Клинико-иммунологические критерии прогноза течения рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Мисиков, Виктор Казбекович

• Мисиков, Виктор Казбекович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мисиков, Виктор Казбекович

Список сокращений

Введение б

Глава I. Обзор литературы

1.1. Этиология рассеянного склероза

1.2. Генетическая предрасположенность при РС

1.3. Иммунопатогенез рассеянного склероза

1.3.1. Иммунологическая защита ЦНС

1.3.2. Антигены ЦНС

1.3.3. Антигенпредставляющие клетки ЦНС

1.3.4. Миграция Т-клеток

1.3.5. Роль цитокинов в патогенезе РС

1.3.6. Система интерферонов в патогенезе РС

1.3.7. В-клеточный иммунитет

1.3.8. АутоАТ против аутоАГ миелиновой оболочки и перекрестно- 24 реагирующих АГ микробной природы

1.3.9. Иммуноглобулиновые тесты в диагностике РС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические критерии прогноза течения рассеянного склероза»

Актуальность темы исследования. За последние годы в России отмечено увеличение частоты диагностируемых случаев рассеянного склероза (РС) среди лиц молодого и среднего возраста. По последним данным условный показатель распространенности РС составил от 35 до 70 случаев на 100 ООО населения[14]. РС занимает одно из лидирующих мест в России среди неврологических причин инвалидизации населения, особенно лиц трудоспособного возраста. Средний процент больных РС I и II групп инвалидности, в зависимости от региона, находится в пределах от 32% до 54% , что свидетельствует о медико-социальной и экономической значимости [14,12].

Иммунологические нарушения при РС послужили основой для многочисленных исследований иммунитета больных в поиске причины заболевания, оценке прогноза и проводимой терапии. К сожалению, на сегодняшний' день результаты этих исследований нельзя оценить как критериальные признаки РС [6], что объясняется принадлежностью РС к промежуточному варианту аутоиммунных нарушений, сочетающему в себе признаки и системных и органоспецифических иммунологических расстройств [93, 106, 202], так как иммунопатологические данные при РС носят полиморфный характер [112]. Тем не менее, продолжающееся изучение иммунопатогенеза РС, наряду с изучением генетической предрасположенности, является приоритетной задачей в неврологии [26, 88,112,193].

Установлено, что в реализации гуморальных механизмов иммунного ответа при РС принимают участие аутоантитела различных уровней специфичности, роль которых до конца не изучена [87,118,162]. Среди них особый интерес вызывают каталитические аутоантитела (аутоАТ) или абзимы, ответственные не только за связывание с антигеном (АГ), но и выполняющие функцию биокатализаторов альтернативную функции ферментам [8,31,38,41]. Значение абзимов при системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваниях несомненно [1,7,48], при РС их роль недостаточна освящена.

Не решен вопрос о значении абзимов при различных вариантах течения РС, а также корреляции их содержания со степенью инвалидизации больных.

Одной из наименее изученных проблем является оценка диагностического значения титров абзимов в качестве как серологического специфического фактора сопоставимого с клинико-неврологической характеристикой больных РС.

Цель исследования: Разработать клинико-иммунологические показатели определения типа течения, прогноза и степени инвалидизации больных рассеянным склерозом.

Задачи исследования:

1. Определить каталитическую активность аутоАТ к основному белку миелина (ОБМ) и аутоАТ к ДНК в сыворотках крови больных РС и здоровых доноров.

2. Изучить уровень активности аутоиммунного процесса у больных с различными типами течения РС по данным титров абзимов.

3. Исследовать взаимосвязь между степенью неврологического дефицита, индексом инвалидизации и титрами активности абзимов.

4. Оценить роль серодиагностики абзимов в качестве инструмента специфического лабораторного контроля РС.

Научная новизна исследования.

Главным итогом работы являются впервые полученные данные об очевидной взаимосвязи каталитических АТ с иммунопатогенезом РС. Дана всесторонняя оценка значимости каждого показателя в отдельности и их совокупности в зависимости от клинико-неврологических и инструментальных результатов обследования. Выявлено наличие аутоантител к ОБМ с каталитической активностью у 73,5% больных. Продемострирована корреляция ремиссии РС с отсутствием аутоАТ к ОБМ и аутоАТ к ДНК, что подтверждает превалирование в этот период ремиелинизации не только клинически, но и серологически.

Важным теоретическим итогом работы является расширение понятия функциональности антител в индукции и развитии аутоиммунных конфликтов характерных для РС.

Практическая значимость

Практическим итогом работы служит установленный факт клинической ценности определения абзимов при различных типах течения и различных стадиях РС, в сочетании с клинико-неврологическими данными. Показано, что определение содержания абзимов может служить критерием демиелинизации или ремиелинизации, что особенно важно при использовании в лечении иммуносупрессорных лекарственных средств и препаратов иммуномодулирующего действия модифицирующих течение РС.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования внедрены в работу неврологического отделения и отделения детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, включены в научно-педагогическую программу циклов тематического усовершенствования кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, практическую деятельность неврологических отделений ЛПУ Московской области.

Апробация работы

Результаты исследования доложены в виде тезисов докладов на 5 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии» (Москва, 2002)., 12 конгрессе европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1, Париж, 2003)., 15 европейском иммунологическом конгрессе (ЕБК, Греция, 2003)., 20 конгрессе европейского комитета по лечению и изучению рассеянного склероза (Вена, 2004)., материалы работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений неврологии, детской неврологии, кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ, лаборатории клинической иммунологии МОНИКИ, научного отдела МОНИКИ 11 мая 2005года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Период активизации аутоиммунного демиелинизирующего процесса характеризуется наличием в сыворотках крови больных каталитических аутоАТ.

2. Типы течения заболевания и степень инвалидизации коррелируют с содержанием каталитических аутоАТ к ОБМ.

3. Первично-прогредиентный тип течения РС характеризуется сочетанным обнаружением каталитических аутоантител к ОБМ и ДНК в сыворотках крови больных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Мисиков, Виктор Казбекович

выводы

1. При обследовании 68 больных рассеянным склерозом у 73,5% из них в крови выявлены каталитические аутоантитела к основному белку миелина (протабзимы). Превышение титров протабзимов по сравнению с показателями контрольной группой составляло 60:1, что свидетельствует о высокой специфичности протоабзимов для аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе.

2. Наибольшие показатели активности протабзимов обнаружены при активизации процесса демиелинизации в стадии обострения при ремитирующем типе, при первично-прогредиентном типе и у 4/5 - при вторично-прогредиентном типе течения заболевания. В период ремиссии при ремитирующем типе течения протабзимы выявлены лишь у 1/4 пациентов при существенно меньших титрах. Протабзимы выявлялись у больных 20-40 лет при длительности заболевания 15 лет.

3. Обнаружена прямая взаимосвязь между титром протоабзимов в крови у больных рассеянным склерозом и уровнем инвалидизации по шкале Е088. Это может указывать на роль протабзимов в патогенезе заболевания, в частности -в процессе демиелинизации при прогрессировании рассеянного склероза.

4. Каталитические аутоантитела к ДНК обнаружены в крови более чем у 1/2 больных рассеянным склерозом: у 4/5 при первично-прогредиентном типе, у 2/3 - при вторично-прогредиентном типе и стадии обострения при ремитирующем течении и лишь у 1/6 в стадии ремиссии. Выявленная взаимосвязь между обнаружением каталитических аутоантител к ДНК и прогредиентностью заболевания, позволяет предполагать о роли ДНК-абзимов в нарушении апоптоза аутоагрессивных клонов лимфоцитов, что приводит к пролонгированию патологического процесса.

5. Наличие сочетания протабзимов к основному белку миелина и каталитических аутоантител к ДНК обнаружено у 1/2 больных рассеянным склерозом, причем в основном при наиболее тяжелой его форме - при первично-прогредиентном течении. Это может свидетельствовать о наибольшей активности аутоиммунного процесса при данном типе течения рассеянного склероза и объяснять отсутствие клинически значимых периодов ремиссии и большую по сравнению с другими типами течения степень инвалидизации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повышение титра каталитических аутоАТ к ОБМ служит лабораторным критерием обострения и прогрессирования демиелинизирующего процесса при различных типах течения РС. Поэтому для объективизации состояния аутоиммунного процесса у больных РС показано исследование каталитических аутоАТ к ОБМ в динамике.

2. Повышение титра каталитических аутоАТ к ДНК является объективным критерием генерализации аутоиммунного процесса при РС, поэтому при подозрении на развитие первично-прогредиентного типа течения РС показано исследование каталитических аутоАТ к ДНК для определения прогноза заболевания. л

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мисиков, Виктор Казбекович, 2005 год

1. Барановский А.Г, Матюшин В.Г, Власов А.В, Забара В.Г, Наумов В.А, Бунева В.Н, Невинский Г.А. ДНК и РНК гидролизующие антитела из крови больных с различными формами вирусного гепатита //Ж. Биохимия. 1997, T.62,-N.12,-C-1358-1366.

2. Бисага Г.Н., Калинанина Н.М., Акимов С.Б., Давыдова Н.И. Иммунопатогенетические различия ремиттирующего и прогредиентного рассеянного склероза. // Журн.Иммунология.-2000.-N3.-C.41-44.

3. Бойко А.Н., Фаворова О.О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы.// Журн. Молекулярная биология.-1995.-N29.-Вып.4. -С.727-749.

4. Бринар В.В Г, Позер Ч.М. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза. // Журн. Неврол. и псих. -2002. спец. выпуск - С.7-14.

5. Власов A.B., Барановский А.Г., Канышкова Т.Г., Принц A.B., Забара В.Г., Наумов В.А., Бреусов A.A., Жьеже Р., Бунева В.Н.,

6. Невинский Г.А. ДНК и РНК субстратная специфичность сывороточных гидролизующих антител у больных с полиартритом и аутоиммунным тироидитом // Журн. Молекул, биол. -1998. -T.32.-N.3.- С.559-569.

7. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения // М: Губернская медицина. -2001. -С. 10-11.

8. Гусев Е.И., Судомоина М.А., Бойко А.Н., и соавт. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу ( по данным генотипирования больных русской этнической группы). // Журн. Неврол. и псих. 1997. -N.5. -С.39 -46.

9. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Демина T.J1. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. Экзогенные факторы риска. // Журн. Неврол. и псих.- 1995.-N.5. -С.32-40.

10. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Кулагина Н.Ю. Методологические аспекты изучения эпидемиологии рассеянного склероза. // В кн. Всероссийский съезд неврологов, 7-й: Тез. докл. -Н.Новгород.-1995.- С.101.

11. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. // В кн. Рассеянный склероз. М. -1997.-С.2.

12. Гусев Е.И., Завалишин H.A., Бойко А.Н., Хорошилова Н.Л, Яковлев А.П. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза. // Журн. Невр. и псих. -2002.- спец. выпуск. -С.3-6.

13. Гусев Е.И., Судомоина М.А., Бойко А.Н, и соавт. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (по данным генотипирования больных русской этнической группы). //

14. Журн. Неврол. и псих. -1997. -N.97. -Вып.5.-С.39-46.

15. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета интерферона в лечении рассеянного склероза. // Журн. Неврол. и псих,-2000.-N.100.-Вып. 11.-С.54-59.

16. Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н. // В кн. Рассеянный склероз. М. -1997. С.463.

17. Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н. // В кн. Рассеянный склероз.-М.-1997.-С.463.

18. Гусев Е.И., Демина Т.Д., Бойко А.Н., Хачанова Н.В. Некоторые вопросы терапии препаратами В интерферона. // Журн. Неврол. и псих. -2003. -N.2. -С.98-101.

19. Гусев Е.И., Даш Н.Ю., Бойко А.Н., Демина Т.Д. Роль поражений периферичекой нервной системы в клинике рассеянного склероза. // Журн. Неврол. и псих. -2003. -N.2.- С.47-52.

20. Дарбинян В.Д., Нарсисян В.М., Мартиросян И.Г. Генетические маркеры HLA у больных рассеянным склерозом. // Материалы 7-ого Всесоюзного съезда неврологов и психиатров. М.-1981.-N.3. -С.508-510.

21. Демина Т.Д., Гусев Е.И., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза. // Журн. Неврол. и псих.-1997.-N.5.- С.68-73.

22. Ершова H.A., Гармашова Н.В., Бунева В.Н., Могельницкий A.C. с соавт. Уровни антител к ДНК в крови больных рассеянным склерозом в зависимости от клинических характеристик заболевания.//Журн. Неврол. и псих.-2003.-N.2.-С.25-23.

23. Завалишин И.А., Хондкариан O.A., Невская О.М., Пивовварова А.И. Клинико-иммунологические сопоставления при рассеянном склерозе.//Журн. Неврол. и псих.-1984.-N.2.-С.164-167.

24. Завалишин И.А. Рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз: развитие представлений об этиологии и патогенезе. // Журн. Неврол. и ncHX.-1996.-N.l.- С.24-28.

25. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: современныеаспекты этиологии и патогенеза. // Журн. Неврол. и псих.- 2003.-N.2.- С.10-17.

26. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс. // Автореферат Дис. д-ра мед. наук.- М.- 2001.

27. Карлов В.А., Хохлов А.П., Рязанцев В.В., Навасардянц Д.Г., Савин A.A. Клиническое значение определение нитратов в крови у больных рассеянным склерозом. // Журн. Неврол. и псих. М.-1995.-N.5.-C.27-30.

28. Котов C.B., Лобов М.А. Рассеянный склероз. Проблемы выбора терапии.//Метод, рекомендации. М.- 1999.-С.55.

29. Макдональд В.Я., Фазекас Ф., Томпсон А.Д. Диагностика рассеянного склероза.//Журн. Неврол. и псих.-2003.-N.2.-С.4 9.

30. Наумова Т.Е., Дурова О.М., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Сучков C.B.// Журн. Науч-практ. ревматол.-2003.-N.I.-С.11-14.

31. Неретин В.Я., Кирьяков В.А., Сапфирова В.А. Иммуносупрессивная терапия рассеянного склероза. // Метод, рекомендации. М.-1992.-С.21.

32. Неретин В.Я., Кирьяков В.А., Сапфирова В.А. Применение кортикостероидов в комплексной терапии неврологических заболевание. // Журн. Неврол. и псих. M.-1991.-N.8.-C.103-108.

33. Оганезов И.К., Бойко А.Н., Демина Т.Л. с соавт. Продукция интерлейкина-1 и интерлейкина-6 при рассеянном склерозе. // Иммунология.-1992.-N.4.-C.58-61.

34. Пати Д.В., Воробейчик Г. Магнитно-резонансная томография при рассеянном склерозе.//Журн. Неврол. и псих. M.-1999.-N.12.-C.53-57.

35. Пашенков М.В., Пинегин Б.В., Линк X., Бойко А.Н. Дендритные клетки и их роль при воспалении в центральной нервной системе. //Журн. Неврол. и псих.-2003.-N.2.-С.39-46.

36. Поздняков A.B., Пинегин Б.В., Линк X., Бойко А.Н. Магнитнорезонансные изменения при различных клинических проявлениях рассеянного склероза. // Клиническое применение МРТ: сб.научн.трудов., JL-1991 .-С.27-28.

37. Пономаренко H.A., Дурова A.M., Воробьев И.И., Сучков C.B., Габибов А.Г. Аутоантитела различных уровней специфичностей и их клиническое значение при системных и локализованных формах аутоиммунной патологии. // Докл. РАН.- 2004.- Том.395,-С.120-123.

38. Ройт А., Дж. Бростофф., Д.Мейл. Антигенпрезентирующие клетки. // В кн: Иммунология. М.-«Мир».-2000.-С.35-37.

39. Ройт А., Дж.Бростофф., Д.Мейл. Основные цитокины. // В кн: Иммунология. М.-«Мир».-2000.-С.554.

40. Сучков С.В, Габибов А.Г. ДНК-абзимы при аутоиммунной патологии в клинике и эксперименте // Журн. Аллерг и иммунол.-2001.- Т.2.- N.1.-C.137-147.

41. Хаитов P.M. Регуляция иммунных процессов в ЦНС. // В кн: Физиология иммунной системы. М. ВИНИТИ РАН.- 2001.-С. 174177.

42. Хаитов P.M. Антигенпредставляющие клетки. // В кн: Физиология иммунной системы. М. ВИНИТИ РАН.-2001.-С.165.

43. Ходос Х.Г., Кожова И.И. // В кн: Рассеянный склероз. Иркутск-1980.-С.130.

44. Хондкариан O.A., Завалишин И.А., Невская О.М. // В кн: Рассеянный склероз.-М.Медицина.-1987.- С.256.

45. Шмитд -Т.Е., Жученко Т.Д., Яхно H.H. Глатирамера ацетат (копаксон) как средство воздействия на различные звеньяпатогенеза рассеянного склероза. // Журн. Неврол. и псих. М.-2003.-N.2.-C.79-82.

46. Щуров Д.В., Макаревич О.И., Лопаева O.A., Бунева В.Н, Невинский Г.А., Габибов А.Г. Взаимодействие гидролизуюгцих аутоантител с низкомолекулярными субстратами // Докл. РАН.-1994.- Т.337.- С.407-410.

47. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М. Медицина.-1999.-С.607.

48. Adams J.M. Multiple sclerosis: scors of childchood, new horrisons and hope. // Springfield: Ch.C.Thomas Publ.- 1997.-Vol.3.-P.80.

49. Agius M.A., Kirvan C.A., Schafer A.L., Gudipati E & Zhu S. Hirh prevalence of anti — alhacrystallin antibodies in multiple sclerosis: correlation with severity and activity of disease // Asta Neurol Scand-1999.-Vol. 100.-P. 139 147.

50. Aimoto Y., Morowaka F., Matsumoto A. et al. A case of acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) associated with demyelinating peripheral neuropathy. No-To-Shinkei.-1996.-Vol.48.-P.857-860.

51. Andersson M., Yu M., Soderstrom M., Weerth S., Baig S., Solders G., Link H. Multiple MAG peptides are recognized by circulating T and В lymphocytes in polyneuropathy and multiple sclerosis. // Eur. J. Neurol. 2002. -Vol.9.-N.3.- P.243 -251.

52. Archelos J. Isolation and characterization of an oligodendrocyte — derived В cell epitope in midtiple sclerosis // Ann Neurol— 1998 — Vol.43.-P.l5 24.

53. Archelos J., Harting H. Pathogenic role of autoantibodies in neurological diseases // Trends in Neurosciences.— 2000— Vol.23.-P. 317-327.

54. Arnason BGW., Dayal A., Qu ZX., et al. Mechanisms of action ofinterferon-bb in multiple sclerosis. // Springer Semin Immunopathol.-1996.-Vol. 18.-P. 125-148.

55. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. // Nature.-1998.- Vol.392.-P.245-252.

56. Baraczka K., Lakos G., Sipka S. Immunoserological changes in the cerebro spinal fluid and serum in systemic lupus erythematosus patients with demyelinating syndrome and multiple sclerosis // Asta Neurol Scand.-2002,-Vol.l05.-N.5.-P.378 - 383.

57. Baranovskii A.G., Kanysckova T.G., Mogelnitskii A.S. et al. Polyclonal antibodies from blood and cerebrospinal fluid of patiens with multiple sclerosis effectively hydrolyze DNA and RNA. Biochemistry (Mosc).-1998.-Vol.63.-P. 1239 1248.

58. Baranzini S.E., Jeong M.C., Butunoi C., Murray R.S., Bernard C.C., Oksenberg J.R. B cell repertoire diversity and clonal expansion in multiple sclerosis brain lesions // J. Immunol.-1999.-Voll63.-N.9. -P.5133 5144.

59. Barron K.D. The microglial cells. A historical review. // J. Neurol. Sci.-1995.-Vol.l34.-P.57-68.

60. Bashir K., Whitaker J.N. Clinical and laboratory features of primary progressive and secondary progressive MS.//Neurology.- 1999.-Vol.53.-P.765-771.

61. Becher B., Lafortune L., Antel J.P. Resting and activated human microglia ex vivo: relation with cytokine production. // Neuroimmunol.-1995.-Vol.61(suppl.l).

62. Beck J., Rondot P., Catinol L, et al. Increased production of interferon gamma and tumor necrosis factor precedes clinicalmanifestations in multiple sclerosis: do cytokines trigger off exacerbations? // Asta Neurol Scand.- 1988.-Vol.78.-P.452.

63. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. Et al. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection. // Nature.-1995.-Vol.377.-P.630-632.

64. Bever CT., McFarlin., Levy HB. A comparison of interferon responses to poly ICLC in males and females. // J. Interferon Res.-1992, (special Suppl.).-P.85-90.

65. Birnbaum G., Kotilinek L. Heat shock or stress proteins and their role as autoantigens in multiple sclerosis //Ann N Y Acad Sei 1997-Vol. 835. -P.157 - 167.

66. Bitsch A., Schuchardt J., Bundowski S. et al. Acute axonal injury in multiple sclerosis: correlation with demyelination and inflammation. // Brain.-2000 .-Vol. 123 .-P. 1174 1183.

67. Bronstein J. M., Lallone R. L., Scitz R. S., Elison G. W., Myers L. W. A humoral response to oligodendrocytespecific protein in MS: a potential molecular mimic // Neurology- 1999-Vol.53.-P.154-161.

68. Bruck W., Kuhlmann T., Stadelmann C. Remyelination in multiple sclerosis // J. Neurol Sei.-2003.-Vol.206.-N.2.-P.181-185.

69. Buntinx M., Stinissen P., Steels P., Ameloot M., Raus J. Immune -mediated oligodendrocyte injury in multiple sclerosis: molecular mechanisms and therapeutic interventions // Crit Rev Immunol. 2002. - Vol.22.-N.5.-P.391-424.

70. Burgoon M. P., Gilden D. H., Owens G. P. B cells in multiple sclerosis // Frontiers in Bioscience-2004.-Vol.9.-P.786-796.

71. Calabresi P.A., Frank J.A., Maloni H.W. et al. Association between neutralizing antibodies to interferon beta and contrast enhancing lesions in multiple sclerosis patients. // Neurology.-1997.-Vol.48.-Abst:80.

72. Cepok S., Jacobsen M., Schock S., Omer B., Jaekel S., Boddeker I., Oertel W. H, Sommer N., Hemmer B. Patterns of cerebrospinal fluid pathology correlate with disease progression in multiple sclerosis // Brain.- 2001 .-Vol.- 124.-N. 11 .-P.2169 2176.

73. Chamczuk A. J., Ursell M., O'Connor P., Jackowski G., Moscarello M. A. A rapid ELISA-based serum assay for myelin basic protein in multiple sclerosis // J. Immunol Methods. 2002. - Vol.262.-N.l. -P.21-27.

74. Chou Y.K. Response of human T-lymhpocyte line to mielin basis protein: association of dominant epitipes with HLA class ii restricted molecules. // J.Neurosci.-res.-1989.- Vol.2.- P.207-216.

75. Cinca J., Popa C.A., Ticmeam M. The efficiency of various treatment methods in multiple sclerosis. // Rom. Rev. Roum. Med., Ser.Neurol. Psychiat.-1977.-Vol. 15 .-P.249-262.

76. Ciric B , Van Keulen V., Paz Soldan M., Rodriguez M., Pease L. R. Antibody mediated remyelination operates through mechanism independent of immunomodulation // J. Neuroimmunol. - 2004. -Vol.146.-N.-2.-P.153 - 161.

77. Clinical Neuroimmunology. Eds. Antel J., Birnbaum G., Hartung H.-P.-Maiden, Oxford, London, Edinburg, Carlton: Blackwell Science, Inc.-1998.-P.433.

78. Compston DAS, Kellar Wood H, Robertson N, et al. Genes and susceptibility to multiple sclerosis. // Asta Neurol.-1995.-Vol.161.-P.43

79. Compston DAS. Genetic epidemiology of multiple sclerosis. // J Neural Neurosurg Psych.-1997.-Vol.-62.-P.553-561.

80. Cook S. D., Quinless J. R., Jotkowitz A., Beaton P. Serum IFN neutralizing antibodies and neopterin levels in a cross section of MS patients // Neurology - 2001.- Vol.57.-N.6.-P.1080 - 1084.

81. Cross A. H. MS: the return of the B cell // Neurology.- 2000.-Vol.54.-N.6.-P.1214 1215.

82. Cruz M.T., Olsson J., Ernerudh J., Hojeberg B., Link H. Immunoblot detection of oligoclonal anti myelin basis protein IgG antibodies in cerebrospinal fluid in multiple sclerosis // Neurology- 1987-Vol.37.-P. 1515—1519.

83. Cserr H.F., Knopf P.M. Cervical lymphatics, the blood-brain barrier and immunoreactivity of the brain: a new view. // Immunol. Today.-1992.-Vol. 13.-P.507-512.

84. Dasgupta M., Catz I., Warren K. et al. Myelin basic protein a component of circulating immune complexes in multiple sclerosis. // Can. J. Neurol. Sci.-1983.-Vol. 10.-P.-239-243.

85. Daviese. J., Foster T.D., Thomas W.E. Cellular forms and functions of drain microglia. // Brain Res. Bull.-1994.-Vol.34.-P.-73-78.

86. De Jager P. L., Hafler D. A. Gene expression profiling in MS: what is the clinical relevance? // Lancet Neurol.-2004.-Vol.3.-N. 5.-P.269.

87. Dharmasaroja P. Specificity of autoantibodies to epitopes of myelin proteins in multiple sclerosi // J. Neurol Sci. 2003. - Vol.206.-N.l.-P.7 - 16.

88. Diaz Villoslada P., Shih A., Shao L., Genain C. P., Hauser S. L. Autoreactivity to myelin antigens: myelin/oligodendrocyte glycoprotein is a prevalent autoantigen // J. Neuroimmunol- 1999.-Vol.99.-N.l.-P.36 -43.

89. Drakesmith H., Chain B., Beverley P. How can dendritic cells cause autoimmune disease? // Immunol Today.-2000.-Vol.21/-P.214-217.

90. Ebers G.C, Dymentf D.A. Genetics of multiple sclerosis Seminars in

91. Neurology.-1998.-Vol. 18.-P.295-299.

92. Fabry A., Raine C.S., Hart M.N. Nervous tissue as an immune comparment: the dialct of immune responses in CNS. // Immunol. Today.-1994.-P.218-221.

93. Fazekas F., Barkhof F., Filippi M. et al. // The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. // Neurology.-1999.-Vol.53.-P.448-456.

94. Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S. et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly submjects with suspected multiple sclerosis. // Neurology.-1988.-Vol.38.-P.1822-1825.

95. Ferguson B., Matyszak M., Esiri M. et al. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesion. // Brain.-1997.-Vol.120.-P.393-399.

96. Fischer H.G., Reichmann G. Brain dendritic cells and macrophages/microglia in central nervous system inflammation. // J Immunol.-2001 .-Vol. 166.-P.2717-2726.

97. Fox R. J., Rudick R. A. Multiple sclerosis: disease markers accelerate progress // Lancet Neurol. 2004-Vol.3.-N.l.-P. 10.

98. Friboulet A., Avalle B., Debat H., Thomas D. A possible role of catalytic antibodies in metabolism // Immunol Today.-1999.-Vol.20.-N.10.-P.474 -475.

99. Genain C.P., Cannella B., Hauser S.L., Raine C.S. Identification of autoantibodies associated with myelin damage in multiple sclerosis // Nat Med.- 1999.-Vol.5.-N.2.-P.-170-175.

100. Glabinski A., Mirecka M., Pokoca L. Tumor necrosis factor alpha but not lymphotoxin is overproduced dy blood mononuclear cells in multiple sclerosis. // Asta Neurol. Scand.-1995-Apr.-Vol.91.-N.4.-P.276-279.

101. Goust J.M., Hogan E.L., Arnaud P. Abnormal immune regulation of IgG production in multiple sclerosis. // Neurology.-1982.-Vol.32.-P.228-234.

102. Greenberg S.L., Marcon L., Hurwitz B.J. et al. Elevated levels of soluble interleukin-2 receptors in multiple sclerosis. // New. Eng. J.Med.-1988.-Vol.319.-P.1019-1020.

103. Greve B., Magnusson C.G., Melms A., Weissert R. Immunoglobulin isotypes reveal a predominant role of type 1 immunity in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.-2001 -Vol.l21.-N.l.-P.120- 125.

104. Hafler D.A. Multiple sclerosis // J. Clin Invest.-2004.-Vol.ll3.-N.6.-P.788 794.

105. Hafler D.A., Weiner H.l. Immunological mechnisms and therapy in multiple sclerosis. // Immuunol Rev.-1995.-Vol.l44.-P.75-77.

106. Hall G.I., Wing M.G., Compston A., Scolding N.J. bb-interferon regulates the immunomodulatory activity of neonatal rodent microglia. // J. Neuroimmunal.-1997.-Vol.72.-P. 11-19.

107. Harling-Berg C.J., Park J.T., Knopf P.M. Role of cervical lymphatics in the Th2-type hierarchy of CNS immune regulation. // J Neuroimmunol.-1999.-Vol. 101 .-P. 111 -127.

108. Hauser S.L., Reinherz E.L., Hoban C.J., Schlossman S.F., Weiner H.L. Immunoregulatory T-cells and lymphocytotoxic antibodies in active multiple sclerosis: weekly analysis over a six month period. // Ann .Neurol. -1983-Vol.13.-P.418-425.

109. Neurosurg Psychiatry.-2002.-Vol.72.-N.5.-P.647-649.

110. Hellings N., Raus J., Stinissen P. Insights into the immunopathogenesis of multiple sclerosis // Immunol Res.-2002.-Vol.25.-N. 1 .-P.27-51.

111. Herman A., Kappler J.W., Marrack P., Pullen A.M. Superantigens-mechanism of T-cell stimuletion and role in immune responses. // Ann rev Immunol.-199l.-Vol.9.-P.745-758.

112. Hickey W.F., Hsu B.L. Kimura H. T-lymhocyte entry into the central nervous system. // J. Neurosci.-1991.-Vol.20.-P.254-260.

113. HoggN., Landis R.S. Adhesion molecules in cell interractions. // Curr. Opin. Immunol.-1993.-Vol.5 .-P.383-390.

114. Hohlfeld R. Mechanismus of action of glatiramer acetate. Drugs in focus. // ISSN.-2002.-Vol. 1473-8066.

115. Huang Y.M., Kouwenholen M., Jin Y.P., Press R., Huang W.X., Link H. Dendritic cells derived from patients with multiple sclerosis show high CD 1 a and low CD 86 expression // Mult, Sclerosis.-2001-Vol.7.-N.2.-P.95-99.

116. Hudlestone J.R., Oidstone B.A. Supressor T-gamma lymphocytes fluctuate in parallel with changes in the clinical coursa of patiens with multiple sclerosis. // J. Immunology -1979.-Vol.l23-P.-1615-1618.

117. Hvas J., McLean C.3 Justesen J. et al. Perivascular T cell express the pro-inflammatory chemokine RANTES mRNA in multiple sclerosis lesions. // Scand J Immunol.-1997.-Vol.46.-P. 195-203.

118. Imamura K., Suzumura A.A., Hauashi F., Marunouch T. Cytokine production by peripheral blood monocytes/macrophages in multiple sclerosis patiens. // Asta Neurol. Scand.-1993.-Vol.87.-P.281-285.

119. Katz-Levy Y., Neville K. L., Girvin A. M., Vanderlugt C. L., Pope J. G., Tan L. J., Miller S. D. Endogenous presentation of self myelin epitopes by CNS resident APCs in Theiler's virus - infected mice // J. Clin Invest.-1999.-Vol.l04.-N.5.-P.599-610.

120. Kornek B., Lassmann H. Axonal pathology in multiple sclerosis: a historical note. // Brain Pathol.-1999.-Vol.9.-P.651-656.

121. Kraal G., Mebius E. High endothelial venules: lymphocyte traffic control andcontrolled traffic. // Adv. Immunol.-1996.-Vol.65.-P.347-395.

122. Lassmann H., Suchanek G., Ozawa K. Histopathology and the blood-cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis. // Ann Neurol.-1994.-Vol.36.- P.42-46.

123. Lassmann H, Waksman B, Brosnan C.F. Mechanisms of vascular and tissue damage in demyelinating diseases. J Neuroimmunal.-1991.-Vol.32.-P,-83-85.

124. Leonard J.P., Waldbuger K.E., Goldman S.J. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12. // J.Exp. Med.-1995.-Vol.l81.-P.381-386.

125. Levin M. C., Lee S. M., Kalume F., Morcos Y., Dohan F. C. Jr., Plasty K. A., Callaway J. C., Zun t J., Desiderio D., Stuart J. M. Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease // Nat Med.-2002.-Vol.5.-N.5.-P.509 513.

126. Levin M. C., Lee S. M., Morcos Y., Brady J., Stuart J. Cross -reactivity between immunodominant human T lymphotropic virus type I tax and neurons: implications for molecular mimicry // J. Infect Dis. -2002. Vol.l86.-N.10.-P.1514-1517.

127. Li D.K.B., Zhao G.J., Paty D.W. et al. Randomized controlled trial of interferon-bete-la in secondary progressive MS. MRI results. // Neurology.-1996.-Vol.46.-P.907-911.

128. Link H., Huang Y., Masterman T. et al. Vaccination with autologous dendritic cells: from experimental autoimmune encephalomyelitis to multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol.-2001.-Vol.114.-P.l-7.

129. Link J., Soderstrom M., Olsson T., et al. Increased transforming growth factor-b, interleukin-4 and interferon-gin multiple sclerosis. // Ann Neurol.-1994.-Vol.36.-P.379-386.

130. Losy J., Mehta P. D. Detection of myelin basic protein like material in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients by immunoblot assay // J. Neurol Sci.-1990.-Vol.99.-N.2.-P.321-326.

131. Losy J., Mehta P. D., Wisniewski HM. Identification of IgGsubclasses' oligoclonal bands in multiple sclerosis CSF // Asia Neurol Scand.-1990.-Vol. 82.-N. 1.-P.4-8.

132. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. // Neurology.-1996.-Vol.44.-P.907-911.

133. Lucchinetti C., Bruck W., Noseworty J. Multiple sclerosis: recent developments in neuropathology, pathogenetsis, magnetic resonance imaging studies and theatment. // Curr Opin Neurol.-2001.- Vol. M.P.I 59-269.

134. Madiganal M., Oger J.F., Fauchert R. et al. HLA profiles in multiple sclerosis suggest two forms of disease and the existence of protective haplotypes. // J. Neurol Sci.-1982.-Vol.53.-P.519-529.

135. Markovic-Plese S., McFarland H.F. Immunopathogenesis of the multiple sclerosis lesion // Curr Neurol Neurosci Rep-2001.-Vol.1.-N.3.-P.257-262.

136. Martino G., Moiola L., Brambila E., et al. Interferon-y induces T lymphocite proliferation in multiple sclerosis via Ca2+-dependent mechanism. // J. Neuroimmunol.-1995.-62.-P.169-176.

137. Martyn C.N, Cruddas M., Compston DAS. Symptomatic Epstein-Barr virus infection and multiple sclerosis. // J. Neurol Neurosurg Psychiatry.-1993.-Vol.56.-P.-167-168.

138. Masmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of cytokine secretion lead to different functional properties. // Ann. Rev. Immunol.-1989.-Vol.7.-P.-145-173.

139. Matyszak M.K., Perry V.H. Bacillus Calmette-Guerin sequestsred in the brain parenchyma escapes immune recognition. // J. Neuroimmunol.-1998.-Vol.82.-P.73-80.

140. Mayo I., Arribas J., Villoslada P., Alvarez D. R., Rodriguez Vilarino

141. S., Montalban X., M. R. De Sagarra & Gastano J. G. The proteasome is a major autoantigen in multiple sclerosis // Brain — 2002-Vol. 125.-P.2558-2667.

142. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. // Ann Neurol.-2001.-Vol.50.-P.121-127. f

143. McLaurin J., Antel J .P., Yong V.W. Immune and non-immune action of interferon-bb-lb on primary human neural cells. // Multiple Sclerosis.-1995.-Vol. 1 .-P. 10-19.

144. Medaer R., Stinissen P., Truyen L., Raus J., Zhang J. Depletion of Myelin-basis-protein autoreactive T cells by T-cell vaccination: pilot trial in multiple sclerosis. // Lancet.-1995.-Sep23.-Vol.346(8978).-P.807-808.

145. Miller D.H., Kesselring J., McDonald W.I. et al. Magnetic resonance in multiple sclerosis. // Cambridge: Cambridge University Press,-1997.-2000.

146. Miller D.H., Grossman R.I., Reingold S.C., McFarland H.F. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis. // Brain.-1998.-Vol.l21.-P.3 24.

147. Nevinsky G.A., Favorova O.O., Buneva V.N. Natural Catalytic Antibodies New Characters in the Protein Repertoire. In: Proteinprotein interctions; a molecular cloning manual. // Ed. E. Golemis. Cold Spring Harbor.-2002.-P.523 - 534.

148. Nevinsky G.A., Kanyshkova T., Buneva V.N. Natural catalytic antibodies (adzymes) in normalcy and pathology. // Biochemistry (Mosc).-2000.-Vol.65.-P.1245 -1255.

149. Niehaus A., Shi J., Gizenkowski M. et al. Patients with activerelapsing-remitting multiple sclerosis synthesize antibodies recognizing oligodendrocytes progenitor surface protein: implications for remyelination. // Ann Neurol.-2000.-Vol.48.-P.362 371.

150. Nishi Y., Takahashi N., Kakinuma H., Sun J. Catalytic antibodies in autoimmune mice // Chem Immunol.-2000.-Vol.77.-P.58-79.

151. Noseworthy J. H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B. G. Multiple sclerosis // Neurol Engl J. Med.-2000.-Vol.343.-N. 13.-P.938-952.

152. Noseworthy J.N. Immunosuppressive therapy in multiple sclerosis: proas and cons. // Intern MS J.-1994-Vol.l.-P.79-89.

153. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity // Cur Drug Targets Inflamm Allergy.-2003.-Vol.2.-N.3.-P.232-241.

154. Olerup O., Hillert J., Fredrikson S. et al. Primarily chronic progressive and relapsing/remitting multiple sclerosis two immunogenetically distinet disease entities. // Proc Nalt Acad Sci USA.-1989.-Vol.86.-P.7113-7117.

155. Oleszak E.L., Chang J.R., Friedman H., Katsetos C.D., Platsoucas C.D. Theiler's virus infection: a model for multiple sclerosis // Clin Microbiol Rev.-2004.-Vol. 17.-N. 1 -P. 174 -207.

156. Panitch H.S. Interferons in multiple sclerosis. // Drugs.-1992.-Vol.44.-P.946-962.

157. Panitch H.S., Hirsch R.L., Schinder J., Johnsn K.P. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: Exacerbations associated with activation of the immune system. // Neurology.-1987.-VoI.37.-P.1097-1102.

158. Pashenkov M., Soderstrom M.5 Huang Y.M. et al. Cerebrospinal Fluidaffects phenotype and functions of myeloid dendritic cells. // Clin Exp Immunol.-2002.-Vol.l28.-P.379-387.

159. Petkau J., White R. Neutralizing antibodies and the efficacy of interferon beta-lb in relapsing-remitting multiple sclerosis. ////Multp Scler.-1997 .-Vol.3 .-P.402.

160. Poser C. The peripheral nervous system in multiple sclerosis. A review and pathogenetic hypothesis. // J Neurol Sci.-1993.-Vol.115.-N.1.-S3-S15.

161. Pryce G., Male D., Campbell I., Greenwood J. Factors controlling T-cell migration cross rat cerebral endothelium in vitro. // J. Neuroimmunol.-1997.-Vol.75.-P.84-94.

162. Reinherz E.L., Weiner H.L., Hauser S.L., Cohen J.A., Distaso J.A., Schlossman S.F. Loss of suppressor T lymphocytes in active multiple sclerosis: analysis with monoclonal antibodies. // New. Engl.J.Med.-1980.-Vol.303.-P. 125-129.

163. Rieckmann P., Albrecht M., Kitze B, et al. Cytokine mRNA lewels in mononuclear blood cells from patiens with multiple sclerosis. Neurology.-1994.-Vol.44.-P. 1523-1526.

164. Ristory G., Montesperelli C., Gasperini C, et al. T cell response to myelin basic protein before and after treatment with interferon beta in multiple sclerosis. // J. Neuroimmunal.-1999.-Vol.99.-P.91-95.

165. Robinson W.H., Steinman L., Utz P.J. Protein arrays for autoantibody profiling and fine specificity mapping // Proteomics-2003 - Vol.3.-N. 11 .-P.2077-2084.

166. Rohowsky-Kochan C., Molinaro D., Cook S.D. Cytokine secretion profile of myelin basic protein-specific T cells in multiple sclerosis. // Mult. Scler.-2000-Apr.-Vol.6.-N.2.-P.69-77.

167. Rott O., Fleisher B., Cash E." Interleukin-10 prevents experimental allergic encephalomyelitis in rats. // Eur. J.Immunol.-1994.-Vol.24.-P.1434-1440.

168. Rudge P. Cyclosporine and multiple sclerosis: The cons. // Neurology-1988.-Vol.38-(S2)-P.28-29.

169. Rufflni F., Kennedy T. E., Antel J. P. Inflammation and remyelination in the central nervous system: a tale of two systems // Am J. Pathol. 2004. - Vol. 164, -N. 5.-P. 1519-1522.

170. Runmarker B., Anderson O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-file yers of follow-up. // Brain.-1993.-Vol.116.-P.117-134.

171. Sabourand O., Oger J., Darcel F. et al. Immunosuppression on long couurs dans la sclerose en plaques. // Rev. neurol.-1984-Vol.140.-N.2-P.125-130.

172. Sanberg-Wolheim M., Baird L.G., Schanfield M.S., Knoppers M.N., Youker K., Tachovsky T.G. Association of CSF IgG concentration and immunoglobulin allotype in multiple sclerosis. // Clin. Immunol. Immunopathol.-1984.-Vol.31 .-P.212-221.

173. Sanders M.E., Makgoba M.W., Shaw S. Alterations in T cell subsets in multiple sclerosis and other autoimmune disease. // Lancet.-1988.-Vol.29.-P. 1021.

174. Sedgwick J.D., Hickey W.F. Antigen presentation in central nervous system. // In: Immunolody of the Nervous System. Eds. Keane R.W., Hickey W.F. Oxford Univ. Press. New York.-1997.-P.-364-378.

175. Selmay K.W., Raine C.S. Experimental autoimmune encephalomyelitis: immunotherapy with antitumor necrosis factor antibodies and soluble tumor necrosis factor receptors. // Neurology.-1995.-Jun.-Vol.45(Suppl 6)-P.-44-49.

176. Serafini B., Magliozzi R., Columba-Cabezas S., Di Rosa F. et al. Intracerebral recruitment and maturation of dendritic cells in the onset and progression of experimental autoimmune encephalomyelitis. // J Neuroimmunol.-2001 .-Vol. 118.-P.5.

177. Sibley W.F, Bamford C.R, Clare K. Clinical viral infections" and multiple sclerosis. // Lancet,-1985.-Vol.1.-P. 1313-1315.

178. Sidman CL., Marshall J.D., Shultz L.D., et al: Interferon is one of several direct B cell-maturing lymphokines. // Nature.-1984.-Vol.309.-P.801-804.

179. Silber E., Semra Y.K., Gregson N.A., Sharief M.K. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit // Neurology. -2002. Vol. 58. -N. 9. -P. 13 72-1381.

180. Smith K. Demyelition: the role of reactive oxygen and nitrogen species. // Brain Pathol.- 1999.-Vol.9.-P.9-92.

181. Sorensen T. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients. // J Clin Invest.-1999.-Vol.l03.-P.807-815.

182. Speciale L., Sarasella M., Ruzzante S., Caputo D., Mancuso R., Guerini F.R., Calvo M.G., Ferrante P. Endothelin and nitric oxide levels in cerebrospinal fluid of patiens with multiple sclerosis. // J. Neurovirol.-2000-May.-Vol.6.-Suppl.2.- P.62-66.

183. Steinman L., Zamvil S. Transcriptional analysis of targets in multiple sclerosis // Nat Rev Immunol.-2003.-Vol.3.-N.6.-P.483-92.

184. Steinman R.M., Nussenzweig M.C. Avoiding horror autotoxicus: the importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. // Proc Nat Acad Sci (USA).-2002.-Vol.99.-P.351-358.

185. Sun J., Takahashi N., Kakinuma H., Nishi Y. Molecular evolution of catalytic antibodies in autoimmune mice //J. Immunol—2001—Vol. 167.-N.10.-P. 5775-5785.

186. Thomas P.K., Walker R.W.H., Rudge P. et al. Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multifocal central nervous system demyelination. // Brain.-1987.-Vol. 110.-P.53-76.

187. Tienari PJ. Multiple sclerosis: multiple etiologies, multiple genes? // Ann Med.-1994.-Vol.26.-P.259-269.

188. Tsukada N., Miyagi K., Matsuda M., Yanagisawa N. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in multiple sclerosisand human T-lymphotrophic virus type I-associated myelopathy. // Ann Neurol,-1993 .-Vol.33.-P.646-649.

189. Visser L.H., Van der Meche F.G.A. et al. Gullain-Barre syndrome without sensory loss (acute motor neuropathy). A subgroup with specific clinical electrodiagnostic and laboratory features. // Brain .-1995.-Vol.l 18.-P.841-847.

190. Waldron Lynch F., Hennessy M. J. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: implications for treatment // Ir Med J.-2004.-Vol.97.-N.l.-P.5-6.

191. Wallstrom E., Khademi M., Olsson T. Increased numbers of mononuclear cells from blood and CSF expressing interferon-gamma mRNA in multiple sclerosis are from both the CD4+ and the CD8+subsets. // Eur.J. Neurol.-2000-Jan.-Vol.7.-N.l.-P.71-76.

192. Walsh M. J., Murray J. M. Dual implication of 2', 3' cyclic nucleotide 3' phosphodiesterase as major autoantigen and C3 complement - binding protein in the pathogenesis of multiple sclerosis // J. Clin Invest.-l998.Vol. 101.-P. 1923-1931.

193. Warren K.G., Catz I. Relative freguency of autoantibodies to myelin basic protein and proteolipid protein in optic neuritis and multiple sclerosis cerebrospinal fluid. .// J.Neurol Sci.-1994.-Vol.l21.-P.468-473.

194. Weber F., Meinl E., Aloisi F. et al. Human astrocytes are only partialy competent presenting cells. Possible implications for lesiondevelopment in multiple sclerosis. // Brain.-1994.-Vol.l 17.-P.-59-69.

195. Williams G.J., Will P.L. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacologic effects of Betaseron and Avonex. // J. Neurol.-1998.-Vol.l8.-P.967-975.

196. Wolinsky J. S., Toyka K. V., Kappos L., Grossberg S. E. Interferonbeta antibodies: implications for the treatment of MS // Lancet Neurol.-2003.-Vol.2.-N.9.-P.528.

197. Yong V.W, Yong F.P et al. Expression and modulation of HLA-DR on cultured human adult astrocytes. // J. Neuropathol. Exp. Neurol-1991.-Vol.50.-P. 16-28.

198. Zhong M. C., Kerlero de Rosbo N., Ben Nun A. Multiantigen / multiepitope - directed immune- specific suppression of "complex autoimmune encephalomyelitis" by a novel protein product of a synthetic gene // J. Clin Invest.-2002.-Vol. 110.-N.1.-P.81-90.