Клинико-иммунологические аспекты вакцинопрофилактики гриппа у женщин во время беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Семенова, Сусанна Семеновна

• Семенова, Сусанна Семеновна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Сусанна Семеновна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................3

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ

ГРИППА У ЖЕНЩИН ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)................................................................11

1.1. Вирус гриппа: история изучения, особенности антигенного строения......................................................................................11

1.2. Влияние гриппа, перенесенного матерью во время беременности, на развитие плода и новорожденного......................................................16

1.3. Возможности вакцинопрофилактики вне и во время беременности... 25

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................29

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ БЕРЕМЕНОСТИ..........................................................44

3.1. Особенности течения беременности у обследуемых женщин............44

3.2. Состояние системы гомеостаза, цитокинового профиля

и фетоплацентарного комплекса на фоне вакцинации против гриппа.........53

3.3. Характеристика фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде у беременных, вакцинированных субъединичной вакциной.........70

3.4. Течение беременности у вакцинированных женщин и ее исходы.........74

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ, ПОЛУЧИВШИХ ВАКЦИНАЦИЮ

ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ........................................................77

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..............83

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................94

ВЫВОДЫ........................... ...95

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................ 97

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .....................99

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты вакцинопрофилактики гриппа у женщин во время беременности»

Актуальность темы исследования. Острые вирусные инфекции, возникшие во время беременности, нарушают ее нормальное течение и нередко становятся причиной самопроизвольного прерывания беременности, а также врожденных пороков развития, других заболеваний плода и, даже, его гибели [23, 44, 52]. Инфицирование вирусом гриппа может произойти в любые сроки беременности. Однако наиболее неблагоприятны последствия гриппа в I триместре гестации. При заболевании матери гриппом в период беременности увеличивается частота самопроизвольных выкидышей (до 25 -50%), эмбриофетопатий (до 3-7%), преждевременных родов (до 15-20%), плацентарной недостаточности с многоводием (до 8-10%), хронической гипоксии и синдрома задержки роста плода (до 7-10%) [16, 26 ,83]. При этом по данным НагёуХВ. (1989), у новорожденных нередко имеют место признаки поражения ткани легких и геморрагической пневмонии [9, 27, 33].

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что у детей, родившихся от матерей, перенесших во время беременности грипп, повышен риск развития дефектов нервной трубки, шизофрении и аффективных психозов [36, 53, 55].

Степень разработанности темы исследования. В борьбе с гриппом вакцинопрофилактика занимает ведущее место. После периода ранее существовавшей настороженности к использованию вакцин в последние годы снова возник интерес к программам профилактики инфекционных заболеваний и широкого охвата населения профилактическими прививками, что, отчасти обусловлено улучшением качества препаратов и схем их назначения.

Доклинические и клинические исследования, проведенные во многих странах, показали, что инактивированная субъединичная гриппозная вакцина не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием и безопасна как для беременной женщины, так и для плода, но научно-обоснованные данные

об особенностях течения гестационного процесса, его исходах и клиническом состоянии новорожденных немногочисленны [14, 107].

В России с 2014 г. вакцинопрофилактика гриппа внесена в Национальный календарь профилактических прививок. Однако ее широкому внедрению среди беременных женщин все еще препятствует настороженность акушеров-гинекологов в отношении любых дополнительных вмешательств в период гестации, что обусловлено недостаточностью сведений о возможном влиянии вакцинации против гриппа на течение и исход беременности, состояние плода и здоровье новорожденного, что определило актуальность исследования.

Цель исследования: снизить частоту респираторных вирусных инфекций и их последствий у беременных, путем проведения вакцинопрофилактики гриппа во время беременности. Задачи исследования:

1. Оценить влияние вакцинопрофилактики гриппа, проведенной во время беременности, на частоту респираторных вирусных инфекций и формирование иммунного ответа к вакцинным штаммам.

2. Проанализировать влияние субъединичной вакцины против гриппа на течение гестации, систему гомеостаза, цитокиновый профиль.

3. Оценить влияние вакцинации во время беременности на функцию фетоплацентарного комплекса.

4. Оценить уровень трансплацентарных антител к вирусу гриппа у новорожденных, родившихся от матерей, получивших вакцинацию против гриппа во время беременности.

5. Проанализировать физическое и нервно-психическое состояние новорожденных, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности.

Научная новизна. В данной работе впервые оценено влияние вакцинопрофилактики гриппа на течение периода гестации и частоту

респираторных вирусных инфекций у беременных. Показано, что вакцинация во II-III триместрах гестации достоверно снижает частоту гриппа, острых респиратоно-вирусных инфекций (ОРВИ) и обострений бронхолегочных заболеваний с 32,8% до 6,8%.

Анализ показателей иммунологической эффективности субъединичной вакцины против гриппа выявил, что у беременных, независимо от сроков гестации, уровень серопротекции (>70%) через месяц после введения вакцины к вирусам A/H1N1/v и В соответствовал критериям высокой иммуногенности. Протективные уровни поствакцинальных антител к вирусу гриппа, достигнутые во время беременности, сохраняются у женщин более 6 месяцев.

Впервые установлено позитивное влияние субъединичной вакцины против гриппа на синтез некоторых фетоплацентарных белков и показатели фетометрии. У привитых против гриппа пациенток по сравнению с невакцинированными беременными, реже (13,8% и 23% соответственно) отмечается плацентарная недостаточность, о чем свидетельствует меньшая частота нарушений гормональной функции плаценты и синдрома задержки роста плода (СЗРП).

У новорожденных, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности, достоверно ниже показатели внутриутробного инфицирования и перинатального поражения центральной нервной системы, а также в 1,7 раза ниже заболеваемость респираторными инфекциями в первые 6 месяцев после рождения за счет формирования трансплацентарного иммунитета.

В результате вакцинации матерей во время беременности, в крови родившихся от них новорожденных циркулируют трансплацентарно переданные IgG антитела к вирусу гриппа в протективных титрах, элиминирующиеся к 6 месяцу жизни ребенка.

Впервые проведен комплексный анализ акушерских и перинатальных исходов при вакцинации беременных субъединичной вакциной против гриппа и дано научное обоснование целесообразности и безопасности вакцинопрофилактики гриппа у женщин в гестационный период.

Теоретическая и практическая значимость работы. Доказано, что состояние гестации не препятствует формированию полноценного поствакцинального иммунитета к вирусу гриппа. Вакцинация беременных во II-III триместрах безопасна и клинически эффективна, поскольку позволяет снизить частоту респираторных вирусных инфекций у женщин в период гестации и у новорожденных в неонатальном периоде, осложнений и неблагоприятных исходов беременности. В работе научно обоснованы показания к вакцинопрофилактике гриппа во время беременности.

Экономическая эффективность вакцинации Целесообразность вакцинации против гриппа подтверждается экономическими факторами. На сегодняшний день уже существует общее понимание проблемы гриппа и его серьезных последствий для здоровья, в том числе для беременных женщин. Экономические и социальные последствия оценить еще труднее, но по опубликованным данным в странах Западной Европы и США величины охвата вакцинацией групп риска колеблются от 30 до 78%.

Для понимания важности вакцинации и выработки оптимальной стратегии необходим экономический расчет, включающий преимущества ее проведения. В приоритете должны быть мероприятия, максимально заботящиеся о сохранении здоровья беременной женщины, пролонгировании беременности до максимальных сроков, снижение риска осложнений как для матери, так и для новорожденного. При расчете стоимости программы вакцинации учитываются такие расходы как: расход на закупку, на хранение и транспортировку, расходы на медицинское обслуживание и административные расходы. Важно также учитывать

расходы на лечение в случае недостаточной эффективности вакцины. Необходимо также учитывать и эффективность самой вакцины.

Экономическую эффективность рассчитывают как на основе учета перечисленных расходов, так и на основе расходов по временной нетрудоспособности вследствие заболевания гриппом, а так же важным фактором в расчете эффективности является учет расходов, связанных с осложнениями гриппа.

Существуют разные методы оценки показателей эффективности вакцинации: количество предотвращенных инфекционных случаев и случаев осложнений, определение суммы сэкономленых средств на неосуществленное лечение плюс сохранение непрямых расходов.

По приведенным выше критериям осложнений можно рассчитать примерные затраты на лечение осложнений:

Самопроизвольный выкидыш (в 25-50% случаев) по данным на сегодняшний день при лечении в стационаре стоит (по расценкам территориального фонда обязательного медицинского страхования) 16-23 тыс. руб. Преждевременные роды (в 15-20% случаев) при оценке затрат на лечение важны тем, что включают в себя оплату на лечение и выхаживание недоношенного новорожденного. Данная строка расходов является одной из самых затратных. Только на лечение в первый месяц жизни недоношенного новорожденного обходится от 200 до 600 тыс. руб.

Так же акушеры гинекологи при оказании помощи при преждевременных родах склоняются к оперативному родовспоможению, что увеличивает расход на оказание помощи женщине.

Коваленко Ю.Н. предлагает проводить функционально-стоимостный анализ, исходя из стоимости вакцины и процедуры ее введения беременной, экономических потерь государства вследствие заболевания гриппом беременной женщины, затраты на купирование осложнений, возникших после вакцинации, — примерно в 3 раза меньше, чем в результате гриппа

[22]. Так же необходимо учесть и стоимость противовирусных препаратов в случае заболевания беременной женщиной гриппом.

Установлено, что затраты на проведение иммунизации в 20 раз ниже суммы экономического ущерба от заболевания гриппом беременных женщин и вытекающих отсюда осложнений. Даже при иммунизации 10% беременных женщин он составит около 20 млн. рублей. Следовательно, проведение вакцинопрофилактики у беременных женщин не только эффективно, но и экономически целесообразно.

Иммунопрофилактика гриппа рекомендуется женщинам, у которых II или III триместр беременности наступит в течение сезона гриппа, в соответствии с Рекомендациями Консультативного Комитета по Иммунизации (ACIP, США) «Предотвращение и контроль заболеваемости гриппом» (Immunization Practices Advisory Committee (ACIP), 1999).

В настоящее время в соответствии с Приказом Минздрава России от 21.03.2014г № 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям" иммунизация беременных включена в контингенты, подлежащие иммунизации против гриппа в РФ. В данных рекомендациях представлены материалы, раскрывающие необходимость, безопасность и эффективность вакцинопрофилактики гриппа среди беременных женщин.

Методология и методы исследования. Для достижения поставленной цели проведено рандомизированное, простое слепое, сравнительное на параллельных группах беременных исследование эффективности и безопасности вакцинопрофилактики гриппа во время беременности.

Для решения поставленных задач проведено изучение особенностей течения беременности и ее исходов у женщин и их новорожденных.

В работе использованы клинические, лабораторные и функциональные методы исследования, применяемые в общей клинической практике и в акушерстве.

В соответствии с целью исследования и для решения поставленных задач обследовано 110 беременных женщин в возрасте от 18 до 35 лет и их новорожденные. У всех пациенток было получено информированное согласие для проведения вакцинации.

Методом простой рандомизации беременные были разделены на клинические группы по признаку проведения вакцинации субъединичной вакциной:

I группа (основная) - 58 беременных женщин, которым проведена вакцинопрофилактика гриппа (из них были привиты: во втором триместре беременности - 37, в третьем - 21).

II группа (контрольная) - 52 беременные женщины, которым вакцинопрофилактика гриппа не проводилась.

Все добровольцы были включены в программу исследования после предварительной оценки по критериям включения и невключения в протокол.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вакцинация против гриппа субъединичной вакциной во II-III триместрах беременности на фоне незначительных местных и системных реакций в поствакцинальном периоде достоверно снижает частоту гриппа, ОРВИ, обострений бронхолегочных заболеваний.

2. При применении субъединичной вакцины во втором триместре беременности наблюдается краткосрочное повышение уровней IL-1, TNF-a, IFN-y, повышение уровней IL-4, IL-10 в раннем поствакцинальном периоде при проведении вакцинации в III триместре гестации при стабильном состоянии гуморального и метаболического гомеостаза.

3. У пациенток, вакцинированных против гриппа, реже отмечается плацентарная недостаточность по сравнению с невакцинированными беременными, о чем свидетельствует меньшая частота нарушений гормональной функции плаценты и синдрома задержки роста плода.

4. В группе новорожденных, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности, ниже риск внутриутробного инфицирования и перинатального поражения ЦНС, а также ниже заболеваемость респираторными инфекциями в первые 6 месяцев после рождения за счет трансплацентарного иммунитета.

Степень достоверности результатов и апробация работы. Все

научные положения и выводы обоснованы достаточным объемом выборки исследуемых групп и применением современных клинических, лабораторных, функциональных, аналитических и статистических методов обработки полученного материала.

Основные положения диссертации доложены и отражены в материалах XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (2010 г.), XV Российского форума «Мать и дитя» (2014 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области 09.12.2014года

Результаты исследований используются в работе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной Перинатальный центр», Люберецкой районной больнице № 3.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 — в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Семенова, Сусанна Семеновна

ВЫВОДЫ

1. Введение субъединичной вакцины против гриппа сопровождается высоким уровнем серопротекции на протяжении более 6 месяцев после вакцинации, что обеспечивает эффективную защиту на период беременности и лактации, достоверно снижая частоту гриппа, ОРВИ до 6,8% в группе вакцинированных беременных по сравнению с 32,8% - в группе невакцинированных беременных.

2. Комплексная оценка клинических и лабораторных показателей беременных, вакцинированных субъединичной вакциной против гриппа, доказала, что на фоне незначительных местных и системных реакций в поствакцинальном периоде отсутствуют изменения, характеризующие дестабилизацию гуморального и метаболического гомеостаза.

3. Динамика показателей цитокинового каскада пациенток на фоне вакцинации в целом определялась механизмами физиологической гестационной иммуносупрессии: краткосрочно повышался уровень IL-1, TNF-a, IFN-y при введении вакцинного препарата во II триместре гестации, повышенная продукция IL-4, IL-10 отмечалась в поствакцинальном периоде при введении вакцины в III триместре гестации.

4. Плацентарная недостаточность была диагностирована у 13,8% привитых беременных, что достоверно ниже по сравнению с группой непривитых (23%) на фоне снижения уровня ТБГ и показателей фетометрии.

5. Вакцинация в периоде гестации в 1,7 раза снижает заболеваемость новорожденных респираторными инфекциями в первые 6 месяцев жизни.

6. Физическое и нервно-психическое состояние новорожденных, родившихся от матерей, вакцинированных во время беременности,

Полученные выводы позволяют дать следующие практические рекомендации:

1. Беременные женщины во II-III триместре беременности подлежат сезонной вакцинации против гриппа. Компенсированные соматические заболевания вне обострения не являются противопоказанием к проведению вакцинопрофилактики.

2. Приоритет в принятии решения о вакцинации беременной принадлежит преимущественно компетенции акушера-гинеколога. Осмотр перед вакцинацией и дальнейшее наблюдение за беременной после проведения процедуры может осуществляться акушером и/или терапевтом.

3. Врач обязан информировать пациентку о возможности развития в раннем поствакцинальном периоде умеренных общих и местных реакций. Местные реакции в виде гиперемии, локальной болезненности или уплотнения мягких тканей не требуют проведения лечебных мероприятий. Общие реакции кратковременны и не оказывают негативного влияния на процесс гестации.

Перспективы дальнейшей разработки темы. Оценка патофизиологических механизмов развития осложнений гриппозной инфекции у беременных женщин с современных позиций позволяет по-новому определить подходы к профилактике этих нарушений. Исходя из положения, что вирусы гриппа являются весьма вариабельными и изменяют свои свойства в разные эпидемические периоды, перспективным остается поиск средств и методов, препятствующих их развитию, во-первых, и создание новых вакцин, отвечающих на эту изменчивость, во-вторых.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Сусанна Семеновна, 2017 год

1. Анджапаридзе О.Г., Богомолова Н.Н., Борискин Ю.С. Персистенция вирусов.- М: Медицина, 1984, 256 с.

2. Архипкина, С.А.Сравнительная клинико-эпидемическая характеристика гриппа A(H1N1) и гриппа А(Н1Ш)//Инфекция и иммунитет - 2012. - Т. 2, № 1/2. - С. 390. - ISSN 2220-7619.

3. Бариляк И.Р., Кучерова Н.Т.// Белорусская конф. патологоанатомов: Тезисы докладов. - Гродно,1970. - С.25-27.

4. Ботина А. В. Т. Г. Медведева, Н. Г. Незнанов. Этические аспекты проведения медицинских исследований на женщинах репродуктивного возраста, // Качественная клиническая практика.- 2003.-№ 3. - С. 43-46.

5. Бочаров А.Ф., Бочаров Е.Ф. Персистенция вирусов - Новосибирск, Наука,1979,-152с.

6. Брянцева Л. А. Изучение этиологии гриппа в Санкт-Петербурге в последние годы // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 1/2. - С. 391-392. - ISSN 2220-7619.

7. Бышовец Т.Ф.Генетика аномалий развития человека. - Киев,1983. - С. 41-45.

8. Гендон Ю.З. Вакцины и химиопрепараты для профилактики гриппа.// Вопр. вирусол.-2007.- №1.- С.4-10.

9. Гендон Ю.З. Проблемы профилактики гриппа у маленьких детей//Вопросы вирусологии-2006. -№2 .С.4-10.

10.Гориков И.Н. Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии -2009 г.-№14.С.4-6.

11.Гуревич Е.П. Роль острой респираторной вирусной инфекции в патогенезе сепсиса у детей.//Вопросы охраны материнства и детства.-1980,-№1,-с.33-36.

12.Дорошенко Е.А. Влияние гриппозной инфекции матери на развитие плода и здоровье новорожденного ребенка.//Автореферат дис.канд.мед.наук-Л.-1986.-23с.

13. Зверев В. В. Иммуногенность вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм A/CaHfomia/7/2009/(H1N1). // Вопросы вирусологии. - 2011. - № 3. - С. 20-23.

14.Зверев В.В. Вакцины и вакцинация: национальное руководство. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 880с.

15.Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. -М:Медицина , 1988,-256с.

16.Калашникова Е.П. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности. // Архив патологии.-1988.-Т.50,№5.-С.99-105.

17. Киселев О. И. Пандемия гриппа 2009/2010 : противовирусная терапия и тактика лечения.- СПб. ; М.; Сочи, 2010. - 97с.

18.Киселев О. И. Грипп A/H1N1/ как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические, клинико-эпидемиологические особенности, вопросы терапии и профилактики) пособие для врачей.- СПб. ; Харьков; Ужгород, 2009. - 44 с.

19.Киселев О. И., Маринич И. Г., Соминина А. А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия- СПб., 2003. - 245 с.

20.Колобухина, Л. В., Д. К. Львов, Е. И. Бурцева. Медицинская вирусология. - М. : МИА, 2008. - С. 176-182. - ISBN 5-89481-564-9.

21.Костинов М.П. Истинные и ложные реакции на введение вакцины против гриппа у беременных.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - №10(6). - С.38-42.

22. Кузьмин В.Н., Музыкантов В.С.Особенности гриппозной инфекции у плодов и новорожденных.//Проблемы неотложной хирургии.-1998.-Т.4.-С.147-148.

23.Кучерова Н., Чиркова Л. Эпидемиология гриппа и врожденные пороки развития. Генетика аномалий развития человека. Киев.- Наукова Думка.-1983.-138-139.

24. Литвинова, О. М. Этиология современного гриппа. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2001. - № 1. - С. 5-9.

25.Лозовская Л.С. Внутриутробные вирусные инфекции, их значение в перинатальной патологии и этиологии хронических болезней у детей //Всесоюзный съезд детских врачей.Тезисы докладов.М.-1988.с.245-246.

26.Луценко М.Т., Пирогов А.Б., Гориков И.Н. и др. Фетоплацентарная система при ОРВИ. - Благовещенск,2000.-168с.

27.Маринич И.Г. Социальные аспекты эпидемического процесса при гриппе и других острых респираторных заболеваниях в России: Отчёт об исследовании / И.Г.Маринич, Карпова Л.С., Е.А.Смородинцева. -ГУ НИИ РАМН. - 2009. - 112с.

28.Митьков В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: рук. в 5 т. Т. 2. - М.: Видар, 1996. - 407 с.

29.Низар А. Вакцинопрофилактика гриппа. Информационный сборник.М. 1998,с.8-9.

30.Пирцхелани А.Г. Эмбриотоксическое и мутагенное действие вируса гриппа в эксперименте: Автореф.дис. канд.биол.наук.-Ереван, 1980.

31.Плохинский, Н. А. Достаточная численность выборки Н. А. Плохинский // Биометрический анализ в биологии. - М.: Изд-во Московского университета, 1982. - С. 152-157.

32.Подчерняева Р.Я., Стюарт-Харрис С., Шилд Г., Оксфорд Дж.. Грипп. Вирусы и болезни. 2-е издание./ Пер. с англ.-М.:Медицина-1985.-264с.

33.Покровская Л.Я., Жумабаева А.Н.. Роль респираторных вирусов в этиологии и патологии пневмопатий новорожденных.//Педиатрия.-1987,-№9.-с.40-45.

34. Покровский В. И. Грипп и гриппоподобные инфекции (включая особо опасные формы): фундаментальные и прикладные аспекты изучения.-СПб., 2008. -109 с.

35.Ритова В.В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека. -М.: Медицина, -1976.-225с.

36.Сигуа Д.Ш. Перинатальные исходы после перенесенной матерью гриппозной инфекции // Акуш. и гин. - 2002. - № 2. - С. 50-51.

37. Стефани Д.В., Вельтищева Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возрастаю Руководство для врачей. - М.: Медицина. - 1996. - 384с.

38.Трубникова Л.И. Пандемия, как вызов: уроки пандемии грип22па A/H1N1/, 2009-2010 гг. / Л.И.Трубникова и соавт. // Status Praesens. -2011. - №7. - С.37-41.

39.Филлипов О.С. Плацентарная недостаточность-М.:МЕДпресс-информ, 2009.

40.Черданцев А.П. Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорождённых / Автореферат дисс.на соискание уч.степени доктора мед.наук. Москва,2013.-39 с.

41. Черданцев А.П. Анализ анте - и постнатального развития детей на фоне вакцинации беременных против гриппа. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т.2.(№2). - С.30-34.

42.Черданцев А.П. Изучение клинической безопасности вакцинации против гриппа у беременных / А.П.Черданцев и соавт. // Медицинский альманах. - 2011. - №17(4). - С.120-122.

43.Черданцев А.П. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа A/CaHfornia/7/2009(H1N1)v у иммунизированных беременных / А.П.Черданцев и соавт. // Медицинская иммунология. - 2012. - №14(6). - С.527-532.

44.Черданцев А.П. Развитие в постнатальном периоде детей, рождённых от вакцинированных против гриппа беременных / А.П.Черданцев и соавт.// Ульяновский медико-биологический журнал. - 2012. - №3. - С.80-85.

45.Черданцев А.П. Уровень антител к вирусам гриппа у детей первых месяцев жизни, рождённых от матерей, вакцинированных во время беременности. // Педиатрия им. Г.Н.Сперанского. - 2013. - №2.-С.86 91.

46.Черданцев А.П., Костинов М.П., Кусельман А.И. Руководство для врачей: Вакцинопрофилактика гриппа у беременных.- М.: 4Мпресс. -2013 г. - 96с.

47. Шабалов Н.П. Неонатология.- СПб. Питер, 2004,т.2, с.23.

48.Шехтман М.М., Положенкова Л.А. Острые респираторные заболевания у беременных//Гинекология.-2005.-Т.7,№2.-С.96-99.

49.Шубладзе А.К., Бычкова Е.Н., Баринский И.Ф.. Вирусемия при острых и хронических инфекциях./М.:Медицина,-1974, с.127.

50. AcsN.,BanhidyF .,PuhoE. etal.Materialinfluenzaduringpregnancyandriseofcongenitalabnormalitiesinoff spring.//BirthDefectRes.Clin.Mol.Teratol.-2005.-Vol.73.-P.989-996.

51.Anzic Influenza Investigators. Australasian Maternity Outcomes Surveillance System Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort study // BMJ. - 2010. -Vol.340. - P.1279.

52.Archer B. Interim report on pandemic H1N1 influenza virus infections in South Africa. April to October 2009: epidemiology and factors associated with fatal cases / B.Archer et al. // Euro Surveill. - 2009. - Vol. 14.

54. Bland P.B.//Amer.J.Obstet.-1919.-Vol.79-P.184-197.

55.Brown A.S. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia.// Schizophr. Bull. - 2006. -Vol.32,N2.-P.200-202.

56.Campens. D. Preliminary clinical data with GlaxoSmithKline Biologicals adjuvanted HINIv pandemic influenza vaccines./ D. Campens, B. Innis // GSK Biologicals, 2010.

57.Guidelines for vaccinating pregnant women: from recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)// Centers for Disease Control and Prevention, 2007.

58. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Deaths and hospitalisations related to 2009 pandemic influenza A (H1N1) - Greece, May 2009 - February 2010 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2010. - Vol. 59(22). - P.682-686.

59.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity-United States, September 28, 2008-April 4, 2009, and composition of the 2009-10 influenza vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2009. -Vol.58(14). - P.369-374.

60.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: influenza activity-United States, August 30, 2009-January 9, 2010 / MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2010. - Vol 59(2). - P.38-43.

61.Coffey V.Jessop W.//Lancet.-1959.-Vol.2-4.-P935-937.

62.Cox S.,Posner S., Pheeters M. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season//Obstet.and Gynecol.-2000.-Vol.107.-P.1315-1322.

63.Davenport F.,Hennessy A.,Brandon F. Comparison of serologic and febrile responses in humans to vaccination with influenza A viruses or their hemagglutinins.//Lab.Clin.Med.-1964.-Vol.63.-P.5-13.

64.Brady M., Furminger I. A surface antigen in influenza vaccine. Purification of haemagglutinin and neuraminidase proteins//J.Hyg.-1976.-Vol.77.-P.161-172.

65.Doll R., Hill A.B., Sakecla J. Asian influenza in pregnancy and congenital defects// Brit.J.Prev.Soc.Med.-1960.№14.-p.167-172.

66.Donaldson L.J. Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England: public health surveillance study / L.J.Donaldson et.al. // BMJ. -2009. - Vol.339. - P.5213.

67.ECDC scientific advice on seasonal influenza vaccination of children and pregnant women: ECDC Technical report/ European Centre for Disease Prevention and Control. Stockholm: ECDC. 2012:68.

68.Englund J.A. Safety and immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccine in infants: a randomized double-blind placebo-controlled study / J.A.Englund et al. // Pediatr Infect Dis J. - 2010. - Vol.29. - P.105-110.

69.Francis T. Vaccination against influenza//Bull.Wid Hlth Org.-1953.-Vol.8.-P.725-741.

70. Fiore A. E. Prevention and control of influenza with vaccines : recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). // MMWR Recomm. Rep. - 2010. - № 59. - P. 1-62.

71.Freeman D.W. Deaths from Asian influenza associated with pregnancy. // Am J Obstet Gynecol. - 1959 - Vol.78 - P.1172-1175.

72.Fuhrman C. Severe hospitalised 2009 pandemic influenza A (H1N1) cases in France, 1 July - 15 November 2009. // Euro Surveill. - 2010. - Vol. 15(2). -P.133-138.

73.GallS. Maternal immunization to protect the morther and neonate//Vaccines.-2005.-Vol.4.-P.813-818.

74.Glezen W., Alpers M. Maternal immunization//Clin.Infect.Dis.-1999.-Vol.28.-P.219-224.

75.Glezen W.P. Influenza virus infections in infants / W.P.Glezen et al. // Pediatr Infect Dis J. - 1997. - Vol.16. - P.1065-1068.

76.Goodnight W., Seper D. Pneumonia in pregnancy. //Crit. Care Med.-2005.-Vol.33.-Suppl.10.-P.S390-S397.

77.Greenberg M. Maternal mortality in the epidemic of Asian influenza New York City, 1957/ M.Greenberg et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1958. -Vol.76. - P.897-902.

78.Griffits P., Ronalds C., Hlath R.A prospective study of influenza: infections during pregnancy.// J.Epidemiol.Commun.Hlth.-1980.-Vol.34.-P.124-128.

79.Hardy J.B.//Postgrad.med.J.-1968.-Vol.43.-P.978-980.

80.Harris J.W. Influenza occurring in pregnant women: a statistical study of thirteen hundred and fifty cases / J.W. Harris // J Am Med Assoc. - 1919 -Vol.72 - P.978-980.

81.Hartert T.V. Maternal morbidity and perinatal outcomes among pregnant women with respiratory hospitalizations during influenza season / T.V. Hartert et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2003. - Vol.189. - P.1705-1712.

82.Health Council of the Netherlands. Vaccination of pregnant women against seasonal influenza 2010 - 2011. Health Council of the Netherlands: The Hague; 2010.

83.Heinonen O.,Slone D.,Shapiro S. Immunizing agents.Birth defects and drug in pregnancy. -1977.-P.314-321.

84.Henkle E. Incidence of influenza virus infection in early infancy: a prospective study in South Asia / E.Henkle et al. // Pediatr Infect Dis J. -2011. - Vol.30. - P.170-173.

85.Hewagama S. 2009 H1N1 influenza A and pregnancy outcomes in Victoria, Australia / S. Hewagama et al. // Clin Infect Dis. - 2010. - Vol.50(5). -P.686-690.

86.Hinshaw, V. S. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale.// J Virol. - 1986. - Vol. 58. - P. 655-656.

87.Harris A. Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography. Prot Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103 (50). - P. 1912319127.

88.Jamieson D.J. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA //Lancet.-2009.-Vol.374.-P.451-458.

89.Janerich D.T. Relationship between the influenza pandemic and the epidemic of neurological malformations // Lancet.-1971.-№1.-P.1165-1169.

90.Igarashi M. Predicting the antigenic structure of the pandemic (H1N1) 2009 influenza virus hemagglutinin // PLoS One. - 2010. - Vol. 5 (1). - P. 8553.

91.Kaplan K., Stephen L., Edmonds L. et al. A profile of Mothers Giving Birth to infants with congenital Rubella Sindrome.//A.J.D.C.-1990.-Vol.144.-P.118-123.

92.Kister G.S. Морфология и механизмы развития пренатальных и перинатальных вирусных инфекций. Пренатальные и перинатальные инфекции. Доклады экспертов B03.-1988.-C.3-20.

93.Larsen J. Influenza and pregnancy.// Clin.Obstet Gynecol. - 1982.-Vol.25. -599-603.

94.Mak T., Mangtani P.,Leese J.et al. Influenza vaccination in pregnancy: current evidence and selected national policies//Lancet Infect.Dis.-2008.-Vol.-8.-P.-44-52.

95.Mak T.,Mangtani P.,Leese J.et al. Influenza vaccination in pregnancy: current evidence and selected national policies//Lancet Infect.Dis.-2008.-Vol.-8.-P.-44-52.

96.Mangtani P., T.K. Mak, D. Pfeifer Pandemic infection in pregnant women in the USA. // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - P. 429-30.

97.Marcus I. Virusinfektinen in der embryonal, fotal und Neugeborenen. //MTA.-1988.-Vol.3.-№3.-P.169-171.

98.Martin C.M. Asian nfluenza A in Boston, 1957-1958. 1 Observations in thirty-two influenza-associated fatal cases / C.M. Martin et al. // AMA Arch Intern Med. - 1959. - Vol.103. - P.515-531.

99.Mullooly J.P. Risk of acute respiratory disease among pregnant women during influenza A epidemics / J.P. Mullooly, W.H. Barker, T.F. Nolan Jr. // Public Health Rep. - 1986. - Vol.101. - P.205-211.

100. Munoz F.,Greiseinger A.,Wehmanen O.et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy//Abstracts of the First International Conference on Influenza Vaccines for the World.-Lissabon,2004.-Session 6.

101. Munoz F.,Greiseinger A.,Wehmanen O. Safety of influenza vaccination during pregnancy//Abstracts of the First International Conference on Influenza Vaccines for the World.-Lissabon,2004.

102.Neuzil K.M. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations in pregnant women. / K.M. Neuzil et al. // Am J Epidemiol. - 1998. - Vol.148. -P.1094-1102.

103.Newcomb L. L. Interaction of the influenza a virus nucleocapsid protein with the viral RNA polymerase potentiates unprimed viral RNA replication.// J Virol. - 2009. - Vol. 83 (1). - P. 29-36.

104.Nguyen-Van-Tam J.S. Risk factors for hospitalisation and poor outcome with pandemic A/H1N1 influenza: United Kingdom first wave (May-September 2009) / J.S. Nguyen-Van-Tam et al. // Thorax. - 2010. - Vol.65(7). - P.645-651.

105.Nicolson, K. G. Influenza. / K. G. Nicolson, J. M. Wood, M. Zambon // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1733-1745.

106.Ortiz J.R. Influenza vaccine for pregnant women in resource-constrained countries: A review of the evidence to inform policy decisions / J.R. Ortiz, J.A. Englund, K.M. Neuzil // Vaccine. - 2011. - Vol.29(27). - P.4439-4452.

106.Pebody R.G. Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and mortality in the United Kingdom: risk factors for death, April 2009 to March 2010 / R.G.Pebody, E.McLean, H.Zhao // Euro Surveill. - 2010. - 15(20).

107.Pierce M. Perinatal outcomes after maternal 2009/H1N1 infection: national cohort study / M.Pierce et al. // BMJ. - 2011 . - Vol.342. - P.3214.

108.Pool V. Safety of influenza vaccination during pregnancy / V. Pool, J. Iskander // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - Vol. 194, № 4. - P. 1200.

109.Uck J., Glezen W., Frank A.Protection of infant from infection with influenza A virus by transplacentally acquired antibody//J.Infect.Dis.-1980.-Vol.142.-P.844-849.

110.Reuman P., Ayonb E., Small P. Effect of passive maternal antibody to influenza illness in children: a prospective study of influenza A in morther-infant pairs//Pediatr.Infect.Dis.J.-1987.-Vol.6.-P.398-403.

111.Rogers V.L. Presentation of seasonal influenza A in pregnancy: 2003-2004 influenza season. // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol.115(5). - P. 924-929. 112.Sachedina N. Paediatric mortality related to pandemic influenza A H1N1 infection in England: anobservational population-based study / N.Sachedina, L.J.Donaldson // Lancet. - 2010. - Vol.376(9755). - P.1846-1852.

113.Samji, T. Influenza A: understanding the viral life cycle / T. Samji // Yale J. Biol. Med. - 2009. - Vol. 82, № 4. - P. 153-159.

114.Schanzer D.L. Influenza-attributed hospitalisation rates among pregnant women in Canada 1994-2000 / D.L. Schanzer, J.M. Langley, T.W. Tam // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2007. - Vol. 29(8). - P.622-629. 115.Shiley K.T. Differences in the epidemiological characteristics and clinical outcomes of pandemic (H1N1) 2009 influenza, compared with seasonal influenza / K.T. Shiley et al. // Infect Control Hosp Epidemiol. - 2010. - Vol.31 (7). - P.676-682.

116.Simister N.E. Placental transport of immunoglobulin G / N.E. Simister // Vaccine. - 2003. - №21. - P.3365-3369.

117.Siston A.M. Pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus illness among pregnant women in the United States / A.M. Siston et al. // JAMA. - 2010. -Vol.303(15). - P.1517-1525.

118.Skehel, J. J. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin J. J., Skehel D. C. Wiley// Annu Rev Biochem.-2000.-Vol. 69.- P. 531-569.

119.Smith W., Andrewes C., Laidlaw P.A virus obtained from influenza patients//Lancet. -1933. -Vol.2.-P.66-68.

120.Swing W., James D., Stephenson T.et al. Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study//Br.J.0bstet.Gynecol.-2000.-Vol.107.-P.1282-1289).

121.Theldon B. Korones. Uncommon virus infections of the mother, Fetus and Newborn. //Clinics in Perinatology.-1988.-Vol.15.№2.-P.259-264.

122.Tong A. A cross-sectional study of maternity care providers and women's knowledge, attitudes, and behaviours towards influenza vaccination during pregnancy. // J. Obstet Gynaecol. Can. - 2008. - Vol.30. - P.404-10

123.Tsai, T. Exposure to MF59-adjuvanted influenza vaccines during pregnancy - retrospective analysis. // Vaccine. - 2010. - Vol. 28, № 7. - P. 1877-1880.

124.Van Essen G., Palach A., Forleo E.et al. Influenza in 2000 : recommendation and vaccine use in 50 developed and rapidly developing countries. //Vaccine.-2003. - Vol.21 .-P.1780-1785.

125.Van't Klooster T.M. Surveillance of hospitalisations for 2009 pandemic influenza A(H1N1) in the Netherlands, 5 June-31 December 2009.// Euro Surveill.-2010. Vol.15(2).

126.Varga Z. T. The influenza virus protein pb1-f2 inhibits the induction of type 1 interferon at the level of the mavs adaptor protein. // The fourth ESWI Influenza conference. - Malta, 2011. - P. 19.

127. Xawn D.H., Pyette J.C., Joseph J.H. Transplacental transfer of influenza virus//J.A.M.A. -1971. - Vol.216.-P.1022-1023.

128.Zaman K. Effectiveness of maternal influenza immunisation in mothers and infants.N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(15). - P.1555-1564.