Клинико-иммунологические и молекулярно-генетические критерии прогноза медленно разрешающейся внебольничной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Сабитова, Ольга Николаевна

• Сабитова, Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сабитова, Ольга Николаевна

Список сокращений............................................................................5

Введение.........................................................................................6

Глава 1. Современные взгляды на факторы, определяющие течение внебольничной пневмонии (обзор литературы)..................................11

1.1. Внебольничная пневмония: определение, эпидемиология, классификация...........................................................................11

1.2. Влияние этиологии на течение внебольничной пневмонии..............14

1.3. Влияние факторов клинических особенностей заболевания

на длительность течения внебольничной пневмонии............................17

1.4. Влияние особенностей преморбидного фона пациентов

на течение и исход внебольничной пневмонии...................................18

1.5. Изменения цитокинового статуса при различном течении внебольничной пневмонии...........................................................20

1.6. Полиморфизм генов цитокинов и их связь с различным

течением внебольничной пневмонии...............................................21

1.7. Лечение и профилактика внебольничной пневмонии, тактика ведения пациентов с затяжными случаями

внебольничной пневмонии, цитокинотерапия..................................24

1.8. Медленно разрешающаяся внебольничная пневмония: определение, эпидемиология, критерии прогноза....................................31

Глава 2. Материалы и методы исследования......................................37

2.1. Формирование выборки пациентов для включения их в исследование.............................................................................37

2.2. Общая характеристика обследованных больных..........................40

2.3. Методы исследования............................................................41

2.3.1. Общеклинические методы исследования..............................41

2.3.2. Специальные методы исследования....................................44

2.4. Математические методы анализа и оценка результатов исследования...........................................................

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных.......

3.1. Клиническая характеристика пациентов

в первые трое суток с момента заболевания..................................

3.2. Клиническая характеристика пациентов в динамике заболевания (10-14 сутки и в период реконвалесценции).....................................

Глава 4. Исследование содержания цитокинов ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-8 и ИЛ-10 при различных вариантах течения внебольничной пневмонии................................................................................

4.1. Оценка уровня цитокинов ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ИЛ-10 у пациентов с различными клиническими факторами медленного разрешения внебольничной пневмонии........................................

4.2. Оценка прогностической ценности цитокинов ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ИЛ-10 в развитии различного течения

внебольничной пневмонии......................................................

Глава 5. Оценка связи полиморфизма генов цитокинов ФНОа С-308А, ИЛ-1р С-511Т и ИЛ-10 С-1082А с клиническим течением внебольничной пневмонии.......................................

5.1. Полиморфизм гена ФНОа С-308А и клинические особенности внебольничной пневмонии...................

5.2. Полиморфизм гена ИЛ-1Р С-511Т и клинические особенности внебольничной пневмонии...................

5.3. Полиморфизм гена ИЛ-10 0-1082А и клинические особенности внебольничной пневмонии...................

Заключение.....................................................................................106

Выводы..........................................................................................117

Практические рекомендации............................................................119

Список литературы............................................................................120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБТ - антибактериальная терапия

ВП - внебольничная пневмония

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

Me - медиана

ИСТ — нитросиний тетразолий

OAK — общий анализ крови

ОГК - органы грудной клетки

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата

РРО - Российское Респираторное Общество

САД — систолическое артериальное давление

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФБС - фибробронхоскопия

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО - фактор некроза опухоли

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

CURB-65 - шкала для оценки тяжести пневмонии (Consciousness — сознание, Urea — мочевина, Respiratory rate - частота дыхания, Blood pressure - артериальное давление) PORT - шкала для оценки тяжести пневмонии (Pneumonia Outcomes Research Team) SMART-COP - шкала для оценки тяжести пневмонии (Systolic Blood pressure -систолическое артериальное давление, Multilobaris - многодолевое поражение легких, Respiratory rate — частота дыхания, Tachycardia - тахикардия, Consciousness — сознание, Oxygenation - оксигенация крови, Р - pH артериальной крови) TLR - То11-подобные рецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические и молекулярно-генетические критерии прогноза медленно разрешающейся внебольничной пневмонии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Пневмонии относятся к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) в большинстве стран составляет 10-12 на 1000 населения [78, 110, 111]. Несмотря на достижения в изучении патогенеза и терапии пневмоний, до настоящего времени не удалось достигнуть существенных изменений в уровнях заболеваемости и смертности [91, 127, 130, 168]. Возрастает количество пациентов с медленно разрешающимся течением заболевания (до 40 %) [90, 91, 110]. Затяжная пневмония приводит к значительным финансовым затратам за счет привлечения дополнительного обследования и лечения [90, 91, 130, 168].

В настоящее время прогноз медленного разрешения ВП основывается на анализе клинических признаков, таких как возраст пациентов, курение в анамнезе, наличие сопутствующих заболеваний, обширность поражения легочной ткани, характер бактериальной агрессии (Синопальников А.И., 2010, Чучалин А.Г., 2010, Barlett J., 2008), однако не оценивается значимость для отдельных факторов или их совокупности в прогнозе затяжного течения заболевани.

Одним из аспектов изучения ВП является анализ показателей иммунной системы, в частности - цитокинов, имеющих как диагностическое, так и прогностическое значение [4, 9, 16]. Имеются данные о развитии летального исхода при высоком уровне ФНОа, ИЛ-8 и ИЛ-10 в дебюте заболевания у пациентов с внебольничной и нозокомиальной пневмонией [46, 52]. К затяжному течению у пациентов с тяжелой ВП предрасполагал низкий уровень ИЛ-8 [4]. Нарастание в динамике ИЛ-8 и ФНОа у пожилых пациентов, чаще наблюдалось у больных с медленно разрешающейся пневмонией [97].

Известно, что, уровень цитокинов закреплен генетически [25, 76]. К настоящему времени, данные о роли полиморфизма генов цитокинов и их

связи с течением ВП единичны. Имеются сведения об увеличении риска тяжелой пневмонии при наличии мутации в гене ИЛ-10 G-1082A [154, 159, 166]. Результаты исследований влияния полиморфизма гена ФНОа на тяжесть и исходы пневмонии противоречивы [121, 176, 188, 189, 190, 191]. Изучение гена ИЛ-10 касается предрасположенности к инфекционным заболеваниям и сепсису, а не к пневмониям [137, 144]. Связь генетической предрасположенности данных генов с длительностью течения ВП не изучалась.

Отсутствует комплексный подход к оценке прогнозирования затяжного течения ВП с учетом наиболее значимых клинических, иммунологических и молекулярно-генетических факторов риска.

Поиск прогностических факторов течения затяжной пневмонии важен для выбора тактики ведения пациентов, однако имеющиеся в настоящее время критерии прогноза медленно разрешающегося течения внебольничной пневмонии являются недостаточно информативными, что требует дальнейшего исследования в данном направлении.

Цель исследования: На основе клинических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований оптимизировать подход к прогнозированию медленно разрешающейся внебольничной пневмонии.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности клинического течения заболевания с учетом возраста и сопутствующей патологии и обосновать их диагностическую значимость в прогнозе медленного разрешения ВП .

2. Изучить содержание ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-8, ИЛ-10 в сыворотке крови у больных с различными клиническими факторами риска медленно разрешающейся ВП.

3. Выявить ассоциации различных вариантов полиморфизмов генов ФНОа G-308A, ИЛ-1(3 С-511Т, ИЛ-10 G-1082A с клиническими особенностями ВП.

4. Разработать и предложить дифференцированный подход к прогнозированию медленного разрешения ВП.

Научная новизна

Установлено, что по клинических факторам риска можно выделить пациентов с высокой вероятностью медленного разрешения ВП: при наличии тяжелого течения при оценке по шкале Российского Респираторного Общества, плеврального выпота, деструкции легочной ткани, хронической обструктивной болезни легких, антибактериальной терапии до госпитализации, не соответствующей рекомендациям Российского Респираторного Общества. Низкая вероятность затяжного течения ВП характерна для пациентов с температурой тела < 38°С, частотой дыхания < 24 в минуту, частотой сердечных сокращений < 90 в мин, уровнем лейкоцитов < 10x109/л, скоростью оседания эритроцитов < 30 мм/час. При отсутствии тяжелого и осложненного течения заболевания, многодолевого поражения легких, хронической обструктивной болезни легких, но при наличии температуры тела > 38 °С, тахикардии, частоты дыхания > 24 в мин., лейкоцитоза > 10><109/л, скорости оседания эритроцитов > 30 мм/час целесообразно проведение дополнительного обследования для уточнения прогноза медленного разрешения ВП.

Вероятность затяжной пневмонии увеличивается при исходно высоком содержании ФНОа (> 25 пг/мл) в сыворотке крови. Выявлено, что отсутствие положительной динамики через 72 часа наблюдается у пациентов с уровнем ИЛ-1(3 < 12,5 пг/мл. Тяжелое течение ВП, развитие плеврального выпота и многодолевое поражение легких встречается у пациентов с ИЛ-8 > 34,2 пг/мл.

Получены новые данные о клинических, лабораторных и рентгенологических особенностях ВП в зависимости от полиморфизмов генов ФНОа С-308А, ИЛ-1р С-511Т, ИЛ-10 С-1082А. Пациенты-носители генотипов ОА и АА -308 ФНОа и генотипа вв -1082 ИЛ-10 - имеют длительное течение заболевания. Тяжелая ВП наблюдается у пациентов с

генотипами вА и АА -308 ФНОа. К развитию плеврального выпота склонны лица, несущие генотип вО -1082 ИЛ-10. Генотип СС -511 ИЛ-10 ассоциируется с отсутствием клинического улучшения через 72 часа.

Практическая значимость

1. Результаты работы ориентируют врачей на необходимость тщательного анализа клинических факторов риска медленного разрешения ВП, включая данные анамнеза, объективного исследования, лабораторно-инструментальных данных, ответа на лечение для выделения пациентов, требующих дополнительного обследования.

2. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови в 1-е сутки обращения в дополнение к стандартным методам диагностики следует использовать для повышения информативности прогнозирования длительного сохранения клинических (при низком уровне ИЛ-10) и рентгенологических симптомов ВП (при высоком уровне ФНОа). Высокий уровень ИЛ-8 является маркером тяжелого течения заболевания, многодолевого поражения легких, плеврального выпота.

3. Полученные в исследовании данные углубляют фундаментальные представления врачей и специалистов о роли генетических факторов в развитии ВП. Наличие генотипов вА и АА ФНОа -308 и йО ИЛ-10 -1082 позволяют прогнозировать риск развития затяжного течения ВП у конкретного пациента, а носительство генотипа СС ИЛ-10 -511 - отсутствие клинического улучшения через 72 часа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические факторы риска затяжного течения ВП (температура тела > 38 °С, тахикардия, частота дыхания > 24 в мин., скорость оседания эритроцитов > 30 мм/час) являются высокочувствительными в оценке прогноза затяжной пневмонии, однако их низкая специфичность требует привлечения дополнительных методов обследования. Высокое содержание ФНОа в сыворотке крови в 1-е сутки госпитализации может служить маркером медленного разрешения ВП. Отсутствие клинического улучшения

в течение 72 часов наблюдается у пациентов с исходно низким уровнем ИЛ-

1Р-

2. Затяжное течение ВП ассоциируется с носительством генотипов вА и АА ФНОа -308 и генотипа вв ИЛ-10 -1082. Тяжелое течение ВП наблюдается у пациентов-носителей генотипов вА и АА ФНОа -308. Отсутствие клинического улучшения через 72 часа наблюдается у лиц-носителей генотипа СС ИЛ-1Р -511.

Внедрение результатов исследования. Разработанные критерии применяются для прогнозирования медленного разрешения ВП у пациентов БУЗОО Областной клинической больницы. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии ОмГМА.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор принимал участие в курации пациентов. Автором проведена статистическая обработка полученных данных, разработаны математические формулы для прогнозирования риска развития затяжного течения, а также подготовлены публикации по материалам работы.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации обсуждались и были одобрены на XIX, XXII, XXIII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (г. Москва 2009 г., 2012 г. и г. Казань, 2013 г.); на конференциях по темам: «Тенденции развития современной медицины» и «Современная медицина: теоретические и практические аспекты» (г. Новосибирск, 2012 г.), а также на XVII и XVIII Международных заочных научно-практических конференциях «Научная дискуссия: вопросы медицины» (г. Москва, 2013 г.). По теме диссертации опубликовано 14 работ, из которых 5 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ

ПНЕВМОНИИ

1.1. Внебольничная пневмония (ВП): определение, эпидемиология,

классификация

В настоящее время под пневмониями понимается группа различных по этиологии, патогенезу и морфологической характеристике острых инфекционных заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с внутриальвеолярной экссудацией, а также выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией [78, 111, 127, 130, 168].

Классификация пневмонии

Традиционно пневмонии подразделяли по классификации, предложенной Е. В. Гембицким и соавт., являющейся модификацией классификации, разработанной Н. С. Молчановым [78, 87]. В этой классификации выделяют следующие рубрики: I. Этиология: 1) бактериальные; 2) вирусные; 3) орнитозные; 4) риккетсиозные; 5) микоплазменные; 6) грибковые; 7) смешанные; 8) аллергические, инфекционно-аллергические; 9) неустановленной этиологии. II. Патогенез: 1) первичные; 2) вторичные. III. Клинико-морфологическая характеристика: 1) паренхиматозные - крупные, очаговые; 2) интерстициальные. IV. Локализация и протяженность: 1) односторонние; 2) двусторонние. V. Тяжесть: 1) крайне тяжелые; 2) тяжелые; 3) средней тяжести; 4) легкие и абортивные. VI. Течение: 1) острые; 2) затяжные.

Несомненно, классификация, более полно отражающая особенности течения заболевания и позволяющая обосновать АБТ, должна быть построена с учетом этиологического признака, - это Международная классификация болезней, травм и причин смерти X пересмотра [111, 127,168]. Однако низкая информативность, а также продолжительность микробиологического исследования, не позволяет широко использовать данную классификацию [111, 127, 130, 168].

В связи с необходимостью раннего проведения этиотропной терапии пневмонии Европейским респираторным обществом (1993 г.) предложена рабочая группировка пневмонии, основанная на клинико-патогенетическом принципе с учетом эпидемической ситуации и факторов риска [111, 130]:

I. Внебольнично приобретенная пневмония.

II. Внутрибольнично приобретенная (госпитальная или нозокомиальная) пневмония.

III. Пневмония при иммунодефицитных состояниях.

IV. Аспирационная пневмония.

Данная группировка позволяет выделить определенный этиологический спектр и дает возможность осуществлять целенаправленный выбор эмпирической АБТ [111, 130].

В последние годы стали выделять пневмонии, связанные с оказанием медицинской помощи (табл. 1). Выделение этой группы обусловлено тем, что в некоторых случаях, согласно вышеописанной классификации, по срокам возникновения пневмония внебольничная, но по спектру возбудителей приближается к нозокомиальной [109,110].

Таблица 1

Классификация пневмонии (R. G. Wunderink, G. М. Mutlu) [110]

Внебольничная пневмония

ЬТипичная (у пациентов с отсутствием выраженных нарушений иммунитета):

а) бактериальная;

б) вирусная;

в) грибковая;

г) микобактериальная;

д) паразитарная II. У пациентов с выраженными нарушениями иммунитета:

а) синдром приобретенного иммунодефицита;

б) прочие заболевания и патологические состояния Ш. Аспирационная пневмония

Нозокомиальная пневмония

I. Собственно нозокомиальная

II. Вентилятор-ассоциированная

III. Нозокомиальная пневмония у пациентов с выраженными нарушениями иммунитета:

а) у реципиентов донорских органов;

б) у пациентов, получающих

цитостатическую терапию

Пневмония, связанная с оказанием мед. помощи

I. Пневмония у жителей домов престарелых

II. Прочие категории пациентов:

а) антибактериальная терапия в

предшествовавшие 3 месяца;

б) госпитализация (по любому поводу) в течение 2 суток и более в предшествовавшие 90 дней;

в) пребывание в других учреждениях длительного ухода;

г) хронический гемодиализ в течение 30 суток и более;

д) обработка раневой поверхности в домашних условиях;

е) иммунодефицитные состояния/заболевания

Таким образом, ВП — острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях (вне стационара, или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации, или развившиеся у пациентов, не находившихся в домах сестринского ухода/отделениях длительного медицинского наблюдения в течение 14 суток и более) и сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [78, 111, 127, 130, 168].

Эпидемиология ВП

ВП является распространенным инфекционным заболеванием, которое в 10% случаев приобретает угрожающее жизни течение. Заболеваемость пневмонией составляет 14-15%, а общее число заболевших ежегодно составляет 1,5 млн. человек [110, 111]. Частота госпитализации больных ВП составляет от 15 до 42% [91,110]. На лечение пациентов с ВП в США уходит около 1 млрд долларов в год [168] .

Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении пневмоний, летальность при этом заболевании не снижается и достигает 10-33% [91, 110], смертность от ВП в 2008 г. в РФ составила 31 на 100 тыс. [91, 110]. При этом, несмотря на то, что наибольшие показатели распространенности и смертности регистрируются у детей младшего возраста и пожилых, половина всех летальных исходов от пневмококковой ВП приходится на возрастной диапазон 18-65 лет [78, 168].

1.2. Медленно разрешающаяся внебольничная пневмония: определение, эпидемиология, критерии прогноза

Определение медленно разрешающейся/неразрешающейся (затяжной) ВП наиболее точно дано S. Н. Kirtland и R. Н. Winterbauer [164]: «...медленный регресс рентгенологических изменений у иммунокомпетентных больных, характеризующийся уменьшением размеров пневмонической инфильтрации менее чем на 50% к исходу 2-й недели и неполным разрешением к исходу 4-й недели от начала заболевания при улучшении клинической картины на фоне проводимой антибактериальной терапии».

Затяжную ВП необходимо отличать от пневмонии, «не отвечающей» на лечение (ранняя неэффективность лечения) [91, 132, 168], для которой характерно отсутствие клинического улучшения на фоне АБТ [91, 132, 168]. В то же время, пневмония, «не отвечающая» на лечение, следует разделить на персистирующую и прогрессирующую (рис. 1) [91]. Прогрессирующая пневмония характеризуется развитием в первые 72 часа острой дыхательной

недостаточности, требующей респираторной поддержки; и/или наличие септического шока [91]. К персистирующей пневмонии относят случаи, при которых через 72 часа не удается достичь признаков клинической стабильности (критерии клинической стабильности: температура тела < 37,8 °С; ЧСС < 100 в минуту; ЧД < 24 в минуту; САД > 90 мм рт. ст.; сатурация артериальной крови > 90% или рОг > 60 мм рт. ст.; возможность приема лекарств внутрь; отсутствие нарушений сознания) [91, 132].

Внеболышчная

1ШСВМОН1Ш

Пневмония с адсквашым (ЛИСТОМ на лечение

Пневмония, «не отвечающая на лечение»

Медленно разрешающаяся / неразрспшощаяся пневмония

1репрессирующая пневмония

] 1срсистирующая пневмония

Рис. 1. Классификация «трудных» случаев внебольничной

пневмонии [91].

Случаи, «не ответившие» на антибактериальную терапию, имеют высокий риск развития медленно разрешающейся/неразрешающейся (затяжной) пневмонии [91, 168].

По разным источникам частота встречаемости медленно разрешающейся пневмонии 17%-40% пациентов среди всех пациентов с ВП [90, 91, 111, 127, 130]. Проблема затяжной пневмонии еще и в том, что она приводит к увеличению сроков госпитализации пациентов, привлечению целого ряда диагностических исследований, необходимости модификации АБТ и др., что ведет к значительному росту прямых затрат на лечение [90, 91, 168].

Медленное разрешение ВП отражает несостоятельность механизмов иммунной защиты органов дыхания и ослабление репаративных процессов в

легочной ткани при воспалении [11, 91, 111]. Исследования, проведенные в настоящее время, показывают, что при адекватном иммунном ответе распространение воспаления ограничивается долевым поражением и процесс будет иметь одностороннюю локализацию [87, 91, 111]. В случае развития пневмонии у иммунонекомпетентного пациента происходит быстрое распространение экссудации с ее длительным разрешением [87, 91, 111].

Критерии прогноза медленно разрешающейся ВП

Прогностическими факторами затяжной ВП являются: возраст старше 55 лет; алкголизм; коморбидный фон (ХОБЛ, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, злокачественные новообразования, сахарный диабет и др.); тяжелое течение ВП; многодолевое поражение легких; высоковирулентные возбудители (Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, грамотрицательные энтеробактерии); курение; «не отвечающая» пневмония, вторичная бактериемия [110, 111]. Данные факторы изучались изолированно и были рассмотрены выше.

Сходными являются и факторы риска «не отвечающей» на лечение ВП: вирулентность и антибиотикорезистентность возбудителя; нозокомиальная суперинфекция; осложнения ВП (парапневмонический плеврит или эмпиема плевры) [91, 132].

Однако, в отличие от персистирующего течения пневмонии, где на первое место выходят вирулентность штамма и антибиотикорезистентность [91, 132, 173, 179], на длительность разрешения инфильтрации легочной ткани наибольшее влияние оказывают особенности пациента [90, 91, 163]. В этом контексте особый интерес представляют данные, свидетельствующие о генетической предрасположенности к реализации воспалительного ответа [25, 111].

1.3. Влияние этиологии на течение внебольничной пневмонии

Возбудители пневмонии разнообразны. Пневмония как нозологическая форма включает лишь те случаи, когда возбудителем является неспецифическая патогенная и условно-патогенная флора, а главным механизмом заболевания — прорыв естественных механизмов защиты [11,87,111].

Механические факторы (аэродинамическая фильтрация, разветвление бронхов, надгортанник, кашель и чиханье, колебательные движения ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов), а также механизмы неспецифического и специфического иммунитета, которые, в свою очередь, подразделяются на клеточные и гуморальные составляют противоинфекционную защиту нижних дыхательных путей [78, 86, 87, 111, 127]. Уменьшение эффективности защитных механизмов макроорганизма, а также массивность дозы микроорганизмов и/или их повышенная вирулентность являются причинами воспаления легочной ткани [78, 87, 111].

Частый возбудитель внебольничной пневмонии - пневмококк (30-50% случаев заболевания) [78, 87, 110, 111, 130]. Ко второму место среди возбудителей ВП следует отнести «атипичную» микрофлору: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (8-30% случаев заболевания): [110, 111, 115, 130]. Реже (3-5%) этиологическим агентом выступает: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и другие энтеробактерии [110, 114]. Часто у больных с сопутствующей патологией, выявляется ассоциированная или ко-инфекция [111,113,127].

К основным фактором риска пневмонии относятся респираторные вирусные инфекции, угнетая муко-цилиарный клиренс [110].

Одной из причин медленного разрешения ВП могут быть полирезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae [90, 91]. Затяжное течение заболевания и высокая вероятность пневмосклероза в исходе пневмонии выявляется при «болезни легионеров», а также при пневмонии, вызванной Haemophilus influenzae. [83, 91]. При микоплазменной и

хламидийной пневмонии чаще наблюдается быстрое разрешение клинических и рентгенологических симптомов, нетяжелое течение [83, 113].

ВП, обусловленная грамотрицательной этиологией, характеризуется тяжелым и длительным течением заболевания [55, 114]. Стафилококковая пневмония отличается частым формированием деструктивных изменений в легких; разрешение заболевания длительное, с исходом в пневмосклероз [55, 114]. Следует иметь в виду, что этиологические структуры, определяющие клинические особенности ВП, могут различаться в зависимости от иммунореактивности пациента, возраста, наличия сопутствующей патологии [78, 87, 111]. Так, факторами риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae являются: возраст старше 65 лет, терапия ß-лактамами в течение последних трех месяцев, алкоголизм, иммунодефицитные состояния, терапия системными глюкокортикостероидами [90, 110]. «Атипичная флора» характерна для молодых пациентов, развивается в замкнутых коллективах (студенты, солдаты) [90, 113].

Развитию стафилококковой пневмонии способствуют вирусная респираторная инфекция, предшествующие госпитализации, антибиотикотерапия, пребывание в домах престарелых и инвалидов [55, 114]. Вероятность инфицирования энтеробактериями существенно повышается у обитателей домов престарелых, наличием сопутствующих сердечнососудистых заболеваний (например, при застойной сердечной недостаточности), ХОБЛ и других бронхолёгочных заболеваний [55, 114]. К факторам риска Pseudomonas aeruginosae относятся бронхоэктазы, системная терапия кортикостероидами, АБТ свыше семи суток в течение последнего месяца, истощение [55].

1.4. Влияние факторов клинических особенностей заболевания на длительность течения внебольничной пневмонии Клиническое течение ВП во многом определяет исход заболевания. Так, мультилобарная пневмоническая инфильтрация является независимым фактором риска затяжного течения пневмонии [4, 126, 128]. Длительное

течение ВП часто ассоциируется с такими осложнениями заболевания, как абсцесс легкого или плевральный выпот [11,38, 114].

Главной причиной затяжной ВП является тяжесть заболевания, при котором длительность разрешения инфильтрации легочной ткани может составлять около 10 недель [90, 126, 127]. С 1997 г. появились шкалы для оценки по тяжести и прогноза летального исхода пациентов с ВП. В России для определения тяжести пневмонии с 2005 г. используют шкалу Российского респираторного общества.

В соответствии с рекомендациями РРО [80, 111] ВП расценивается как тяжелая при наличии хотя бы одного из перечисленных критериев: острая дыхательная недостаточность (ЧД > 30 в минуту), гипотензия (САД < 90 мм рт. ст., ДАД < 60 мм рт. ст.), двух- или многодолевое поражение, нарушение сознания, внелегочный очаг инфекции (менингит, перикардит и др.), лейкопения (< 4 х 109/л), гипоксемия (Sa02 < 90%, РаОг < 60 мм рт. ст.), гемоглобин <100 г/л, гематокрит < 30%, острая почечная недостаточность (анурия, креатинин крови > 176 мкмоль/л, азот мочевины > 20 мг/дл). Схожими являются рекомендации Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества [111, 168]. Европейские рекомендации отдают предпочтение шкалам PORT и CURB-65 [111, 130]. Шкала PORT предполагает определение 20 клинических и лабораторных параметров [78, 80, 111]. К сожалению, ее не следует использовать у молодых больных, так как одним из критериев является возраста пациента. Тем не менее, очевидно, что малый объем лабораторных исследований делает шкалу более доступной для практических врачей. В этом плане более предпочтительны прогностические шкалы CURB-65 и CRB-65 [111, 130, 142, 162]. Перспективными для оценки тяжести ВП являются и шкалы SMART-COP и SMRT-CO, разработанные группой австралийских и американской ученых в 2006 г. [80, 110]. Шкалы SMART-COP и SMRT-CO обладают сравнимой ценностью [80].

Еще одним важным аспектом в развитии затяжного течения заболевания является неэффективность стартовой терапии [91, 111] через 72 часа от начала адекватной АБТ.

Следует иметь в виду, что клиническое течение ВП во многом определяется этиологией заболевания [55, 111] и иммунореактивностью пациента [11, 17, 34, 38, 111]. Однако, в отличие от микробиологических и иммунологических методов исследования, использование клинических критериев наиболее доступно в практической медицине. В то же время у части пациентов с тяжелым, мультилобарным поражением выздоровление наступает в обычные сроки, что свидетельствует о недостаточности только клинического подхода к прогнозированию затяжного течения [4].

1.5. Влияние особенностей преморбидного фона пациента на течение и исход внебольничной пневмонии

Причины затяжной ВП, связанные с пациентом, оказывают более значительное влияние на течение заболевания, чем характеристики возбудителя [90]. В числе таких факторов выделяют пожилой возраст, коморбидную патологию [90, 91, 113].

Пожилой возраст характеризуется нарушением репаративных процессов, длительным заживлением тканей [46, 68, 87, 113]. Так, у пациентов старше 50 лет затяжное течение ВП наблюдается в 70% случаев, в то время как у более молодых пациентов этот показатель составляет 10% [113].

У пациентов с сопутствующими заболеваниями (бронхо-легочная, сердечная патология, сахарный диабет медленное разрешение ВП наблюдается в 70-80% случаев [79, 90, 162]. Заболевания бронхо-легочной системы сопровождаются нарушениями местного иммунитета, которые сохраняются даже после достижения клинической ремиссии [96].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сабитова, Ольга Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумов М. М. Применение цитокинов в комплексном лечении посттравматической эмпиемы плевры / М. М. Абакумов, Ш. Н. Даниелян, Г. В Булава // Хирургия. - 2005. - № 2. - С. 4-8.

2. Авдеев С. Н. Аспирационная пневмония: современные подходы к диагностике и терапии / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2009. - №2. - С. 5-19

3. Агеева Е. С. Этнопопуляционные особенности распределения полиморфизма гена IL-10 при Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии / Е. С. Агеева // Бюллетень сибирской медицины. -2011.- №3.-С. 14-18.

4. Азнабаева Л. Ф. Иммунологические особенности больных с тяжелой формой внебольничной пневмонии и их прогностическая значимость / Л. Ф. Азнабаева, В. И. Никуличева, Л. С. Козырева // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 52-56.

5. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при туберкулёзе лёгких / И. О. Наследникова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 8. - С. 137-139.

6. Астафьев А. В. Динамика клинических, функциональных и иммунологических показателей бронхолегочного воспаления при внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких под влиянием комплексной терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Астафьев. - Омск, 2009. - 23 с.

7. Байгозина Е. А. Влияние полиморфизма гена CD 14 на течение и исход нозокомиальной пневмонии / Е. А. Байгозина, В. И. Совалкин // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 1-2. - С. 95-102.

8. Байгозина Е. А. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул цитокинов при нозокомиальной пневмонии / Е. А. Байгозина, В. И. Совалкин // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 116-120.

9. Байгозина Е. А. Цитокиновый профиль у больных вентилятор-ассоциированной пневмонией / Е. А. Байгозина, В. И. Совалкин, Т. И. Долгих // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 35-39.

10. Байгозина Е. А. Роль полиморфизма генов СБ 14 и цитокинов в особенностях течения и исходе нозокомиальной пневмонии / Е. А. Байгозина, В. И. Совалкин // Медицинская иммунология. — 2008. - Т. 10, № 4-5. — С. 467-472.

11. Барков В. А. Гнойная деструкция легких у больных с затяжной пневмонией: автореф. дис.... канд. мед. наук / В. А. Барков. - М., 2006. - 23 с.

12. Башкина О. А. Клинико-иммунологический мониторинг и цитокинотерапия у детей с рецидивированием респираторных заболеваний: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. А. Башкина. - М., 2006. - 23 с.

13. Бунчук Н. В. Рентгено-эндоскопическая диагностика заболеваний органов дыханий / Н. В. Бунчук. - М.: МЕДпресс-информ, 2010 - 255 с.

14. Валентик А. А. Полиморфизм генов ФНО-а, ИЛ-1р, ¡N08 у больных с хронической сердечной недостаточностью / А. А. Валентик, Е. В. Белобородова, Н. В. Самсонова // Сборник материалов I Всероссийской научной студенческой конференции с международным участием «Медико-биологические науки: достижения и перспективы». - 2011. - С. 21-23.

15. Влияние полиморфизма генов 1Ь-1Ь и 1Ь-1ЯА на эффективность терапии рекомбинантным 1Ь-1Ь (Беталейкин) больных хроническим вирусным гепатитом С / А. Ю. Громова [и др.] // Цитокины и воспаление. -2004.-№3.- С. 17-25.

16. Влияние факторов воспаления на течение внебольничной пневмонии / В. В. Агаджанян [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 16-20.

17. Вовк Е. И. Внебольничная пневмония в начале XXI века: плата за жизнь в большом городе / Е. И. Вовк // Лечащий врач. - 2008. - № 8. - С. 63-65.

18. Воротынцева Н. С. Рентгенопульмонология / Н. С. Воротынцева.

- М.: МИА, 2009. - 278 с.

19. Гельцер Б. И. Применение цитокинов в комплексном лечении болезней органов дыхания / Б. И. Гельцер, Е. В. Просекова, Н. М. Кондрашова//Клиническая медицина. - 2004. -№ 9.- С. 13-19.

20. Генетическая предрасположенность к развитию острой внебольничной пневмонии / В. В. Мороз [и др.] // Общая реаниматология. — 2010,- №1.- С. 5-10.

21. Генетические маркеры в прогнозировании острых дыхательных нарушений новорожденных / Т. В. Викторова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 44-48.

22. Генетический полиморфизм и частота развития осложнений при пневмонии различного генеза / В. В. Мороз [и др.] // Общая реаниматология.

- 2011.- №2.- С. 10-16.

23. Гены детоксикации ксенобиотиков и их роль в развитии пневмонии / И. В. Харламова [и др.] // Общая реаниматология. - 2008. - № 6.

- С. 9-15.

24. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. - 2003. - СПб, Фолиант. - 432 с.

25. Громова А. Ю. Полиморфизм генов семейства 1Ь-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2. -С. 3-12.

26. Губжокова Е. Б. Состояние функционально-метаболической активности лейкоцитов при бронхолегочных заболеваниях бактериальной и вирусной этиологии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Б. Губжокова. -Нальчик, 2004. - 23 с.

27. Гусев Е. Ю. Эволюция воспаления / Е. Ю. Гусев, В. А. Черешнев //Цитокины и воспаление. - 2012.- Т. 11., №4,- С. 5-13.

28. Гучев И. А. Современные руководства по ведению ВП у взрослых: путь к единому стандарту / И. А. Гучев, А. И. Синопальников //

Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008 - Т. 10, №4.- С. 305-321.

29. Данилко К. В. Роль генов белков сурфактанта, цитокиновой сети и ренин-ангиотензиновой системы в формировании дыхательных расстройств у новорожденных: автореф. дис. ... канд. биол. наук. / К. В. Данилко. - Уфа, 2007. - 23 с.

30. Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

31. Дмитриев Ю. К. Особенности течения, диагностики и лечения внебольничной пневмонии, сочетанной с висцеральной патологией, у пожилых пациентов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Ю. К. Дмитриев. - М., 2006. - 23 с.

32. Епифанцева Н. В. Роль полиморфизма генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, С1082А, С819Т) и ФНОа (в308А) в патогенезе коклюша у детей: автореф. дис.... канд. мед. наук. / Н. В. Епифанцева. - Чита, 2011. - 23 с.

33. Зубков М. Н. Практическое руководство по клинической микробиологии и антимикробной терапии / М. Н. Зубков. - М.: Изд-во МГУП, 2002. - 272 с.

34. Иванова 3. О. Состояние прооксидантной и антиоксидантной системы крови при пневмонии бактериальной и вирусно-бактериальной этиологии: автореф. дис.... канд. мед. наук / 3. О. Иванова. - М., 2010. - 23 с.

35. Изменения содержания липидов и цитокинов в крови при бронхите и пневмонии у детей / О. И. Пикуза [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2009. - № 1. - С. 30-32.

36. Иммуногенетические особенности продукции интерлейкина-1Р при затяжной и хронической (рецидивирующей) форме бактериального воспаления верхних дыхательных путей (гнойного риносинусита) / Л. Ф. Азнабаева [и др.] //Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9 , № 4-5. - С. 535-540.

37. Иммунопатогенез бактериальных и вирусных инфекций: роль полиморфизма генов цитокинов / Наследникова И. О. [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 294.

38. Исмагилов Н. М. Осложненная внебольничная пневмония у лиц молодого возраста из организованных коллективов: клинико-морфологическая картина, диагностика и лечение: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Н. М. Исмагилов. - Самара, 2009. - 23 с.

39. Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. - СПб: Фолиант. - 2008. - 552 с.

40. Козырева Л. С. Значение иммунных предикторов воспаления при внебольничной пневмонии: автореф. дис.... канд. мед. наук. / Л. С. Козырева. -Уфа, 2011.-23 с.

41. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. - М. Гэотар-Мед. -2004.-240 с.

42. Колосов В. П. Внебольничная пневмония (клиническое течение, прогнозирование исходов) / В. П. Колосов, Е. Ю. Кочегарова, С. В. Нарышкина. - Благовещенск, 2012. - 124 с.

43. Кондрашова Н. М. Роль грамотрицательных бактерий в цитокиновом дисбалансе при пневмонии / Н. М. Кондрашова, А. В. Костюшко // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 36-38.

44. Кудряшева И. А. Клинико-диагностическое значение провоспалительных цитокинов при пневмонии / И. А. Кудряшева, X. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 6-С. 114-114.

45. Кудряшева И. А. Оценка про- и противовоспалительных цитокинов при пневмонии на фоне «скрытых» герпесвирусных инфекций / И. А. Кудряшева, X. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 4 - С. 62-63.

46. Кудряшова И. А. Сравнительное изучение продукции провоспалительных цитокинов при внебольничной пневмонии в разные

сроки заболевания в зависимости от возраста пациентов / И. А. Кудряшова, О. С. Полунина // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12. - С. 113114.

47. Кузнецов В. П. Инъекционные препараты интерферона (лейкинферон и человеческий лейкоцитарный интерферон для инъекций) в профилактике и лечении заболеваний дыхательных путей / В. П. Кузнецов, Д. JI. Беляев, А. А. Бабаянц // Медицинская сестра. - 2002. - № 6. - С. 3235.

48. Кукес В. Г. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных тяжелой пневмонией / В. Г. Кукес, А. А. Игонин // Пульмонология. - 2003. - № 4. - С. 15-22.

49. Курганова Е. В. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNFa и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией / Е. В. Курганова // Цитокины и воспаление. -

2007. - Т. 6, № 2. - С. 40-45.

50. Ливзан М. А. Факторы ответа хозяина на инфекцию Helicobacter pylori / М. А. Ливзан // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2010. - № 8.- С. 10-14.

51. Маев И. В. Аллельный полиморфизм интерлейкина-1бета при геликобактериозе / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, Т. С. Оганесян // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -

2008.- №5.- С. 4-11.

52. Маркелова Е. В. Патогенетическая роль нарушений в системе цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Е. В. Маркелова, А. В. Костюшко, В. Е. Красникова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 24-29.

53. Маркелова Е. В. Цитокиновый профиль при энтеробактериальной пневмонии в эксперименте / Е. В. Маркелова, А. В. Костюшко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - № 4. — С. 27-30.

54. Меныцикова И. В. Клинико-иммунологическая характеристика микоплазменной пневмонии: автореф. ... канд. мед. наук / И. В. Меныцикова.

- Омск, 2007. - 23 с.

55. Метельский С. М. Пневмонии / С. М. Метельский // Медицинские новости. - 2005. - № 6. - С. 23-35.

56. Моисеев С. В. Азитромицин в лечении внебольничной пневмонии / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2006.

- № 2. - С. 32-36.

57. Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования и иммунотерапии туберкулёзной инфекции / В. В. Новицкий [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2009. - Т. 40, № 2. - С. 40-46.

58. Нагоев Б. С. Перекисное окисление липидов при пневмонии бактериальной и вирусной этиологии / Б. С. Нагоев, 3. О. Иванова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009.- №11.— С.10-14.

59. Нагоев Б. С. Показатели спонтанной пробы с нитросинием тетразолием у больных гриппом / Б. С. Нагоев, Н. Г. Оразаев // Терапевтический архив. - 2000. - №11.- С. 24-27.

60. Никитина Т. Н. Изучение иммуноадъювантного действия цитокинов на экспериментальных моделях / Т. Н. Никитина, Ж. И. Авдеева, Н. А. Алпатова // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 19-24.

61. Оразаев Н. Г. К изменению показателей НСТ-теста при осложнении гриппа пневмонией (вирусной и вирусно-бактериальной) / Н. Г. Оразаев // Успехи современного естествознания: материалы конференции. — 2007.- № 1.-С. 81.

62. Оспанова Ж. М. Исходный иммунный статус больных внебольничной пневмонией различной этиологии / Ж. М. Оспанова, И. Г. Цой // Materialy IV Miedzynarodowej Naukowi-praktycznej konferencji 1-15 czerwcaroku Naukowym progress na rubiezy tysiacleci. - 2008. - C. 63-66.

63. Особенности иммунных нарушений при внебольничных пневмониях / Р. М. Хайруллина [и др.] // Медицинская иммунология. -2007,- №6.- С. 605-612.

64. Особенности течения системной воспалительной реакции при внебольничной пневмонии у военнослужащих срочной службы / В. А. Руднов [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - № 6. -С. 16-21.

65. Пальцев М. А. Введение в молекулярную диагностику. Т. 2 / М. А. Пальцев. - М.: Медицина. - 2011. - 503 с.

66. Пальцев М. А. Цитокины. От теории к практике / М. А. Пальцев // Вестник Российской академии наук. - 1996. - Т. 66, № 12. - С. 1079-1084.

67. Панева М. А. Клинико-иммунологическая характеристика внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста: автореф. дис.... канд. мед. наук / М. А. Панева. - Омск, 2009. - 23 с.

68. Перспективы применения рекомбинантного интерлейкина 10 в лечении больных эмпиемой плевры после пневмонэктомии / О. В. Баринов [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 63-68.

69. Петри А. Наглядная медицинская статистика. Пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 168 с.: ил.

70. Пикуза О. И. Изменения содержания липидов и цитокинов в крови при бронхите и пневмонии у детей / О. И. Пикуза // Российский педиатрический журнал. - 2009. - № 1. - С. 30-32.

71. Подгурская Е. П. Клинико-иммунологические особенности больных с плевральным выпотом различной этиологии и оценка их роли в дифференциальной диагностике: автореф. дис. ... канд. мед. наук // Е. П. Подгурская. - Омск, 2011. - 23 с.

72. Покровский В. И. Общая эпидемиология с основами доказательной медицины / В. И. Покровский, Н. Т. Брико. - М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2010-400 с.

73. Полиморфизм генов ФНОа, ИЛ-1р, ПчЮБ и особенности сисемной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью / А. В. Ефремов [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2011. - № 3. - С. 63-66.

74. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18ТЖА / О. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

75. Реуцкий И. А. Объективный статус человека в норме и патологии: пособие для студентов / И. А. Реуцкий. - Омск: изд-во ОГМА, 2002. - 385 с.

76. Ривзанова Ф. Ф. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф. Ф. Ривзанова, О. И. Пикуза // Практическая медицина. - 2010.

- №45.-С. 41-43.

77. Ривзанова Ф. Ф. Полиморфизм генов интерлейкина 1В и фактора некроза опухоли А в патогенезе острой легочной патологии у детей / Ф. Ф. Ривзанова, Р. Т. Габбасов, Е. В. Вавилова // Казанский Медицинский Журнал.

- 2010. - Т. 91, № 5. - С. 591-598.

78. Ройтберг Г. И. Внутренние болезни / Г. И. Ройтберг. - М.: Бином, 2005 - 467 с.

79. Рубаник Т. В. Внебольничная пневмония с затяжным течением: роль посттуберкулезных изменений, особенности диагностики и лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. В. Рубаник. - СПб, 2006.

80. Руднов В. А. Сравнительный анализ информационной значимости шкал для оценки тяжести состояния с внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОРИТ / В. А. Руднов, А. А. Фесенко, А. В. Дрозд // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. -2007. - Т. 9, № 4. - С. 330-336.

81. Руднов В. А. Особенности течения системной воспалительной реакции при внебольничной пневмонии у военнослужащих срочной службы /

B. А. Руднов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2010. — № 6. —

C.16-21.

82. Рыдловская А. В. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2005.-Т. 4, №3.-С. 4-10.

83. Сравнительный анализ российских, европейских и американских рекомендаций по диагностике и лечению пневмонии / В. Н. Саперов [и др.] // Здравоохранение. - 2010. - № 1. - С. 57-68.

84. Сеитова Г. Н. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNF в развитии хронической обструктивной болезни легких / Г. Н. Сеитова // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 29-33.

85. Серебренникова С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / С. Н. Серебренникова, И. Ж., Семинский // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - №8.- С. 5-8.

86. Сильвестров В. П. Клиника и лечение затяжной пневмонии / В. П. Сильвестров — М: Медицина, 1985. - 288 с.

87. Сильвестров В. П. Пневмония / В. П. Сильвестров, В. И. Федотов

- М. : Медицина, 1987. - 248 с.

88. Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.

89. Симбирцев А. С. Цитокины в диагностике и лечении заболеваний органов дыхания / А. С. Симбирцев // Российская ринология. - 2004. - № 1.

- С. 38-40.

90. Синопальников А. И. Медленно разрешающаяся / неразрешающаяся внебольничная пневмония / А. И. Синопальников, А. А. Зайцев // Российский Медицинский Журнал. - 2009. - № 5. - С. 361-368.

91. Синопальников А. И. «Трудная» пневмония / А. И. Синопальников, А. А. Зайцев. - М., 2010. - 56 с.

92. Скопинцев М. А. Патогенетические аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных внебольничной пневмонией: автореф. дис.... канд. мед. наук / М. А. Скопинцев. - Кемерово, 2008. - 23 с.

93. Славова Ю. Е. Внебольничная пневмония: зависимость состояния внутригрудных лимфатических узлов от локализации, длительности течения и исходов заболевания: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. Е. Славова. -Барнаул, 2010.-23 с.

94. Смелая Т. В. Генетическая предрасположенность, патоморфоз, лечение внебольничной и нозокомиальной пневмонии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т. В. Смелая. - Москва, 2011. - 23 с.

95. Смиян А. И. Динамика интерлейкинов 10 и 10 у детей раннего возраста с острыми внегоспитальными пневмониями / А. И. Смиян // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 2. - С. 39-42.

96. Совалкин В. И. Роль изучения факторов местного иммунитета при патологии дыхательных путей / В. И. Совалкин, Е. И. Алтынова, К. И. Нестерова, А. В. Ламброзо // Медицинские науки. - 2011. - № 10. - С. 151154.

97. Соколова Т. Ф. Клинико-иммунологические маркеры затяжной внебольничной пневмонии у пожилых больных / Т. Ф. Соколова, В. И. Совалкин, М. А. Панева / Клиническая геронтология. - 2010. - №7. - С. 913.

98. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях / Е. В. Маркелова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 14-19.

99. Спицын В. А. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В. А. Спицын, С. В. Макаров, Г. В. Пай // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, №1. - С. 97-105.

100. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения заболеваний органов дыхания / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Медицина, 2006. - 34 с.

101. Стародубцева О. И. Некоторые аспекты распространенности, клинического течения и лечения внебольничной пневмонии в Удмуртской Республике: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. И. Стародубцева. - Ижевск, 2009.-23 с.

102. Сташкевич Д. С. Аллели и генотипы генов основных цитокинов и их межгенные и внутригенные связи в ассоциации с ревматоидным артритом у русской и башкирской популяции: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Д. С. Сташкевич. - Челябинск, 2009. - 23 с.

103. Тимчук JI. Э. Роль функционального полиморфизма генов IL-1(3 и IL-IRA в иммунопатогенезе и лечении хронического гнойного риносинусита: автореф. дис.... канд. мед. наук / JI. Э. Тимчук. - СПб, 2007. - 23 с.

104. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин. - СПб, Полисан. - 1998. - 116 с.

105. Харрисон Т. Р. Внутренние болезни. Книга 2 / Т. Р. Харрисон. -М.: Практика, 2005. - 499 с.

106. Хемотаксический фактор IL-8 у больных внебольничной пневмонией и особенности полиморфизма его гена (мутация в локусе 251 Т/А) / Т. В. Викторова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. - № 4. -С. 355-360.

107. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией / А. А. Останин [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 38-45.

108. Цитокинотерапия острых пневмоний / Е. В. Маркелова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 35.

109. Чучалин А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей / А. Г. Чучалин. - М., 2006. - 110 с.

110. Чучалин А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: пособие для врачей / А. Г. Чучалин. - М., 2010. - 107 с.

111. Чучалин А. Г. Респираторная медицина. Том 1 / А. Г. Чучалин. -М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 797 с.

112. Швыдченко И. Н. Нейтрофильные гранулоциты как источник цитокинов семейства интерлейкина 1 / И. Н. Швыдченко // Цитокины и воспаление.-2012,- Т. 11.№1.- С. 17-25.

113. Юхимец В. А. Негоспитальные пневмонии у больных пожилого и старческого возраста / В. А. Юхимец, Т. Б. Рагузина, В. Г. Слабченко // Терапевт. - 2005. - № 9. - С. 47-51.

114. Яковлев С. В. Осложнения пневмонии: абсцесс легкого и эмпиема плевры / С. В. Яковлев // Справочник поликлинического врача. -2006. - № 7. - С. 4-7.

115. Яковлев С. В. Ошибки антибактериальной терапии внебольничной пневмонии / С. В. Яковлев // Врач. - 2009. - № 11. - С. 1115.

116. 4G/5G Plasminogen Activator Inhibitor-1 Polymorphisms and Haplotypes Are Associated with Pneumonia / S. Yende [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 176, № 11. - P. 11291137.

117. 4G/5G polymorphism of plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with mortality in intensive care unit patients with severe pneumonia / A. Sapru [et al.] //Anesthesiology. - 2009. - Vol. 110, № 5. - P. 1086-1091.

118. Adoptive transfer with in vitro expanded human regulatory T cells protects against porcine islet xenograft rejection via interleukin-10 in humanized mice/S. Yi [et al.]//Diabetes. -2012. - Vol. 61, №5.-P. 1180-1191.

119. Antunes G. Systemic cytokine levels in community-acquired pneumonia and their association with disease severity / G. Antunes, S. A. Evans, J. L. Lordan // European Respiratory Journal. - 2012. - Vol. 20, № 4. -P. 990-995.

120. Arcaroli J. Genetic polymorphisms and sepsis / J. Arcaroli, M. B. Fessler, E. Abraham // Shock. - 2005. - № 24. - P. 300-312.

121. Associations between TNFa polymorphisms and pneumonia / L. Li [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - e61039.

122. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia / P. M. Gallagher [et al.] // Thorax. - 2003. — Vol. 58, №2.-P. 154-156.

123. Association of PBEF gene polymorphisms with acute lung injury, sepsis, and pneumonia in a northeastern Chinese population / Y. Liu [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2012. - Vol. 50, № 11. - P. 19171922.

124. Association of susceptibility to the development of pneumonia in the older Japanese population with haem oxygenase-1 gene promoter polymorphism / H.Yasuda [et al.] // Journal of Medical Genetics. - 2006. - Vol. 43, № 4. - el 7.

125. Association of TNF-a, a TNF-a promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study / J. P. Mira [et al.] // Journal American Medical Association. - 1999. - Vol. 282. - P. 561-568.

126. Barclay L. Severe Community-Acquired Pneumonia Score May Help Predict Adverse Outcomes Medscape Education Clinical Briefs / L. Barclay // Chest. - 2009. - № 135. - P. 1572-1579.

127. Barlett J. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. The Infectious Diseases Society of America / J. Barlett // Clinical Infectious Disease. - 2008. - № 4. - P. 811-838.

128. Bodmann K. Current guidelines for the treatment of severe pneumonia and sepsis / K. Bodmann // Chemotherapy. - 2005. - Vol. 51, № 5. - P. 227-233.

129. Brightbill H. TolMike receptors: molecular mechanisms of the mammalian immune response / H. Brightbill, R. Modlin // Immunology. - 2000. -Vol. 101.-P. 1-10.

130. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. - 2011. - www.brit-thoracic.org.uk.

131. Casimir G. J. Sex and inflammation in respiratory diseases: a clinical viewpoint / G. J. Casimir, N. Lefevre, F. Corazza, J. Duchateau // Biology of Sex Differences.-2013.-Vol. 4, № l.-P. 16.

132. Causes and factors associated with early failure in hospitalized patients with community-acquired pneumonia / B. Roson [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2004. - № 164. - P. 502-508.

133. Circulating interleukin 6 and interleukin 10 in community acquired pneumonia / P. Glynn [et al.] // Thorax. - 1999. - № 54. - P. 51-55.

134. Clinical efficacy of shenfu injection in treating severe sepsis and its effects on serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 / Z. L. Qiu [et al.] // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. - 2012. - Vol. 32, № 3. - P. 348-351.

135. Clinical implications of interleukin-18 levels in pediatric patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia / O. Tomohiro [et al.] // Journal of Infection and Chemotherapy. - 2011. - Vol. 17, № 6. - P. 803-806

136. A common dominant TLR5 stop codon polymorphism abolishes flagellin signaling and is associated with susceptibility to Legionnairs' disease / T.R. Hawn [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2003. - Vol. 198. - P. 1563-1572.

137. Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: Interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis / X. M. Fang [et al.] // Critical Care Medicine. - 1999. - Vol. 27, № 7.-P. 1330-1334.

138. Crisafulli E. Systemic inflammatory pattern of patients with community-acquired pneumonia with and without COPD / E. Crisafulli, R. Menendez, A. Huerta // Chest. - 2013. - Vol. 143, № 4. - P. 1009-1017.

139. Decreased interleukin-18 response in asthmatic children with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia / H. L. Chung [et al.] // Cytokine. - 2011. — Vol. 54, №2.-P. 218-221.

140. Emami C. N. Role of interleukin-10 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis / C. N. Emami [et al.] // American Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 203, №4.-P. 428-435.

141. Eng H. L. Association of CD14 Promoter Gene Polymorphism and Chlamydia pneumoniae / H. L. Eng [et al.] // Journal of Immunology. - 2003. - № 188,- P. 90-97.

142. Espana P. Development and Validation of a Clinical Prediction Rule for Severe Community-acquired Pneumonia / P. Espana // American journal of respiratory and critial care medicine. - 2006. - Vol. 174. - P. 1249-1256.

143. Genetic polymorphisms within tumor necrosis factor gene promoter region: a role for susceptibility to ventilator-associated pneumonia / A. Kotsaki [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 358-363.

144. Genomic polymorphism within interleukin-1 family cytokines influences the outcome of septic patients / P. Ma [et al.] // Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 30, № 5. - P. 1046-1050.

145. A genomic polymorphism within the tumor necrosis factor locus influences plasma tumor necrosis factor-alpha concentrations and outcome of patients with severe sepsis / F. Stuber [et al.] // Critical Care Medicine. - 1996. -Vol. 24, №3.-P. 381-384.

146. Gibot S. Association between a genomic polymorphism within the CD 14 locus and septic shock susceptibility and mortality rate / S. Gibot, A. Cariou, L. Drouet // Critical Care Medicine. - 2002. - № 30. - P. 969-973.

147. Gong M. N. Polymorphisms in the mannose binding lectin-2 gene and acute respiratory distress syndrome / M. N. Gong, W. Zhou, P. L. Williams // Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 35, № 1. - P. 48-56.

148. HelminenM. Polymorphism of the interleukin-10 gene is associated with susceptibility to Epstein-Barr virus infection / M. Helminen, N. Lahdenpohja, M. Hurme // Journal Infection Diseases. - 1999. - № 180. - P. 496-499.

149. Hull J. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families / J. Hull, A. Thomson, D. Kwiatkowski // Thorax. - 2000. - Vol. 55, № 12. - P. 1023-1027.

150. Ibrahim A. Tumor necrosis factor alpha-308 and Lymphotoxin alpha+252 genetic polymorphisms and the susceptibility to non-Hodgkin lymphoma in Egypt / A. Ibrahim // Leukemia Research. - 2012. - Vol. 36, № 6. -P. 694-698.

151. The influence of genetic variation in surfactant protein B on severe lung injury in African American children / M. K. Dahmer [et al.] // Critical Care Medicine. - 2011. - Vol. 39, № 5. - P. 1138-1144.

152. Interleukin-10-1082 G/A polymorphism and acute liver graft rejection: A meta-analysis / F. Liu [et al.] // World Journal of Gastroenterology. -2012. - Vol. 18, № 8. - P. 847-854.

153. Interleukin-10 gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma susceptibility: A meta-analysis / W. Yong-Gang [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2011. - Vol. 34, № 17. - P. 3941-3947.

154. Interleukin-10 Haplotype Associated With Increased Mortality in critically 111 Patients With Sepsis From Pneumonia But Not in patients With Extrapulmonary Sepsis / A.Wattanathum [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 3. -P. 1690-1698.

155. Interleukin-10 promoter polymorphism predicts initial response of chronic hepatitis B to interferon alfa / W. Shaoyang [et al.] // Virololy Journal. -2011.-№ 8.-P. 28.

156. Interleukin-10 plays a crucial role in suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by Bowman-Birk inhibitor / H. Dai [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2012. - Vol. 245, № 1-2. - P. 1-7.

157. Interleukin-10 (IL-10) Polymorphisms Are Associated with IL-10 Production and Clinical Malaria in Young Children / G. Zhang [et al.] // Infection and Immunuty. - 2012. - Vol. 80, № 7. - P. 2316-2322.

158. Interleukin-10 promoter polymorphism is associated with decreased breast cancer risk / U. Langsenlehner [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2005. - Vol. 90, № 2. - P. 113-115.

160. Iyer S. S. Role of Interleukin 10 Transcriptional Regulation in Inflammation and Autoimmune Disease / S. S. Iyer, G. Cheng // Critical Reviews in Immunology. - 2012. - № 32. - P. 23-63.

161. Jerng J. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene affects the outcome of acute respiratory distress syndrome / J. Jerng, C. J. Yu, H. C. Wang // Critical Care Medicine. - 2006. - Vol. 34, № 4. - P. 1001-1006.

162. Johns M. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol / M. Johns, J. Paulus-Thomas // Analytical Biochemistry. - 1989. - Vol. 80, № 2. - P. 276-278.

163. José A. Patients hospitalized for community-acquired pneumonia present reduced functional performance / A. José, S. D. Corso // Brazilian Journal of Physical Therapy. - 2013. - Vol. 17, № 4. - P. 351-358.

164. Kotlarz D. Loss of Interleukin-10 Signaling and Infantile Inflammatory Bowel Disease: Implications for Diagnosis and Therapy / D. Kotlarz [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143, № 2. - P. 347-355.

165. Kurtland S. H. Slowly resolving, chronic and recurrent pneumonia / S. H. Kurtland, R. H. Winterbauer // Clinics in Chest Medicine. - 1991. - № 12. -P. 303-318.

166. Leucocyte response and anti-inflammatoiy cytokines in community acquired pneumonia / U. K. Rolling [et al.] // Thorax. - 2001. - № 56. - P. 121125.

167. Lin M. T. Genomic polymorphisms in sepsis / M. T. Lin, T. Albertson // Critical Care Medicine. - 2004. - Vol. 32, № 2. - P. 569-579.

168. Madâch K. Analysis of genetic factors influencing the outcome of pneumonia-induced sepsis / K. Madâch. - Budapest, 2011. - 19 p.

169. Mandell L. A. Infectious diseases society of America/American Thoracic Society Consensus guidelines on the management of community-

acquired pneumonia in adults / L. A. Mandell [et al.] // Clinical infectious diseases.

- 2007. - № 44. - P. 27-72.

170. Narita M. Late increase of interleukin-18 levels in blood during Mycoplasma pneumoniae pneumonia / M. Narita, H. Tanaka // Cytokine. - 2012. -Vol. 59, № l.-P. 18-19.

171. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection / E. Lorenz [et al.] // Infection and Immunuty. - 2000. - Vol. 68. - P. 6398-6401.

172. Ozkan H. Serum mannose-binding lectin (MBL) gene polymorphism and low MBL levels are associated with neonatal sepsis and pneumonia / H. Ozkan [et al.] // Journal of Perinatology. - 2012. - Vol. 32, № 3. - P. 210-217.

173. Pneumococcal septic shock is associated with the interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism / B. M. Schaaf [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 168, № 4. - P. 476-480.

174. Prognostic factors for early clinical failure in patients with severe community-acquired pneumonia / M. Hoogewerf, J. Oosterheert, E. Hoepelman, M. Bonten // Clinical Microbiology and Infection. - 2006. - №12. - P. 10971104.

175. Promoter polymorphism of IL-8 gene and IL-8 production in pulmonary tuberculosis / P. Selvara [et al.] // Indian Council of Medical Research.

- 2006. - Vol. 90, № 7. - P. 952-954.

176. Pseudomonas aeruginosa Induces Interleukin-8 (IL-8) Gene Expression in Human Conjunctiva through the Recruitment of Both RelA and CCAAT/Enhancer-binding Protein |3 to the IL-8 Promoter / I. Venza [et al.] // Journal Biology Chemistry. - 2009. - Vol. 284, № 7. - P. 4191-4199.

177. Qidway T. Tumour necrosis factor gene polymorphism and disease prevalence / T. Qidway, F. Khan // Scandinavian Journal of Immunology. - 2011.

- Vol. 74, № 6. - P. 522-547.

178. QuasneyM. W. Association between surfactant protein B +1580 polymorphism and the risk of respiratory failure in adults with community-

acquired pneumonia / M. W. Quasney, G. W. Waterer, M. K. Dahmer // Critical Care Medicine. -2004. - Vol. 32.-P. 1115-1119.

179. Reduction of pneumonia risk by an angiotensin I-converting enzyme inhibitor in elderly Japanese inpatients according to insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene / T. Takahashi [et al.] // American Journal of Hypertension. - 2005. - Vol. 18, № 10. - P. 1353-1359.

180. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome / R. Menendez [et al.] // Thorax. - 2004. — № 59. -P. 960-965.

181. Role of interleukin-1 in the pulmonary immune response during Pseudomonas aeruginosa pneumonia / M. J. Schiltz [et al.] // American Journal of Physiology -Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2002. - Vol. 282, № 2. -P. 285-290.

182. Role of interleukin-18 and T-helper type 1 cytokines in the development of Mycoplasma pneumoniae pneumonia in adults / H. Tanaka [et al.] // Chest. - 2002. - Vol. 121, №5.-P. 1493-1497.

183. Serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha concentrations in children with mycoplasma pneumonia / C. C. Hsieh [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2001. - Vol. 34, № 2. - P. 109-112.

184. Swi^tek B. J. Is interleukin-10 gene polymorphism a predictive marker in HCV infection? / B.J. Swiqtek // Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2012. - Vol. 23, № 1-2. - P. 47-59.

185. Systemic expresión of cytokine production in severe pneumococcal pneumonia. The effects of treatment with a bet-lactam vs a fluoroquinolone / E. Calbo [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, № 7. -P. 2395-2402.

186. Systemic cytokine response in patients with community-acquired pneumonia / H. Endeman [et al.] // European Respiratory Journal. - 2011. -Vol. 37, №6.-P. 1431-1438.

187. The two faces of interleukin 10 in human infectious diseases / J. L. Mege [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 6. - P. 557-569.

188. Understanding the Inflammatory Cytokine Response in Pneumonia and Sepsis Results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenlMS) Study / A. John [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2007. - Vol. 167, № 15.-P. 1655-1663.

189. Waterer G. W. Genetic Susceptibility to Pneumonia / G. W. Waterer, R. G. Wunderink // Clinics in Chest Medicine. - 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 29-38.

190. Wunderink R. G. Community-acquired pneumonia: pathophysiology and host factors with focus on possible new approaches to management of lower respiratory tract infections / R. G. Wunderink, G. W. Waterer // Infectious Disease Clinics of North America. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 743-759.

191. Wunderink R. G. Septic Shock and Respiratory Failure in Community-acquired Pneumonia Have Different TNF Polymorphism Associations / R. G. Wunderink, G. W. Waterer, R. M. Cantor // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 2001. - Vol. 163, № 7. - P. 1599-1604.