Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика токсической гепатопатии при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, Лисовец, Дмитрий Геннадьевич

• Лисовец, Дмитрий Геннадьевич
• 2005

Оглавление диссертации Лисовец, Дмитрий Геннадьевич

Список сокращений, принятых в диссертации

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ТОКСИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ОСТРЫХ ЭКЗОГЕННЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ. РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА В ГЕНЕЗЕ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Диагностика токсического повреждения печени.

1.2. Патогенез гепатотоксичности и морфологические изменения в печени при острых отравлениях.

1.3. Механизмы гепатотоксичности при острых отравлениях некоторыми токсифицирующимися ксенобиотиками.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Клинические исследования.

2.2. Экспериментальные исследования.

2.3. Лабораторные методы исследований.

2.3.1. Методики определения биохимических показателей.

2.3.2. Методика определения стабильных продуктов метаболизма оксида азота (нитратов и нитритов) в сыворотке крови.

2.3.3. Газохроматографическое определение дихлорэтана, карбофоса и этиленгликоля в крови.

2.4. Гистологические методы исследований.

2.5. Методы статистической обработки результатов исследовании.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика гепатопатии при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном.

3.1.1. Общая характеристика изменений печеночных проб при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном.

3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика изменений печеночных проб при отравлениях ДХЭ в зависимости от тяжести интоксикации.

3.1.3. Течение цитотоксического типа повреждения печени при острых пероральных отравлениях ДХЭ в зависимости от тяжести интоксикации.

3.1.4. Течение смешанного типа повреждения печени при острых пероральных отравлениях ДХЭ.

3.1.5. Клинико-лабораторные параметры интоксикации ДХЭ у больных с различными типами повреждения печени.

3.1.6. Концентрация метаболитов N0 в сыворотке больных с отравлением ДХЭ и ее соотношение с клинико-лабораторными параметрами интоксикации.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика гепатопатии при острых пероральных отравлениях карбофосом.

3.2.1. Общая характеристика изменений печеночных проб при острых пероральных отравлениях карбофосом.

3.2.2. Характеристика печеночных проб при отравлениях КФ в зависимости от тяжести интоксикации.

3.2.3. Течение различных типов повреждения печени у больных с тяжелыми отравлениями карбофосом.

3.2.3.1. Течение цитотоксического типа повреждения печени при острых тяжелых пероральных отравлениях карбофосом.

3.2.3.2. Течение холестатического типа повреждения печени при острых тяжелых пероральных отравлениях карбофосом.

3.2.3.3. Течение смешанного типа повреждения печени при острых тяжелых пероральных отравлениях карбофосом.

3.2.4. Концентрация в сыворотке метаболитов N0 и ее соотношение с клинико-лабораторными параметрами отравления

3.3. Характеристика гепатопатии при острых пероральных отравлениях этиленгликолем.

3.3.1. Общая характеристика изменений печеночных проб при острых пероральных отравлениях этиленгликолем.

3.3.2. Клинико-лабораторные параметры интоксикации в зависимости от тяжести отравления этиленгликолем.

3.3.3. Течение цитотоксического типа повреждения печени при острых пероральных отравлениях ЭГ.

3.3.4. Концентрация в сыворотке метаболитов N0 и ее соотношение с клинико-лабораторными параметрами отравления этиленгликолем.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Экспериментальное исследование морфофункционального состояния печени и продукции оксида азота при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном.

4.2. Экспериментальное исследование морфофункционального состояния печени и продукции оксида азота при острых пероральных отравлениях карбофосом.

4.3. Экспериментальное исследование морфофункционального состояния печени и продукции оксида азота при острых пероральных отравлениях этиленгликолем.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика токсической гепатопатии при острых пероральных отравлениях дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования. В настоящее время в постоянном обращении в сфере производства и быта находятся около 100 тыс. химических соединений, из них 20-30 тыс. относятся к категории высокотоксичных [25], что обусловливает широкое распространение острых отравлений различными веществами во всех странах мира [3, 27, 210].

Карбофос (КФ), дихлорэтан (ДХЭ), этиленгликоль (ЭГ) - являются веществами, широко используемыми в быту, что наряду с легкой доступностью делают их частой причиной отравлений, в том числе и в Вооруженных силах РФ. При относительном снижении числа отравлений хлорированными углеводородами и фосфорорганическими инсектицидами не отмечается уменьшения числа смертельных отравлений суррогатами алкоголя, в том числе - ЭГ.

Так, по данным Московского Центра лечения отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского отравления суррогатами алкоголя в 1996 году занимали 4-е место в структуре отравлений, а по летальности - первое [27]. Согласно материалам Санкт-Петербургского межобластного центра лечения отравлений, интоксикации фосфорорганическими инсектицидами и хлорированными углеводородами занимали 4-5 место по числу госпитализированных, а по тяжести состояния и летальности - одно из первых мест [24].

Отравления указанными веществами часто приводят к функциональным и деструктивным изменениям в печени [26]. По данным НИИ им. Н.В. Склифосовского, признаки повреждения печени при отравлении ДХЭ обнаруживались у 59,4% больных, фосфороорганическими инсектицидами - у 40%, ЭГ и метиловым спиртом - у 20-30 %, и в среднем - у 30 % пострадавших с экзогенными интоксикациями [21].

Больные с токсической этиологией повреждения печени составляют до 20 % и более среди пациентов с острой печеночной недостаточностью [119]. Несмотря на применение современных методов консервативного и хирургического лечения, летальность при этом синдроме остается очень высокой - 80 % и выше [9, 26,41, 119].

Однако, указанные цифры не дают полного представления о распространенности поражений печени при острых отравлениях, так как их частоту и тяжесть трудно определить из-за ряда характерных особенностей данной патологии: отсутствия единых критериев в определении и диагностике заболеваний печени, несовершенства клинических и лабораторных способов оценки её функции и, в основном, экспериментального характера исследований патологии печени [26].

Имеющиеся в настоящее время противоречивые знания об участии оксида азота (N0) в регулировании функционального состояния печени в ответ на воздействие различных патогенных факторов основаны на результатах экспериментов in vitro и единичных исследований на лабораторных животных. Работ же посвященных изучению роли N0 в развитии токсической гепатопа-тии у людей при отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ в доступной литературе обнаружить не удалось. Проведение такого рода исследований представляется важным, в связи с имеющейся в настоящее время возможностью избирательного воздействия на процессы синтеза N0.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось определение клинико-лабораторных и морфологических особенностей токсического повреждения печени при острых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ, ЭГ.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Выявить характерные типы повреждения печени, оценить частоту развития и особенности их течения у больных с острыми пероральными отравлениями КФ, ДХЭ и ЭГ в зависимости от тяжести интоксикации.

2. Исследовать в эксперименте на животных взаимосвязь лабораторных и морфологических признаков повреждения печени при острых тяжелых пе-роральных отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ.

3. Изучить динамику содержания N0 в крови при острых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ, ЭГ и её взаимосвязь с клинико-лабораторными и морфологическими признаками повреждения печени в клинических и экспериментальных условиях.

4. Оценить влияние экстракорпоральной детоксикационной терапии на содержание в сыворотке метаболитов N0 у больных с острыми пероральными отравлениями ДХЭ, КФ и ЭГ.

Научная новизна.

Проведенное клинико-экспериментальное исследование продемонстрировало, что специфическим проявлением отравления ДХЭ является цито-токсическая гепатопатия, а при интоксикациях КФ наиболее часто развивается повреждение печени цитотоксического и смешанного типа. Гепатопатия при тяжелых отравлениях ДХЭ и смешанный тип повреждения печени при тяжелых интоксикациях КФ сопровождаются признаками нарушения детоксикационной и белково-синтетической функций органа. При острых пероральных отравлениях ЭГ, преимущественно тяжелого течения, возможно развитие ци-тотоксической гепатопатии, не сопровождающейся нарушением функций печени.

Показано, что морфологическими признаками повреждения печени при тяжелых острых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ является жировая мелко- и крупнокапельная дистрофия гепатоцитов, отек паренхимы, максимально выраженные при отравлениях ДХЭ и в меньшей степени при интоксикации ЭГ и КФ. При отравлениях ДХЭ и ЭГ, в отличие от интоксикаций КФ, отмечаются признаки апоптоза гепатоцитов и уменьшения числа звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Увеличение активности AJTT является лабораторным эквивалентом выраженности дистрофических изменений гепатоцитов.

Острое пероральное отравление ДХЭ и ЭГ ведет к угнетению, а интоксикация КФ - к активации синтеза N0 в токсикогенном и в соматогенном периодах интоксикации. Показано, что тяжесть интоксикации, выраженность цитолитического и холестатического синдромов, цитопении в печени прямо пропорциональна степени нарушения синтеза N0 вне зависимости от его направленности. Установлено, что угнетение детоксикационной и белково-синтетической функций печени при отравлениях ДХЭ и КФ прямо связано со степенью уменьшения синтеза N0.

Продемонстрировано, что проведение гемодиализа у больных с отравлением ЭГ ведет к нормализации продукции N0, в то время как проведение ге-мосорбции при отравлениях ДХЭ и КФ не оказывает влияния на содержание метаболитов N0 в сыворотке.

Научно-практическая значимость работы.

Показано, что при острых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ необходимо исследование печеночных проб в разные периоды интоксикации в связи с возможностью развития повреждения печени, которое при тяжелых интоксикациях ДХЭ и КФ может сопровождаться признаками недостаточности органа.

Проведенное экспериментальное исследование продемонстрировало, что измерение активности AJIT свидетельствует о выраженности неспецифических признаков гепатотоксичности при острых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ: жировой мелко- и крупнокапельной дистрофии гепатоцитов, отечности паренхимы. Обнаружение этих изменений, а также апоптоза гепатоцитов при проведении патоморфологической оценки препаратов печени может свидетельствовать об острой интоксикации ДХЭ, КФ и ЭГ.

Установлено, что концентрация метаболитов N0 при отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ может использоваться как показатель тяжести отравления, а также тяжелого повреждения печени при интоксикации ДХЭ и КФ.

Показано, что проведение гемодиализа при отравлениях ЭГ способно приводить к временному восстановлению синтеза N0, тогда как выполнение гемосорбции у больных с интоксикацией ДХЭ и КФ не сопровождается изменением концентрации метаболитов N0 в сыворотке.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Острые пероральные отравления ДХЭ, КФ и ЭГ могут приводить к развитию у больных токсической гепатопатии. Повреждение печени наиболее часто развивается при отравлении ДХЭ, и в большинстве случаев носит цито-токсический характер, а наибольшая его выраженность отмечается при тяжелых интоксикациях. Тяжелое отравление КФ одинаково часто ведет к возникновению цитотоксического и смешанного типов повреждения печени. Гепато-патия при отравлениях ЭГ является преимущественно цитотоксической и в большинстве случаев имеет место при тяжелых интоксикациях.

2. Морфологическим субстратом повреждения печени при тяжелых пероральных отравлениях ДХЭ, КФ и ЭГ вне зависимости от природы яда являются зернистая, жировая мелко- и крупнокапельная дистрофия гепатоцитов, отек паренхимы. Эти изменения максимально выражены при интоксикациях ДХЭ, и в меньшей степени при приеме внутрь КФ и ЭГ. Острое пероральное отравление ДХЭ и ЭГ сопровождалось активацией апоптоза гепатоцитов и повреждением стромальных клеток. Лабораторным эквивалентом дистрофических изменений гепатоцитов и активности их апоптотической гибели является повышение активности АЛТ.

3. Острое пероральное отравление ДХЭ и ЭГ приводит к угнетению синтеза N0, отравление КФ - к его активации. Как степень угнетения синтеза N0, так и выраженность его индукции прямо пропорциональны тяжести отравления, выраженности синдрома цитолиза и холестаза вне зависимости от вида токсиканта, а также угнетению детоксикационной и белково-синтетической функций печени при интоксикациях ДХЭ и КФ.

4. Проведение гемодиализа при отравлениях ЭГ приводит к нормализации синтеза N0, в то время как выполнение гемосорбции при интоксикациях КФ и ДХЭ не влияет на его продукцию.

Реализация результатов исследования. Полученные в ходе исследования данные послужили основанием для использования в повседневной клинической практике дифференцированного подхода к диагностике повреждения печени токсической этиологии. Результаты проведенных исследований используются в лечебной и научной работе, учебном процессе на кафедрах военно-полевой терапии и патологической анатомии ВМедА.

Апробация работы проведена на четвертом Российском научном форуме с международным участием "Санкт-Петербург - Гастро-2002" (Санкт-Петербург-2002), десятом российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003), международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет." (Санкт-Петербург, 2002).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Лисовец, Дмитрий Геннадьевич

154 ВЫВОДЫ

1. Типы токсической гепатопатии, а также частота их развития и характер течения различны при отравлениях дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем. Специфическим проявлением отравления дихлорэтаном является цитотоксический тип повреждения печени, возникающий у 32 % больных и сопровождающийся при тяжелых интоксикациях нарушением белково-синтетической и детоксикационной функций печени. При отравлениях карбофосом, преимущественно тяжелой степени, с одинаковой частотой возникают смешанный тип гепатопатии (у 5,7 % больных), ведущий к угнетению дезин-токсикационной и белково-синтетической функции, и цитотоксический тип повреждения печени (у 8 % больных), сопровождающийся нарушением белково-синтетической способности органа. Отравление этиленгликолем наиболее часто сопровождается цитотоксическим типом гепатопатии (у 19,8 % больных), который развивается в большинстве случаев при тяжелых интоксикациях и не приводит к нарушению дезинтоксикационной и белково-синтетической функций печени.

2. Вне зависимости от природы изучавшихся токсикантов при затравке крыс в дозе LD5o в течение нескольких часов после введения яда закономерно развиваются неспецифические морфологические признаки повреждения печени: зернистая, жировая мелко- и крупнокапельная дистрофия гепатоцитов, отек паренхимы, которые максимально выражены при интоксикациях дихлорэтаном, и минимально - при введении внутрь этиленгликоля. Активация апоптоза гепатоцитов и повреждение непаренхиматозных клеток имеют место при отравлениях дихлорэтаном и этиленгликолем и не развиваются при интоксикациях карбофосом. Повышение активности АЛТ при этих отравлениях свидетельствует о степени дистрофических изменений, а в случае возникновения апоптоза гепатоцитов - о его активности.

3. Состояние синтеза оксида азота зависит от природы токсиканта. Степень его угнетения при острых отравлениях дихлорэтаном (на 97,5 %) и этиленгликолем (на 52,4 %), и индукции при отравлениях карбофосом (в 8,6 раз) прямо пропорциональна тяжести интоксикации, выраженности цитолитиче-ского и холестатического синдромов повреждения печени, а при отравлениях дихлорэтаном и карбофосом - степени нарушения её белково-синтетической и детоксикационной функций.

4. Из традиционно применяемых методов экстракорпоральной детоксикационной терапии только проведение гемодиализа при отравлениях этиленг-ликолем ведет к нормализации продукции оксида азота. Выполнение гемо-сорбции при интоксикациях дихлорэтаном и карбофосом не сопровождалось изменением содержания в сыворотке метаболитов оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с острыми пероральными отравлениями дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем тяжелой степени необходимо проводить динамическое исследование печеночных проб, всвязи с возможностью развития у них токсической гепатопатии, которая может оказать неблагоприятное влияние на исход интоксикации.

2. Повышение активности AJIT при отравлениях дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем свидетельствует о развитии неспецифических морфологических признаков токсического повреждения печени: зернистой, жировой мелко- и крупнокапельной дистрофии. Обнаружение указанных изменений в печени при проведении судебно-медицинского исследования может являться одним из признаков, подтверждающих факт острой интоксикации дихлорэтаном, карбофосом или этиленгликолем.

3. Концентрацию в сыворотке метаболитов оксида азота следует рассматривать как показатель тяжести отравления дихлорэтаном, карбофосом и этиленгликолем, так и выраженности сопутствующего повреждения печени. Модулирование синтеза оксида азота путем селективного влияния на активность различных изоформ его синтаз может стать новым направлением в терапии экзогенных интоксикаций.

157

Список литературы диссертационного исследования Лисовец, Дмитрий Геннадьевич, 2005 год

1. Абдуллаев Н.Х., Каримов Х.Я. Печень при интоксикациях гепатотроп-ными ядами. Ташкент: Медицина, 1989.- 96 с.

2. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков Н.Ф. Экологическая токсикология. ч.1. -Иркутск: Изд-во Иркутского университета, 1991. -162 с.

3. Бережной Р.В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями.- М., 1977.- 208с.

4. Блюгер А.Ф., Акинфова Т.А., Карташова О.Я. и др. Клиника и морфология медикаментозных поражений печени // Врач. Дело 1976.- № 2 - С. 55-57.

5. Богданов Н.А., Лихушин П.П., Мошкин Е.А. И др. Токсическое поражение печени при остром отравлении хлорированными углеводородами // Острая почечная и печеночная недостаточность токсической этиологии: Сб. ст. / Москва.- 1976.- С. 116-119.

6. Бонитенко Е.Ю., Бабаханян Р.В., Бородавко В.К. и др. Отравления эти-ленгликолем и его эфирами. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ. 2001-119 с.

7. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA® Статистический анализ и обработка данных в среде Windows®. - М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1997. -С.З54-401.

8. Бучко В.М., Мошкин Е.А. Особенности пневмоний при остром отравлении фосфорорганическими соединениями // Матер. Всесоюз. учред. конф. по токсикологии 25-27 ноября 1980. -М.,1980. -С. 162.

9. Газохроматографическое определение в крови, перитонеальной жидкости и промывных водах желудка метафоса, метилнитрофоса, метилэтилтиофоса, трихлорметафоса-3, трихлорметафоса и карбофоса // Методические указания. -М., 1980. -31 с.

10. Гальперин Э.И., Семендяева Е.А., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. М.: Медицина, 1978. - 328 с.

11. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов J1.A. Общие механизмы токсического действия. -М.: Медицина, 1986. -280 с.

12. Гуляева Т.Н. Токсикодинамика и методы определения этиленгликоля в биологических объектах // Судебная медицина и экология,- Д., 1991.- С. 34-40.

13. Гуляева Т.Н. Химико-токсикологическое исследование этиленгликоля: Дис. кандидата фармацевтических наук / СПб., 1994.- 139 с.

14. Гуляева Т.Н., Якимова К.В. Определение этиленгликоля в крови и моче // Суд.-мед. эксперт.- 1991.- № 2.- С. 37-39.

15. Зимина J1.H. К вопросу о поражении почек и печени при отравлении некоторыми гепато- и нефротоксическими ядами // Острая почечная и печеночная недостаточность токсической этиологии: Сб. ст. / Москва.-1976.-С. 165-170.

16. Зуев В.В. Эндотоксикоз при острых отравлениях карбофосом и способы его коррекции: Авторефер. . дис. канд. мед. наук. -СПб., 1997. -24 с.

17. Иванова Ю.И., Погорелюк О.Н. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах. -М.: Медицина, 1990. -210 с.

18. Иргашев М.К. Взаимоотношение микроциркуляции функции гепатоцитов при различных острых токсических поражениях печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ташкентский мед. институт. Ташкент, 1982. - 18 с.

19. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов. М.: Медицина, 1977.-296 с.

20. Косарев В.А. К вопросу о поражении печени при острых отравлениях ФОИ // Острая почечная и печеночная недостаточность токсической этиологии: Сб. ст. / Москва.-1976.- С. 134-135.

21. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М.: Медицина, 1981.- 342 с.

22. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Прозоровский В.Б. Острые отравления фосфороорганическими соединениями.- СПбМАПО, 1997.-22 с.

23. Лужников Е.А. Актуальные проблемы клинической токсикологии // Анестезиология и реаниматология. -1995. -№ 3. -С.4-10.

24. Лужников Е.А. Поражения печени при острых экзогенных отравлениях // Острая почечная и печеночная недостаточность токсической этиологии: Сб. ст. / Москва.-1976.- С. 81-89.

25. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Рук. для врачей.-М.: Медицина, 2000 434 с.

26. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Экзотоксический шок при острых заболеваниях химической этиологии//Экзотоксический шок. М., 1980. -С.35-51.

27. Лужников Е.А., Новиковская Т.В., Ильницкая Т.И, Трахтенгерц М.И. // Нарушения функции печени при экзотоксическом шоке и их лечение // Тер. Арх.- 1981.- Том LIII.- № 4- С. 21-25.

28. Михайлов С.С., Щербак И.Г. Метаболизм фосфорорганических ядов. -М.: Медицина, 1983. 112.

29. Повзун С.А. Патологоанатомические изменения в печени, возникающие вследствие травм и оперативных вмешательств: Автореф. дис. . кандидата медицинских наук / Воен.-мед. акад. -СПб., 1989. 23 с.

30. Поляков Л.Е., Игнатович Б.И., Ласиков К.В. Основы военно-медицинской статистики. -Л.: ВМедА, 1977. -336 с.

31. Сарана A.M. Кислотно-основное состояние организма при острых отравлениях карбофосом, дихлорэтаном, этиленгликолем. Методы фармакологической коррекции выявленных нарушений: Дис. . кандидата медицинских наук / Воен.-мед.акад.- СПб., 2001. 191 с.

32. Сахаров Г.Ю. Острые отравления этиленгликолем // Суд.-мед. эксперт.-1983.-№2.- С. 48-52.

33. Сосюкин А.Е. Детоксикационная терапия при острых отравлениях фос-форорганическими соединениями (клинико-экспериментальное отравление): Дис. . доктора медицинских наук / Воен.-мед.акад.- СПб., 1992. -333 с.

34. Тайлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Л. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции. Пер. с англ. Биохимия.- 1998.- Т. 63, вып. 7.- С. 905-922.

35. Федеральный Закон Российской Федерации "О защите животных от жестокого обращения". М., 1999.

36. Фирсов Н.Н., Лужников Е.А., Синицын А.А. Гемореологические изменения при острых отравлениях // Острая почечная и печеночная недостаточность токсической этиологии: Сб. ст. / Москва.-1976.- С. 141-144.

37. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени.-М.Медицина, 1988.- 304 с.41. 1,2- Дихлорэтан // Бюл. ВОЗ. -1998. -58 с.

38. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина.- М.: Гэотар Медицина, 1999.- 864 с.

39. Шиманко И.И., Мисселиус С.Г. Острая печеночно-почечная недостаточность.- М.:МедицинаД993.- 288 с.

40. Anders M.W. Bioactivation mechanisms and hepatocellular damage // The liver: Biology and pathobiology. 2nd ed. / Ed. By Arias I.M., Jakoby W.B., Popper H., et al.- New York: Raven Press, 1988.- P.389-400.

41. Arthur M.J.P. // J. Hepatol.- 1988.- Vol. 6.- P.125-131.

42. Balakirev M.Y., Khramtsov V.V., Zimmer G. Modulation of the mitochondrial permeability transition by nitric oxide // Eur. J. Biochem.- 1997.- Vol.- 246.-P.710-718.

43. Beasley V.R., Buck W.B. Acute ethylene glycol toxicosis: a review // Vet. Hum. Toxicol.- 1980.- Vol.22. -№ 4. -P. 555-563.

44. Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J. et al. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: Implication for endothelial cell injury from nitric oxide and superoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990.- Vol. 87.- P. 16201624.

45. Benedetti A.A., Jezaquel M., Orlandi F. Preferential distribution of apoptotic bodies in acinar zone 3 of normal human and rat liver // J. Hepatol.- 1988.-Vol. 7.-P.319-324.

46. Benichou C. Criteria for drug induced liver disorders. Report of an Iterna-tional Consensus Meeting // Journal of Hepatology.- 1990.- Vol. 11. P.272-276.

47. Bentur Y., Raikhlin-Eisenkraft В., Singer P. Beneficial late administration of obidoxime in malathion poisoning // Vet. Hum. Toxicol.- 2003.- Vol. 45.- № 1.-P.33-35.

48. Black M., Mitchell J. R., Zimmerman H. J., Ishak K. G., Epler G. R. Isoniazid associated hepatitis in 144 patients // Gastroenterology.- 1975.- Vol. 69.-P.289.

49. Bond J.A., Dutcher J.S., Medinsky M.A. et al. Disposition of C14.-methyl bromide in rats after inhalation // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1985.- Vol. 78.-P.259.

50. Brass C.A., Roberta T.G. Hepatic free radical production after cold storage: Kupffer cell-dependent and -independent mechanisms in rats // Gastroenterology.- 1985.-Vol. 108.- P.1167—1175.

51. Bronk S.F., Clures G.J. Efflox of protons from acidic vesicles contributes to cytosolic acidification a hepatocytes during ATP depletion. Hepatology.-1991.-Vol. 14. P.626—633.

52. Bullock U., Eakins M. N., Sawyer В. C., Slater T. F. Studies on bile secretion with the aid of the isolated perfused liver. Inhibitory action of sporidesmin and icterogenin // Proc. Roy. Soc. bond. В.- 1974.- Vol. 186.- P.333.

53. Bus J.S., Aust S., Gibson J.E. Superoxide- and singlet oxygen-catalyzed lipid peroxidation as a possible mechanism for paraquat (methyl viologen) toxicity //Biochem. Biophys. Res. Comm.- 1974.- Vol. 58. P.749-755.

54. Chopra S., Griffin P.H. Laboratory test and diagnostic procedures in elevation of liver disease. American Journal of medicine. 1985. - Vol. 79. - P.221-230.

55. Clemens M.G. Does altered regulation of eNOS in sinusoidal endothelial cells determine increased intrahepatic resistance leading to portal hypertension? // Hepatology.- 1998.- Vol. 27.- P. 1745-1747.

56. Collins N. Oxydative phosphorylation during glycolate metabolism in meto-chondria from phototrophic Englena gracilis // Biochem. J. -1975. -Vol. 150. -№ 3. -P.373-377.

57. Corcoran G.B., Fix L., Jones D.P. Apoptosis: molecular control point in toxicity// Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1994.- Vol. 128.- №. 2.- P.169-81.

58. Cottalasso D., Barisione G., Fontana L. Impairment of lipoglycoprotein metabolism in rat liver cells induced by 1,2-dichloroethane // Occup. Environ. Med.- 1994.- Vol. 51.- № 4.- P.281-285.

59. Cottalasso D., Bellocchio A., Norese R. Effects of vitamin E on dolichol content of rats acutely treated with 1,2 dichloroethane // Toxicology.- 2000.- Vol. 143.-№3.- P.283-292.

60. Cucuzzella A. Ethylene glycol poisoning // J. Gen. Intern. Med. -1992. -Vol. 7. -№ 4. -P.467.

61. Curran R.D., Billiar T.R., Stuehr D.J. et al. Multiple cytokines are required to induce hepatocyte nitric oxide production and inhibit total protein synthesis // Ann. Surg.- 1990.- Vol. 212.- P.462-469.

62. Curran R.D., Ferrari F.K., Kispert P.H. et al. // FASEB. J.- 1991- Vol. 5.-P.2085-2092.

63. Daniel F.B., Robinson M., Olson G.R., York R.G., Condie L.W. Ten and ninety-day toxicity studies of 1,2-dichloroethane in Sprague-Dawley rats // Drug Chem. Toxicol. -1994. -Vol. 17. -№ 4. -P.463-477.

64. Dierkes-Tizek U. Gloser U., Oldiges H., Hetter H. Wirkung von Organophos-phaten auf Herz-ATF-asen von Ratten // Arzneimittel-forsch. -1984. -Bd. 36. -№6. -S.671-678.

65. Durham P.J., Sharman J.R. Ethylene glycol poisoning in dogs // N. Z. Vet. J. -1970. -Vol. 18.-№4. -P.55-56.

66. Esteban F.J., Pedrosa J.A., Jimenez A. et al. Distribution of neuronal nitric oxide synthase in the rat liver // Neurosci. Lett.- 1997.- Vol. 226.- P.99-102.

67. Farber E. Biochemistry of Disease // The Pathology of Transcription and Transla tion / Ed. By Farber E.- New York, 1972.- Vol. 1.- P. 571.

68. Farber E. Some fundamental aspects of liver injury // In Alcoholic Liver Pathology / Ed. By. Kharina J.M., Israel. Y., Kalant F.I.- Toronto.- 1975. P.289—303.

69. FarrellG.C. Drug induced liver diseases.- Edinburgh, 1994.- P.674.

70. Frederick J.A., Hasselgren P.O., Davis S. et al. // Arch. Surg.,- 1993.- Vol. 128.- P.152-157.

71. Fujii T. Toxicological correlation between changes in blood biochemical parameters and liver histopathological findings // J. Toxicol. Sci.- 1997.- Vol. 22.- № 3,- P.161-183.

72. Fukatsu K, Saito H, Han I. et al. Nitric oxide donor decreases neutrophil adhesion in both lung and peritoneum during peritonitis // J. Surg. Res.- 1998.- Vol. 74.- P. 119-124.

73. Gaillard Т., Mulsch A., Klein H., Decker K. // Biol. Chem. Hoppe. Seyler.-1992.-Vol. 373.-P. 897-902.

74. Galle P.R., Hofmann W.I., Walcoak I.I. et al. Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor and ligand in liver damage // J. Exp. Meet.- 1995.- Vol. 182. P.l 123—1230.

75. Gandhi C.R., Sproat L.A., Subbotin V.M. Increased hepatic endothelin-1 levels and endothelin receptor density in cirrhotic rats // Life Sci.- 1996.- Vol. 58.- P.55-62.

76. Gardner C.R., Heck D.E., Yang C.S. et al. Role of nitric oxide in acetamino-phen-induced hepatotoxicity in the rat // Hepatology.- 1998.- Vol. 27.- P.748-754.

77. Geller D.A., Freeswick P.D., Nguyen D. et. al. // Arch. Surg.- 1994.- Vol. 129.-P.165-171.

78. Geller D.A., Nussler A.K., Di-Silvio M. et. al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-Vol. 90.- P.522-526.

79. Ghezzi P., Saccardo В., Bianchi M. Recombinant tumor necrosis factor depresses cytochrome P450-dependent microsomal drug metabolism in mice // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1986.- Vol. 136.- P.316-321.

80. Giermaziak H., Orkisz S. Effects of ethylene glycol on the ultrastructure of hepatocytes // Exp. Toxicol. Pathol.- 1995.- Vol. 47.- № 5.- P.359-65.

81. Giermaziak H., Tosik D. Morphometry studies of the hepatocyte mitochondria and endoplasmic reticulum after acute ethylene glycol poisoning // Exp. Toxicol. Pathol.- 1996.- Vol. 48. -№ 4.- P.265-268.

82. Guengerich F.P., Peterson L.A., Cmarik J.L., et al. Activation of dihaloal-kanes by glutathione conjugation and formation of DNA aducts // Environ. Health. Perspect.- 1987.- Vol. 76.- P. 15.

83. Hantson P., Hassoun A., Mahieu P. Ethylene glycol poisoning treated by intravenous 4-methylpyrazole // Intensive Care Med. -1998. -Vol. 24. -№ 7. -P.736-739.

84. Harbrecht B.G., Billiar T.R., Stadler J. et. al. Inhibition of nitric oxide synthesis during endotoxemia promotes intrahepatic thrombosis and an oxygen radical-mediated hepatic injury // J. Leukoc. Biol.- 1992.- Vol.52.- P.390-394.

85. Hargreaves Т., Lathe U.H. Inhibitory aspects of bile secretion // Nature.-1963.- Vol. 200,-P. 1172.

86. Helyar L., Bundschuh D.S., Laskin J.D., Laskin D.L. Induction of hepatic Ito cell nitric oxide production after acute endotoxemia // Hepatology.- 1994.-Vol. 20.-P. 1509-1515.

87. Hendriks H.F.J., Horan M.A., Durham S.K. et al. Endotoxin-induced liver injury in aged and subacutely hypervitaminotic rats // Mech Ageing Dev.- 1987.-Vol. 41.-P.241-249.

88. Higuchi H., Adachi M., Miura S. et al. The mitochondrial permeability transition contributes to acute ethanol-induced apoptosis in rat hepatocytes // Hepa-tology.- 2001.- Vol. 34.- № 2.- P.320-8.

89. Hinson J.A., Pike S.L., Pumford N.R., Mayeux P.R. Nitrotyrosine-protein ad-ducts in hepatic centrilobular areas following toxic doses of acetaminophen in mice // Chem. Res. Toxicol.- 1998.- Vol. 11.- P.604-607.

90. Hortelano S., Dallaporta В., Zamzami N. et al. Nitric oxide induces apoptosis via triggering mitochondrial permeability transition // FEBS. Lett.- 1997.- Vol. 410.- P.373-377.

91. Horton R.A., Ceppi 0., Knowles R.D., Titheradge M.A. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by nitric oxide: a comparison with endotocsic shock // Bio-chem.- 1994.- Vol. 299.- P.735—739.

92. Jabbar A., Khawaja S.A., Iqbal A., Malik S.A. Effect of malathion and methyl-parathion on rat liver enzymes // J. Рак. Med. Assoc.- 1990.- Vol. 40.- № 11.-P.266-270.

93. Jaeschke H. Pathophysiology of hepatic ischemia-reperfusion injury: the role of complement activation // Gastroenterology.- 1994.- Vol. 107.- P.583-586.

94. Jean P.A., Reed D.J. Utilization of glutathione during 1,2-dihaloethane metabolism in rat hepatocytes // Chem. Res. Toxicol.- 1992.- Vol. 5.- № 3.-P.386-391.

95. Judah J.D., McLean A. E.M., McLean E.K. Biochemical mechanisms of drug injury // Am. J. Med.- 1970.- Vol. 49.- P.609.

96. Kaidashev I.P., Nozhinova O.A., Bobrova N.A. Apoptosis in the cells of parenchymatous organs in subacute sodium nitrate poisoning // Tsitol. Genet.-2000.- Vol. 34.- № 3.- P.62-68.

97. Kanner J., Harel S., Granit R. // Arch. Biochem. Biophys.- 1991.- Vol. 289.-P.130-136.

98. Kaplowitz N. Cell death at the millennium: implications for liver diseases // Clin. Liver Dis.- 2000.- Vol. 4.- P. 1-23.

99. Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation // Drug. Saf.- 2001.- Vol. 24.- P.483-490.

100. Kato Y., Tanaka J., Koyama K. Intralobular heterogeneity of oxidative stress and cell death in ischemia-reperfused rat liver // J. Surg. Res.- 2001.- Vol. 95.-№ 2.- P.99-106.

101. Kerr J. F.B. Some lysosome functions in liver cells reacting to sublethal injury // Lysosomes in Biology and Pathology / Ed. By Dingle J.I.- American Elsevier, New York, 1973.- P.365—394.

102. Kessler B.I. The role of adipose tissue fatty acids in the pathogenesis of acute fatty liver // The Liver / Ed. By. Paumgartner G., Presig R.- Karger, Basel, 1973.- P.278—286.

103. Khatsenko O.G., Gross S.S., Rifkind A.B., Vane J.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- Vol. 90.- P. 11147-11151.

104. Kim Y.M., Bergonia H., Lancaster J.R. // FEBS Lett.- 1995.- Vol. 374.- P.228-232.

105. Kim Y.M., de Vera M.E., Watkins S.C., Billiar T.R. Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by inducing heat shock protein 70 expression // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272.-P.1402-1411.

106. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3- like activity via two distinct mechanisms // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272. P.31138-31148.

107. Kiotaki C., Peisach J., Bloom B.R. Oxygen metabolism in cloned Imacrophage cell lines: Glucose dependence of superoxide production, metabolic and spectral analysis // J. Immunol.- 1984.-Vol. 132.- P.857-866.

108. Kirsh B.M., Lam N., Layden T.J., Wiley Т.Е. Diagnosis and management of Fulminant hepatic failure // Compr. Ther.- 1995.- Vol. 21.- № 4.- P. 166-171.

109. Klatskin U. Toxic and drug-induced hepatitis // Diseases of the Liver, 4th ed. / Ed. By Schiff L.- J. B. Lippincott, Philadelphia, 1975.- P.60^-710.

110. Knowles R.G., Merrett M., Salter M., Moncada S. Differential induction of brain, lung and liver nitric oxide synthase by endotoxin in the rat // Biochem. J.-1990. Vol. 270.- P.833-836.

111. Kobayashi H., Nonami Т., Kurokawa T. et al. // J. Surg. Res.- 1995.- Vol. 59.-P. 772-779.

112. Kohli V., Madden J.F., Bentley R.C. Calpain mediates ischemic injury of the liver through modulation of apoptosis and necrosis // Gastroenterology.- 1999.-Vol. 116.- № 1.- P. 168-178.

113. Krick S., Platoshyn O., Sweeney M. Nitric oxide induces apoptosis by activating K+ channels in pulmonary vascular smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2002.- Vol. 282.- № 1.- P. 184-93.

114. Kuo P.C., Slivka A. J. // Surg. Res.- 1994.- Vol. 56.- P.594-600.

115. Larrey D. L'exifone un nouvea medicament hepattoxique // Gasroenterologe Clinique et Biologique.- 1999.- Vol. 13.- P.331-334.

116. Laskin D.L., Pilaro A.M. Potential role of activated macro-phages in acetaminophen hepatotoxicity. Isolation and characterization of activated macrophages from rat liver // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1986.- Vol. 86.- P. 204215.

117. Lauterburg B.H., Velez M.E. Glutathione deficiency in alcoholics risk factor for paracetamol hepatotoxicity // Gut.- 1988.- Vol. 29.- P. 1153-1157.

118. Lehninger A.L. Electron transport, oxidativ phosphorylation and regulation of ATP production // Principles of biochemistry, 41th ed / Ed. By Lehninger A.L.- Now York, Worth Publishers, 1988.- P. 314-342.

119. Leithauser F., Dhein J., Mechtersheimee G. et al. Constitutive and induced expression of APO-1, a new member of the NGFTI-NF receptor superfamily in normal and neoplastic cells // Lab. Invest.- 1993.- Vol. 69. P.415—429.

120. Lewis J.H., Zimmerman H.J. Drug induced liver disease // Medical clinics of North America.- 1989.- Vol. 73.- P.775 792.

121. Li J.Y., Wang L., Sun H., Zhang X.J. Involvement of nitric oxide and cGMP in the protective effect of neurotensin on hepatocytes // Sheng. Li Hsueh. Pao.-1997.- Vol. 49.- P.459-462.

122. Liu J., LiC., Waalkes M.P. The nitric oxide donor, V-PYRRO/NO, protects against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice // Hepatology.- 2003.-Vol. 37.- № 2.- P.324-333.

123. Liu Z.Z, Cui S., Billiar T.R., Dorko K. // J. Leuk. Biol.- 1996.- Vol. 60.-P.382-388.

124. Lloyd R.S., Triger D.R. Studies on hepatic uptake of antigen. Studies of liver macrophage function in normal rats and following carbon tetrachloride administration // Immunology.- 1975.- Vol.29.- P.253-263.

125. Losser M.R., Payen D. Mechanisms of liver damage // Seminars in liver disease.- 1996.- Vol. 16.-№ 14.- P.357-366.

126. Lowenstein С.J., Glatt C.S., Bredt D.S., Snyder S.H. Cloned and expressed macrophage nitric oxide synthase contrasts with the brain enzyme // Proc. Natl. Acad.Sci. USA.- 1992.- Vol. 89. P.6711-6715.

127. Lox C.D., Davis J.R. The effects of long-term malathion or diazinon ingestion on the activity of hepatic synthesized clotting factors // Ecotoxicol. Environ. Saf.- 1983.- Vol.7.- № 6.- P.546-551.

128. Ma T.T., Ischiropoulos H., Brass C.A. Endotoxin-stimulated nitric oxide production increases injury and reduces rat liver chemiluminescence during reper-fusion // Gastroenterology.- 1995.- Vol. 108.- P.463-469.

129. Magee P.N. Toxic liver necrosis // Lab. Invest.- 1996.- Vol. 15.- P.l 11.

130. Marzi I., Zhong Z., Lemasters J,J. Evidence that graft survival is not related to parenchymal cell viability in rat liver transplantation. The importance of nonparenchymal cells // Transplantation.- 1989.- Vol. 48.- № 3.- P.463-468.

131. Mita E., Hayashi N. et al. Role of Far ligand in apoptosis induced by hepatitis С siesta infection // Bieltem. Biophys. Ret. Common.- 1994.- Vol. 204.-P.468—474.

132. Mitchell J.R., Thorgeirsson U.P., Black M. et al. Increased incidence of isonia-zid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydra- zinc metabolites // Clin. Pharm. Ther.- 1975.- Vol. 18.- P.70.

133. Mitchell J.R., Zimmerman H.J., Ishak K.G. et al. Isoniazid liver injury: Clinical spectrum, pathology and probable pathogenesis // Ann. Intern. Med.-1976.- Vol. 84.- P.l81.

134. Molnar I. A proposed pathway of plasma glycoprotein synthesis // Mol. Cell. Biochem.- 1975.- Vol. 6.- P.3.

135. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A.Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev.-1991.- Vol.43.- P. 109-142.

136. Moor N., Biour M., Paux G., Begand В., Boismare F., Royer R.J. Adverse drug reaction monitoring: doing it the French way. Lancet.- 1985.- Vol. 2.-P.1056-1058

137. Muralidhara S., Ramanathan R., Mehta S.M. Acute, subacute, and subchronic oral toxicity studies of 1,1-dichloroethane in rats: application to risk evaluation // Toxicol. Sci.- 2001.- Vol. 4.- № 1.- P. 135-145.

138. Ochoa J.B., Udekwu A.O., Billiar T.R., Curran R.D. et al. // Ann. Surg.- 1991.-Vol. 214.- P.621-626.

139. Packer M.A., Murphy M.P. Peroxynitrite causes calcium efflux from mitochondria which is prevented by Cyclosporin A. // FEBS Lett.- 1994.-Vol. 345.-P.237-240.

140. Pearson K.C. Chlorinated hydrocarbons // Clinical management of poisoning and drug overdose. 3-rd edition / Ed. By Haddad L.M., Shannon M.V., Winchester J.W.- 1998.- P.931-939.

141. Peterson T.C., Renton K.W. Kupffer cell factor mediated depression of hepatic parenchymal cell cytochrome P-450 // Biochem. Pharmacol.- 1986.- Vol. 35.-P.1491-1497.

142. Peterson T.C., Renton K.W. The role of lymphocytes, macrophages and interferon in the depression of drug metabolism by dextran sulfate // Immunophar-macology.-1986.- Vol. 11.- P.21-28.

143. Pietsch M., Georg M., Tschopp J. The apoptosis endonuclease: cleaning up after cell death // Trends Cell. Biol.- 1994.- Vol.4.- P.37-41.

144. Pilaro A.M., Laskin D.L. Accumulation of activated mononuclear phagocytes in the liver following lipopolysaccharide treatment of rats // J. Leukoc. Biol.-1986.-Vol. 40,- P.29-41.

145. Plaa G. L. Hyperbilirubinemia and cholestasis, a different form of liver injury produced in animals // Essays Toxicol.- 1970.- Vol. 2.- P. 137.

146. Pond S.M. Methyl Bromide and related compounds // Clinical management of poisoning and drug overdose. 3-rd edition / Ed. By. Haddad L.M., Shannon M.V., Winchester J.W.- 1998.- P.973-978.

147. Prabhakaran S., Devi K.S. Impact of protein deficiency and exposure to hexa-chlorocyclohexane or malathion on lipid metabolism in pregnant rats // Indian J. Biochem. Biophys.- 1993.- Vol. 30.- № 4.- P.234-238.

148. Prentki M., Chaponnier C., Jeanrenaud В., Gabbiani G. Actin microfilaments, cell shape, and secretory processes in isolated rat hepatocytes // J. Cell. Biol.-1979.-Vol. 81.- P.592-607.

149. Puka J., Szajewski J. Ethylene glycol poisoning an experience from treating 205 cases of acute poisoning // Pol. Arch. Med. W. -1988. -Vol. 80. -P.88-98.

150. Rao M.R., Kanji V.K., Sekhar V. Pesticide induced changes of nitric oxide synthase in rat brain in vitro // Drug Chem. Toxicol.- 1999.- Vol. 22.- № 2.-P.411-420.

151. Recknagel R.O., Glende E. A. Jr. Carbon tetrachloride hepatotoxicity. An example of lethal cleavage // C.R.C. Crit. Rev. Toxicol.- 1973.- Vol.2.-263.

152. Review by an International Group. Guidelines for diagnosis of therapeutic drug-induced liver injury in liver biopsies // Lancet.-1974.- Vol. 1.- P.854-857.

153. Reynolds E. S., Ree H. J., Moslen M. T. Liver parenchymal injury. Phenobar-bital potentiation of endoplasmic reticulum denaturation following carbon tetrachloride // Lab. Invest.- 1972.- Vol. 26.- P.290-299.

154. Kanz M.F., Chieco P., Moslen M.T. 1,1-Dichloroethylene: an apoptotic hepa-totoxin? // Environ. Health. Perspect.- 1984.- Vol. 57.- P.313-320.

155. Rockey D. The cellular pathogenesis of portal hypertension: stellate cell contractility, endothelin, and nitric oxide // Hepatology.- 1997.- Vol. 25.- P. 2-5.

156. Rockey D.C., Chung J.J. Inducible nitric oxide synthase in rat hepatic lipocytes and the effect of nitric oxide on lipocyte contractility // J. Clin. Invest.- 1995.-Vol. 95.- P.l 199-1206.

157. Rockey D.C., Chung J.J. Regulation of inducible nitric oxide synthase in hepatic sinusoidal endothelial cells // Am. J. Physiol.- 1996.- Vol. 271.- P.260-267.

158. Rodgers K.E. Effects of oral administration of malathion on the course of disease in MRL-lpr mice // J. Autoimmun.- 1997.- Vol.10.- № 4.- P.367-373.

159. Rodriguez-Roisin R., Barbera J.A. Hepatopulmonary syndrome: is NO the right answer? // Gastroenterology.- 1997.- Vol. 113.- P.682-684.

160. Rouiller C. Experimental toxic injury of the liver // The Liver / Ed By Rouiller C.- Academic Press, New York, 1967.- P.335-476.

161. Ruiter D.J., van der Meulen J., Brouwer A., et al. Uptake by liver cells of endotoxin following its intravenous injection // Lab. Invest.- 1981.- Vol. 45.-P.38-45.

162. Sax, H.C., Talamini, M.A., Hasselgren, P.O., Rosenblum, L., Ogle, C.K., Fischer, J.E. (1988) J. Surg. Res., 44, 109-116.

163. Sewer M.B., Morgan E.T. Down-regulation of the expression of three major rat liver cytochrome P450S by endotoxin in vivo occurs independently of nitric oxide production // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1998.- Vol.287.- P.352-358.

164. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary System, 5th ed // Blackwell Scientific Publications, London, 1975.- P.339—382.

165. Siegfried M.R., Erhuedt I., Rider T. et al. Cardioprotection and attenuation of endothelial dysfunction by organic nitric oxide donors in myocardial ischemia-reperfusion // Phursuacol. Exp. Therap.- 1992.- Vol. 60.- P.668—675.

166. Slater T.F., Delaney V.B. Liver adenosine triphosphate content and bile flow rate in the rat // Biochem.- 1970.- Vol. 116.- P. 303.

167. Sonin N.V., Garcia-Pagan J.C., Nakanishi K. et al. Patterns of vasoregulatory gene expression in the liver response to ischemia / reperfusion and endotoxe-mia//Shock.- 1999.-Vol. 11.-P.175-179.

168. Spetale M.R., Morisoli L.S., Rodriguez-Garay E.A. The effect of organophos-phorus compounds on respiration by rat liver mitochondria // Farmaco. Sci.-1977.- Vol.32.- № 2.- P.l 16-122.

169. Spolarics Z., Bagby G.J., Lang C.H., Spitzer J.J. Up-regulation of glucose metabolism in Kupffer cells following infusion of tumor necrosis factor. // Biochem. J.- 1991.- Vol. 278.- P.515-519.

170. Srikanth N.S., Seth P.K. Alterations in xenobiotic metabolizing enzymes in brain and liver of rats coexposed to endosulfan and malathion // J. Appl. Toxicol.- 1990.- Vol.10.- № 3.- P.157-160.

171. Stankevicius E., Martinez A.C., Mulvany M.J., Simonsen U. Blunted acetylcholine relaxation and nitric oxide release in arteries from renal hypertensive rats // J. Hypertens.- 2002.- Vol. 20.- № 8.- P. 1571-1579.

172. Storer R.D., Conolly R.B. An investigation of the role of microsomal oxidative metabolism in the in vivo genotoxicity of 1,2-dichloroethane // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1985.- Vol. 77.- № 1.- P.36-46.

173. Strieker B.H., Spoelstra P. Drug induced hepatic injury // Drug-induced disorders / Ed By Duces M.N.G.- Amsterdam, Elsevier, 1985.- Vol. 1.- P. 1-315.

174. Suda Т., Nagata S. Purification and characterization of the Fan ligand that induces apoptosis //1. Etsp. Med.- 1994.- Vol. 179.- P.873—879.

175. Sun F., Hamagawa E., Tsutsui C. et al. Evaluation of oxidative stress during apoptosis and necrosis caused by carbon tetrachloride in rat liver // Biochem. Biophys. Acta.- 2001.- Vol. 14.- Vol. 1535.- № 2.- P.186-191.

176. Szabo C., Ohshima H. DNA damage induced by peroxynitrite: subsequent biological effects //Nitric Oxide.- 1997.- Vol. 1.- P.373-385.

177. Tesch J.W., Rehg W.R., Sievers R.T. Microdetermination of nitrates and nitrites in saliva, blood, water, and suspended particulates in air by gas chromatography. Journal of Chromatography, 1976 ; Vol. 126; 743-755.

178. Thiemermann C., Ruetten H., Wu C.C., Vane J.R. The multiple organ dysfunction syndrome caused by endotoxin in the rat: attenuation of liver dysfunction by inhibitors of nitric oxide synthase // Br. J. Pharmacol.- 1995.- Vol. 116.- P.2845-2851.

179. Thomas D.R., Thibodaux H.Transforming growth factor-beta Inhibits post-ischemic increases in splunchnic vasculare resistance // Biotechnol. Ther. -1992.- Vol. 3.- P.91—100.

180. Thompson W.D., Jack A.S., Patrick R.S. The possible role of macrophages in transient hepatic fibrogenesis induced by acute carbon tetrachloride injury // J. Pathol.- 1980.-Vol. 130.-P.65-73.

181. Tribble D.L., Aw Т.К., Jones D.P. The pathophysiological significance of lipid peroxidation in oxidative cell injury // Hepatology.- 1987.- Vol. 7.- P.377-87.

182. Trump B.F., Berezscyl.K., Smith M.W. et al. The relatioship between cellular degeneration and aqute and chronic toxicity // Toxicol, apple. Pharmacol.-1989.-Vol.97.-P.6-22.

183. Vallance P., Moncada S. Role of endogenous nitric oxide in septic shock // NewHoriz.- 1993.-Vol. 1.- P.77-86.

184. Wang Y., Mathews W.R., Guido D.M. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis aggravates reperfusion injury after hepatic ischemia and endotoxemia // Shock.- 1995.- Vol. 4.- P.282-288.

185. West M.A., Billiar T.R., Curran R.D. et al. Evidence that rat Kupffer cells stimulate and inhibit hepatocyte protein synthesis in vitro by different mechanisms // Gastroenterology.- 1989.- Vol. 96.- P. 1572-1582.

186. Wieland T. Modification of actins by phallotoxins // Naturwissenschaften.-1977.-Vol. 64.-P.303-309.

187. Winnock M., Lafon M.E., Boulard A. et al. Characterization of liver-associated natural killer cells in patients with liver tumors // Hepatology.-1991.-Vol. 13.- P.676-682.

188. Wood K.S., Ignarro L.J. // J. Biol. Chem.- 1987.- Vol. 262.- P.5020-5027.

189. Wray G.M., Millar C.G., Hinds C.J., Thiemermann C. Selective inhibition of the activity of inducible nitric oxide synthase prevents the circulatory failure, but not the organ injury/dysfunction, caused by endotoxin // Shock.- 1998.-Vol. 9.- P.329-335.

190. Yamaguchi M., Takahashi H., Tsurusaki Y. Suppressive role of endogenous regucalcin in the enhancement of nitric oxide synthase activity in liver cytosol of normal and regucalcin transgenic rats // J. Cell. Biochem.- 2003.- Vol. 88.-№6.- P.1226-1234.

191. Zhang J.X., Pegoli W.J., Clemens M.G. Endothelin-1 induces direct constriction of hepatic sinusoids // Am. J. Physiol.- 1994.- Vol. 266.- P.624-632.

192. Zimmerman H. J., Kendler I., Libber S., Lukscs L. Hepatocyte suspensions as a model for demonstration of drug hepatotoxicity // Bioch. Pharmacol.- 1974.-Vol. 23.- P.2187.

193. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver // New-York, Appleton-Century-Crofts, 1978. P.303-318.

194. Zimmerman H.J., Lewis J.H. Chemical- and toxin-induced hepatotoxicity // Drug-induced liver disease / Ed. By Lewis.- Gastroenterology Clinics of North America, Philadelphia, Saunders W.B., 1995.- P. 1027-1045.