Клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронической HCV-инфекции с цитопенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Васильев Сергей Юрьевич

• Васильев Сергей Юрьевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Васильев Сергей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ -ИНФЕКЦИИ С ЦИТОПЕНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения об этиологии и патогенезе цитопенического синдрома у больных хронической НСУ-инфекцией

1.2 Особенности диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией

1.3 Современные подходы к лечению хронической НСУ-инфекции с

цитопенией

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования и принципы формирования клинических групп

2.2 Методы исследования и статистического анализа

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И СТРУКТУРА ЦИТОПЕНИИ У

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИЕЙ

3.1 Распространенность и эпидемиология цитопении у больных

хронической НСУ-инфекцией

3.2. Структура и степень тяжести цитопении у больных хронической НСУ-

инфекцией

Глава 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ МАЛОИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИЕЙ

4.1 Диагностические критерии определения фиброза печени при хронической НСУ-инфекции

4.2 Дискриминантная модель неинвазивного определения стадии фиброза печени при хронической НСУ-инфекции

4.3 Сравнение данных о стадии фиброза печени у больных хронической НСУ-инфекцией, полученных по результатам пункционной биопсии,

эластометрии и разработанного в настоящем исследовании метода

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИЕЙ И ЦИТОПЕНИЕЙ

5.1 Клиническая характеристика больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией

5.2 Лабораторная характеристика больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией

5.3 Инструментальная характеристика больных хронической НСУ-инфекцией с

цитопенией

Глава 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫМ ПРЕПАРАТОМ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ

(ОМБИТАСВИР/ПАРИТАПРЕВИР/РИТОНАВИР + ДАСАБУВИР)

ХРОНИЧЕСКОЙ НСУ-ИНФЕКЦИИ С ЦИТОПЕНИЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронической HCV-инфекции с цитопенией»

Актуальность исследования

С момента открытия вируса гепатита С (ВГС) в 1989 году медико-социальная значимость этого инфекционного заболевания для мирового здравоохранения неуклонно растет. В настоящее время отсутствует вакцинопрофилактика гепатита С, в связи с чем сохраняется тенденция его эпидемического роста [27, 43, 48, 152]. По данным Всемирной организации здравоохранения, число инфицированных в мире составляет 300-500 млн. человек, каждый год их число возрастает на 3-4 миллиона [97]. В 70-75% случаев инфицирование вирусом гепатита С (НСУ) приводит к развитию хронического гепатита С (ХГС) [42]. Число больных ХГС в мире достигает 130-150 млн. человек [147, 150, 159]. Так как большинство пациентов длительно не испытывает каких-либо симптомов и не обращается за медицинской помощью, болезнь трудно выявить и лечить на ранних стадиях [27, 43, 48]. В 20% случаев у больных ХГС формируется цирроз печени (ЦП), и каждый четвертый из них имеет риск развития первичного рака печени [9, 28, 60]. Ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени в мире умирают 350000-500000 человек [58].

В соответствии с Постановлением правительства РФ от 1 декабря 2004 года, ХГС включен в перечень социально значимых заболеваний. Количество инфицированных в РФ составляет 3,7 млн. человек [6, 46, 47, 48]. Однако, истинное суммарное число больных ХГС остается неизвестным и может быть значительно выше [1, 42]. В Российской Федерации в 2016 году на долю ХГС в общей структуре хронических вирусных гепатитов приходилось 77,3%. Показатель заболеваемости ХГС в 3,5 раза превысил показатель заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и составил 36,1 на 100 тыс. населения [32]. По прогнозу международных исследований, при отсутствии незамедлительного лечения всех больных ХГС в России ожидается рост заболеваемости, который к 2030 г. составит 90,00 на 100 тыс. населения [150]. В

Самарской области за последние 15 лет наблюдается устойчивый рост заболеваемости ХГС с 20,1 до 58,0 на 100 тыс. населения, что превышает общероссийские показатели. [31].

Выраженность фиброза печени при гепатите С зависит от длительности репликации вируса в гепатоцитах, что приводит к иммунной активации с нарушением местного гомеостаза и микроциркуляции [5, 19].

Для тяжелого фиброза и цирроза печени при хронической НСУ-инфекции характерно формирование синдрома портальной гипертензии (СПГ) и гиперспленизма с вторичными цитопениями [4, 81, 153]. Наличие лейкопении, анемии и тромбоцитопении снижает возможности инвазивной диагностики стадии фиброза печени и ограничивает при выборе схемы этиотропной терапии [7]. Невозможность проведения пункционной биопсии у большинства больных с цитопенией, в связи с высоким риском развития осложнений, требует уточнения стадии фиброза с помощью неинвазивных методик. [126, 149]. Однако известные способы определения выраженности печеночного фиброза не являются оптимальными для нашего исследования. Например, использование эластометрии печени и сывороточных фибротестов ограничено в связи с дефицитом необходимого инструментального и лабораторного оборудования. При этом ультразвуковая диагностика (УЗИ) печени доступна практически в любом лечебно-профилактическом учреждении [35, 36]. Поэтому ультразвуковые и лабораторные данные диагностики состояния гепато-билиарной системы могут быть использованы для разработки собственного способа неинвазивной диагностики выраженности фиброза печени.

Степень тяжести цитопенического синдрома и стадия фиброза печени являются определяющими факторами при выборе схемы этиотропного лечения, объема патогенетической терапии и прогноза заболевания [29, 133]. В 2015-2016 гг. в РФ зарегистрированы схемы безинтерфероновой терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) [12-17]. Пациенты ХГС с цитопенией получили возможность эрадикации вируса. Однако, реальный клинический опыт ПВТ ПППД у пациентов с ХГС с цитопеней недостаточен, и

существует необходимость оценить эффективность и переносимость лечения данными препаратами.

Степень разработанности темы исследования

Изучение проблем клиники, диагностики, патогенеза и лечения ХГС на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Самарского государственного медицинского университета началось в 2001 году. В 2008 году завершено диссертационное исследование на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Д.Ю. Константинова «Клинико-патогенетическая характеристика и лечение холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С». Ведущим исследовательским трудом, посвящённым изучению клиники, диагностики, патогенеза и лечения ХГС, стало диссертационное исследование на соискание учёной степени доктора медицинских наук, выполненное в 2009 году Л.Л. Поповой «Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С». В дальнейшем продолжалась активная исследовательская деятельность по теме хронических вирусных гепатитов. В 2012 году закончено диссертационное исследование на соискание учёной степени кандидата медицинских наук О.О. Голик «Клинико-патогенетические особенности хронического вирусного гепатита С в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом».

Настоящее диссертационное исследование включено в план выполнения открытой научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы 20142019 г. ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России по теме «Эпидемиологическая и клинико-патогенетическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (ВГВ, ВГС) и цирроза печени, прогноз и исход заболевания, возможности повышения эффективности лечения на современном этапе».

В клинической практике одной из самых сложных проблем является ведение пациентов с НСУ-инфекцией и выраженным фиброзом печени в сочетании с гематологическими нарушениями. Большинство исследований

последних лет посвящено изучению лекарственной цитопении, развивающейся вследствие проведения противовирусной терапии (ПВТ) комбинацией препаратов, содержащих рекомбинантный интерферон и рибавирином [7, 25]. Данных о структуре, распространённости, особенностях эпидемиологии и клиники цитопении у пациентов с НСУ-инфекцией, не получавших ПВТ, а также специфическом влиянии вируса гепатита С на клетки крови немного и их выводы достаточно противоречивы [3, 18, 22, 23, 26, 98].

Невозможность проведения пункционной биопсии у большинства больных ХГС с цитопенией в связи с высоким риском развития осложнений, остро ставит вопрос о необходимости уточнения стадии фиброза с помощью информативных и доступных неинвазивных методов обследования.

Очевидно, что пациентам с НСУ-инфекцией с цитопенией необходимо безотлагательное проведение противовирусной терапии (ПВТ) для увеличения продолжительности и повышения качества жизни. Вместе с тем ПВТ с использованием интерферона и рибавирина ограничена наличием исходных противопоказаний к назначению или развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [5, 131]. Зарегистрированные в РФ схемы безитнтерфероновой терапии не обладают миелотоксичным действием и могут применятся у пациентов даже с тяжелой цитопенией. Однако, в связи с ограниченным доступом и недавней регистрацией данной группы препаратов, исследований по эффективности, переносимости и оценки клинико-лабораторных и инструментальных данных на фоне терапии ПППД и после ее завершения у пациентов ХГС с цитопениями не было.

Приведенные выше факты определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности клиники, диагностики и результаты безинтерфероновой терапии у больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией.

Задачи исследования

1 Оценить распространенность, структуру, эпидемиологические особенности цитопений у больных хронической НСУ-инфекцией.

2 Разработать неинвазивный метод диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСУ-инфекцией.

3 Дать клиническую, лабораторную и инструментальную характеристику больным хронической НСУ-инфекцией с цитопенией.

4 Определить эффективность и безопасность этиотропной терапии комплексом препаратов: омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир при лечении больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией.

Научная новизна исследования

В ходе изучения эпидемиологических, клинико-лабораторных и инструментальных данных у больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией, получены новые данные о структуре, степени тяжести и распространенности цитопенического синдрома.

Впервые разработан и обоснован метод неинвазивного определения стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

Изучена эффективность и безопасность этиотропной терапии комплексом препаратов: омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир при лечении больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана дискриминантная модель, позволяющая определять стадию фиброза печени у больных с хронической НСУ-инфекцией на основании возраста пациента, лабораторных (абсолютное содержание тромбоцитов, тимоловая проба, относительное содержание альбумина крови) и ультразвуковых (толщина правой доли печени, длина, ширина и площадь сечения селезенки, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки, диаметр селезеночной вены) данных.

На основании разработанной дискриминантной модели создана и внедрена в клиническую практику компьютерная программа, автоматически вычисляющая стадию фиброза печени у пациентов с хронической НСУ-инфекцией.

Использование в клинической практике дискриминантной модели неинвазивного способа определения стадии фиброза у пациентов с хронической НСУ-инфекцией и циопенией, которым противопоказана пункционная биопсия, позволяет определять стадию фиброза печени с точностью 83,2-92,6%, чувствительностью - 88,0% и специфичностью - 96,2%.

Этиотропная терапия хронической НСУ-инфекции омбитасвиром/ паритапревиром/ритонавиром + дасабувиром у пациентов с цитопенией снижает выраженность портальной гипертензии и гиперспленизма, что приводит к увеличению числа тромбоцитов крови на 62,9%.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного поиска. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого клинического исследования с использованием клинико-лабораторных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитопенический синдром у больных хронической НСУ-инфекцией встречается в 28,9% случаев, пациенты характеризуются более старшим возрастом, длительным сроком инфицирования, заражением через медицинские манипуляции, выраженными клиническими, лабораторными и инструментальными признаками поражения печени и преобладанием тромбоцитопении легкой и средней степени тяжести.

2. Разработанный алгоритм малоинвазивной диагностики фиброза печени с использованием лабораторных (абсолютное содержание тромбоцитов, тимоловая проба, относительное содержание альбумина крови), ультразвуковых данных (толщина правой доли печени, длина, ширина и площадь сечения селезенки, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей печени к площади сечения селезенки, диаметр селезеночной вены) и возраста пациента позволяет с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью диагностировать стадию фиброза печени без гистологической верификации.

3. Этиотропная терапия комбинированным противовирусным препаратом прямого действия омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир больных хронической НСУ-инфекцией с цитопенией хорошо переносится, имеет высокую эффективность, положительно влияет на клинические и лабораторные показатели, включая цитопению.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования доложены на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25-27 марта 2013г.), XVIII Российском конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 25-27 марта 2013г.), VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2426 марта 2014г.), XIX Российском конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 24-26 марта 2014 г.), VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 30 марта - 1 апреля 2015г.), XX Российском конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 30 марта - 1 апреля 2015г.), юбилейной научно-практической конференции, посвящённой 100-летию заведующего кафедрой инфекционных болезней КГМУ, профессора А.Е. Резника "Актуальные проблемы инфекционных болезней" (Казань, 21 октября 2016г.), Всероссийской научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (г. Санкт-Петербург 8-9 декабря 2016г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных болезней» (г. Самара 1 марта 2017г.), XXII Международном Ежегодном конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва 17-19 марта 2017г.), Первой Поволжской Межрегиональной конференции "Инфекционные болезни. Вызовы времени" (г. Самара 15-16 ноября 2017г.), Ассоциации врачей-инфекционистов Самарской области (г. Самара, 2012-2017гг.). По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, получено 2 патента, разработана 1 электронная компьютерная программа.

Личный вклад автора

Совместно с научным руководителем определена тема, сформулированы цель и задачи. Автором осуществлено планирование, организация и проведение исследований. Клиническое обследование и наблюдение пациентов, формирование групп исследования, ретроспективный анализ историй болезни выполнялись непосредственно диссертантом. Обзор литературы, статистическая и

графическая обработка полученных данных, иллюстративный материал, публикации по теме диссертации, а также написание диссертации проведены автором самостоятельно.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в практической и педагогической деятельности кафедры и клиники инфекционных болезней Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование описано на 130 страницах компьютерного набора. Структура диссертации: введение, 6 глав (обзор литературы, описание материалов и методов, четыре главы результатов собственных исследований), заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений, список литературы (43 отечественных и 111 зарубежных авторов). В работе представлены 31 таблица и 8 рисунков.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ,

ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ Н№ИНФЕКЦИИ С ЦИТОПЕНИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие сведения об этиологии и патогенезе цитопенического синдрома у больных хронической НСV-инфекцией на разных стадиях заболевания

Внепеченочные проявления HCV-инфекции характеризуются высокой частотой встречаемости и разнообразием нозологий [2]. Основная доля заболеваний приходится на гематологические расстройства, такие как смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, неходжкинская В-лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия [3]. Многих исследователей давно интересует значение патологических изменений системы крови в патогенезе ХГС, так же как и роль вируса гепатита С в развитии гематологических нарушений.

По данным ряда исследований у 45-62% больных хронической HCV-инфекцией в клиническом анализе крови на разных этапах развития заболевания выявляются следующие изменения: гипохромная или нормохромная анемия, тромбоцитопения, лейкопения, абсолютная гранулоцитопения, лимфоцитоз [39, 145, 158]. Как известно, синдром цитопении периферической крови развивается при нормальном или повышенном уровне клеток ростка кроветворения в костном мозге. Персистенция вируса в кроветворной системе костного мозга способствует избыточной гибели клеток гемопоэза, увеличению продукции фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), компенсаторному возрастанию активности макрофагов и моноцитов [19, 25]. Взаимное отягощение персистенции HCV и гематологических нарушений показано в различных исследованиях. Так, в работе Л.М. Леоновой и соавт. отмечается, что у большей части пациентов при воздействии HCV на эритроциты нарушается их устойчивость и снижается эластичность мембран, что приводит к их гемолизу и к развитию посттрансфузионных и гемолитических

осложнений при интерферон содержащей схеме ПВТ [26]. Морфофункциональное состояние эритроцитов зависит от обмена сывороточного железа ^е), которое является основным ко-фактором ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла, играет главную роль в связывании и транспортировке кислорода гемоглобином (НЬ) эритроцитов. Избыток сывороточного железа ^е), в свою очередь, стимулирует активацию процессов перекисного окисления липидного слоя мембран эритроцитов, это ведет к деформации, повреждению клеток и образованию эритроцитарных конгломератов в расширенных синусоидах долек печени, это нарушает тканевой обмен, приводит к воспалительно-деструктивным поражениям и прогрессии хронических заболеваний печени, в том числе и хронической НСУ-инфекции. На начальных стадиях болезни возникает компенсаторно-приспособительная реакция организма человека на НСУ, выражающаяся в значительном повышении уровня сывороточного Fe и ферритина, и снижением церулоплазмина и гаптоглобина, что было установлено в исследованиях К.В. Козлова [21]. Нарушение метаболизма сывороточного Fe у больных хронической НСУ-инфекцией связано с изменениями цитокинового статуса и играет основную роль в развитии и регуляции воспалительного процесса и фиброза в тканях печени. Проводимая ПВТ приводила к снижению таких показателей, как сывороточное Fe, ферритин и трансферрин, а более устойчивый вирусологический, морфологический и биохимический ответы выявлялись у лиц, с изначально более высоким значением этих показателей [21].

Уменьшение количества и нарушение метаболической активности нейтрофилов и лимфоцитов, блокирование распознавания цитотоксическими Т-клетками инфицированных гепатоцитов и снижение активности ферментов, замедляющих синтез вирусных протеинов, развивается на более поздних стадиях заболевания [24]. Угнетение функциональной активности внутриклеточных ферментов, а именно, таких как лактат-, сукцинат-, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы свидетельствует о выраженном нарушении фагоцитарной функции нейтрофилов, что наблюдается у пациентов с ХГС на стадии цирроза

печени. При этом возможно компенсаторное повышение адгезивной способности нейтрофилов [38]. Данные о направленности изменений функционирования тромбоцитов при условии имеющейся хронической HCV-инфекции остаются противоречивыми. Роль самого вируса в формировании тромбоцитопении изучена недостаточно. Зарубежные авторы пришли к выводу, что патогенез тромбоцитопении при ЦП, кроме гиперспленизма, связан с формированием антител к тромбоцитам, высокой вирусной нагрузкой, наличием сопутствующих инфекций [54, 160]. Напротив, согласно П.В. Корой, генотип вируса HCV-инфекции и уровень вирусной нагрузки существенно не влияют на направленность и выраженность нарушений в системе гемостаза, которые тем не менее коррелируют со значением индекса гистологической активности (ИГА) и выраженностью фиброза печени [22]. По мнению некоторых авторов, к ослаблению адгезивно-агрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов приводит уменьшение содержания гликопротеина на клеточной мембране пластинок, а также циркулирующие иммунные комплексы на фоне репликации HCV в клетках костного мозга. [11]. С другой стороны, у больных хронической HCV-инфекцией повышается чувствительность тромбоцитов к агентам агрегации с преобладанием функционально активных пластинок в крови печеночно-воротной системы. Что вызывает выброс аденозиндифосфата, усиление агрегации тромбоцитов и ухудшение микроциркуляции в тканях печени [21]. Также к нарушению функции тромбоцитов может приводить активация системы контроля над уровнем кальция, вызывая нарушение передачи сигнала внутри клетки. У пациентов с ХГС это подтверждается активацией циклических монофосфатов с блокировкой рецепторзависимых кальциевых каналов, что приводит к высвобождению кальция во внеклеточное пространство и ингибированию тромбоцитарной активности [81, 96]. Нарушение синтеза тромбопоэтина и первичное образование тромбоцитов из мегакариоцитов на фоне репликации HCV в клетках костного приводят к образованию неполноценных пластинок [18]. Другим фактором, активирующим систему гемостаза, является влияние интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-10, ФНО-а, что приводит

к повышению количества цистеиниловых лейкотриенов и тромбоксана А2 с развитием агрегации и выходом содержимого тромбоцитарных гранул, что способствует длительному процессу внутрисосудистого свертывания крови [8,

22]. Снижение концентрации гликогена (основного поставщика аденозинтрифосфата) при развитии хронического воспалительного процесса в печени приводит к нарушению функционирования тромбоцитов [20].

По проведенным исследованиям, наличие цитопении соответствует степени фиброза печени, так при слабом и легком фиброзе снижение тромбоцитов было у 6% пациентов с ХГС, а при тяжелом - в 64-76% [81].

Таким образом, можно отметить, что существенные нарушения гемостаза у лиц с хронической HCV-инфекцией, как правило, выявляются в продвинутой стадии заболевания и связаны со степенью поражения печеночной ткани. [18, 22,

23].

1.2 Особенности диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией

Фиброз - это чрезмерное образование коллагена в органе. Современные исследователи рассматривают фиброз печени при хроническом гепатите С, как часть динамического процесса ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса [82]. Печеночные стеллатные клетки (Hepatic Stellate Cells - HSC) - это основной тип гепатоцитов, продуцирующих клеточный матрикс. В здоровом организме они находятся в состоянии покоя и играют роль хранилища витамина А. Но если происходит их активизация, то они способны приобретать фенотип миофибробластов, которые, в свою очередь, продуцируют коллаген и другие белки, характерные для соединительной ткани. За счет расщепления матрикса в образованных фиброзных тканях с помощью матриксных металлопротеиназ (matrix metaloproteinases - MMPs) происходит их ремоделирование. В свою очередь расщепление матрикса регулируется путем ингибирования MMPs при помощи тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (tissueinhibitors of

matrix metaloproteinases - TIMPs), при этом основную роль играет TIMP-1. В настоящее время процесс фиброзирования является динамической системой, которая может прогрессировать или регрессировать в течение месяцев [92].

Основной триггер фиброза - повреждение гепатоцитов, активирующее иммунную систему и повышающее выработку цитокинов, факторов роста и других хемокинов, которые, в свою очередь, провоцируют избыточное образование соединительной ткани. Активизация стеллатных клеток печени происходит под воздействием цитокинов и факторов роста, которые так же стимулируют в них синтез коллагена, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и других белков соединительной ткани. Накопление коллагена данных веществ вызывает разрастание в печени нефункциональной соединительной ткани [10, 20]. Нарушение равновесия между фиброгенезом (образованием соединительной ткани) и фибролизом (разрушением ткани соединительнотканного матрикса) происходит за счет замедления процесса деградации коллагена. Таким образом, коллагенновая рубцовая ткань разрастается быстрее, чем разрушается, и выводится из печени, вызывая ее фиброзирование [44].

При ХГС процесс фиброзирования в печени прогрессирует медленно: первые симптомы проявляются после начала заболевания через 6-10 лет. По данным ряда авторов, если у больного с хронической HCV-инфекцией при проведении первой биопсии печени имеются признаки фиброза на фоне повышенной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), то цирроз печени сформируется примерно через 10 лет у 100% больных. Если же признаки фиброза отсутствуют после проведенной первичной биопсии, то цирроз печени возникает у 10% больных через аналогичный промежуток времени [44, 110].

Для градации фиброза и степени активности воспаления печени исследователями используются три основные общепринятые и стандартизированные системы: METAVIR, Модифицированный индекс гистологической активности по Ishak и Индекс Гистологической Активности (ИГА) согласно Knodell, основанные на результатах биопсии печени [103, 124].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильев Сергей Юрьевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С [Текст] / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - № 11. - С. 4-9.

2. Байкова, Т.А. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения [Текст] / Т.А. Байкова, Т.Н. Лапаткина // Терапевтический архив. - 2013. - № 4. - С.106-107.

3. Белобородова, З.И. Гематологические маски течения хронического вирусного гепатита В и С [Текст] / З.И. Белобородова, Е.Н. Кнутарева // Гастроэнтерология и гепатология. - 2003. - № 16/17. - С. 155-156.

4. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами печени [Текст] / А.Е. Гущин, Е.А. Лукина, Е.П. Сысоева [и др.] // Проблемы гематологи. - 2001. - №1. - С. 52-53.

5. Вирусные гепатиты [Текст] / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2011. - 304 с.

6. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск [Текст] / под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. - Санкт-Петербург: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. - 168 с.

7. Донцов, Д.В. Патогенез, прогноз и профилактика гематологических осложнений комбинированной противовирусной терапии у больных с хроническим гепатитом С [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: (14.01.09-инфекц. болезни) / Д.В. Донцов; Рост. гос. мед. ун-т. - Ростов на Дону, 2016. - 44 с.

8. Емельянова, А.Н. Полиморфизм генов цитокинов ИЛ2 (Т330G), ИЛ10(С819Т) и ИЛ10^1082А) при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / А.Н. Емельянова, Ю.А. Витковский // Молекулярная медицина. - 2013. - № 3. - С. 41-44.

9. Ершова, О.Н. Естественные пути передачи вируса гепатита С -современный взгляд на проблему [Текст] / О.Н. Ершова, И.В. Шахгильдян // Детские инфекции. - 2006. - № 1. - С. 16-18.

10. Ивашкин, В.Т. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С [Текст] / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук. - Москва, 2017. - 69 с.

11. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания [Текст] / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2007. - № 6. - С. 75-84.

12. Инструкция к медицинскому применению препарата асунапревир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdray.ru/Grls_yiew_ у2^рх?гоий^а^=а907895с-2781"-4851-Ьа75-е5259Ьа75359^=, свободный. -Загл. с экрана. (Дата обращения: 10.02.2017).

13. Инструкция к медицинскому применению препарата Даклатасвир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdray.ru/Grls_View_y2.aspx? routingGuid=de1dd06c-e526-4e30-Ь8d8-794c2ade02f9&t=, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 11.02.2017).

14. Инструкция к медицинскому применению препарата дасабувир; омбитасвир+паритапревир+ритонавир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. - Режим доступа: http:// grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2. aspx?routingGuid=6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t=, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 12.01.2017).

15. Инструкция к медицинскому применению препарата нарлапревир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? routingGuid=f60ec227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t=, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 15.01.2017).

16. Инструкция к медицинскому применению препарата симепревир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? routingGuid=17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t=, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 14.01.2017).

17. Инструкция к медицинскому применению препарата софосбувир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств [сайт]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx ?routingGuid=354729ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t=, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 15.01.2017).

18. Касторная, Н.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени [Текст] / Н.В. Касторная, П.В. Корой, А.В. Ягода // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2004. - Т. 14, № 2. - С. 29-34.

19. Клинико-иммунологические, вирусологические и морфологические взаимосвязи при хроническом гепатите C [Текст] / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, В.С. Чирский [и др.] // Вестн. Рос. воен. мед. акад. - 2007. - №2(18). - С. 78-82.

20. Кляритская, И.Л. Сывороточные цитокины как маркёры фиброза печени и предикторы эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С [Текст] / И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди // Крымский терапевтический журнал. - 2013. - № 1. - С. 95-100.

21. Козлов, К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническом гепатитом С [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.В. Козлов. - Санкт-Петербург, 2009. - 19 с.

22. Корой, П.И. Клинико-патогенетическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / П.И. Корой. - Ставрополь, 2010. - 41 с.

23. Корой, П.И. Механизмы нарушения и особенности регуляции функции тромбоцитов при хронических заболеваниях печени [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / П.И. Корой. - Ставрополь, 2003. - 23 с.

24. Кузнецов, С.Д. Клинико-иммунологические и генетические особенности больных хроническим гепатитом С в отдаленном периоде [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Д. Кузнецов. - Москва, 2013. - 24 с.

25. Лекопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии [Текст] / К.В. Жданов [и др.] // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, №2. - С. 74-80.

26. Леонова, Л.М. Особенности иммуногематологического статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.М. Леонова. - Санкт-Петербург, 2009. - 17 с.

27. Лобзин, Ю.В. Эпидемиология и инфекционные болезни [Текст] / Ю.В. Лобзин, Н.И. Кузнецов, Е.С. Романова // Актуальные вопросы. - 2014. - № 4. - С. 52-55.

28. Медицинская вирусология [Текст]: руководство / Д.К. Львов, Л.М. Алимбарова, С.В. Альховский [и др.]; под ред. Д.К. Львова. - Москва, 2008. - 655 с.

29. Медицинская технология определения фармакоэкономически оправданной тактики лечения больных ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, с учетом «портрета пациента»: фармакоэкономический калькулятор [Текст] / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко [и др.]. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 65 с.

30. Метаанализ неинвазивных способов определения стадии фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С [Текст] / Е.С. Малова, О.Ф. Еремина, Н.Д. Ющук [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010.

- № 8. - С. 119-125.

31. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия в Самарской области в 2016 году. Государственный доклад [Текст]. - Самара: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Самарской области. ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Самарской области», 2016. - 209 с.

32. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад [Текст].

- Москва: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. - 220 с.

33. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации [Текст] / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.А. Якушечкина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2(69). - С. 18-33.

34. Павлов, Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня [Текст] / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2006. - Т. 16, № 4. - С. 65-78.

35. Пирогова, И.Ю. Современные методы ультразвуковой диагностики фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах [Текст] / И.Ю. Пирогова // Медицинская визуализация Материалы IV Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010». - 2010. - С. 348-349.

36. Попова, Л.Л. Сравнительная характеристика данных ультразвукового и гистологического исследования при определении стадии фиброза у больных хроническим гепатитом С [Текст] / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 14(54). - С. 84-89.

37. Профилактика вирусного гепатита С. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13. Зарегистрировано в Минюсте России 19.03.2014 № 31646. [Электронный ресурс] // Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации [сайт]. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/499056593, свободный. - Загл. с экрана. (Дата обращения: 10.05.2017).

38. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С [Текст] / К.А. Сысоев, А.Б. Чухловин, Д.М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 1. - С. 49-58.

39. Пшеничная, Н.Ю. Роль мутаций с-Мр1 рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтину в развитии тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С [Текст] / Н.Ю. Пшеничная, Г.В. Гопаца // Научный альманах. - 2016. - № 5-3(19). - С. 332-336.

40. Пэтри, А. Наглядная статистика в медицине [Текст] / А. Пэтри, К. Сэбин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 144 с.

41. Рамазанов, Ш.Р. Показатели метаболизма железа и системы цитокинов у больных хроническим гепатитом С [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ш.Р. Рамазанов. - Махачкала, 2009. - 20 с.

42. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России [Текст] / И.В. Шахгильдян, О.Н. Ершова, М.И. Михайлов [и др.] // Материалы международного симпозиума. - Брест, 2011. - С. 184-186.

43. Сравнительный анализ иммунного ответа на ДНК-конструкции, кодирующие неструктурные белки вируса гепатита С [Текст] / О.В. Масалова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2013. - Т. 58, № 2. - С. 21-28.

44. Сторожаков, Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени [Текст] / Г.И. Сторожаков, А.Н. Ивкова // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

45. Улугов, А.И. Функциональные изменения в миокарде при хронических гепатитах [Текст] / А.И. Улугов // Молодой ученый. - 2016. - № 22. - С.113-116.

46. Фазылов, В.Х. Применение рекомбинантного интерлейкина-1 ß в качестве терапии сопровождения при проведении ПВТ пациентов ХГС, не ответивших на предыдущее лечение [Текст] / В.Х. Фазылов, С.В. Ткачева, Э.Р. Манапова // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12, № 3. - С. 18-23.

47. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра [Текст] / В.П. Чуланов, Н.Н. Пименов [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - № 11. - С. 5-10.

48. Эпидемиология вирусных гепатитов [Текст] / М.И. Михайлов, Е.Ю. Малинникова, И.А. Потемкин [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. - С. 78-85.

49. Эффективность лечения криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с вирусом гепатита С: анализ 60 наблюдений [Текст] / Т.М. Игнатова, Л.В. Козловская, Н.Б. Гордовская [и др.] // Клинич. мед. - 2017. - Т. 95, № 5. - С. 425-431.

50. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis [Text] / P. Cales, S. Michalak, F. Oberti [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P.1373-1381.

51. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV [Text] / P. Ferenci, D. Bernstein, J. Lalezari [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. -Vol.370. - P. 1983-1992.

52. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV [Text] / D. Bernstein, J. Lalezari [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, №21. -P. 1983-1992.

53. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis [Text] / F. Poordad, C. Hezode, R. Trinh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. -Vol. 370, № 21. - P. 1973-1982.

54. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases [Text] / N. Ganne-Carrie, V. de Ledinghen, M. Ziol [et al.] // Hepatology. - 2006. - № 44. - P. 1511-1517.

55. Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fi brosis [Text] / C. Fierbinteanu-Braticevici, D. Andronescu, R. Usvat [et al.] // World j. gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 44. - P. 5525-5532.

56. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography [Text] / U. Arena, F. Vizzutti, G. Corti [et al.] // Hepatology. - 2008. -Vol. 47(2). - P. 380-384.

57. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study [Text] / Manns [et al.] // Lancet. - 2014. -Vol. 384. - P. 1597-1606.

58. Analysis of the real-world effectiveness of direct acting antiviral treatments for hepatitis C in a large population [Text] / J. McCombs, J. McGinnis, S. Fox [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64(2). - P. S217-218; LBP510.

59. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection [Text] / C. Sarrazin, Ch. Hezode, S. Zeuzem [et al.] // J. Hepatol. - 2012. - Vol. 32. - P. S88-S100.

60. Assessment of FIBROSpect II to detect hepatic fibrosis in chronic hepatitis C Patients [Text] / K. Ingram, H.R. Rosen, A. Zaman [et al.] // Am. J. Med. - 2007. -Vol. 120(3), № 280. - P. e9-14.

61. Bedossa, P. Presentation of a grid for computer analysis for compilation of histopathologic lesions in chronic viral hepatitis C. Cooperative study of the METAVIR group [Text] / P. Bedossa // Ann. Pathol. - 1993. - Vol. 13(4). - P. 260-265.

62. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis in patients with chronic alcoholic liver disease [Text] / S. Naveau, V. Ratziu, B. Raynard [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3. - P. 167-174.

63. Camps, J. Measurement of serum paraoxonase-1 activity in the evaluation of liver function [Text] / J. Camps, J. Joven, J. Marsillach // World J. Gastroenterol. -2009. - Vol. 15(16). - P. 1929-1933.

64. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / C. Lackner, B. Liegl, G. Struber [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. - P. 1376-1382.

65. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD [Text] / J. Boursier, P. Cales, F. Laine [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50(1). -P.165-173.

66. Comparison of eight diagnostic algorithms for liver fi brosis in hepatitis C: new algorithms are more precise and entirely noninvasive [Text] / J. Boursier, V. de Ledinghen, J.P. Zarski [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 1. - P. 58-67.

67. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial [Text] / L.B. Seeff, G.T. Everson, T.R. Morgan [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 8. - P. 877-883.

68. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection [Text] / M.S. Sulkowski, D.F. Gardiner, M. Rodriguez-Torres [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370(3). - P. 211-221.

69. Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin for Treatment of Chronic HCV Infection in Patients With Advanced Liver Disease: Results of a European Compassionate Use Programme / T.M. Wetzel [et al.] // EASL. -2016. -Poster SAT 275.

70. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in genotype 3 patients from a large French multicenter compassionate use program [Text] / C. Hezode, P. Lebray, V. De Ledinghen [et al.] / Liver Int. - 2017. - Set., Vol.37(9). - P. 1314-1324. doi: 10.1111/liv. 13383. Epub 2017 Mar 8.

71. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or postliver transplantation recurrence [Text] / Poordad [et al.] // Hepatology. - 2016. - May, Vol. 63(5). - P. 1493-1505.

72. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease [Text] / F. Charlotte, J. Massard, V. Ratziu [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol. 6. - P. 6.

73. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection [Text] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55, Issue 2, Aug. - P. 245-264.

74. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2014. April 2014 [Electronic resource] // European Association for the Study of the Liver. - Access mode: fi les.easl.eu/easl-recommendations-ontreatment-of-hepatitis-C.pdf. - Title screen. (Accessed 1.08.17).

75. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 [Text] // J. Hepatol. - 2015. - Jul., Vol. 63(1). - P. 199-236.

76. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver [Text] // J. Hepatol. - 2017. - Jan., Vol. 66(1). -P. 153-194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001.

77. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis [Text] // Journal of Hepatology. -2015. - Vol. 63. - P. 237-246.

78. Effectiveness of simeprevir treatment for hepatitis C in real practice: preliminary results from the STIly Italian observational study [Text] / G.B. Gaeta [et al.] // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. S631-S832.

79. Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C [Text] / G. Suda [et al.] // J. Gastroenterol. - 2016. - Jul., 51(7). - P. 733-740.

80. Efficacy and Safety of Daclatasvir in Combination With Asunaprevir in Cirrhotic and Non-Cirrhotic Patients With HCV Genotype 1b: Results of the HALLMARK-DUAL Study. EASL 2014; Poster 1300 [Electronic resource] / J.H. Kao, J. Heo, B. Yoffe [et al.] // National aids treatment advocacy project. [website]. - Access mode: http://www.natap.org/2014/EASL/EASL_45.htm. - Title screen. (Accessed 15.05.17).

81. Efficacy and safety of eltrombopag, an oral platelet growth factor, in subjects with HCV associated thrombocytopenia: preliminary results from a phase II dose-ranging study [Text] / J.G. McHutchison, N. Afdhal, M.L. Shiffman [et al.] // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44 (Suppl. 2). -P. A745.

82. Features associated with success rate and performance of FibroScan measurements for the diagnosis of cirrhosis in HCV patients: a prospective study of 935 patients [Text] / C. Douvin, A. Kettaneh, P. Marcellin [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - № 46. - P. 628-634.

83. Feld J, et al. TURQUOISE-III: Safety and Efficacy of 12-week Ribavirin-free Treatment for Patients with HCV Genotype 1b and Cirrhosis. Presented at the 15th Annual International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseases (ISVHLD) in Berlin, Germany, June 26-28, 2015. // Abbvie GT1b GIFT-1/TURQUOISE-III [website]. - http://www.natap.org/2015/HCV/062615_03.htm. - Title screen. (Accessed 11.04.17).

84. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest [Text] / V. Mallet, B. Nalpas, A. Vallet-Pichard [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 46(1). - P. 32-36.

85. FibroIndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C [Text] / M. Kawakami, M. Koda, Y. Matunaga [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - P. 297-306.

86. FibroMAX: towards a new universal biomarker of liver disease? [Text] / F. Imbert-Bismut, R. Morra, M. Munteanu [et al.] // Expert. Rev. Mol. Diagn. - 2007. -7(5). - P. 481-490.

87. FibroMeters: a family of blood tests for liver fibrosis [Text] / J. Boursier, P. Cales, F. Oberti [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2008. - Vol. 32 (6 Suppl. 1). - P. 40-51.

88. FibroTest-FibroMax experience. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors [Text] / R. Morra, M. Munteanu, V. Ratziu [et al.] // J. Gastrointestin. Liver. Dis. - 2008. - Jun., Vol. 17(2). - P. 187-191.

89. Final results from a phase III study of the Narlaprevir, a novel Russian protease inhibitor in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 chronic hepatitis C (the PIONEER trial) [Text] / D.T. Abdurakhmanov [et al.] // Hepatol. Int. - 2017. - Vol. 11 (Suppl. 1). - P.S305-306.

90. Fluorescence of age in serum in detecting liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma among patients with anti-HCV antibodies Przegl [Text] / J. Gorka, M. Pazgan-Simon, J. Zuwala-Jagiello [et al.] // Epidemiol. - 2008. - Vol.62(2). - P. 393400.

91. Forns, X. Treating hepatitis C in patients with cirrhosis, the effort is worth it [Text] / X. Forns, J. Brui // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - P. 624-626.

92. Friedman, S.L. Systematic review: hepatic fibrosis [Text] / S.L. Friedman // Alimen. Pharmacol. Therap. - 2008. - Vol. 28, № 10. - P. 1175-1187.

93. Gajula, L. The APRI may be enhanced by the use of the FIBROSpect II in the estimation of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L. Gajula, A. Nguyen, N. Snyder // Clinic. Chimic. Acta. - 2007. - Vol. 381(2). - P. 119-123.

94. Giannini, E. Reviewarticle: Thrombocytopenia in chronic liverdise ase and pharmacologic treatment options [Text] / E. Giannini // Aliment. Pharmacol. Ther. -2006. - Vol. 23. - P. 1055-1065.

95. Global genotype distribution of hepatitis C viral infection among people who inject drugs [Text] / G. Robaeys, R. Bielen, D.G. Azar [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Dec., Vol. 65(6). - P. 1094-1103. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.042.

96. Granulocyte colony-stimulating factor dosing in pegylated interferon alpha-induced neutropenia and its impact on outcome of anti-HCV therapy [Text] / S.D. Gandotra, J. Koirala, S. Rao [et al.] // J. Viral Hepat. - 2007. - Vol. 14. - P. 782-787.

97. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection [Electronic resource] // World Health Organization. [website]. - April 2016. -133 p. - Access mode: http://www.who.int/hepatitis/ publications/hepatitis-c-guidelines-2016/en/. - Title screen. (Accessed 15.09.17).

98. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy [Text] / J. Garcia-Suarez, C. Burgaleta, N. Hernanz [et al.] // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol.110. - P. 98-103.

99. High Sustained Virologic Response to Daclatasvir Plus Asunaprevir in Elderly and Cirrhotic Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1b Without Baseline NS5A Polymorphisms [Text] / F. McPhee [et al.] // Adv. Ther. - 2015. - Vol. 32. - P. 637-649.

100. Ibe accuracy of the FIB-4 index for the diagnosis of mild fibrosis in chronic hepatitis B [Text] / V. Dhalluin-Venier, V. Mallet, C. Roussin [et al.] // Aliment. Pharmacol. Iber. - 2009. - Vol. 29(4). - P. 409-415.

101. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis [Text] / G. Foster [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Jun., Vol. 64(6). - P. 1224-1231.

102. Independent prospective multicenter validation of biochemical markers (fibrotest-actitest) for the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis C: the fibropaca study [Text] / M. Bourliere, R. Deydier, P. Halfon [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P.547-555.

103. IOM (Institute of Medicine). Hepatitis and liver cancer: a national strategy for privet control of hepatitis B and C [Text]. - Washington: DC. The National Academies Press, 2010. - 253 p.

104. Ivashkin V, Maevskaya M., Abdurakhmanov D et al. Daclatasvir-based treatment for patient with HCV-related endstage liver disease and comorbidities. Interim results of Russian Multicentral Compassionate Use Program Poster № PP1693, APASL 2017. // APASL Annual Meeting 2017 [website]. -http://www.apasl2017.org/#/. - Title screen. (Accessed 21.08.17).

105. Kanwal, F. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection [Text] / F. Kanwal, T. Hoang, J.R. Kramer // Gastroenterology. - 2011. - V. 140. - P. 1182-1188.

106. Kondo c. et al. Efficacy of daclatasvir/asunaprevir for chronic hepatitis C patients with renal insufficiency; APASL 2016; Oral Presentation 0-046. // Conference Reports for NATAP [website]. -http://www.natap.org/2016/APASL/APASL_21.htm. - Title screen. (Accessed 13.08.17).

107. Ledipasvir plus sofosbuvir fixed-dose combination for 6 weeks in patients with acute hepatitis C virus genotype 1 monoinfection (HepNet Acute HCV IV): an open-label, single-arm, phase 2 study [Text] / Deterding, Katja [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 17, № 2. - P. 215-222.

108. Liver biopsy complications monitored by ultrasound [Text] / E. Hederstorm, L. Forsberg, C.H. Floren [et al.] // Hepatol. - 1989. - Vol. 8. - P. 94.

109. Measurement of liver elasticity with acoustic radiation force impulse (ARFI) technology: an alternative noninvasive method for staging liver fi brosis in viral hepatitis [Text] / R.S. Goertz, Y. Zopf, V. Jugl [et al.] // Ultraschall. med. - 2010. -Vol. 31, № 2. - P. 151-155.

110. Mellinger, J.L. Multidisciplinary management of patients with cirrhosis: a need for care coordination [Text] / J.L. Mellinger, M.L. Volk // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Vol. 11, № 3. - P. 217-223.

111. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C by splenic Doppler impedance index [Text] / Ch.H. Liu, S.J. Hsu, J.W. Lin [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 5, № 10. - P. 1199-1206.

112. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + ribavirin (3D + RBV) treatment of hepatitis c (HCV) genotype 1 (Gt1) infected patients (pts) after failure to previous first generationprotease-inhibitor (pi) therapy interim analysis [Text] / B. Hunyady, M. Abonyi, J. Gervain [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64(2). - P. S750; SAT-120.

113. Optimized cutoffs improve performance of the aspartate aminotransferase to platelet ratio index for predicting significant liver fibrosis in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus co-infection [Text] / R.J. Carvalho-Filho, J.L. Narciso-Schiavon, L.L. Schiavon [et al.] // Liver. Int. - 2008. - Vol. 28(4). - P. 486493.

114. Optimized stepwise combination algorithms of non invasive liver fi brosis scores including hepascore in HCV patients [Text] / M. Bourliere, G. Penaranda, D. Ouzan [et al.] // Am. j. trop. med. hyg. - 2010. - Vol. 82, № 3. - P. 454-458.

115. Optimized stepwise combination algorithms of non-invasive liver fibrosis scores including Hepascore in hepatitis C virus patients [Text] / M. Bourliere, D. Ouzan, G. Penaranda [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.28(4). - P. 458-467.

116. PEARL-II: randomized phase 3 trial of interferon-free, 12-week regimen of ABT-450/R/ABT-267, ABT-333 with or without ribavirin in hepatitis c virus genotype 1b-infected, treatment-experienced patients [Text] / P. Andreone, M.G. Colombo, J.V. Enejosa [et al.] // Digestive Disease Week (DDW 2014). - Chicago, May 3-6 2014. -Abstract 929e.

117. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrhosis: a controlled study [Text] / A. Lacobellis, F. Perri, M. Sicihano [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 206-212.

118. Peg-interferon alone or combined with ribavirin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial [Text] / V. Di Marco, P.L. Almasio, D. Ferraro [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47. - P. 484-491.

119. Performance of noninvasive markers for liver fibrosis is reduced in chronic hepatitis C with normal transaminases [Text] / M. Guido, G. Sebastiani, A. Vario [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2008. - Vol. 15(3). - P. 212-218.

120. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis [Text] / Z.H. Lin, Y.N. Xin, Q.J. Dong [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - P. 726-736.

121. Phase 2b trial of interferon-free therapy for hepatitis C virus genotype 1 [Text] / K.V. Kowdley, E. Lawitz, F. Poordad [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 3. - P. 222-232.

122. Prediction of liver fibrosis in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected patients by simple non-invasive indexes [Text] / J.A. Giron-Gonzalez, M. Gonzalez-Serrano, J. Macias [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 409-414.

123. Predictors of fast response to ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin in real life AMBER study in genotype 1 and 4 HCV infected patients as a rationale for shortening of treatment [Text] / R. Flisiak, J. Jaroszewicz, E. Janczewska [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64(2). - P. S815; SAT-252 & SAT-253.

124. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations [Text] / P.H. Bernard, L. Castera, J. Foucher [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - № 18. - P. 411-412.

125. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose Peginterferon [Text] / A.M. Di Bisceglie, G.T. Everson, M.L. Shivman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2429-2441.

126. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L. Castera, J. Foucher, J. Vergniol [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P.343-350.

127. Prospective comparison of two algorithms combining non invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / L. Castera, G. Sebastiani, B. Le Bail [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - P. 191-198.

128. Real-time Elastography (RTE) for assessment of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis [Text] / D. Doykov, V. Andonov // Merit Res. J. Med. Med. Sci. - 2017. Vol. 5(11). - P. 571-5760

129. Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis [Text] / M. Friedrich-Rust, E. Herrmann, M.F. Ong [et al.] // AJR Am. J. Roentgenol. - 2007. - № 188. - P. 758-764.

130. Real-world safety and effectiveness of ombitasvir/ paritaprevir/r with dasabuvir and/or ribavirin in the German hepatitis C registry [Text] / H. Hinrichsen, H. Wedemeyer, S. Christensen [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol.64(2). - P. S159.

131. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis - a Systematic Review [Text] / S. Bota, I. Sporea, A. Popescu [et al.] // J. Gastrointestin. Liver Dis. - 2011. - Vol. 20, № 3. - P. 293-298.

132. Results of the phase 2 study M12-999: interferon-free regimen of ABT-450/r/ABT-267+ABT-333+Ribavirin in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection [Text] / P. Kwo, P. Mantry, E. Coakley [et al.] // J. Hepatol. -2014. - Vol. 60. - P. S47.

133. SAFE biopsy: a validated method for large scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / G. Sebastiani, P. Halfon, L. Castera [et al.] // Hepatology. -2009. - Vol. 49. - P. 1821-1827.

134. Safety and efficacy of directly acting antivirals in 2432 HCV patients with advanced fibrosis: an interim Analysis of the Lombardia regional network for viral Hepatitis [Text] / A. Aghemo, G. Cologni, F. Maggiolo [et al.] // EASL. - 2016. -LBP500.

135. Safety and efficacy of dual direct-acting antiviral therapy (daclatasvir and asunaprevir) for chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients on hemodialysis [Text] / H. Toyoda [et al.] // J. Gastroenterol. - 2016. - Jul., Vol. 51(7). -P. 741-747.

136. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS CO22 HEPATHER [Electronic resource] / S. Pol, M. Bourliere, S. Lucier [et al.] // EurekAlert: The Global Source for Science News [website]. - Access mode: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-04/eaft-sce042415.php. - Title screen. (Accessed 10.08.17).

137. Sezaki H. et al. Evaluation of the efficacy and safety to dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir in Japanese reallife settings. AASLD 2015; Abs. 1191 // Conference Reports for NATAP [website]. -http://www.natap.org/2015/AASLD/AASLD_165.htm. - Title screen. (Accessed 2.08.17).

138. Shiffman, M.L. Cure of HCV related liver disease [Text] / M.L. Shiffman, Y. Benhamou // Liver Intern. - 2015. - Vol. 35, (Suppl. 1). - P. 71-77.

139. Shiffman, M.L. Patients with HCV and F1 and F2 fibrosis stage: treat now or wait? [Text] / M.L. Shiffman, Y. Benhamou // Liver. Int. - 2013. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. 105-110.

140. Simeprevir Plus Sofosbuvir (12 and 8 Weeks) in HCV Genotype 1-Infected Patients Without Cirrhosis: OPTIMIST-1, a Phase 3, Randomized Study [Text] / P. Kwo [et al.] // Hepatology. - 2016. - Aug., Vol. 64(2). - P. 370-380. doi: 10.1002/hep.28467.

141. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: A Phase 3 study (OPTIMIST-2) [Text] / E. Lawitz, G. Matusow, E. Dejesus [et al.] // Hepatology. - 2016. - Aug., Vol. 64(2). - P. 360369. doi: 10.1002/hep.28422.

142. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study [Text] / E. Lawitz [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol.384(9956). - P. 1756-1765.

143. Smith, J.O. Systematic review: non-invasive methods of fibrosis analysis in chronic hepatitis C [Text] / J.O. Smith, R.K. Sterling // Aliment Pharmacol. Ther. -2009. - Vol. 30. - P. 557-576.

144. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study [Text] / E. Lawitz, F. Poordad, D.M. Brainard [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - P. 1380A.

145. Strong Association of Hepatitis C Virus (HCV) Infection and Thrombocytopenia: Implications from a Survey of a Community with Hyperendemic HCV Infection [Text] / C.S. Wang, W.J. Yao, S.T. Wang [et al.] // Clin. Infect. Dis. -2004. - Vol. 39. - P. 790-796.

146. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks [Text] / J. Feld Jordan, Christophe Moreno, Roger Trinh [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Feb., Vol. 64(2). - P. 301-307

147. Te, H.S. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview [Text] / H.S. Te, D.M. Jensen // Clin. Liver Dis. - 2010. - Vol. 14, № 1. - P. 1-21.

148. The combination of daclatasvir and sofosbuvir for curing genotype 2 patients who cannot tolerate ribavirin [Text] / A. Mangia, A. Arleo, M. Copetti [et al.] // Liver Int. - 2016. - Jul., Vol. 36(7). - P. 971-976. doi: 10.1111/liv.13069.

149. The measurement of the lactonase activity of paraoxonase-1 in the clinical evaluation of patients with chronic liver impairment [Text] / G. Aragones, R. Beltran, J. Marsillach [et al.] // Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 42(1-2). - P.91-98.

150. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infections with today's treatment paradigm - volume 2 [Text] / A. Hatzakis, V. Chulanov, A.C. Gadano [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2015. - Vol. 22. Suppl. 1. - P. 26-45.

151. The real-world Israeli experience of treating chronic hepatitis C, genotype 1 patients with advanced fibrosis with paritaprevir/ritonavir/ombitasvir, dasabuvir with or without ribavirin: a large multi-center [Text] / E. Zuckerman, E. Ashkenasi, Y. Kovalev [et al.] // J. Hepatol. - 2016. - Vol.64(2). - P. S137; PS004.

152. Therapeutic vaccination of chronic hepatitis C nonresponder patients with the peptide vaccine IC41 [Text] / H. Hinrichsen, C.S. Klade, H. Wedemeyer [et al.] // Gastroenterol. - 2008. - Vol. 134. - P. 1385-1395.

153. Transient elastography for predicting clinical outcomes in patients with chronic liver disease [Text] / D.A. Klibansky, S.H. Mehta, M. Curry [et al.] // J. Viral Hepat. - 2012. - Vol. 19. - P. e184-e193.

154. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin [Text] / J. Feld, K.V. Kowdley, E. Coakley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370. - P. 1594-603.

155. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with sofosbuvir-based direct-acting antiviral agents [Text] / M.E. Sise, A.K. Bloom, J. Wisocky [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 63(2). - P. 408-417.

156. Validation and comparison of indexes for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies [Text] / M. Bourliere, G. Penaranda, C. Renou [et al.] // J. Viral. Hepat. -2006. - Vol. 13. - P. 659-670.

157. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases [Text] / C. Colletta, C. Fabris, C. Smirne [et al.] // Hepatology. - 2005. - № 42. - P. 838-845.

158. Weksler, B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease [Text] / B.B. Weksler // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 26. - P. 13-19.

159. World Health Assembly (Sixty-ninth, May 2016) [Electronic resource]. -Access mode: http://www.who.int/mediacentre/events/2016/wha69/en/. - Title screen. (Accessed 1.08.17).

160. PegIntron maintenance therapy in cirrhotic (METAVIR F4) HCV patients, who failed to respond to interferon/ribavirin therapy: Wnal results of the EPIC3 cirrhosis maintenance trial [Text] / J. Bruix, M. Colombo, T. Poynard [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 49.