, 2019), I Дальневосточном международном медицинском конгрессе (г. Хабаровск, 2020), III Съезде терапевтов Дальнего Востока (г. Владивосток, 2020) - диплом I степени в рамках конкурса на лучшую научную работу, XV Национальном конгрессе терапевтов с международным участием (г. Москва, 2020) - диплом I степени в рамках конкурса на лучшую научную работу, на XXIII Краевом конкурсе молодых ученых (г. Хабаровск, 2021). Диссертация доложена и обсуждена на заседании кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 174 от 05 февраля 2021).

Публикации по теме

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты проведенного исследования внедрены в работу терапевтического отделения ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Хабаровск». Новые данные о патофизиологии прогрессирования и причинах обострений ХОБЛ у пациентов изложены в материалах лекционного курса и представлены на практических занятиях для студентов 6 курса лечебного факультета, клинических ординаторов, слушателей кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава РФ. На основании результатов исследования получено удостоверение на предложение, признанное рационализаторским и принятое ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава РФ к использованию.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических

рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 120 страницах, содержит 21 таблицу, 9 рисунков. Список литературы включает 229 источников (120 - отечественных и 109 - зарубежных авторов).

Личный вклад автора в разработку темы был на всех этапах исследования и включал в себя набор клинического материала, непосредственное ведение пациентов с обострением ХОБЛ, наблюдение за пациентами в динамике, анализ полученных данных с привлечением литературы по разрабатываемой теме, статистическую обработку полученных материалов и написание всех разделов диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. ХОБЛ: современное состояние проблемы (вопросы этиопатогенеза)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является крайне распространенным заболеванием, которое приводит к значительной смертности по всему миру, вызывает значимые денежные расходы на здравоохранение и является крупной медицинской и социальной проблемой [13, 106, 109, 145, 167].

Официальные данные о распространенности ХОБЛ зачастую оказываются ниже фактических в связи с тем, что из-за стертых симптомов болезнь редко диагностируется на начальных проявлениях и основному учету подлежат больные уже с развернутой клиникой ХОБЛ [24, 28, 84].

Общемировая распространенность данной болезни среди населения в возрасте 30 лет и старше в период с 1990 по 2010 г. увеличилась с 10,7% до 11,7% (или с 227,3 млн. до 297 млн. человек) [115, 116]. Около 3,2 миллионов смертей в 2015 году возникло из-за ХОБЛ, по сравнению с 2,4 миллионами смертей в 1990 году [165, 168].

Так же отличительной чертой ХОБЛ, кроме гиподиагностики и повсеместного распространения, является неуклонное увеличение смертности связанной с данным заболеванием. По данным ВОЗ уже в 2016 году ХОБЛ заняла 3-е место среди причин смерти в мире, становясь одной из основных проблем современного здравоохранения [22].

В Российской Федерации в 2014 проведено масштабное исследование GARD. Главные задачи исследования - изучить распространенность хронических респираторных заболеваний у взрослого населения России, выявить и оценить факторы риска их развития. Особое внимание в рамках исследования было уделено хронической обструктивной болезни легких. При проведении спирометрического исследования диагноз ХОБЛ был поставлен 21,8% респондентов. Экстраполируя эти данные на общую популяцию, можно предположить, что доля больных со спирометрически подтвержденным

диагнозом ХОБЛ составила бы 15,3% населения России, или 21 986 100 человек. Полученный результат более, чем в 9,3 раза больше официальных статистических данных [30, 145].

Согласно данным скринингового исследования, проведенного И.В. Хелимской в городе Хабаровске, распространенность ХОБЛ среди жителей г. Хабаровска и работающих железнодорожников составила 7,3% и 15,4% соответственно, что превзошло данные официальной статистики в 10 раз [108].

Важно отметить, что обратимость развития ХОБЛ установлена только на раннем этапе формирования болезни, так как со временем воспаление в дыхательных путях становится автономным и хроническим процессом, на который не влияет отказ от повреждающего фактора, например курения [106, 116, 167]. Сигаретный дым выраженно увеличивает оксидативную нагрузку на легкие. По оценкам, в одной порции сигаретного дыма содержится более 1*1015 молекул свободных радикалов, что делает курение удобной моделью для исследования роли окислительного стресса в патофизиологии ХОБЛ [93, 184, 200].

Относительно недавно сформировалась и продолжает активно изучаться концепция окислительного стресса при ХОБЛ [69, 77, 93, 157]. Активные радикалы образуются постоянно, но когда количество свободных радикалов достаточно для подавления антиоксидантной защиты, возникает окислительный стресс. Образование свободных радикалов выраженно возрастает во время воспалительной реакции. Мишенями для повреждения свободными радикалами являются белки, липиды, ДНК и прочие значимые компоненты клеток [56, 64, 70, 184]. В легких оксиданты представлены активными формами кислорода (гидроксильный радикал - ОН-, супероксидный анион - 02-), азота (нитрит-анион - К02-, нитрат-анион - К03-, пероксинитрит-анион - ONOO ) и др.

Ткань легких особенно уязвима к окислительному стрессу в силу относительно высокого содержания кислорода, увеличенного кровоснабжения и постоянного воздействия патогенных микроорганизмов и токсинов из окружающей среды. Курение и загрязнение воздуха являются основными факторами риска возникновения и прогрессирования ХОБЛ, при этом воспаление

в дыхательных путях, поддерживается, в том числе окислительным стрессом [63, 69, 85, 157, 178, 201].

Нестабильная структура свободных радикалов позволяет передавать электроны другим молекулам, вызывая их повреждение, инактивацию или превращение в нестойкие окисленные соединения (новые свободные радикалы). Так, при взаимодействии с аминокислотными остатками, тиольными и аминными группами различных молекул, оксиданты способны изменять профиль заряда, структуру и функции молекулы [138, 184]. Например, окисление метионина в активном центре а1-антитрипсина (а1-АТ) приводит к неспособности а1-АТ ингибировать выделяемую нейтрофилами эластазу, что приводит к разрушению легочной ткани [138, 184].

Следует отметить, что форма и поверхностный заряд сигнальной молекулы обуславливают специфичность сигнального пути. Свободные радикалы запускают перекисное окисление липидов в мембране клеток, вызывая значительное нарушение в молекулярном процессе передачи сигналов. В тоже время, свободные радикалы не имеют специфичности и реагируют с уязвимыми участками любых субстратов, что позволяет им изменять закономерный ход молекулярной реакции [38, 157, 178]. Данное явление на биохимическом уровне может лежать в основе клинически значимых феноменов, например наличия стероидорезистентности при ХОБЛ.

В исследовании А. ^ке1о е1 а1. демонстрируется способность окислительного стресса, индуцированного сигаретным дымом, инактивировать киназу гликогенсинтазы-3р (КГС-3Р). Было отмечено повышение уровней неактивной КГС-3Р в моноцитах, альвеолярных макрофагах и эпителиальных клетках бронхов у пациентов с ХОБЛ и контрольных курильщиков по сравнению с некурящими. При этом инактивация КГС-3Р приводила к стероидорезистентности как структурных, так и воспалительных клеток, например снижение уровня активной КГС-3Р в моноцитах крови подавляло способность дексаметазона ингибировать секрецию моноцитами интерлейкина-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [169].

Уровень неактивной КГС-3Р повышается с увеличением степени тяжести ХОБЛ [38, 169].

В обзоре Кадушкина А.Г. и соавт. рассматривается роль активации фермента гистондеацетилазы-2 (ГДА-2) для реализации кортикостероид-опосредованного снижения экспрессии генов провоспалительных цитокинов, ферментов и молекул адгезии [38]. У пациентов с ХОБЛ сигаретный дым вызывает снижение активности данного фермента, что приводит к снижению противовоспалительных эффектов глюкокортикостероидов (ГКС) и усилению воспалительного ответа, обусловленного активацией ядерного фактора «каппа-би» (КБ-кВ) [38, 155]. Молекулярные механизмы снижения экспрессии ГДА-2 в ответ на вдыхание сигаретного дыма связывают с окислительным нитрозативным стрессом и образованием пероксинитрита, который образуется при взаимодействии оксида азота (N0) и супероксид-аниона (О2-) в дыхательных путях пациентов [93, 157]. Окислительный стресс также приводит к активации фермента фосфатидилинозитол-3-киназы-5, который фосфорилирует протеинкиназу В, что приводит к инактивации ГДА-2 [38, 217]. Причем снижение активности ГДА-2 в легочной ткани курящих пациентов с ХОБЛ положительно коррелировало со степенью тяжести бронхиальной обструкции, оцененной по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [38, 155].

В тоже время, клетки воспаления самостоятельно способны индуцировать оксидативный стресс, в ткани легкого. Так, в легких больных ХОБЛ значительно увеличено количество нейтрофилов, которое коррелирует с тяжестью заболевания [184, 188]. Кроме того, нейтрофилы пациентов с ХОБЛ высвобождают повышенное количество свободных кислородных радикалов как спонтанно, так и после стимуляции [160, 184, 216].

Установлено, что у больных ХОБЛ высвобождение активированными альвеолярными макрофагами провоспалительных ферментов и цитокинов, в том числе для рекрутирования других клеток воспаления, увеличивается при снижении в них концентрации антиоксидантов [129, 146, 184].

В норме окислительному стрессу и воспалению активно противодействует легочный эпителий, за счет высвобождения антиоксидантов и молекул, модулирующих активность клеток воспаления. Однако при ХОБЛ механизмы защиты эпителия перегружены, что приводит к усилению оксидативных реакций и протеолитической нагрузки, а также к рекрутированию лейкоцитов, - все это приводит к усилению воспаления, деструкции эпителия дыхательных путей и неуклонному прогрессированию ХОБЛ [92, 122, 223].

Во многих исследованиях продемонстрирована взаимосвязь показателей течения ХОБЛ с уровнем маркеров повреждения эпителиальных респираторных клеток в легких, а также важность контроля этих маркеров для прогноза заболевания [9, 123, 156, 219]. Большой потенциал в качестве маркера для оценки течения и прогноза ХОБЛ имеет белок, секретируемый бронхиолярными экзокриноцитами (ранее называвшиеся клетками Клара) - секреторный протеин бронхиолярных экзокриноцитов-16 (спБЭк-16).

Бронхиолярные экзокриноциты (БЭк) представляют собой эпителиальные клетки без ресничек с цитоплазматическим выпячиванием в форме купола, который обращен в сторону просвета дыхательных путей [91, 139, 147]. БЭк составляют приблизительно 9% от общей популяции эпителиальных клеток дыхательных путей в легких человека. БЭк занимают около 11% и 22% эпителия терминальных и дыхательных бронхиол соответственно и составляют примерно 15-44% всех пролиферирующих клеток в этой части легких [141, 220]. По распределению они практически отсутствуют в слизистой оболочке проксимальных сегментов бронхиального дерева (трахеи и главных, долевых и сегментарных бронхах) [141, 220].

При ультрамикроскопии в клетках обнаруживаются гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум, множество митохондрий и секреторные гранулы, что подчеркивает высокий уровень метаболической активности данных клеток [19, 229]. БЭк участвуют в биотрансформации многих токсичных соединений, попадающих в легкие при вдыхании воздуха, включая фуран, углеводороды (в т.ч. ароматические углеводороды), нафталин и его производные, озон, бензо[а]пирен,

элементы табачного дыма, кумарины, оксиды азота и многие другие вещества. Детоксикация вышеуказанных соединений в данных клетках происходит при участии цитохрома Р-450, монооксигеназ и флавинсодержащих монооксигеназ [19, 91, 140, 220, 229].

БЭк участвуют в поддержании гомеостаза дистальных дыхательных путей, не только проводя детоксикацию ксенобиотических и окисляющих молекул, но и осуществляя секрецию антимикробных пептидов и стимулирование мукоцилиарного клиренса [48, 91, 132].

В настоящее время активно изучается секретируемый БЭк белок с молекулярной массой 15,8 кДа. Впервые этот белок был идентифицирован из матки кролика во время беременности, поэтому получил название утероглобин. В дальнейшем была обнаружена выраженная экспрессия этого белка в легких бронхиолярными экзокриноцитами, с учетом молекулярной массы 15,8 кДа он получил название секреторного протеина клеток Клара-16 (Clara cell protein-16, CCP-16, CC-16, CC-10) [187, 225].

Бронхиолярные экзокриноциты постоянно синтезируют и выделяют спБЭк-16 в бронхоальвеолярную жидкость. Данное соединение обладает выраженными противовоспалительными свойствами. Продемонстрировано, что спБЭк-16 не только ингибирует фосфолипазу А2, но и своей молекулой связывает простагландины D и F2a, тем самым отменяя их провоспалительные эффекты [48, 187, 197, 222, 225, 226]. Было установлено, что спБЭк-16 может синтезироваться во внелегочных тканях в небольшом количестве, при этом уровень спБЭк-16 в системном кровотоке определяется БЭк и пропорционален концентрации спБЭк-16 в бронхоальвеолярной жидкости [142, 162, 199, 209]. Удаление спБЭк-16 из системного кровотока осуществляется, в том числе при участии почек, при этом наличие зависимости концентрации спБЭк-16 в крови от функции почек продолжает изучаться [136, 150, 154, 173]. В тоже время исследование влияния ГКС на изменение синтеза спБЭк-16 не выявило какой-либо закономерности [142, 159, 162, 164, 199].

СпБЭк-16 ингибирует активность МР-кВ путем подавления инактивирующего фосфорилирования его ингибитора 1кВа [174]. Активация кВ в эпителии дыхательных путей в ответ на раздражители, считается одним из наиболее важных сигнальных каскадов для регуляции воспаления [148, 174]. Сигнальный путь МР-кВ регулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, имеющих отношение к воспалительным заболеваниям дыхательных путей [208]. Установлено, что спБЭк-16 снижает гиперэкспрессию гена муцина и КБ-кВ-опосредованный синтез провоспалительных веществ в эпителии бронхов, которые были индуцированы ИЛ-17 и микробными липополисахаридами [148, 151, 174].

Для процесса миграции различных клеток в очаг воспаления, необходимо действие хемоаттрактанта на специфический хеморецептор клетки, ряд клеток крови имеют формилпептидные хемотаксические рецепторы [172, 179]. Продемонстрировано, что спБЭк-16 связывается с формилпептидными рецепторами нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, ингибируя адгезию и миграцию данных клеток в очаг воспаления в легких, а также подавляет экспрессию провоспалительных генов в данных клетках [151].

Установлено, что спБЭк-16 является естественным ингибитором повреждающей функции нейтрофилов при остром респираторном дистресс-синдроме у человека [151].

Например, в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании С.К Ьеуте е1 а1. оценивали безопасность и противовоспалительную активность рекомбинантного спБЭк-16 человека (р-спБЭк-16) у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. В общей сложности 22 ребенка (средний вес при рождении: 932 г; гестационный возраст: 26,9 недель) получали после заместительной терапии сурфактантом одну внутритрахеальную дозу плацебо или р-спБЭк-16. У детей, получивших р-спБЭк-16, наблюдалось достоверное снижение в аспирационной жидкости трахеи общего количества клеток, количества нейтрофилов и концентрации общего белка. В результате было продемонстрировано, что даже одна внутритрахеальная

доза р-спБЭк-16 хорошо переносилась и имела выраженные противовоспалительные эффекты в легких [222].

Кроме того, активно изучаются связи между уровнем спБЭк-16 и клиническими особенностями других болезней легких, в том числе ХОБЛ. Так, в 3-летнем многоцентровом продольном проспективном исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) было выявлено снижение уровня спБЭк-16 в сыворотке крови у лиц с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой без ХОБЛ, а также установлена корреляция между уровнем спБЭк-16 и тяжестью заболевания. В исследовании была отмечена важность уровня сывороточного спБЭк-16 в качестве биомаркера оценки восстановления эпителия легких, диагностики и мониторинга прогрессирования ХОБЛ [162].

H. Petersen et al., исследовав концентрации спБЭк-16 в когортах LSC и ECLIPSE, пришли к выводу, что наличие хронического бронхита ассоциировано с более низким уровнем спБЭк-16 в плазме крови, в то время как низкие уровни спБЭк-16 в крови связаны с более высокой частотой возникновения хронического бронхита [181].

Установлено, что табачный дым обладает цитотоксическим действием в отношение бронхиолярных экзокриноцитов, снижая концентрации спБЭк-16 в бронхоальвеолярном лаваже и сыворотке крови [149, 210, 211].

Было выявлено, что спБЭк-16 защищает легкие от индуцированного сигаретным дымом повреждения путем уменьшения активации NF-kB в легких [199]. В то время как вызванное сигаретным дымом снижение экспрессии спБЭк-16 в дыхательных путях, приводило к усилению воспаления в легких, деструкции альвеолярных перегородок, ускоренному развитию эмфиземы и ремоделированию малых дыхательных путей, способствуя прогрессированию обструкции воздушного потока у пациентов с ХОБЛ [199, 204].

Единичными работами продемонстрировано значение уровня спБЭк-16 в крови для функции легких. Так, H.Y. Park et al. анализировали уровни спБЭк-16 в сыворотке крови у 4724 пациентов с ХОБЛ и определили зависимость между

концентрацией спБЭк-16 в крови и снижением функции легких в течение 9 лет. Оказалось, что концентрация спБЭк-16 в сыворотке крови была не только обратно пропорциональна скорости снижения ОФВ1 (мл в год), но и явилась прогностической для ускоренного снижения функции легких (снижение ОФВ1 более 40 мл в год) у пациентов с ХОБЛ. Авторы работы указали на возможность использования данного биомаркера для идентификации больных «быстрых» прогрессоров по ХОБЛ [152].

В исследовании S. Guerra et al. показано, что низкий уровень спБЭк-16 в сыворотке крови среди субъектов без ХОБЛ был связан с более медленным ростом функции легких в подростковом возрасте, ускоренным снижением функции легких в зрелом возрасте, а также с развитием умеренного ограничения воздушного потока в общей взрослой популяции. Таким образом, было продемонстрировано, что уровень спБЭк-16 влияет на ОФВ1 еще до начала заболевания ХОБЛ [202].

При обзоре зарубежной литературы мы не встретили публикаций, посвященных динамическому изменению уровня спБЭк-16 во время периода обострения ХОБЛ, хотя это направление может иметь практический потенциал. Отечественных исследований изучающих роль спБЭк-16 при ХОБЛ, в том числе при наличии Пц-инфекции нами встречено не было.

1.2. Современное представление о микробиоме трахеобронхиального

дерева при ХОБЛ

При ХОБЛ развиваются явления окислительного стресса, хронического воспаления и вторичного иммунодефицита [71, 94]. Данные условия могут способствовать как более легкому возникновению острого инфицирования, с развитием обострения ХОБЛ, так и сохранению инфекционных агентов с персистенцией возбудителя в динамике.

Например, T. Seemungal et al. обнаружили, что у 64% пациентов с ХОБЛ, обострению предшествовала острая респираторная вирусная инфекция [7, 207]. У

пациентов с ХОБЛ была выявлена более частая заболеваемость гриппом, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр, причем из вирусных агентов наиболее часто обострение ХОБЛ вызывали риновирусы [7, 180, 205, 206, 221]. Кроме того, обнаружено, что кодируемая риновирусом человека протеиназа 2А, вызывала изменение Th1/Th2 ответа, во время острой инфекции верхних и нижних дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, вызывая тем самым воспаление, аллергию и обструкцию дыхательных путей [221].

Нижние дыхательные пути не являются стерильными, как это было принято считать раньше. При ХОБЛ часто встречается латентная аденовирусная инфекция, которая связана с усилением альвеолярного разрушения и воспаления, в то время как общая, так и специфическая для гриппа вирусная нагрузка у пациентов с ХОБЛ даже без симптомов инфекции коррелирует с количеством воспалительных клеток в дыхательных путях [130, 180, 205, 221].

В конечном счете, роль острой вирусной инфекции, способствующей возникновению и усилению воспаления, для появления обострения ХОБЛ в настоящее время общепризнана [7, 207, 221].

Этиологическими агентами бактериального обострения ХОБЛ, как правило, являются нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [7, 228].

Однако большее значение для обострения и прогрессирования ХОБЛ придается хронической микробной колонизации легких различными микроорганизмами. По данным ряда исследований микробиота, колонизирующая дыхательные пути в процессе течения ХОБЛ, может изменяться по видовому составу микрофлоры, по степени выраженности микробной нагрузки, обогащаться новыми штаммами микроорганизмов [7, 171, 189, 228].

Продемонстрировано, что приобретение нового резидентного для легких штамма микроорганизма увеличивает риск развития обострения ХОБЛ, например, приобретение нового штамма Moraxella catarrhalis увеличивает риск возникновения обострения ХОБЛ в 2,96 раз, новые штаммы Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae увеличивают риск обострения ХОБЛ в 1,77 и

4,09 раз соответственно [7, 171, 189]. Таким образом, продемонстрировано, что различные микроорганизмы имеют неодинаковый потенциал для возникновения обострения ХОБЛ [7].

В исследовании T.M. Wilkinson et al. у больных ХОБЛ в течение года определялись уровень и степень видового разнообразия бактериальной нагрузки дыхательных путей, и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), было определено, что снижение ОФВ1 коррелировало как с увеличением средней бактериальной нагрузки, так и с приобретением нового вида бактерий [7, 125].

При этом, у больных со стабильной ХОБЛ и бактериальной колонизацией выявлено повышение уровней маркеров воспаления в дыхательных путях, включая нейтрофилы, CXCL8, лейкотриен В4, миелопероксидазу, матриксные металлопротеиназы, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1Р, 6, 12 и нейтрофильную эластазу [137, 158, 203]. Установлено, что бактериальная колонизация ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами и увеличением частоты обострений, нарушениями состояния здоровья и системным воспалением [4, 126, 183, 218, 221].

Кроме того, у пациентов с ХОБЛ, также определяется грибковая колонизация. Aspergillus spp. часто изолируются от дыхательных путей пациентов с ХОБЛ во время обострений (16,6%) и даже вне обострений (14,1%), при этом положительные культуры Aspergillus у пациентов с ХОБЛ были связаны с увеличением общего количества клеток в мокроте [221, 133].

Тем не менее, этиологию обострений ХОБЛ не удается выяснить в 30% случаев [106]. Такой высокий процент может объясняться трудностями при выявлении известных возбудителей или наличием неизвестных микроорганизмов. Только 50% взятых от человека бактерий, идентифицированных методом секвенирования гена 16S рРНК, извлекаются традиционными методами культивирования, не говоря о других возможных представителях колонизирующей легкие микрофлоры, таких как грибы, простейшие, вирусы [183]. Поэтому в настоящее время обоснован дальнейший поиск новых

представителей микрофлоры колонизирующей легкие, и исследование их роли в системном воспалении и обострении ХОБЛ.

В единичных зарубежных работах исследуется взаимосвязь между наличием Pneumocystis jirovecii (прежнее название Pneumocystis carinii) и течением ХОБЛ. Данный микроорганизм, впервые был описан С. Chagas в 1909 г. и выделен Delanoe et al. в 1912 г. как отдельный вид Pneumocystis carinii [81]. Возбудителя пневмоцистной инфекции (Пц-инфекции) у человека было предложено назвать Pneumocystis jiroveci, в честь чешского исследователя O. Jirovec, который установил поражение легких этим микроорганизмом у людей [227].

В настоящее время возбудителя пневмоцистоза относят к царству грибов, при этом, в процессе длительной совместной эволюции и адаптации к организму хозяина, виды Pneumocystis стали строго специфичны для каждого вида организма носителя (P. jirovecii - для человека, P. carini - для крысы и т.д.) [39, 81, 182, 191]. Наиболее распространенным белком клеточной стенки всех видов Pneumocystis, остается главный поверхностный гликопротеин (Msg) [144, 170, 182]. Таким образом, выявление Msg у организма хозяина подтверждает наличие у него соответствующего вида пневмоцисты. На основе анализа геномов Pneumocystis человека и грызунов было установлено, что P. jirovecii является облигатным легочным микроорганизмом, который выраженно зависит от условий среды обитания, включая стабильные уровни температуры, pH, осмотического давления, поэтому развитие и размножение P. jirovecii вне легких организма-хозяина критически ограничено [166, 182].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костенко Дмитрий Юрьевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А. Е. Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания (часть 3) [Текст] / А. Е. Абатуров, А. П. Волосовец, Т. П. Борисова // Здоровье ребенка. - 2018. - №5 (13). - С. 539-544.

2. Абдуганиева, Э. А. С-реактивный белок как предиктор тромбоза у пациентов с коморбидностью ИБС и ХОБЛ [Текст] / Э. А. Абдуганиева // Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы. Материалы V Всероссийской конференции. - Самара, 2016. - С. 157-157.

3. Авдеев, С. Н. Патофизиология обострений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С. Н. Авдеев // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - № 2 (16). - С. 75-82.

4. Авдеев, С. Н. Профилактика обострений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2016. - № 5(26). - С. 591-603.

5. Авдеев, С. Н. Стратегии профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С. Н. Авдеев // Доктор.Ру. - 2017. - №10 (139). - С. 40-48.

6. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - № 2. - С. 104-116.

7. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения [Текст] / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2013. - № 3. - С. 5-19.

8. Айсанов, З. Р. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечнососудистая коморбидность [Текст] / З. Р. Айсанов, А. Г. Чучалин, Е. Н. Калманова // Кардиология. - 2019. - № 8S (59). - С. 24-36.

9. Анаев, Э. Х. Биологические маркеры при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Э. Х. Анаев // Практическая пульмонология. - 2018 - № 1. - С. 26-32.

10. Ахминеева, А. Х. Нарушения гомеостаза при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. Х. Ахминеева, О. С. Полунина, И. В. Севостьянова // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2016. - № 4. -С. 34-39.

11. Барабанова, Е. Н. GOLD (2017): что и почему изменилось в глобальной стратегии лечения хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Е. Н. Барабанова // Пульмонология. - 2017. - №2 (27). - С. 274-282.

12. Белевский, А. С. Значение и возможности сочетания лекарственной терапии хронической обструктивной болезни легких и методов легочной реабилитации (клинические примеры) [Текст] / А. С. Белевский, Н. Н. Мещерякова // Практическая пульмонология. - 2018. - № 2. - С. 94-98.

13. Белевский, А. С. Клинико-экономическая эффективность терапии хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. С. Белевский // Пульмонология. - 2016. - № 1 (26). - С. 73-78.

14. Белевский, А. С. Реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких: оптимизация подходов к улучшению физической активности и методов тренировки [Текст] / А. С. Белевский, З. Р. Айсанов, Н. Н. Мещерякова // Практическая пульмонология. - 2018. - №1. - С. 18-25.

15. Белковый оксидативный стресс при сочетанной респираторно-кардиальной коморбидности [Текст] / А. Х. Ахминеева [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - № 4. - С. 8-12.

16. Белобородов, В. Б. Пневмоцистная пневмония у пациентов без инфекции ВИЧ [Текст] / В. Б. Белобородов // Consilium Medicum. - 2019. - № 3 (21). - С. 27-32.

17. Белов, Б. С. Профилактика пневмоцистной пневмонии у пациентов с ревматическими заболеваниями: проблемы и поиск решений [Текст] / Б. С. Белов, Г. М. Тарасова, Д. С. Буханова // Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - №5-6 (64). - С. 77-84.

18. Болотова, Е. В. Хроническая болезнь почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: роль частоты обострений [Текст] / Е. В. Болотова, А. В. Дудникова // Пульмонология. - 2016. - №5 (26). - С. 578-583.

19. Боркина, А. Н. Структурно-функциональная реорганизация секреторных экзокриноцитов (клеток Клара) и альвеолоцитов 2 типа при воздействии дестабилизирующих факторов и при хронической обструктивной болезни легких [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.25 / А. Н. Боркина. - Оренбург, 2008. - 22 с.

20. Возможности диагностики обострений хронической обструктивной болезни легких в клинической практике: заключение совета экспертов Дальневосточного и Сибирского федеральных округов [Текст] / С. Н. Авдеев, В. А. Невзорова, М. Ф. Киняйкин [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. -2017. - № 4. - С. 25-30.

21. Волкова, Л. И. С-реактивный белок как показатель системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Л. И. Волкова, А. В. Тимофеева // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2014. -№ 1. - С. 68-69.

22. Всемирная организация здравоохранения. Десять ведущих причин смерти в мире 2019 г. // [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения 08.02.2021).

23. Вютрих, К. А. Хроническая обструктивная болезнь легких и метаболический синдром: состояние проблемы (литературный обзор) [Текст] / К. А. Вютрих, Л. В. Куколь, В. В. Лазик // Вестник СПбГУ. Медицина. - 2017. - №1 (12). - С. 18-30.

24. Гнатюк, О. П. Организационные проблемы оказания качественной медицинской помощи больным хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких [Электронный ресурс] / О. П. Гнатюк, Н. А. Капитоненко // Вестник общественного здоровья и здравоохранения Дальнего

Востока России. - 2011. - № 1. - Режим доступа: http://www.fesmu.ru/voz/20101/2010110.aspx/ (дата обращения 15.01.2021).

25. Дворецкий, Л. И. Отечный синдром у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Л. И. Дворецкий, С. Е. Колендо, Е. В. Сергеева // Практическая пульмонология. - 2017. - № 1. - С. 15-21.

26. Дискуссионные вопросы терапии хронической обструктивной болезни легких (материалы совета экспертов ДФО от 13.06.2018 г., Владивосток) [Текст] / В. А. Невзорова, С. Н. Авдеев, Н. М. Кондрашова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2019. - №1. - С. 5-12.

27. Долгополова, Д. А. Предикторы развития хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Д. А. Долгополова // Клиницист. - 2016. - №3 (10). - С. 51-57.

28. Заболеваемость хроническим бронхитом и ХОБЛ и смертность от ХОБЛ среди городского мужского населения Приамурья / В. А. Добрых, В. П. Колосов, О. С. Пашковская [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №2. - С. 6-8.

29. Зайцев, А. А. «Защищенные» аминопенициллины в современных режимах антимикробной терапии инфекций нижних дыхательных путей: позиции сохраняются [Текст] / А. А. Зайцев // Consilium Medicum. - 2017. - №11 (19). - С. 34-38.

30. Зайцев, А. А. Обострение хронической обструктивной болезни легких: эпидемиология, основы диагностики, режимы антибактериальной терапии [Текст] / А. А. Зайцев, Е. В. Крюков // Практическая пульмонология. - 2017. - № 4. - С. 58-62.

31. Зайцев, А. А. Современный взгляд на фармакотерапию кашля [Текст] / А.А. Зайцев // Практическая пульмонология. - 2018. - №3. - С. 88-94.

32. Зайцев, А. А. Терапия обострений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. А. Зайцев // Медицинский Совет. - 2017. - №5. - С. 49-53.

33. Зайцев, А. А. Эпидемиология и фармакотерапия инфекций нижних дыхательных путей: место «защищенных» аминопенициллинов [Текст] / А. А. Зайцев // Медицинский Совет. - 2018. - №15. - С. 76-81.

34. Зыков, К. А. Хронический бронхит-микробиота и антимикробная терапия [Текст] / К. А. Зыков, С. Ю. Нистор, Е. И. Соколов // Практическая пульмонология. - 2017. - №1. - С. 29-40.

35. Игнатова, Г. Л. Возможности лабораторных методов исследования в дифференциальной диагностике заболеваний дыхательных путей [Текст] / Г. Л. Игнатова, В. Н. Антонов // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2019. - №9 (I). - С. 14-17.

36. Игнатова, Г. Л. Маркеры системного воспаления как предикторы кардиологических осложнений у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца [Текст] / Г. Л. Игнатова, В. Н. Антонов // Consilium Medicum. - 2018. - №11 (20). -С. 40-44.

37. Ишмурзин, Г. П. Медико-экономические показатели амбулаторного и госпитального лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой при экстренной госпитализации [Текст] / Г. П. Ишмурзин // Казанский медицинский журнал. - 2016. - №6 (97). - С. 950-958.

38. Кадушкин, А. Г. Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / А. Г. Кадушкин, А. Д. Таганович // Пульмонология. - 2016. - № 6(26). - С. 736-747.

39. Каражас, Н. В. Пневмоцистоз. Современное состояние проблемы [Текст] / Н. В. Каражас // Альманах клинической медицины. - 2010. - № 23. - С. 49-55.

40. Каражас, Н. В. Эпидемиологическая характеристика цитомегаловирусной инфекции и пневмоцистоза как оппортунистических инфекций [Текст] : автореф. дис. ... докт. биол. наук: 14.00.30 / Н. В. Каражас. -Москва, 2002. - 40 с.

41. Карнаушкина, М. А. Эозинофилы как неинвазивный маркер оценки воспалительной активности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / М. А. Карнаушкина, Р. С. Данилов // Туберкулез и болезни легких. - 2018. - №10 (96). - С. 54-61.

42. Кириллова, Д. А. Отечный синдром у пациентов с ХОБЛ: механизмы развития, подходы к лечению [Текст] / Д. А. Кириллова, А. Р. Татарский // Российский медицинский журнал. - 2017. - №4. - С. 191-196.

43. Клинико-патогенетические особенности формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / М. Г. Мамаева, И. В. Демко, А. Б. Салмина [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - №2 (94). - С. 113-120.

44. Клинико-функциональный статус больных хронической обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий [Текст] / Е. И. Леонова, Т. В. Адашева, В. С. Задионченко [и др.] // Пульмонология. - 2017. - №6 (27). - С. 760766.

45. Клинико-функциональные фенотипы хронической обструктивной болезни легких, их влияние на тяжесть течения заболевания и прогностическое значение при оценке риска прогрессирования болезни [Текст] / М. А. Карнаушкина, С. В. Федосенко [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - №8. -С. 613-619.

46. Клячкина, И. Л. Амброксол в программе лечения хронических бронхолегочных заболеваний [Текст] / И. Л. Клячкина, А. И. Синопальников // Практическая пульмонология. - 2018. - №2. - С. 83-92.

47. Княжеская, Н. П. Современная муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей [Текст] / Н. П. Княжеская, Е. В. Бобков // РМЖ. - 2018. - №3 (1). - С. 30-35.

48. Конищева, А. Ю. Особенности структуры и функции респираторного эпителия при бронхиальной астме [Текст] / А. Ю. Конищева, В. Б. Гервазиева, Е. Е. Лаврентьева // Пульмонология. - 2012. - №5. - С. 85-91.

49. Концепция контроля хронической обструктивной болезни легких как инструмент принятия решения и оптимизации базисной терапии в реальной клинической практике [Текст] / С. Н. Авдеев, З. Р. Айсанов, А. С. Белевский [и др.] // Терапевтический архив. - 2020. - №1 (92). - С. 89-95.

50. Корниенко, М. Н. Эпидемиологические характеристики и современная иммунодиагностика пневмоцистоза [Текст] : автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.30 / М. Н. Корниенко. - Москва, 2009. - 25 с.

51. Коровкина, Е. С. Иммунопатологические механизмы внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких, обусловленные инфекционной этиологией этих заболеваний, и пути возможной иммунокоррекции [Текст] / Е. С. Коровкина, М. П. Костинов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2019. - №2. - С. 100-109.

52. Крысанов, И. С. Анализ стоимости хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации [Текст] / И. С. Крысанов // Качественная клиническая практика. - 2014. - №2. - С. 51-56.

53. Кудряшева, И. А. Оксидативный стресс и геном второй фазы детоксикации NAT2 в формировании характера течения хронической обструктивной болезни легких [Текст] / И. А. Кудряшева, А. Х. Ахминеева, Е. А. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - №2. - С. 50-56.

54. Куколь, Л. В. Основные фенотипы хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Л. В. Куколь, Л. И. Арчакова, Е. Р. Молокова // Медицинский альянс. - 2019. - №1. - С. 38-45.

55. Кытикова, О. Ю. Влияние хронической обструктивной болезни легких на качество жизни больных разных возрастных групп [Текст] / О. Ю. Кытикова, Т. А. Гвозденко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - №55 -С. 35-38.

56. Кытикова, О. Ю. Окислительное повреждение ДНК в патогенезе хронической обструктивной болезни легких у больных старшего возраста [Текст] / О. Ю. Кытикова, Т. А. Гвозденко, Т. И. Виткина // Успехи геронтологии. - 2016. - №5. - С. 784-787.

57. Левина, Т. М. Изучение влияния хронической обструктивной болезни легких на качество жизни пациентов по результатам CAT-теста в амбулаторной практике [Текст] / Т. М. Левина, М. Д. Романов // Сеченовский вестник. - 2019. -№1 (10). - С. 35-40.

58. Лещенко, И. В. Новые горизонты в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / И. В. Лещенко // Практическая пульмонология. - 2016. - №3. - С. 26-36.

59. Лещенко, И. В. Хроническая обструктивная болезнь легких: индикаторы качества, алгоритм диагностики и терапии [Текст] / И. В. Лещенко, С. Н. Авдеев // РМЖ. - 2016. - №16. - С. 1039-1046.

60. Лопушкова, Ю. Е. Особенности эндотелиальной функции у больных хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Ю. Е. Лопушкова, Н. Н. Шилина // Вестник ВолГМУ. -2017. - №2 (62). - С. 74-77.

61. Майорова, М. В. Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании сердечно-сосудистой коморбидности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / М. В. Майорова, Н. Ю. Григорьева, М. О. Самолюк // Терапия. - 2019. - №5. - С. 62-68.

62. Макролиды: современная позиция в пульмонологической практике [Текст] / Н. Б. Лазарева, Е. В. Реброва, А. Ю. Рязанова [и др.] // Практическая пульмонология. - 2019. - №1. - С. 66-75.

63. Мелатонин: роль в развитии хронической обструктивной болезни легких [Текст] / А. В. Будневский, Л. Н. Цветикова, Е. С. Овсянников [и др.] // Пульмонология. - 2016. - №3 (26). - С. 372-378.

64. Меньщикова, Е. Б. Современные подходы при анализе окислительного стресса, или как измерить неизмеримое [Текст] / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков // Acta Biomedica Scientifica. - 2016. - №3 (2). - С. 174-180.

65. Механизмы системных проявлений хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Н. Г. Шамсутдинова, Г. И. Нуруллина, Н. А. Большаков [и др.] // Практическая медицина. - 2018. - № 7 (Ч. 2) (16). - C. 102-108.

66. Михайловский, А. М. Пневмоцистная пневмония у больных с сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекцией по данным патоморфологических исследований [Текст] / А. М. Михайловский, С. А. Чуркин // Вестник современной клинической медицины. - 2015. - №2. - С. 28-32.

67. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией. Клинический протокол. 2017 [Текст] / В. В. Покровский, О. Г. Юрин, А. В. Кравченко [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2017. - № 6 (приложение). - С. 180.

68. Нейроопосредованные и эндотелийзависимые механизмы формирования хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Т. А. Бродская, В. А. Невзорова, М. С. Васильева [и др.] // Терапевтический архив. - 2020. - №3 (92). -С. 116-124.

69. Никитин, В. А. Антиоксидантный эффект амброксола при обострении хронической обструктивной болезни легких у пациентов с ожирением [Текст] / В. А. Никитин, О. В. Карпухина, Л. В. Васильева // Пульмонология. - 2015. - №2 (25). - С. 175-179.

70. Нитрозивный стресс и растворимые дифференцировочные молекулы при обострении хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Л. Б. Постникова, Н. И. Кубышева, М. В. Болдина [и др.] // Пульмонология. - 2012. -№1. - С. 35-39.

71. Новиков, Д. К. Хроническая обструктивная болезнь легких: иммунопатогенез, иммунодиагностика и иммунокоррекция [Текст] / Д. К. Новиков, О. В. Смирнова // Аллергология-иммунология. - 2016. - № 4(17). - С. 225 - 229.

72. Овчаренко, С. И. Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии больных хронической обструктивной болезнью легких: быть или не быть?! [Текст] / С. И. Овчаренко // Практическая пульмонология. - 2016. - №1. - С. 1622.

73. Особенности клинического течения и качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне метаболического синдрома [Текст] / С. А. Кожевникова, А. В. Будневский, Е. С. Овсянников [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2017. - №1. - С. 20-23.

74. Особенности свободнорадикального окисления и метаболической активности эндотелия сосудов у больных с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / А. М. Сабурова, Х. Р. Насырджонова, Х. Ё. Шарипова [и др.] // Вестник Авиценны. - 2019. - №1(21). - С. 38-42.

75. Особенности течения остеопороза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / И. Е. Жила, Е. О. Богданова, О. В. Жила [и др.] // Пульмонология. - 2016. - №1 (26). - С. 46-51.

76. Отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / С. Н. Авдеев, З. Р. Айсанов, В. В. Архипов [и др.] // Пульмонология. - 2019. - №3 (29). - С. 334-345.

77. Оценка взаимосвязи некоторых показателей антиоксидантной защиты с уровнем окислительного стресса у больных хронической обструктивной болезнью легких профессиональной этиологии в стабильной фазе болезни [Электронный ресурс] / Р. С. Рахманов, Л. А. Страхова, Т. В. Блинова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - №11 (часть 2). -С. 223-227. - Режим доступа: https://appHed-research.ru/ru/article/view?id=7711 (дата обращения: 09.05.2020).

78. Оценка влияния различных факторов на прогрессирование хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: результаты долгосрочного когортного исследования [Текст] / К. И. Теблоев, К. А. Фомина, Е. В. Жиляев [и др.] // Терапия. - 2016. - №5(9). - С. 62-69.

79. Оценка нутритивного статуса и его коррекция при хронической обструктивной болезни легких (По материалам: Schols A. M., Ferreira I. M., Franssen F. M. et al. Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society statement. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1504-1520) // Пульмонология. - 2016. - №1 (26). - С. 13-28.

80. Плейотропные эффекты аторвастатина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: влияние на показатели оксидативного стресса [Текст] / М. В. Шолкова, Э. А. Доценко, И. И. Бураков [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2019. - № 1(59). - С. 20-25.

81. Пневмоцистоз - актуальная иммунодефицит-ассоциированная инфекция [Текст]: методические рекомендации / Н. В. Каражас, Т. Н. Рыбалкина, М. Н. Корниенко [и др.]. - М., 2009. - 75 с.

82. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение [Текст] / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, А. В. Некрасов [и др.] // Медицинская иммунология. -2000. - №3. - С. 271-278.

83. Применение розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / Е. И. Саморукова, Т. В. Адашева, В. С. Задионченко [и др.] // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. - 2018. - №17. - С. 36-44.

84. Пронина, Е. Ю. Динамика эпидемиологических показателей ХОБЛ в республике Татарстан (1996-2014гг.) [Текст] / И. Д. Решетникова, Р. С. Фассахов, О. Е. Богоутдинова // Уральский медицинский журнал. - 2015. - №7(130). - С. 112-116.

85. Роль курения в патогенезе бронхиального и системного воспаления на начальном этапе ХОБЛ [Текст] / А. Е. Шуганов, Н. А. Распопина, Ж. М. Салмаси [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2017. - №2 (7). - С. 139-144.

86. Роль системного воспаления в развитии коморбидности при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / В. А. Никитин, Л. В. Васильева, Е. М. Толстых [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - №6 (95). - С. 61-66.

87. Роль цитокинов 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10 в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Е. Ю. Трушина, Е. М. Костина, Б. А. Молотилов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2019. - №1 (21). - С. 89-98.

88. Синопальников, А. И. Антибиотики и внебольничные инфекции нижних дыхательных путей. Кому? Какой? [Текст] / А. И. Синопальников // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - №1 (21). - С. 27-38.

89. Синопальников, А. И. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких. Ключевые положения [Текст] / А. И. Синопальников, А. А. Зайцев // Медицинский Совет. -2017. - №18. - С. 14-20.

90. Смакотина, С. А. Липидснижающие и плейотропные эффекты аторвастатина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / С. А. Смакотина, С. А. Бернс, Е. Б. Герасимова // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2017. - № 2(2). - С. 33-42.

91. Современные представления о гистофизиологии бронхиолярных экзокриноцитов [Текст] / В. Л. Горячкина, Д. А. Цомартова, Е. В. Черешнева [и др.] // Морфология. - 2020. - №1 (157). - С. 93-97.

92. Соодаева, С. К. Механизмы развития оксидативного стресса под воздействием аэрополлютантов окружающей среды: потенциал средств антиоксидантной защиты [Текст] / С. К. Соодаева, Л. Ю. Никитина, И. А. Климанов // Пульмонология. - 2015. - №6 (25). - С. 736-742.

93. Соодаева, С. К. Нитрозивный и оксидативный стресс при заболеваниях органов дыхания [Текст] / С. К. Соодаева, И. А. Климанов, Л. Ю. Никитина // Пульмонология. - 2017. - №2 (27). - С. 262-273.

94. Состояние иммунитета и системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» при прогрессировании хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Т. А. Гвозденко, П. В. Борщев, Е. М. Иванов [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2012. - № 3(32). - С. 68 - 76.

95. Состояние нутритивного статуса и опыт его коррекции при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / В. А. Невзорова, Д. А. Бархатова, Т. А. Бродская [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - №4 (42). - С. 28-32.

96. Сравнительная характеристика состояния перикисного окисления липидов и уровня цинка у больных с изолированным и сочетанным течением хронической обструктивной болезни легких и хронической сердечной недостаточности [Текст] / А. И. Халецкая, А. Н. Кузнецов, К. Н. Конторшикова [и др.] // Медицинский альманах. - 2018. - №5 (56). - С. 225-230.

97. Сулейманова, А. К. Костно-мышечные нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / А. К. Сулейманова, И. А. Баранова // Пульмонология. - 2019. - №1 (29). - С. 94-105.

98. Сывороточные антитела к возбудителям оппортунистических инфекций у больных гемобластозами, осложненными пневмонией [Текст] / Р. Е. Бошьян, Т. Н. Рыбалкина, Н. В. Каражас [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - №2. - С. 53-57.

99. Тактика ведения детей с затяжным кашлем [Текст] / Е. В. Мелехина, О. Л. Чугунова, А. В. Горелов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - №1 (61). - С. 110-120.

100. Терапевтическая тактика и подходы к лечению пациентов с обострениями хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации: итоговые результаты наблюдательного многоцентрового неинтервенционного исследования CLOUD [Текст] / С. Н. Авдеев, А. С. Белевский, А. В. Ежов [и др.] // Пульмонология. - 2018. - №4 (28). - С. 411-423.

101. Тройная терапия хронической обструктивной болезни легких: от анализа к практике [Текст] / А. А. Визель, И. Ю. Визель, И. Н. Салахова [и др.] // Фарматека. - 2017. - №14. - С. 34-41.

102. Трушенко, Н. В. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких - путь к персонифицированной терапии [Текст] / Н. В. Трушенко, М. И. Сопова, В. И. Сопова // Практическая пульмонология. - 2019. - №3. - С. 32-39.

103. Уклистая, Т. А. Субклиническое воспаление, антиоксидантный статус и состояние вегетативной регуляции сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца

[Текст] / Т. А. Уклистая // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - №2. - С. 61-66.

104. Уровень цинка в сыворотке крови лиц из групп риска как компонент ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] / В. И. Шевцова, А. А. Зуйкова, Ю. А. Котова [и др.] // Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2017. - №2. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26329 (дата обращения: 28.01.2021).

105. Федеральные клинические рекомендации по ВИЧ-инфекции у взрослых. Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции [Электронный ресурс]. - 2020. -82 с. - Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/recomend/79 (дата обращения 01.02.2021).

106. Федеральные клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких [Электронный ресурс]. - 2018. - 72 с. - Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/recomend/603 (дата обращения 01.02.2021).

107. Фторхинолоны: вопросы эффективности и безопасности применения в пульмонологической практике [Текст] / Н. Б. Лазарева, Е. В. Реброва, А. Ю. Рязанова [и др.] // Практическая пульмонология. - 2019. - №2. - С. 58-68.

108. Хелимская, И. В. Совершенствование системы оказания медицинской помощи работникам железнодорожного транспорта с хроническими заболеваниями легких (на примере ДВОСТжд ОАО «РЖД») : дис. ... д-ра мед. наук : 14.02.03, 14.01.04 ; ГОУВПО «Дальневосточный гос. мед. ун-т / Хелимская Ирина Васильевна. - Хабаровск, 2012. - 373 с.

109. Хроническая обструктивная болезнь легких: проблемы сегодняшнего дня [Текст] / А. С. Белевский, А. А. Визель, С. К. Зырянов [и др.] // Практическая пульмонология. - 2015. - №3. - С. 18-23.

110. Хроническая обструктивная болезнь легких с легочной гипертензией: особенности течения, связь с системным воспалением [Электронный ресурс] / В. В. Гайнитдинова, С. Н. Авдеев, Л. А. Шарафутдинова [и др.] // Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2015. - №2

(часть 1). - Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=17920 (дата обращения: 26.01.2021).

111. Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению [Текст] / В. В. Архипов, Д. Е. Архипова, Е. Ю. Стукалина [и др.] // Практическая пульмонология. - 2016. - №3. - С. 20-25.

112. Чикина, С. Ю. Муколитики: современная роль в ведении больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / С. Ю. Чикина // Практическая пульмонология. - 2015. - №4. - С. 18-22.

113. Чучалин, А. Г. Бронхоэктазы [Текст] / А. Г. Чучалин // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). - 2017. - №3 (89). - С. 4-17.

114. Чучалин, А. Г. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание [Текст] / под ред. А. Г. Чучалина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 800 с.

115. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: итоги первой декады нового тысячелетия [Текст] / А. Г. Чучалин // Consilium medicum. -2009. - Экстравыпуск. - С. 3.

116. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: монография (Серия монографий Российского респираторного общества) [Текст] / А. Г. Чучалин. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 568 с.

117. Шевцова, В. И. Раннее выявление хронической обструктивной болезни легких - вектор на биомаркеры [Текст] / В. И. Шевцова, А. А. Зуйкова, А. Н. Пашков // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - №4 (30). - С. 47-52.

118. Шкарин, В. В. Эпидемиологические особенности сочетанных оппортунистических инфекций (обзор) [Текст] / В. В. Шкарин, Н. В. Саперкин // Медицинский альманах. - 2017. - №4 (49). - С. 22-28.

119. Эндотелиальная дисфункция у курящих и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [Текст] / В. С. Куваев, Ю. В. Богданова, М. А. Селихова [и др.] // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - Т.14, №5 (2). - С. 463-466.

120. Эозинофильное воспаление при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / С. Н. Авдеев, Н. В. Трушенко, З. М. Мержоева [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - №10 (91). - С. 144-152.

121. A review of national guidelines for management of COPD in Europe [Text] / M. Miravitlles, C. Vogelmeier, N. Roche [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 47 (2). - P. 625-637.

122. Acute cigarette smoke exposure activates apoptotic and inflammatory programs but a second stimulus is required to induce epithelial to mesenchymal transition in COPD epithelium [Text] / L. A. Murray, R. Dunmore, A. Camelo [et al.] // Respir Res. - 2017. - Vol. 18 (1). - P. 82.

123. Ageing and smoking contribute to plasma surfactant proteins and protease imbalance with correlations to airway obstruction [Text] / H. Ilumets, W. Mazur, T. Toljamo [et al.] // BMC Pulm Med. - 2011. - Vol. 11:19.

124. Agusti, A. COPD as a systemic disease [Text] / A. Agusti, J. B. Soriano // COPD. - 2008. - Vol. 5(2). - P. 133- 138.

125. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease [Text] / T. M. Wilkinson, I. S. Patel, M. Wilks [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167. - P. 1090-1095.

126. Airway microbiome composition correlates with lung function and arterial stiffness in an age-dependent manner [Text] / S. Y. Lee, M. Mac Aogain, K. D. Fam [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14(11). - e. 0225636.

127. Airway obstruction is increased in pneumocystis-colonized human immunodeficiency virus-infected outpatients [Text] / A. Morris, T. Alexander, S. Radhi [et al.] // J Clin Microbiol. - 2009. - Vol. 47(11). - P. 3773-3776.

128. Alanio, A. Pneumocystis jirovecii detection in asymptomatic patients: what does its natural history tell us? [Text] / A. Alanio, S. Bretagne // F1000Res. - 2017. -Vol. 6: 739.

129. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: Roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases [Text] / R. E. Russell, A. Thorley, S.

V. Culpitt [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. 867-873.

130. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection [Text] / I. Retamales, W. M. Elliott, B. Meshi [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - Vol. 164(3). - P. 469- 473.

131. An immune basis for lung parenchymal destruction in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema [Text] / S. Grumelli, D. B. Corry, L. Z. Song [et al.] // PLoS Med. - 2004. - Vol. 1(1): e8.

132. An obligatory role for club cells in preventing obliterative bronchiolitis in lung transplants [Text] / Z. Liu, F. Liao, D. Scozzi [et al.] // JCI Insight. 2019. - Vol. 4 (9): e124732.

133. Aspergillus fumigatus during stable state and exacerbations of COPD [Text] / M. Bafadhel, S. McKenna, J. Agbetile [et al.] // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 43(1). -P. 64- 71.

134. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis [Text] / W. Q. Gan, S. F. P. Man, A. Senthilselvan [et al.] // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 574-580.

135. Association of chronic obstructive pulmonary disease severity and Pneumocystis colonization [Text] / A. Morris, F. C. Sciurba, A. Githaiga [et al.] // Am J Resp Crit Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 408-413.

136. Association of urine CC16 and lung function and asthma in Chinese children [Text] / Y. N. Ma, J. Wang, Y. L. Lee [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2015. - Vol. 36(4). - P. 59- 64.

137. Banerjee, D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD [Text] / D. Banerjee, O. A. Khair, D. Honeybourne // Eur. Respir. J. - 2004. -Vol. 23. - P. 685-691.

138. Barnes, P. J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease [Text] / P. J. Barnes // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 138(1). - P. 16- 27.

139. Biology of the Clara cell [Text] / G. D. Massaro, G. Singh, R. Mason [et al.] // Am J Physiol. - 1994. - Vol. 266 (1). - P. 101-106.

140. Blundell, R. The biology of Clara Cells [Text] / R. Blundell // International Journal of Molecular Medicine and Advance Science. - 2006. - Vol. 2 (3). - P. 307311.

141. Boers, J. E. Number and proliferation of clara cells in normal human airway epithelium [Text] / J. E. Boers, A. W. Ambergen, F. B. Thunnissen // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 159 (5). - P. 1585-1591.

142. Broeckaert, F. Clara cell secretory protein (CC16): characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker [Text] / F. Broeckaert, A. Bernard // Clin Exp Allergy. - 2000. - Vol. 30(4). - P. 469- 475.

143. Calderón, E. J. Pneumocystis Infection: Seeing beyond the Tip of the Iceberg [Text] / E. J. Calderón // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 50 (3). - P. 354-356.

144. Cell Wall Antigens of Pneumocystis carinii Trophozoites and Cysts: Purification and Carbohydrate Analysis of these Glycoproteins [Text] / J. A. De Stefano, J. D. Myers, D. D. Pont [et al.] // Journal of Eukaryotic Microbiology. - 1998. - Vol. 45. - P. 334-343.

145. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation [Text] / A. G. Chuchalin [et al.] // Int. J. COPD. - 2014. - Vol. 9. - P. 963974.

146. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients [Text] / R. Aldonyte, L. Jansson, E. Piitulainen, S. Janciauskiene // Respir. Res. - 2003. - Vol. 4. - P. 11.

147. Clara cell adhesion and migration to extracellular matrix [Text] / J. J. Atkinson, T. L. Adair-Kirk, D. G. Kelley [et al.] // Respir Res. - 2008. - Vol. 9 (1): 1.

148. Clara cell 10-kDa protein gene transfection inhibits NF-kB activity in airway epithelial cells [Text] / X. B. Long, S. Hu, N. Wang [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(4): e35960.

149. Clara cell protein in serum and bronchoalveolar lavage [Text] / A. Bernard, F. X. Marchandise, S. Depelchin [et al.] // Eur Respir J. - 1992. - Vol. 5. - P. 12311238.

150. Clearance of Clara cell secretory protein 16 (CC16) and surfactant proteins A and B from blood in acute respiratory failure [Text] / I. R. Doyle, C. Hermans, A. Bernard [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1998. - Vol. 158 (5 Pt 1). - P. 15281535.

151. Club cell 10-kDa protein attenuates airway mucus hypersecretion and inflammation [Text] / E. Tokita, T. Tanabe, K. Asano [et al.] // Eur Respir J. - 2014. Vol. 44(4). - P. 1002-1010.

152. Club cell protein 16 and disease progression in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / H. Y. Park, A. Churg, J. L. Wright [et al.] //Am J Respir Crit Care Med. - 2013. - Vol. 188(12). - P. 1413-1419.

153. COPD as a lung disease with systemic consequences - clinical impact, mechanisms, and potential for early intervention [Text] / M. Decramer, S. Rennard, T. Troosters [et al.] // COPD. - 2008. - Vol. 5(4). - P. 235-256.

154. Daily variation in fine and ultrafine particulate air pollution and urinary concentrations of lung Clara cell protein CC16 [Text] / K. L. Timonen, G. Hoek, J. Heinrich [et al.] // Occup Environ Med. - 2004. - Vol. 61(11). - P. 908-914.

155. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / K. Ito, M. Ito, W. M. Elliott [et al.] // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352 (19). - P. 1967-1976.

156. Decreased surfactant lipids correlate with lung function in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [Text] / C. W. Agudelo, B. K. Kumley, E. Area-Gomez [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15 (2). - e. 0228279.

157. Domej, W. Oxidative stress and free radicals in COPD--implications and relevance for treatment [Text] / W. Domej, K. Oettl, W. Renner // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 1207-1224.

158. Effect of bronchial colonisation on airway and systemic Inflammation in stable COPD [Text] / A. Marin, J. Garcia-Aymerich, J. Sauleda [et al.] // COPD. -2012. - Vol. 9. - P. 121-130.

159. Elia, J. Regulation of uteroglobin/Clara cell protein expression after acute lung exposure to an organophosphoreted insecticide [Text] / J. Elia, A. Aoki, C. A. Maldonado // Histochem Cell Biol. - 2003. - Vol. 120(1). - P. 33-39.

160. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. Noguera, S. Batle, C. Miralles [et al.] // Thorax. - 2001. - Vol. 56 (6). - P. 432-437.

161. Epidemiology and clinical significance of pneumocystis colonization [Text] / A. Morris, K. Wei, K. Afshar [et al.] // J Infect Dis. - 2008. - Vol. 197(1). - P. 10-17.

162. Evaluation of serum CC-16 as a biomarker for COPD in the ECLIPSE cohort [Text] / D. A. Lomas, E. K. Silverman, L. D. Edwards [et al.] // Thorax. - 2008.

- Vol. 63(12). - P. 1058-1063.

163. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial [Text] / A. Papi, J. Vestbo, L. Fabbri [et al.] // Lancet. -2018. - Vol. 391(10125). - P. 1076-1084.

164. Fluticasone Propionate Protects against Ozone-Induced Airway Inflammation and Modified Immune Cell Activation Markers in Healthy Volunteers [Text] / N. E. Alexis, J. C. Lay, A. Haczku [et al.] // Environmental Health Perspectives.

- 2008. - Vol. 116, №6. - P. 799-805.

165. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 [Text] / M. Naghavi, H. Wang, R. Lozano [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 385(9963). -P. 117- 171.

166. Genome analysis of three Pneumocystis species reveals adaptation mechanisms to life exclusively in mammalian hosts [Text] / L. Ma, Z. Chen, W. Huang da [et al.] // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7: 10740.

167. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. [Electronic resource]. - 2020. - Available at: https://goldcopd.org/ (accessed date: 08.02.2021).

168. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specifi c mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 [Text] / H. Wang, M. Naghavi, C. Allen [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388(10053). - P. 1459-1544.

169. Glycogen synthase kinase-3 modulation of glucocorticoid responsiveness in COPD [Text] / A. Ngkelo, R. F. Hoffmann, A. L. Durham [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2015. - Vol. 309(10). - P. 1112-1123.

170. Glycoproteins composed of major surface immunodeterminants of Pneumocystis carinii [Text] / K. Tanabe, S. Takasaki, J. Watanabe [et al.] // Infect Immun. - 1989. - Vol. 57(5). - P. 1363-1368.

171. Haemophilus haemolyticus: a human respiratory tract commensal to be distinguished from Haemophilus infuenzae [Text] / T. F. Murphy, A. L. Brauer, S. Sethi [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 195. - P. 81-89.

172. He, H. Q. The Formyl Peptide Receptors: Diversity of Ligands and Mechanism for Recognition [Text] / H. Q. He, R. D. Ye // Molecules. - 2017. - Vol. 22(3)/ - P. 455.

173. Hermans, C. Pneumoproteinaemia: a new perspective in the assessment of lung disorders [Text] / C. Hermans, A. Bernard // Eur Respir J. - 1998. - Vol. 11(4). -P. 801-803.

174. Hiemstra, P. S. Club cells, CC10 and self-control at the epithelial surface [Text] / P. S. Hiemstra, A. Bourdin // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 44 (4). - P. 831- 832.

175. Impact of Mucolytic Agents on COPD Exacerbations: A Pair-wise and Network Meta-analysis [Text] / M. Cazzola, P. Rogliani, L. Calzetta [et al.] // COPD. -2017. - Vol. 14(5). - P. 552- 563.

176. Increased expression of the chenokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease

[Text] / M. Saetta, M. Mariani, P. Panina-Bordignon [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - Vol. 165. - P. 1404-1409.

177. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD [Text] / G. C. Donaldson, J. R. Hurst, C. J. Smith [et al.] // Chest 2010. - Vol. 137. - P. 1091-1097.

178. Jiang, Y. Mitochondrial alterations during oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / Y. Jiang, X. Wang, D. Hu // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2017. - Vol. 12. - P. 1153-1162.

179. Krepel, S. A. Chemotactic Ligands that Activate G-Protein-Coupled Formylpeptide Receptors [Text] / S. A. Krepel, J. M. Wang // Int J Mol Sci. 2019. -Vol. 20(14). - P. 3426.

180. Levels of CMV-reactive antibodies correlate with the induction of CD28(null) T cells and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [Text] / D. B. Tan, F. S. Amran, T. H. Teo [et al.] // Cell Mol Immunol. -2016. - Vol. 13(4). - P. 551-553.

181. Low plasma CC16 levels in smokers are associated with a higher risk for chronic bronchitis [Text] / H. Petersen, S. Leng, S. A. Belinsky [et al.] // Eur Respir J. -2015. - Vol. 46(5). - P. 1501-1503.

182. Ma, L. A Molecular Window into the Biology and Epidemiology of Pneumocystis spp. [Text] / L. Ma, O. H. Cisse, J. A. Kovacs // Clin Microbiol Rev. -2018. - Vol. 31(3). - e. 00009-18.

183. Mammen, M. J. COPD and the microbiome [Text] / M. J. Mammen, S. Sethi // Respirology. - 2016. - Vol. 21(4). - P. 590- 599.

184. McGuinness, A. J. Oxidative Stress in COPD: Sources, Markers, and Potential Mechanisms [Text] / A. J. McGuinness, E. Sapey // J Clin Med. - 2017. - Vol. 6(2):21.

185. Morris, A. Colonization by Pneumocystis jirovecii and its role in disease [Text] / A. Morris, K. A. Norris // Clin Microbiol Rev. - 2012. - Vol. 25(2). - P. 297317.

186. Morris, A. Pneumocystis: a novel pathogen in chronic obstructive pulmonary disease? [Text] / A. Morris, F. C. Sciurba, K. A. Norris // COPD. - 2008. -Vol. 5(1). - P. 43-51.

187. Mukherjee, A. B. Uteroglobin: a steroid-inducible immunomodulatory protein that founded the Secretoglobin superfamily [published correction appears in Endocr Rev. 2008. 29(1):131] [Text] / A. B Mukherjee, Z. Zhang, B. S. Chilton // Endocr Rev. - 2007. - Vol. 28 (7). - P. 707- 725.

188. Neutrophils infiltrating bronchial epithelium in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. Pesci, M. Majori, A. Cuomo [et al.] // Respir. Med. -1998. - Vol. 92 (6). - P. 863-870.

189. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease [Text] / S. Sethi, N. Evans, B. J. Grant [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 465-471.

190. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity [Text] / C. Taggart, D. Cervantes-Laurean, G. Kim [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275(35): 27258- 27265.

191. Phylogenetic Systematics and Evolution of Primate-Derived Pneumocystis Based on Mitochondrial or Nuclear DNA Sequence Comparison [Text] / J. P. Hugot, C. Demanche, V. Barriel [et al.] // Systematic Biology. 2003. - Vol. 52(6). - P. 735-744.

192. Pneumocystis carinii infection in patients with chronic bronchial disease [Text] / E. J. Calderon, C. Regordan, F. J. Medrano [et al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 347: 977.

193. Pneumocystis colonization is highly prevalent in the autopsied lungs of the general population [Text] / C. A. Ponce, M. Gallo, R. Bustamante [et al.] // Clin Infect Dis. - 2010. - Vol. 50(3). - P. 347- 353.

194. Pneumocystis jirovecii colonization and its association with pulmonary diseases: a multicenter study based on a modified loop-mediated isothermal amplification assay [Text] / T. Xue, Z. Ma, F. Liu [et al.] // BMC Pulm Med. - 2020. -Vol. 20(1): 70.

195. Pneumocystis jirovecii colonisation in patients with interstitial lung disease [Text] / S. Vidal, C. de la Horra, J. Martin [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2006. - Vol. 12 (3). - P. 231-235.

196. Pneumocystis jirovecii colonization is associated with enhanced Th1 inflammatory gene expression in lungs of humans with chronic obstructive pulmonary disease [Text] / M. E. Fitzpatrick, J. R. Tedrow, M. E. Hillenbrand [et al.] // Microbiol Immunol. - 2014. - Vol. 58(3). - P. 202-211.

197. Polydatin up-regulates Clara cell secretory protein to suppress phospholipase A2 of lung induced by LPS in vivo and in vitro [Text] / S. Shiyu, L. Zhiyu, Y. Mao [et al.] // BMC Cell Biol. - 2011. - Vol. 12: 31.

198. Poole, P. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease [Text] / P. Poole, K. Sathananthan, R. Fortescue // Cochrane Database Syst Rev. - 2019. - Vol. 5(5). - CD001287.

199. Protective role for club cell secretory protein-16 (CC16) in the development of COPD [Text] / M. E. Laucho-Contreras, F. Polverino, K. Gupta [et al.] // Eur Respir J. - 2015. - Vol. 45(6). - P. 1544-1556.

200. Pryor, W. A. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite [Text] / W. A. Pryor, K. Stone // Ann N Y Acad Sci. -1993. - Vol. 686. - P. 12-27.

201. Reactive Oxygen Species in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Text] / S. Boukhenouna, M. A. Wilson, K. Bahmed [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 5730395.

202. Relation between circulating CC16 concentrations, lung function, and development of chronic obstructive pulmonary disease across the lifespan: a prospective study [Text] / S. Guerra, M. Halonen, M. M. Vasquez [et al.] // Lancet Respir Med. -2015. - Vol. 3(8). - P. 613- 620.

203. Relationships among bacteria, upper airway, lower airway, and systemic inflammation in COPD [Text] / J. R. Hurst, T. M. Wilkinson, W. R. Perera [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 1219-1226.

204. Repression of CC16 by cigarette smoke (CS) exposure [Text] / L. Zhu, P. Y. Di, R. Wu [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(1): e0116159.

205. Respiratory viral detection and small airway inflammation in lung tissue of patients with stable, mild COPD [Text] / S. Utokaparch, M. A. Sze, J. V. Gosselink [et al.] // COPD. - 2014. - Vol. 11(2). - P. 197- 203.

206. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study [Text] / G. Rohde, A. Wiethege, I. Borg [et al.] // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P. 37-42.

207. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease [Text] / T. Seemungal, R. Harper-Owen, A. Bhowmik [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1618-1623.

208. Schuliga, M. NF-kappaB Signaling in Chronic Inflammatory Airway Disease [Text] / M. Schuliga // Biomolecules. - 2015. - Vol. 5(3). - P. 1266- 1283.

209. Serum and BAL Clara cell 10 kDa protein (CC10) levels and CC10-positive bronchiolar cells are decreased in smokers [Text] / N. Shijubo, Y. Itoh, T. Yamaguchi [et al.] // Eur Respir J. - 1997. - Vol. 10(5). - P. 1108- 1114.

210. Serum Clara cell protein: an indicator of bronchial cell dysfunction caused by tobacco smoking [Text] / A. M. Bernard, H. A. Roels, J. P. Buchet [et al.] // Environ Res. - 1994. - Vol. 66(1). - P. 96- 104.

211. Serum levels of CC16, SP-A and SP-B reflect tobacco-smoke exposure in asymptomatic subjects [Text] / M. Robin, P. Dong, C. Hermans [et al.] // Eur Respir J. -2002. - Vol. 20(5). - P. 1152- 1161.

212. Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study [Text] / L. Lahousse, D. W. Loth, G. F. Joos [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. -2013. - Vol. 26, № 2. - P. 212-217.

213. Suissa, S. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality [Text] / S. Suissa, S. Dell'aniello, P. Ernst // Thorax. - 2012. - Vol. 67 - P. 957-963.

214. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / J. R. Hurst, J. Vestbo, A. Anzueto [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1128-1138.

215. Systemic Inflammation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Who Are Colonized with Pneumocystis jiroveci [Text] / E. J. Calderón, L. Rivero, N. Respaldiza [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 45(2): e17-e19.

216. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers [Text] / I. Rahman, D. Morrison, K. Donaldson, W. MacNee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. -Vol. 154. - P. 1055-1060.

217. Targeting phosphoinositide-3-kinase-delta with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in chronic obstructive pulmonary disease [Text] / Y. To, K. Ito, Y. Kizawa [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 182(7). - P. 897904.

218. The Interplay Between Immune Response and Bacterial Infection in COPD: Focus Upon Non-typeable Haemophilus influenzae [Text] / Y. C. Su, F. Jalalvand, J. Thegerström [et al.] // Front Immunol. 2018. - Vol. 9: 2530.

219. The relationship between serum levels of surfactant protein D in COPD exacerbation severity and mortality [Text] / F. E. Günaydin, G. Günlüoglu, N. Kalkan [et al.] // Turk J Med Sci. - 2019. - Vol. 49 (3). - P. 888-893.

220. The role and importance of club cells (Clara cells) in the pathogenesis of some respiratory diseases [Text] / W. Rokicki, M. Rokicki, J. Wojtacha, A. Dzeljijli // Kardiochir Torakochirurgia Pol. - 2016. - Vol. 13 (1). - P. 26-30.

221. The role of acute and chronic respiratory colonization and infections in the pathogenesis of COPD [Text] / J. M. Leung, P. Y. Tiew, M. Mac Aogáin [et al.] // Respirology. - 2017. - Vol. 22(4). - P. 634- 650.

222. The safety, pharmacokinetics, and anti-inflammatory effects of intratracheal recombinant human Clara cell protein in premature infants with respiratory distress syndrome [Text] / C. R. Levine, I. H. Gewolb, K. Allen [et al.] // Pediatric Research. -2005. - Vol. 58 (1). - P. 15- 21.

223. Thorley, A. J. Pulmonary epithelium, cigarette smoke, and chronic obstructive pulmonary disease [Text] / A. J. Thorley, T. D. Tetley // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2007. - Vol. 2 (4). - P. 409- 428.

224. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial [Text] / G. T. Ferguson, K. F. Rabe, F. J. Martinez [et al.] // Lancet Respir Med. - 2018. - Vol. 6 (10). - P. 747- 758.

225. Uteroglobin: a novel cytokine? [Text] / A. Mukherjee, G. Kundu, Mantile-G. Selvaggi [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 1999. - Vol. 55 (5). - P. 771-787.

226. Uteroglobin, a possible ligand of the lipoxin receptor inhibits serum amyloid A-driven inflammation [Text] / G. Antico, M. Aloman, K. Lakota [et al.] // Mediators of inflammation. - 2014. - Vol. 2014: 876395.

227. Vanek, J. Parasitäre Pneumonie. Interstitielle Plasmazellenpneumonie der Frühgeborenen, verursacht durch Pneumodystis Carinii [Parasitic pneumonia. Interstitial plasma cell pneumonia of premature, caused by pneumocystis Carinii] [Text] / J. Vanek, O. Jirovec // Zentralbl Bakteriol Orig. - 1952. - Vol. 158(1-2). - P. 120127.

228. Veeramachaneni, S. B. Pathogenesis of bacterial exacerbations of COPD [Text] / S. B. Veeramachaneni, S. Sethi // COPD. - 2006. -Vol. 3. - P. 109-115.

229. Widdicombe, J. G. The Clara cell [Text] / J. G. Widdicombe, R. J. Pack // Eur J Respir Dis. - 1982. - Vol. 63 (3). - P. 202- 220.