Клинико-иммунологическая характеристика синдрома мягкого когнитивного снижения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Крынский Сергей Андреевич

• Крынский Сергей Андреевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Крынский Сергей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ И НАРУШЕНИЙ СИСТЕМНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА МЯГКОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ АМНЕСТИЧЕСКОГО ТИПА (обзор литературы)

1.1 Патогенез и патоБЬвморфология болезни Альцгеймера

1.2 Основные клинические стадии болезни Альцгеймера. Мягкое когнитивное снижение амнестического типа

1.3 Роль нейровоспаления в патогенезе болезни Альцгеймера и мягкого когнитивного снижения амнестического типа

1.4 Расстройства системного иммунного ответа при болезни Альцгеймера, их влияние на прогрессирование нейродегенерации

1.5 Важность комплексного изучения растройств системного иммунитета при синдроме мягкого когнитивного снижения амнестического типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных больных и дизайн исследования

2.2 Критерии включения в исследование и критерии исключения

2.3 Проведение иммуноферментного анализа

2.4 Проведение проточной цитометрии

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка показателей гуморального и клеточного иммунитета, уровня маркеров системного воспаления и цитокинов у пациентов в зависимости

от возраста

3.2 Оценка показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов

3.3 Оценка уровня цитокинов врожденного и адаптивного иммунного ответа, С-реактивного белка у пациентов

3.4 Иммунологические варианты синдрома мягкого когнитивного снижения

3.5 Иммунологические варианты болезни Альцгеймера

3.6 Динамика основных показателей иммунитета у пациентов с мягким когнитивным снижением в ходе годового наблюдения. Связь иммунных нарушений и риска прогрессирования когнитивных расстройств

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Уровень провоспалительных цитокинов при мягком когнитивном снижении и болезни Альцгеймера

4.2 Иммунологическая характеристика синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа

4.3 Показатели иммунного ответа в динамике при мягком когнитивном снижении и их связь с клиническим прогнозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика синдрома мягкого когнитивного снижения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Синдром мягкого когнитивного снижения амнестического типа (amnestic mild cognitive impairment, aMCI) в настоящее время рассматривается как возможный ранний додементный клинический этап болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера (БА) -нейродегенеративное заболевание мультифакториальной этиологии, проявляющееся, как правило, в возрасте старше 60 лет и приводящее к прогрессирующему нарушению памяти, зрительно-пространственных функций, изменениям эмоциональной сферы и личности в целом. БА является самой частой причиной деменции у лиц старше 65 лет: в настоящее время болезнью поражены около 32 миллионов человек в мире, а к 2030 году ожидается увеличение этого числа до 54 миллионов. Эффективные методы терапии БА на стадии деменции не разработаны.

Диагноз синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа устанавливается на основании результатов нейропсихологического тестирования, жалоб на когнитивные нарушения со стороны пациента или его родственников, отсутствия значимых нарушений повседневной активности пациента, исключения других причин когнитивного снижения. Показатели нейропсихологических шкал при aMCI являются промежуточными между соответствующей возрастной нормой и значениями, характерными для деменции. Риск развития деменции Альцгеймеровского типа у пациентов с aMCI составляет около 15% за год (Busse et al., 2006; Manly et al., 2008). Однако у некоторых больных с aMCI когнитивные расстройства имеют стабильный характер или регрессируют: частота восстановления когнитивных функций при aMCI достигает, по разным данным, от 15 до 30% (Palmer et al., 2003; Pandya et al., 2017). С учетом этого представляет большую важность поиск маркеров прогнозирования клинической динамики когнитивного снижения при aMCI. Кроме того, изучается эффективность различных методов терапии, направленных на

замедление прогрессирования аМС1. Однако существующие подходы к лечению не позволяют добиться достоверного снижения риска деменции при aMCI, подтверждаемого в крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях.

Степень разработанности темы. По современным представлениям, прогрессированию нейродегенерации при aMCI способствует длительная латентная активация механизмов врожденного иммунного ответа в центральной нервной системе (нейровоспаление). В мозге при аМС1 отмечается патологическая активация клеток микроглии, секреция ими избыточного уровня провоспалительных цитокинов, свободных радикалов и нейромедиатора глутамата, усиливающих повреждение нейронов. Изучается связь между сывороточными маркерами системного воспаления, отдельными показателями иммунитета и нейровоспалением на ранних стадиях БА, в том числе при аМС1. Показано, что наличие хронического системного воспаления повышает риск БА в 1,5-1,8 раза (Takeda et а1., 2014). Воздействие периферически синтезированных цитокинов и других медиаторов воспаления на центральную нервную систему (ЦНС) может осуществляться по крайней мере тремя различными способами: путем проникновения цитокинов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) за счет механизмов активного транспорта, изменения активности афферентных механизмов автономной нервной системы при воздействии медиаторов воспаления на окончания блуждающего нерва и модуляции секреции медиаторов иммунной системы эндотелиоцитами ГЭБ под действием цитокинов периферического кровотока.

Результаты различных работ, оценивающих отдельные показатели иммунитета при аМС1, нередко противоречивы. При этом работы, в которых проводилось бы комплексное изучение иммунных показателей при аМС1 в сравнении с нормой и с болезнью Альцгеймера, в литературе практически отсутствуют. Не проводилось изучение влияния динамики параметров иммунитета на прогноз аМС1. Кроме того, в существующих работах

пациенты с aMCI, как правило, рассматриваются в качестве иммунологически однородной группы. Между тем, с учетом многофакторности патогенеза aMCI и разнонаправленности результатов оценки отдельных показателей иммунитета при данном синдроме, приводящихся в литературе, не исключено наличие гетерогенности аЫИ по характеру иммунологических изменений, что может иметь значение для прогноза риска прогрессирования когнитивных нарушений. В связи с этим становится очевидной актуальность задач, решаемых в данном исследовании.

Цель исследования. Изучить иммунологические расстройства при синдроме мягкого когнитивного снижения амнестического типа (aMCI) и болезни Альцгеймера на различных стадиях, исследовать связь нарушений иммунного ответа при aMCI с выраженностью когнитивных расстройств и прогнозом.

Задачи исследования.

1. Изучить основные параметры гуморального и клеточного иммунитета у больных с мягким когнитивным снижением амнестического типа, с болезнью Альцгеймера и в группе контроля.

2. Исследовать уровень маркеров системного воспаления, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с синдромом aMCI, с болезнью Альцгеймера и в группе контроля.

3. Изучить связь иммунологических расстройств при aMCI с результатами клинической оценки когнитивных функций в динамике, оценить риск прогрессирования когнитивных нарушений при aMCI в зависимости от профиля и выраженности иммунных нарушений.

4. На основе полученных данных провести поиск потенциальных биомаркеров для прогнозирования клинического течения синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение нарушений иммунитета и уровня маркеров системного воспаления в динамике у больных с синдромом мягкого когнитивного снижения

амнестического типа, включающее оценку основных показателей клеточного (СВ45+СВ3+СБ4+, СВ45+СВ3+СБ8+, СВ45+СВ3-СБ19+, СВ45+СБ3-СВ16+СБ56+, СВ45+СВ3-СВ16+СВ56+ИЬЛ-ОК+) и гуморального (уровень общих иммуноглобулинов 1§Л, 1§М, 1§0) иммунного ответа, уровня основных цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-12 (р40+р70), IFNa, Ш^, ТОБа).

Впервые выявлены и охарактеризованы основные иммунологические изменения при синдроме мягкого когнитивного снижения амнестического типа, описаны иммунологические варианты синдрома аМС1, характеризуемые достоверными изменениями основных показателей врожденного и адаптивного иммунитета.

В результате комплексного обследования, включавшего оценку клинических, нейропсихологических и иммунных показателей у больных аМС1 в динамике в течение года, впервые изучена связь различных вариантов иммунологических нарушений при аМС1 с риском прогрессирования когнитивных расстройств и развития деменции Альцгеймеровского типа.

Теоретическая и практическая значимость исследования. В результате работы впервые показана неоднородность синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа по наличию системного воспаления, гуморальной недостаточности, недостаточности ТЫ-ответа, выделены основные варианты данного синдрома по характеру преобладающих иммунных нарушений, что важно для рационального дизайна последующих фундаментальных и клинических исследований.

Полученные результаты позволили установить наличие взаимосвязи между характером иммунных нарушений при синдроме аМС1, динамикой расстройств иммунитета при наблюдении и прогнозом в отношении прогрессирования когнитивных нарушений, что имеет значение для разработки новых прогностических маркеров при аМС1, а также для обоснования возможного использования иммунотерапии у отдельных групп

больных. Комплекс мер, предлагаемых к внедрению, даст возможность повысить эффективность лечебной работы, обеспечить повышение качества помощи пациентам с синдромом аМС1, улучшить рациональность использования ресурсов. Результаты могут быть применены в деятельности учреждений первичного и специализированного звена здравоохранения, оказывающих помощь пациентам с додементными амнестическими когнитивными расстройствами.

Методология и методы исследования. В исследовании использовался общеклинический метод, нейропсихологическое обследование, молекулярно-биологические методы, включая иммуноферментный анализ и проточную цитометрию, а также современные статистические методы. На первом этапе исследования формировалась выборочная совокупность в соответствии с задачами исследования. Набор пациентов проводился на базе отделения гериатрической психиатрии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр психического здоровья Федерального агентства научных организаций России» (ФГБНУ НЦПЗ), г. Москва. Основным объектом исследования явились пациенты с мягким когнитивным снижением амнестического типа в возрасте 54-84 года, получавшие амбулаторную помощь в ФГБНУ НЦПЗ. Группу сравнения составили пациенты с болезнью Альцгеймера (64-86 лет, ср. возраст 74,3±5,7 лет). В контрольную группу были набраны 40 человек без когнитивных расстройств, сопоставимые по возрасту и полу с основной группой и группой сравнения. Для проведения исследования выбранных показателей использовались клинические, нейропсихологические, молекулярно-биологические методы. Необходимую численность и репрезентативность выборочной совокупности оценивали по формуле А.М. Меркова и Л.Е. Полякова. Проверка распределения на нормальность проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась посредством Т-критерия Стьюдента. Достоверность различий частоты обнаружения признаков

определялась с помощью критерия кси-квадрат, доверительные интервалы для долей рассчитывались по формуле Уилсона. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показано, что у большинства пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения отмечаются признаки низкоуровневого системного воспаления.

2. Выявлено, что сочетание маркеров низкоуровневого системного воспаления, включая повышение уровня С-реактивного белка до значений выше 5 мг/л и повышение уровня 2 и более провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-8, Т№а, ассоциируется при аМС1 с недостаточностью и дисбалансом адаптивного иммунного ответа, а также с неблагоприятной клинической динамикой когнитивных нарушений.

3. Выявлены и охарактеризованы 4 основных иммунологических варианта синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа в зависимости от наличия низкоуровневого системного воспаления и гуморальной недостаточности. Данным вариантам соответствуют комплексные достоверные изменения показателей иммунитета, уровня основных цитокинов.

4. Обнаружено, что наличие признаков низкоуровневого системного воспаления в сочетании с устойчивым снижением показателей гуморального иммунитета в динамике шестимесячного наблюдения является прогностическим маркером прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с мягким когнитивным снижением амнестического типа.

Соответствие паспорту научной специальности. Диссертационное исследование по своей актуальности, полученным научным результатам, их новизне, теоретической и практической значимости находится в рамках специальности 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология. В соответствии с формулой специальности 14.03.09, областями исследования «Изучение патогенеза иммунозависимых заболеваний (иммунодефицитных

состояний, аллергической и аутоиммунной патологии)» и «Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических процессов» в диссертационном исследовании определен характер расстройств иммунитета при синдроме мягкого когнитивного снижения амнестического типа (aMCI), установлен необходимый и достаточный объем обследования для диагностики иммунологических нарушений при синдроме aMCI, получены новые результаты, свидетельствующие о возможной роли иммунных нарушений при aMCI в прогрессировании когнитивных расстройств, разработаны иммунологические критерии высокой вероятности развития болезни Альцгеймера при мягком когнитивном снижении, что легло в основу рекомендаций по обследованию больных для оценки риска клинического прогрессирования.

Апробация результатов и степень их достоверности. Достоверность результатов подтверждается достаточной по объему и репрезентативности базой данных, включенных в анализ: 100 пациентов с мягким когнитивным снижением амнестического типа, 45 пациентов с болезнью Альцгеймера на стадиях ранней, умеренной и тяжелой деменции, 40 добровольцев без когнитивных расстройств, включенных в контрольную группу.

Основные положения и результаты данной работы докладывались и обсуждались на: IV European Congress of Immunology (Vena, 2015); 5ом Международном симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и при патологии» (Санкт-Петербург, 2015); Конференции молодых ученых ФНКЦ ФХМ ФМБА России (Москва, 2016, 2017); Курчатовской молодежной научной школе (2015, 2016); Первом российском кристаллографическом конгрессе (Москва, 2016); Межрегиональном форуме с международным участием «Клиническая иммунология и аллергология -междисциплинарные проблемы» (Казань, 2016), Двенадцатом, тринадцатом и четырнадцатом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука

для медицины и психологии» (Судак, 2016, 2017, 2018); 31st International Conference of Alzheimer's Disease (Будапешт, 2016); Конкурсе молодых ученых в рамках XVI Всероссийского научного форума с международным участием «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2015, 2017).

Доклад «Эффекты нейротрофической терапии на системное воспаление, уровни BDNF, IGF-2 и NT-4 при синдроме мягкого когнитивного снижения» отмечен 2ой премией на конкурсе молодых ученых в рамках XVI Всероссийского научного форума с международным участием «Дни иммунологии».

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Результаты данного исследования используются в научной работе лаборатории клинической иммунологии ФГБУ Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России, научной и клинической работе отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья».

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором выполнен обзор источников отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Все этапы исследования были проведены с непосредственным участием автора, а именно: разработан дизайн исследования, выбран статистический инструментарий, выполнено копирование данных из медицинской документации, сбор биологического материала, оценка когнитивных функций участников исследования с использованием нейропсихологических шкал, проведение

иммуноферментного анализа, статистическая обработка и анализ отчетных данных. Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Автором проведены анализ, интерпретация, изложение полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Вклад автора в получение результатов, представленных в совместных публикациях, составил 75-95%. Публикации.

Основные теоретические и практические результаты диссертации опубликованы в 20 научных работах, включая 6 научных статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК (2 обзора литературы и 4 оригинальные статьи), и 14 тезисов докладов всероссийских и международных конференций. Результаты доложены и получили одобрение на 14 международных, всероссийских и межвузовских научно-практических конференциях, перечисленных в автореферате.

Структура и объем диссертации

Полный объём диссертации составляет 128 страниц, в том числе 24 рисунка и 10 таблиц. Список литературы содержит 169 наименований.

Описание представляемого исследования включает введение, четыре главы, заключение и список цитируемой литературы.

ГЛАВА 1. РОЛЬ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ И НАРУШЕНИЙ СИСТЕМНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА МЯГКОГО КОГНИТИВНОГО СНИЖЕНИЯ АМНЕСТИЧЕСКОГО ТИПА (обзор литературы)

1.1. Патогенез и патоморфология болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - нейродегенеративное заболевание мультифакториальной этиологии, клинически проявляющееся в большинстве случаев в возрасте старше 60 лет и проводящее к прогрессирующему нарушению памяти, пространственного мышления, изменениям настроения и личности. При гистологическом исследовании БА характеризуется уменьшением числа нейронов коры больших полушарий с преимущественным поражением височных, теменных долей и гиппокампа, обнаружением в тканях головного мозга внутриклеточных нейрональных включений (нейрофибриллярных пучков) и внеклеточно расположенных сенильных бляшек, образованных отложениями пептида амилоида-ß (Hyman et al., 2012). Болезнь Альцгеймера является самой распространенной причиной деменции у лиц старше 65 лет. В настоящее время заболеванием поражены около 32 миллионов человек, а к 2030 году ожидается увеличение этого числа до 54 миллионов (Alzheimer's Disease International, 2018). Распространенность среди лиц старше 65 лет составляет около 10%, среди лиц старше 85 лет - около 50%.

При БА в мозге происходят повреждение и гибель нейронов (апоптоз, аутофагия), нарушение нейрогенеза и межклеточных взаимодействий, развитие нейровоспаления и поражение сосудов. Специфичным морфологическим признаком заболевания являются обнаружение при микроскопическом исследовании нейрофибриллярных пучков и амилоидных бляшек в характерных областях мозга (Perl, Sinai, 2010). Нейрофибриллярные пучки представляют собой патологические

внутриклеточные фибриллярные скопления гиперфосфорилированного тау-белка, обнаруживаемые в перикарионах нейронов. Белок тау входит в состав цитоскелета нейронов, являясь структурным компонентом микротрубочек. При БА его патологические внутриклеточные агрегаты нарушают сигналинг, рост и ветвление аксонов, энергетические функции митохондрий нейронов, способствуют их гибели (Zilka et al., 2012). Морфологически они состоят из филаментов до 10 нм в диаметре, организованных попарно в виде двойных спиралей с периодом около 80 нм. Основной компонент нейрофибриллярных пучков - белок тау (MAP, microtubule-associated protein), который является фосфопротеином и имеет более 40 участков фосфорилирования. При БА уровень фосфорилирования тау в 3-4 раза выше, чем в норме. Согласно данным исследований, фосфорилирование вызывает изменения биологических функций тау-белка, зависящие от участков присоединения фосфатных остатков (Gong, Iqbal, 2008). Распределение нейрофибриллярных пучков при БА обычно довольно типично: они, как правило, обнаруживаются в нейронах слоя II энторинальной коры, в зоне CA1 гиппокампа, в миндалине, в глубоких слоях (III, V и VI) коры больших полушарий.

Вторым характерным морфологическим признаком болезни Альцгеймера служит обнаружение внеклеточных сенильных бляшек. Бляшки представляют собой внеклеточные отложения нерастворимого белка амилоида-Р, обладающего токсическим действием по отношению к нейронам (Qiu et al., 2015). Также олигомеры амилоида-Р могут запускать цепную реакцию образования амилоидных бляшек по прионному механизму (Mohamed et al., 2016). Новые экспериментальные исследования показали, что как нерастворимые, так и растворимые олигомеры амилоида-Р могут связываться с рецептором к амилоиду (мышиный белок PiB2 и его человеческий ортолог, LilrB2) и вызывать торможение синапсов и гибель нейронов (Kim et al., 2013). Ядро бляшки состоит из скопления пептида амилоида-Р, который окрашивается красителем конго красным, что используется для микроскопического выявления бляшек. Ядро окружено

остатками остатками аксонов и дендритов разрушенных нейронов. Вокруг бляшек, как правило, обнаруживается небольшое количество клеток микроглии и, реже, активированные астроциты, что свидетельствует о воспалительном ответе на данные патологические образования. Амилоид-Р является продуктом метаболизма белка-предшественника амилоида (APP, amyloid precursor protein) - трансмембранного гликопротеина. Последовательное действие на APP ферментов p-секретазы и у-секретазы вызывает отщепление N- и C- фрагментов белка с образованием срединного участка молекулярной массой около 40 кД. В зависимости от точного участка действия секретазы амилоид-Р может иметь массу 40 кД или более высокую (42-43 кД). Наиболее распространены пептиды, имеющие массу 40 кД (Ар40) и 42 кД (Ар42). Как правило, амилоидные бляшки образованы пептидом Ар42, который обладает более высокой способностью к олигомеризации и играет наиболее важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Изоформа Ар40 откладывается главным образом вокруг сосудов центральной нервной системы (ЦНС).

Как было отмечено выше, пептид амилоид-Р обладает способностью к олигомеризации, при этом различные его изоформы имеют разную степень токсичности для нейронов. К основным изоформам относятся мономеры амилоида-Р, растворимые олигомеры и нерастворимые фибриллы. По современным представлениям, наибольшую токсичность для нейронов ЦНС проявляют олигомеры амилоида-р. Олигомеры могут иметь в составе от двух до 56 мономеров амилоида-Р, причем по данным ряда исследований имеется обратная корреляция между размером олигомеров и степенью их токсичности. Основным компонентом токсического эффекта олигомеров амилоида-Р является прямое мембранотропное действие. Показано, что они способны нарушать ионную проницаемость мембран нейронов, вызывая образование мембранных пор (Sengupta et al., 2016).

1.2. Основные клинические стадии болезни Альцгеймера. Мягкое когнитивное снижение амнестического типа

В настоящее время различают 5 основных клинических стадий БА. Первая стадия заболевания является доклинической, характеризуется латентно протекающим повреждением нейронов и накоплением в ЦНС отложений амилоида-Р, которые могут быть выявлены с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Ее продолжительность может составлять до нескольких десятилетий. Вторая стадия - додементный клинический этап болезни, при котором пациент сохраняет бытовую независимость и продолжает справляться с профессиональными обязанностями, однако сам больной и/или его близкие отмечают симптомы ухудшения когнитивных функций. Когнитивные нарушения при этом классифицируются как мягкое когнитивное снижение (mild cognitive impairment, MCI). Согласно данным исследований, деменция развивается в среднем у 10-15% пациентов с MCI в течение одного года, а за 6 лет -примерно у 80% больных.

Рассмотрим подробнее современные представления о синдроме MCI и его связи с БА. Понятие MCI является относительно новым: определение и диагностические критерии данного синдрома были впервые предложены в 1999 году Petersen, хотя уже в течение нескольких десятилетий до этого в литературе обсуждалась концепция состояния, переходного между деменцией и нормальными проявлениями старения головного мозга (Crook, 1989). Диагноз MCI устанавливается на основании нейропсихологического тестирования, жалоб на когнитивные нарушения со стороны пациента или его родственников, отсутствия значимых нарушений повседневной активности пациента, исключения других причин когнитивного снижения. Показатели нейропсихологических шкал при MCI являются промежуточными между нормой и значениями, характерными для деменции, что используется в качестве важного диагностического признака.

MCI - клинический синдром, характерный для начальных стадий многих нейродегенеративных заболеваний. В зависимости от того, какие из основных когнивных функций страдают, выделяют несколько типов MCI, что имеет важное клиническое значение. К числу основных типов MCI относятся амнестический (с нарушением эпизодической памяти) и неамнестический, а также монофункциональный (преобладает нарушение одной когнитивной способности) и полифункцинальный (нарушены несколько когнитивных способностей) варианты. Эти клинические формы различаются по патогенезу, риску прогрессирования в деменцию и по наиболее частому варианту деменции в исходе. В частности, амнестические (моно- и полифункциональный) варианты MCI (amnestic MCI, aMCI) рассматриваются в качестве ранней клинической стадии болезни Альцгеймера (Li et al., 2015). В то же время, например, монофункциональный неамнестический тип MCI наиболее часто прогрессирует в лобную деменцию (Busse et al., 2006; Yaffe et al., 2006). У пациентов с MCI амнестического типа риск развития деменции Альцгеймеровского типа составляет около 15% за год. Наиболее высок он, по данным литературы, при полифункциональном амнестическом типе (приблизительно в 2 раза выше, чем при монофункциональном) (Busse et al., 2006; Manly et al., 2008).

Однако важно отметить, что у некоторых пациентов с aMCI когнитивные расстройства имеют стабильный характер или регрессируют (Michaud et al., 2017). Частота восстановления когнитивных функций при aMCI составляет, по разным данным, от 15 до 44% (Palmer et al., 2003; Pandya et al., 2017).

Последующие стадии БА характеризуются развитием деменции, то есть выраженных когнитивных нарушений, приводящих к полной или частичной потере самостоятельности больного в быту, профессиональной и социальной сфере, развитию той или иной степени зависимости от посторонней помощи. Для установления диагноза деменции, согласно

международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10), требуется выраженное снижение по меньшей мере двух когнитивных способностей, в том числе памяти, а также нарушение эмоционального контроля или социальной адаптации. Нарушения когнитивных функций должны определяться на фоне ясного сознания и сохраняться не менее 6 месяцев. На стадии легкой деменции при БА клиническая картина, как правило, представлена в первую очередь расстройствами памяти. Для БА характерно нарушение в первую очередь эпизодической памяти при относительной сохранности семантической памяти (общих знаний) и процедурных навыков. Память на текущие события страдает значительно сильнее, чем на отдаленные. Начинает развиваться снижение критики к имеющемуся когнитивному дефекту (анозогнозия). Достаточно рано к мнестическим расстройствам присоединяются пространственные: трудности при ориентации на малознакомой местности, пользовании часами, рисовании объемных фигур, счете. Нарушения речи на ранней стадии деменции при БА представлены затруднением называния предметов (аномия). В эмоциональной сфере может отмечаться развитие тревоги, депрессивных расстройств. Пациент сохраняет независимость в простых видах бытовой деятельности, способен проживать дома один. Показатели по нейропсихологической шкале ММБЕ (краткая шкала оценки психического статуса) составляют 20-24 балла.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крынский Сергей Андреевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Busse, A. Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical s ubtypes / A. Busse, A. Hensel, U. Guhne [et al.] // Neurology. - 2006. -V. 67(12). - P. 2176-2185.

2. Manly, J.J. Frequency and course of mild cognitive impairment in a multiethnic community / J.J. Manly, M.X. Tang, N. Schupf [et al.] // Ann Neurol.

- 2008. - V. 63(4). - P. 494-506.

3. Palmer, K. What is mild cognitive impairment? Variations in definitions and evolution of nondemented persons with cognitive impairment / K. Palmer, L. Fratiglioni, B. Winblad // Acta Neurol Scand Suppl. - 2003. - V. 179.

- P. 14-20.

4. Pandya, S.Y. Predictors of Reversion from Mild Cognitive Impairment to Normal Cognition / S.Y. Pandya, L.H. Lacritz, M.F. Weiner [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2017. V. 43, №3-4. - P. 204-214.

5. Takeda, S. Systemic inflammation, blood-brain barrier vulnerability and cognitive/non-cognitive symptoms in Alzheimer disease: relevance to pathogenesis and therapy / S. Takeda, N. Sato, R. Morishita // Front Aging Neurosci. - 2014. - V. 6. - P. 171.

6. Hyman, B.T. National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease / B.T. Hyman, C.H. Phelps, T.G. Beach [et al.] // Alzheimers Dement. - 2012. - Vol. 8, №1. - P. 1-13.

7. Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018. The state of the art of dementia research: New frontiers. Published by Alzheimer's Disease International (ADI), London, 2018.

8. Perl, D.P. Neuropathology of Alzheimer's disease / D.P. Perl // Mt Sinai J Med. - 2010. - Vol. 77, №1. - P. 32-42.

9. Zilka, N. Who fans the flames of Alzheimer's disease brains? Misfolded tau on the crossroad of neurodegenerative and inflammatory pathways /

N. Zilka, Z. Kazmerova, S. Jadhav [et al.] // J Neuroinflammation. - 2012. - V. 9.

- P. 47.

10. Gong, C.X. Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a promising therapeutic target for Alzheimer disease / C.X. Gong, K. Iqbal // Curr Med Chem. - 2008. - V. 15, №23. - P. 2321-2328.

11. Qiu, T. AP42 and AP40: similarities and differences / T. Qiu, Q. Liu, Y.X. Chen [et al.] // J Pept Sci. - 2015. - V. 21, №7. - P. 522-529.

12. Mohamed, T. Amyloid cascade in Alzheimer's disease: Recent advances in medicinal chemistry / T. Mohamed, A. Shakeri, P.P. Rao // Eur J Med Chem. - 2016. -V. 113. - P. 258-272.

13. Kim, T. Human LilrB2 is a P-amyloid receptor and its murine homolog PirB regulates synaptic plasticity in an Alzheimer's model / T. Kim, G.S. Vidal, M. Djurisic [et al.] // Science. - 2013. - V. 341, №6152. - P. 1399-1404.

14. Sengupta, U. The Role of Amyloid-P Oligomers in Toxicity, Propagation, and Immunotherapy / U. Sengupta, A.N. Nilson, R. Kayed // EBioMedicine. - 2016. - V. 6. - P. 42-49.

15. Crook, T.H. Diagnosis and treatment of normal and pathologic memory impairment in later life / T.H. Crook // Semin Neurol. - 1989. - V. 9, №1.

- P. 20-30.

16. Li, X. Neuropsychological and Neuroimaging Characteristics of Amnestic Mild Cognitive Impairment Subtypes: A Selective Overview / X. Li, Z.J. Zhang // CNS Neurosci Ther. -2015. - V. 21, №10. - P. 776-783.

17. Michaud, T.L. The Risk of Incident Mild Cognitive Impairment and Progression to Dementia Considering Mild Cognitive Impairment Subtypes / T.L. Michaud, D. Su, M. Siahpush [et al.] // Dement Geriatr Cogn Dis Extra. - 2017. -V. 7, №1. - P. 15-29.

18. Gao, Q. Mild Cognitive Impairment Reversion and Progression: Rates and Predictors in Community-Living Older Persons in the Singapore Longitudinal Ageing Studies Cohort / Q. Gao, X. Gwee, L. Feng [et al.] // Dement Geriatr Cogn Dis Extra. - 2018. - V. 8, №2. - P. 226-237.

19. Skaper, S.D. An Inflammation-Centric View of Neurological Disease: Beyond the Neuron / S.D. Skaper, L. Facci, M. Zusso [et al.] // Front Cell Neurosci. - 2018. - V. 12. - P. 72.

20. Ginhoux, F. Origin and differentiation of microglia / F. Ginhoux, S. Lim, G. Hoeffel [et al.] // Front. Cell. Neurosci. - 2013. - V. 7. - P. 45.

21. Frost, J.L. Microglia: Architects of the Developing Nervous System / J.L. Frost, D.P. Schafer // Trends Cell Biol. - 2016. - V. 26. - P. 587-597.

22. Yeh, F.L. TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia / F.L. Yeh, Y. Wang, I. Tom [et al.] // Neuron. - 2016. - V. 91. - P. 328-340.

23. Derecki, NC. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4 / N.C. Derecki, A.N. Cardani, C.H. Yang [et al.] // J Exp Med. - 2010. - V. 207, №5. - P. 1067-1080.

24. Erta, M. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system / M. Erta, A. Quintana, J. Hidalgo // Int J Biol Sci. - 2012. - V. 8, №9. - P. 12541266.

25. Plescher, M. Plaque-dependent morphological and electrophysiological heterogeneity of microglia in an Alzheimer's disease mouse model / M. Plescher, G. Seifert, J. Hansen [et al.] // Glia. - 2018. - V. 66, №7. - P. 1464-1480.

26. Meda, L. Proinflammatory profile of cytokine production by human monocytes and murine microglia stimulated with beta-amyloid [25-35] / L. Meda., P. Baron, E. Prat [et al.] // J. Neuroimmunol. - 1999. - V. 93. - P. 45-52.

27. Cai, Z. Microglia, neuroinflammation, and beta-amyloid protein in Alzheimer's disease / Z. Cai, M.D. Hussain, L.J. Yan // Int J Neurosci. - 2014. - V. 124, №5. - P. 307-321.

28. Mizuno, T. The biphasic role of microglia in Alzheimer's disease / T. Mizuno // Int J Alzheimers Dis. - 2012. - V. 2012. - P. 737846.

29. Hansen, D.V. Microglia in Alzheimer's disease / D.V. Hansen, J.E. Hanson, M. Sheng // J Cell Biol. - 2018. - V. 217, №2. - P. 459-472.

30. Paresce, D.M. Microglial cells internalize aggregates of the Alzheimer's disease amyloid beta-protein via a scavenger receptor / D.M. Paresce, R.N. Ghosh, F.R. Maxfield // Neuron. - 1996. - V. 17, №3. - P. 553-565.

31. Krasemann, S. The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases / S. Krasemann, C. Madore, R. Cialic [et al.] // Immunity. - 2017. - V. 47. - P. 566-581.

32. Малашенкова, И. К. Полиморфизм гена АРОЕ: влияние аллеля АПОЕ4 на системное воспаление и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера / И.К. Малашенкова, С. А. Крынский, М. А. Мамошина [и соавт.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20(3). - С. 301-310.

33. Fisher, Y. T cells specifically targeted to amyloid plaques enhance plaque clearance in a mouse model of Alzheimer's disease / Y. Fisher, A. Nemirovsky, R. Baron [et al.] // PLoS One. - 2010. - V. 5, № 5. - P. e10830.

34. Baitsch, D. Apolipoprotein E induces antiinflammatory phenotype in macrophages / D. Baitsch, H.H. Bock, T. Engel [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - V. 31, №5. - P. 160-168.

35. Jofre-Monseny, L. Effects of apoE genotype on macrophage inflammation and heme oxygenase-1 expression / L. Jofre-Monseny, A. Loboda, A.E. Wagner [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V. 357, №1. -P. 319-324.

36. Wang, H. APOE genotype affects outcome in a murine model of sepsis: implications for a new treatment strategy / H. Wang, D.J. Christensen, V.P. Vitek [et al.] // Anaesth. Intensive Care. - 2009. - V. 37, № 1. - P. 38-45.

37. Colton, C.A. APOE and the regulation of microglial nitric oxide production: a link between genetic risk and oxidative stress / C.A. Colton, C.M. Brown, D. Cook [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2002. - V. 23, № 5. - P. 777-785.

38. Vitek, M.P. Modulation of nitric oxide production in human macrophages by apolipoprotein-E and amyloid-beta peptide / M.P. Vitek, J. Snell,

H. Dawson [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - V. 240, № 2. -P. 391-394.

39. Maezawa, I. Neurotoxicity from innate immune response is greatest with targeted replacement of E4 allele of apolipoprotein E gene and is mediated by microglial p38MAPK / I. Maezawa, M. Nivison, K.S. Montine [et al.] // FASEB J. -2006. - V. 20, № 6. - P. 797-799.

40. Ophir, G. Apolipoprotein E4 enhances brain inflammation by modulation of the NF-kappaB signaling cascade / G. Ophir, N. Amariglio, J. Jacob-Hirsch [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2005. - V. 20, №3. - P. 709-718.

41. Vitek, M.P. APOE genotype-specific differences in the innate immune response / M.P. Vitek, C.M. Brown, C.A. Colton // Neurobiol. Aging. - 2009. - V. 30. - P. 1350-1360.

42. Lynch, J.R. APOE genotype and an ApoE-mimetic peptide modify the systemic and central nervous system inflammatory response / J.R. Lynch, W. Tang, H. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278, №49. - P. 48529-48533.

43. Holtzman, D.M. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease / D.M. Holtzman, J. Herz, G. Bu // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - V. 2, № 3. - P. a006312.

44. Olgiati, P. APOE epsilon-4 allele and cytokine production in Alzheimer's disease / P. Olgiati, A. Politis, P. Malitas [et al.] // Int. J. Geriatr. Psychiatry. - 2010. - V. 25, № 4. - P. 338-344.

45. Dantzer, R. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: parallel or convergent? / R. Dantzer, J.P. Konsman, R. Bluthe [et al.] // Auton.Neurosci. - 2000. - V.85. - P.60-65.

46. Bellinger, D.L. Sympathetic modulation of immunity: relevance to disease / D.L. Bellinger, B.A. Millar, S. Perez [et al.] // Cell Immunol. - 2008. -V.252. - P.27-56.

47. Costa-Pinto, F.A. Neuroimmune interactions in stress / F.A. Costa-Pinto, J. Palermo-Neto // NeuroImmunoModulation. - 2010. - V.17. P.196-199.

48. Dantzer, R. Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior / R. Dantzer, K.W. Kelley // Brain Behav Immun. - 2007. - V.21. -P.153-160.

49. Quan, N. Brain-immune communication pathways / N. Quan, W.A. Banks // Brain Behav Immun. - 2007. - V.21. - P.727-735.

50. Banks, W.A. The blood-brain barrier and immune function and dysfunction / W.A. Banks, M.A. Erickson // Blood Brain Barrier. - 2010. - V. 37, special issue. - P.26-32.

51. Hopkins, S.J. Cytokines and the nervous system / S.J. Hopkins, N.J. Rothwell // Trends Neurosci. - 1995. - V.18. - P.83-88.

52. Louveau, A. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels / A. Louveau, I. Smirnov, T.J. Keyes [et al.] // Nature. -2015. - V. 523, №7560. - P. 337-341.

53. Tong, L. Interleukin-1 beta impairs brain derived neurotrophic factor-induced signal transduction / L. Tong, R. Balazs, R. Soiampornkul [et al.] // Neurobiol Aging. - 2008. - V.29, №9. - P.1380-1393.

54. Bilbo, S.D. Early-life infection leads to altered BDNF and IL-1beta mRNA expression in rat hippocampus following learning in adulthood / S.D. Bilbo, R.M. Barrientos, A.S. Eads [et al.] // Brain Behav Immun. - 2008. - V.22. -P.451-455.

55. Lueg, G. Clinical relevance of specific T-cell activation in the blood and cerebrospinal fluid of patients with mild Alzheimer's disease / G. Lueg, C.C. Gross, H. Lohmann [et al.] // Neurobiol Aging. - 2015. - V. 36, №1. - P. 81-99.

56. Terzioglu, G. Mitochondrial depletion in CD4+ and CD19+ peripheral lymphocytes in early stage Alzheimer's disease / G. Terzioglu, B. Örmeci, Ö. Türksoy [et al.] // Mech Ageing Dev. - 2017. - V. 167. - P. 24-29.

57. Busse, M. Alterations in the Peripheral Immune System in Dementia / M. Busse, E. Michler, F. von Hoff [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2017. - V. 58, №4. - P. 1303-1313.

58. Tan, J. CD45 isoform alteration in CD4+ T cells as a potential diagnostic marker of Alzheimer's disease / J. Tan, T. Town, L. Abdullah [et al.] // J Neuroimmunol. - 2002. - V. 132, №1-2. - P. 164-172.

59. Saresella, M. PD1 negative and PD1 positive CD4+ T regulatory cells in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / M. Saresella, E. Calabrese, I. Marventano [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2010. - V. 21, №3. - P. 927-938.

60. Torres, K.C. Increased frequency of T cells expressing IL-10 in Alzheimer disease but not in late-onset depression patients / K.C. Torres, P. Araujo Pereira, G.S. Lima [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2013. - V. 47. - P. 40-45.

61. Le Page, A. Differential Phenotypes of Myeloid-Derived Suppressor and T Regulatory Cells and Cytokine Levels in Amnestic Mild Cognitive Impairment Subjects Compared to Mild Alzheimer Diseased Patients / A. Le Page, H. Garneau, G. Dupuis [et al.] // Front Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 783.

62. Itzhaki, R.F. Cytomegalovirus: an improbable cause of Alzheimer disease / R.F. Itzhaki, P. Klapper // J Infect Dis. - 2014. - V. 209, №6. - P. 972973.

63. Lurain, N.S. Virological and immunological characteristics of human cytomegalovirus infection associated with Alzheimer disease / N.S. Lurain, B.A. Hanson, J. Martinson [et al.] // J Infect Dis. - 2013. - V. 208, №4. - P. 564-572.

64. Martins, L.C. Disease-specific expression of the serotonin-receptor 5-HT(2C) in natural killer cells in Alzheimer's dementia / L.C. Martins, N.P. Rocha, K.C. Torres [et al.] // J Neuroimmunol. - 2012. - V. 251, №1-2. - P. 73-79.

65. Masera, R.G. Mental deterioration correlates with response of natural killer (NK) cell activity to physiological modifiers in patients with short history of Alzheimer's disease / R.G. Masera, P. Prolo, M.L. Sartori [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2002. - V. 27, №4. - P. 447-461.

66. Le Page, A. NK Cells are Activated in Amnestic Mild Cognitive Impairment but not in Mild Alzheimer's Disease Patients / A. Le Page, K.

Bourgade, J. Lamoureux [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2015. - V. 46, №1. - P. 93107.

67. Loewenbrueck, K.F. Th1 responses to beta-amyloid in young humans convert to regulatory IL-10 responses in Down syndrome and Alzheimer's disease / K.F. Loewenbrueck, JT. Tigno-Aranjuez, B.O. Boehm [et al.] // Neurobiol Aging. - 2010. - V. 31, №10. - P. 1732-1742.

68. Dansokho, C. Regulatory T cells delay disease progression in Alzheimer-like pathology / C. Dansokho, D. Ait Ahmed, S. Aid [et al.] // Brain. -2016. - V. 139, Pt 4. - P. 1237-1251.

69. Rembach, A. An increased neutrophil-lymphocyte ratio in Alzheimer's disease is a function of age and is weakly correlated with neocortical amyloid accumulation / A. Rembach, A.D. Watt, W.J. Wilson [et al.] // J Neuroimmunol. - 2014. - V. 273, №1-2. - P. 65-71.

70. Андросова, Л. В. Маркеры воспаления при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции / Л.В. Андросова, Н.М. Михайлова, С.А. Зозуля [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2013. Т. 113, №2. - С. 49-53.

71. Kusdra, L. Elevation of CD69+ monocyte/macrophages in patients with Alzheimer's disease / L. Kusdra, H. Rempel, K. Yaffe [et al.] // Immunobiology. - 2000. - V. 202, №1. - P. 26-33.

72. Torres, K.C. Increased frequency of cluster of differentiation 14 (CD14+) monocytes expressing interleukin 1 beta (IL-1?) in Alzheimer's disease patients and intermediate levels in late-onset depression patients / K.C. Torres, G.S. Lima, C.M. Fiamoncini [et al.] // Int J Geriatr Psychiatry. - 2014. - V. 29, №2. - P. 137-143.

73. Naert, G. A deficiency in CCR2+ monocytes: the hidden side of Alzheimer's disease / G. Naert, S. Rivest // J Mol Cell Biol. - 2013. - V. 5, №5. -P. 284-293.

74. Chu, H.X. Role of CCR2 in inflammatory conditions of the central nervous system / H.X. Chu, T.V. Arumugam, M. Gelderblom [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2014. - V. 34, №9. - P. 1425-1429.

75. La Rosa, F. Immune and Imaging Correlates of Mild Cognitive Impairment Conversion to Alzheimer's Disease / F. La Rosa, M. Saresella, F. Baglio [et al.] // Sci Rep. - 2017. V. 7, №1. - P. 16760.

76. Dekens, D.W. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and its Receptors in Alzheimer's Disease (AD) Brain Regions: Differential Findings in AD with and without Depression / D.W. Dekens, P.J. Naude, S. Engelborghs [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2017. - V.55, №2. - P. 763-776.

77. Gonzalez-Quintela, A. Serum levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption, smoking and common metabolic abnormalities / A. Gonzalez-Quintela, R. Alende, F. Gude [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2008. - V. 151, №1. - P. 42-50.

78. Marsh, S.E. The adaptive immune system restrains Alzheimer's disease pathogenesis by modulating microglial function / S.E. Marsh, E.M. Abud, A. Lakatos [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2016. - V. 113, №9. - P. E1316-E1325.

79. Relkin, N. Clinical trials of intravenous immunoglobulin for Alzheimer's disease / N. Relkin // J Clin Immunol. - 2014. - V. 34 Suppl 1. - P. S74-S79.

80. Puli, L. Effects of human intravenous immunoglobulin on amyloid pathology and neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer's disease / L. Puli, Y. Pomeshchik, K. Olas [et al.] // J Neuroinflammation. - 2012. - V. 9. - P. 105.

81. Kile, S. IVIG treatment of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: a randomised double-blinded exploratory study of the effect on brain atrophy, cognition and conversion to dementia / S. Kile, W. Au, C. Parise [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2017. - V. 88, №2. - P. 106-112.

82. Zheng, C. The dual roles of cytokines in Alzheimer's disease: update on interleukins, TNF-a, TGF-ß and IFN-y / C. Zheng, X.W. Zhou, J.Z. Wang // Transl Neurodegener. - 2016. - V. 5. - P. 7.

83. Magaki, S. Increased production of inflammatory cytokines in mild cognitive impairment / S. Magaki, C. Mueller, C. Dickson [et al.] // Exp Gerontol. - 2007. - V. 42, №3. - P. 233-240.

84. Olson, L. Growth factors and cytokines/chemokines as surrogate biomarkers in cerebrospinal fluid and blood for diagnosing Alzheimer's disease and mild cognitive impairment / L. Olson, C. Humpel // Exp Gerontol. - 2010. -V. 45, №1. - P. 41-46.

85. Brosseron, F. Body fluid cytokine levels in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a comparative overview / F. Brosseron, M. Krauthausen, M. Kummer [et al.] // Mol Neurobiol. - 2014. - V. 50, №2. - P. 534-544.

86. Li, B.H. Association between interleukin-1a C(-889)T polymorphism and Alzheimer's disease: a meta-analysis including 12,817 subjects / B.H. Li, L.L. Zhang, Y.W. Yin [et al.] // J Neural Transm. - 2013. - V. 120, №3. - P. 497-506.

87. Forlenza, OV. Increased serum IL-1beta level in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment / O.V. Forlenza, B.S. Diniz, L.L. Talib [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2009. - V. 28, №6. - P. 507-512.

88. Honma, T. Increased systemic inflammatory interleukin-1ß and interleukin-6 during agitation as predictors of Alzheimer's disease / T. Honma, K. Hatta, Y. Hitomi [et al.] // Int J Geriatr Psychiatry. - 2013. - V. 28, №3. - P. 233241.

89. Cacabelos, R. Brain interleukin-1 beta in Alzheimer's disease and vascular dementia / R. Cacabelos, X.A. Alvarez, L. Fernandez-Novoa [et al.] // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 1994. - V. 16. - P. 141-151.

90. Griffin, W.S. Interleukin-1 expression in different plaque types in Alzheimer's disease: Significance in plaque evolution / W.S. Griffin, J.G. Sheng, G.W. Roberts [et al.] // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1995. - V. 54. - P. 276281.

91. Akiyama, H. Inflammation and Alzheimer's disease / H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2000. - V. 21. - P. 383-421.

92. Sheng, J.G. Interleukin-1 promotion ofMAPK-p38 overexpression in experimental animals and in Alzheimer's disease: Potential significance for tau protein phosphorylation / J.G. Sheng, R.A. Jones, X.Q. Zhou [et al.] // Neurochem. Int. - 2001. - V. 39. - P. 341-348.

93. Qiu, Z. Interleukin-6, beta-amyloid peptide and NMDA interactions in rat cortical neurons / Z. Qiu, D.L. Gruol // J. Neuroimmunol. - 2003. - V. 139. - P. 51-57.

94. Szczepanik, A.M. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate A beta(1-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line / A.M. Szczepanik, S. Funes, W. Petko [et al.] // J Neuroimmunol. - 2001. - V. 113(1). - P. 49-62.

95. Pousset, F. Interleukin-4 and interleukin-10 regulate IL1-ß induced mouse primary astrocyte activation: A comparative study / F. Pousset, S. Cremona, R. Dantzer [et al.] // Glia. - 1999. - V. 26(1). - P. 12-21.

96. Gambi, F. Alzheimer patients treated with an AchE inhibitor show higher IL-4 and lower IL-1 beta levels and expression in peripheral blood mononuclear cells / F. Gambi, M. Reale, C. Iarlori [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2004. - V. 24. - P. 314-321.

97. Weisman, D. Interleukins, Inflammation, and Mechanisms of Alzheimer's Disease / D. Weisman, E. Hakimian, G.J. Ho // Vitamins and Hormones. - 2006. - V. 74. - P. 505-530.

98. Stoeck, K. Immune responses in rapidly progressive dementia: a comparative study of neuroinflammatory markers in Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis / K. Stoeck, M. Schmitz, E. Ebert [et al.] // J Neuroinflammation. - 2014. - V. 11. - P. 170.

99. Franciosi, S. IL-8 enhancement of amyloid-beta (Abeta 1-42)-induced expression and production of pro-inflammatory cytokines and COX-2 in cultured

human microglia / S. Franciosi, H.B. Choi, S.U. Kim [et al.] // J Neuroimmunol. -2005. - V. 159(1-2). - P. 66-74.

100. Chakrabarty, P. IL-10 Alters Immunoproteostasis in APP Mice, Increasing Plaque Burden and Worsening Cognitive Behavior / P. Chakrabarty, A. Li, C. Ceballos-Diaz [et al.] // Neuron. - 2015. - V. 85(3). - P. 519-533.

101. Guillot-Sestier, MV. Il10 deficiency rebalances innate immunity to mitigate Alzheimer-like pathology / M.V. Guillot-Sestier, K.R. Doty, D. Gate [et al.] // Neuron. - 2015. - V. 85(3). - P. 534-548.

102. Zhang, Y. The -1082G/A polymorphism in IL-10 gene is associated with risk of Alzheimer's disease: a meta-analysis / Y. Zhang, J. Zhang, C. Tian [et al.] // J Neurol Sci. - 2011. - V. 303(1-2). - P. 133-138.

103. Ma, SL. The association between promoter polymorphism of the interleukin-10 gene and Alzheimer's disease / S.L. Ma, N.L. Tang, L.C. Lam [et al.] // Neurobiol Aging. - 2005. - V. 26(7). - P. 1005-1010.

104. Reale, M. Relationship between inflammatory mediators, Aß levels and ApoE genotype in Alzheimer disease / M. Reale, M.A. Kamal, L. Velluto [et al.] // Curr Alzheimer Res. - 2012. - V. 9(4). - P. 447-457.

105. Pellicano, M. Systemic immune responses in Alzheimer's disease: in vitro mononuclear cell activation and cytokine production / M. Pellicano, M. Bulati, S. Buffa [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2010. - V. 21(1). - P. 181-192.

106. Laws, SM. TNF polymorphisms in Alzheimer disease and functional implications on CSF beta-amyloid levels / S.M. Laws, R. Perneczky, S. Wagenpfeil [et al.] // Hum Mutat. - 2005. - V. 26(1). - P. 29-35.

107. Zuliani, G. Plasma cytokines profile in older subjects with late onset Alzheimer's disease or vascular dementia / G. Zuliani, M. Ranzini, G. Guerra [et al.] // J Psychiatr Res. - 2007. - V.41(8). - P. 686-693.

108. Mahieux, F. [Relationships between weight loss and circulating cytokines in patients with Alzheimer's disease] / F. Mahieux, R. Couderc, G. Fenelon [et al.] // Psychol Neuropsychiatr Vieil. - 2006. - V. 4(4). - P. 281-286.

109. Yaffe, K. Subtype of mild cognitive impanment and progression to dementia and death / K. Yaffe, R.C. Petereen, K. Lindquist [et al.] // Dement GeriatT Cogn Disorá. - 2006. - V. 22(4). - P. 312-319.

110. Dlugaj, M. Elevated levels of high-sensitivity C-reactive protein are associated with mild cognitive impaiiment and its subtypes: results of a population-based case-control study / M. Dlugaj, M. Gemig, N. Wege [et al.] // J Alzheimer Dis. - 2012. - V. 28(3). - P. 503-514.

111. Doens, D. Microglia receptor and then" implications in the response to amyloid â &г Alzheimers disease pathogenesis / D. Doens, P.L. Fernández // J Neuroinflammation. - 2014. - V.ll. - P. 48.

112. Kuhla, A. Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigge! cell cycle reentry of neurons in Alzheimers disease brain / A. Kuhla, S.C. Ludwig, B. Kuhla [et al.] // Neurobiol Aging. - 2015. - V. 36(2). - P. 753-761.

113. Zilka, N. Who fans the flames of Alzheimers disease brains? Misfolded tau on the crossroad of neurodegenerative and inflammato^ pathways / N. Zilka, Z. Kazmerova, S. Jadhav [et al.] // J Neuroinflammation. - 2012. - V. 9. - P. 47.

114. Всемирная Организация Здравоохранения. Классификация психических и поведенческих расстройств. МКБ/10. - Женева. - 1989.

115. American Psychiatric Association. DSM/V. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisoMe^, 5th Ed. -Washington, DC. - 2013.

116. McKhann, G. Clinical diagnosis of Alzheimers disease: report of the NINCDS ADRDA Wo^ Group under the auspices of Department of Health and Human Semces Task Force on Alzheimers Disease / G. McKhann, D. Drachman, M. Folstein [et al.] // Neurology. - 1984. - V. 34. - P. 939-944.

117. Hanis, SA. Herpes Simplex Vims Type 1 and Other Pathogens are Key Causative Factor in Sporadic Alzheimers Disease / S.A. Hanis, E.A. Hanis // J Alzheimer Dis. - 2015. - V. 48(2). - P. 319-353.

118. Trollor, JN. Systemic inflammation is associated with MCI and its subtypes: the Sydney Memory and Aging Study / J.N. Trollor, E. Smith, B.T. Baune [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2010. - V. 30(6). - P. 569-578.

119. King, E. Peripheral inflammation in prodromal Alzheimer's and Lewy body dementias / E. King, J.T. O'Brien, P. Donaghy [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2018. - V. 89(4). - P. 339-345.

120. Alessenko, AV. Connection of lipid peroxide oxidation with the sphingomyelin pathway in the development of Alzheimer's disease / A.V. Alessenko, A.E. Bugrova, L.B. Dudnik // Biochem Soc Trans. - 2004. - V. 32(1). - p. 144-146.

121. Menachem-Zidon, B.O. Astrocytes support hippocampal-dependent memory and long-term potentiation via interleu- kin-1 signaling / B.O. Menachem-Zidon, A. Avital, Y. Ben-Menahem // Brain Behav Immun. - 2011. - V. 25(5). -P. 1008-1016.

122. Wang, WY. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in Alzheimer's disease / W.Y. Wang, M.S. Tan, J.T. Yu [et al.] // Ann Transl Med. - 2015. - V. 3(10). - P. 136.

123. Belkhelfa, M. IFN-y and TNF-a are involved during Alzheimer disease progression and correlate with nitric oxide pro- duction: a study in Algerian patients / M. Belkhelfa, H. Rafa, O. Medjeber [et al.] // J Interferon Cytokine Res. - 2014. - V. 34(11). - P. 839-847.

124. Зубарева, О.Е. Интерлейкин-1 и когнитивные функции мозга / О.Е. Зубарева, В.М. Клименко // Медицинский Академический Журнал. -2010. - Т. 10(4). C. 30-44.

125. Song, C. Interleukin 1 beta enhances conditioned fear memory in rats: possible involvement of glucocorticoids / C. Song, A.G. Phillips, B. Leonard // Eur. J. Neurosci. - 2003. - V. 18. - P. 1739 - 1743.

126. Чуканова, Е.И. Отдельные механизмы патогенеза формирования недостаточности мозгового кровообращения / Е.И. Чуканова, А.С. Чуканова // Фармотека. - 2014. - Т. 13. - С. 14 - 19.

127. Marques, F. Blood-brain-barriers in aging and in Alzheimer's disease / F. Marques, J.C. Sousa, N. Sousa [et al.] // Molecular Neurodegeneration. - 2013. - V. 8. - P. 38.

128. Hawkins, B.T. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease / B.T. Hawkins, T.P. Davis // Pharmacol. Rev. - 2005. - V. 57. - P. 173-185.

129. Onore, C.E. Levels of soluble platelet endothelial cell adhesion molecule-1 and P-selectin are decreased in children with autism spectrum disorder / C.E. Onore, C.W. Nordahl, G.S. Young [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2012. - V. 10. - P. 1016.

130. Li, B.H. Association between interleukin-1a C (-889)T polymorphism and Alzheimer's disease: a meta-analysis including 12,817 subjects / B.H. Li, L.L. Zhang, Y.W. Yin [et al.] // J Neural Transm. - 2013. - V. 120(3). - P. 497-506.

131. McManus, R.M. Respiratory infection promotes T cell infiltration and amyloid-ß deposition in APP/PS1 mice / R.M. McManus, S.C. Higgins, K.H. Mills [et al.] // Neurobiol Aging. - 2014. - V. 35(1). - P. 109-121.

132. Honma, T. Increased systemic inflammatory interleukin-1ß and interleukin-6 during agitation as predictors of Alzheimer's disease / T. Honma, K. Hatta, Y. Hitomi [et al.] // Int J Geriatr Psychiatry. - 2013. - V. 28(3). - P. 233-41.

133. Tian, S. Increased plasma Interleukin-1ß level is associated with memory deficits in type 2 diabetic patients with mild cognitive impairment / S. Tian, R. Huang, J. Han [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2018. - V. 96. - P. 148-154.

134. Mazurov, V.I. [Levels of anti-inflammatory cytokines interleukin-2, interleukin-8, and soluble interleukin-2 receptor in blood of patients with various forms of ischemic heart disease] [Article in Russian] / V.I. Mazurov, S.V. Stvolov, N.E. Linetskaia N.E. [et al.] // Ter Arkh. - 2001. -73(12). - P. 14 - 17.

135. Damluji, A.A. Association between anti-human heat shock protein-60 and interleukin-2 with coronary artery calcium score / A.A. Damluji, A. Ramireddy, M.S. Al-Damluji [et al.] // Heart. - 2015. - V. 101(6). - P. 436-441.

136. Cabrera-Bueno, F. Serum levels of interleukin-2 predict the recurrence of atrial fibrillation after pulmonary vein ablation / F. Cabrera-Bueno, C. Medina-Palomo, A. Ruiz-Salas [et al.] // Cytokine. - 2015. - V. 73(1). - P. 74 - 78.

137. Shelton, R.C. The pro-inflammatory profile of depressed patients is (partly) related to obesity / R.C. Shelton, M. Falola, L. Li [et al.] // J Psychiatr Res. - 2015. - V. 70. - P. 91 - 97.

138. Pallavi, P. Serum cytokines and anxiety in adolescent depression patients: Gender effect / P. Pallavi, R. S agar, M. Mehta M. [et al.] // Psychiatry Res. - 2015. - V. 229(1-2). - P. 374 - 80.

139. Rybka, J. The links between chronic obstructive pulmonary disease and comorbid depressive symptoms: role of IL-2 and IFN-y / J. Rybka, S.M. Korte, M. Czajkowska-Malinowska [et al.] // Clin Exp Med. - 2016. - V. 16(4). - P. 493502.

140. Rao, N.P. Plasma cytokine abnormalities in drug-naïve, comorbidity-free obsessive-compulsive disorder / N.P. Rao, G. Venkatasubramanian, V. Ravi [et al.] // Psychiatry Res. - 2015. - V. 229(3). - P. 949 - 952.

141. Derecki, N.C. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4 / N.C. Derecki, A.N. Cardani, C.H. Yang [et al.] // J. Exp. Med. - 2010. - V. 207. - P. 1067 - 1080.

142. Rubio-Perez, J.M. Serum cytokine profile in Alzheimer's disease patients after ingestion of an antioxidant beverage / J.M. Rubio-Perez, J.M. Morillas-Ruiz // CNSNeurolDisordDrugTargets. - 2013. - V. 12(8). - P. 1233 -1241.

143. Vom Berg, J. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline / J. Vom Berg, S. Prokop, K.R. Miller [et al.] // Nat Med. - 2012. - V. 18(12). - P. 1812-1819.

144. Tan, M.S. IL 12/23 p40 inhibition ameliorates Alzheimer's disease-associated neuropathology and spatial memory in SAMP8 mice / M.S. Tan, J.T. Yu, T. Jiang [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2014. - V. 38(3). - P. 633-646.

145. Lin, X. Vaccination induced changes in pro-inflammatory cytokine levels as an early putative biomarker for cognitive improvement in a transgenic mouse model for Alzheimer disease / X. Lin, G. Bai, L. Lin [et al.] // Hum Vaccin Immunother. - 2014. - V. 10(7). - P. 2024-2031.

146. Guerreiro, R.J. Peripheral inflammatory cytokines as biomarkers in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment / R.J. Guerreiro, I. Santana, J.M. Bras [et al.] // Neurodegener Dis. - 2007. - V. 4(6). - P. 406-412.

147. Zhu, X.C. Association of IL-12A and IL-12B polymorphisms with Alzheimer's disease susceptibility in a Han Chinese population / X.C. Zhu, L. Tan, T. Jiang [et al.] // J Neuroimmunol. - 2014. - V. 274(1-2). - P. 180-184.

148. Malashenkova, I.K. Levels of Proinflammatory Cytokines and Growth Factor VEGF in Patients with Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment / I.K. Malashenkova, N.A. Hailov, S.A. Krynskiy [et al.] // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2017. - V. 47, № 6. - P. 694-698.

149. Klettner, A. Constitutive and oxidative-stress-induced expression of VEGF in the RPE are differently regulated by different mitogen-activated protein kinases / A. Klettner, J. Roider // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. - V. 247(11). - P. 1487-1492.

150. Schafer, G. Oxidative stress regulates vascular endothelial growth factor-A gene transcription through Sp1- and Sp3-depen- dent activation of two proximal GC-rich promoter elements / G. Schafer, T. Cramer, G. Suske [et al.] // J Biol Chem. - 2003. - V. 278(10). - P. 8190-8198.

151. Buerger, S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) affects processing of amyloid precursor protein and beta-amy- loidogenesis in brain slice cultures derived from transgenic Tg2576 mouse brain / S. Buerger, M. Noack, L.P. Kirazov [et al.] // Int J Dev Neurosci. - 2009. - V. 27(6). - P. 517-523.

152. Yang, S.P. Specific interaction of VEGF 165 with beta-amyloid, and its protective effect on beta-amyloid-induced neu- rotoxicity / S.P. Yang, B.O. Kwon, Y.S. Gho [et al.] // J Neurochem. - 2005. - V. 93(1). - P. 118-127.

153. Hohman, T.J. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Neurodegeneration and Cognitive Decline: Exploring Interactions With Biomarkers of Alzheimer Disease / T.J. Hohman, S.P. Bell, A.L. Jefferson // JAMA Neurol. - 2015. - V. 72(5). - P. 520-529.

154. Wu, F.T. A systems biology perspective on sVEGFRl: its biological function, pathogenic role and therapeutic use / F.T. Wu, M.O. Stefanini, F. Mac Gabhann [et al.] // J Cell Mol Med. - 2010. - V. 14(3). - P. 528-552.

155. Cestari, J.A. Oral Infections and Cytokine Levels in Patients with Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment Compared with Controls / J.A. Cestari, G.M. Fabri, J. Kalil [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2016. - V. 52(4). -P. 1479-85.

156. Carter, C.J. Genetic, Transcriptome, Proteomic, and Epidemiological Evidence for Blood-Brain Barrier Disruption and Polymicrobial Brain Invasion as Determinant Factors in Alzheimer's Disease / C.G. Carter // Journal of Alzheimer's Disease Reports. - 2017. - V. 1(1). - P. 125-157.

157. Badhwar, A. The proteome of mouse cerebral arteries / A. Badhwar, D.B. Stanimirovic, E. Hamel [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2014. - V. 34(6). - P. 1033-1046.

158. Jackson, T.A. Undiagnosed long-term cognitive impairment in acutely hospitalised older medical patients with delirium: a prospective cohort study / T.A. Jackson, A.M. MacLullich, J.R. Gladman [et al.] // Age Ageing. - 2016. - V. 45(4). - P. 493-499.

159. Sprung, J. Postoperative delirium in elderly patients is associated with subsequent cognitive impairment / J. Sprung, R.O. Roberts, T.N. Weingarten [et al.] // Br J Anaesth. - 2017. - V. 119(2). - P. 316-323.

160. Cervellati, C. Low-grade systemic inflammation is associated with functional disability in elderly people affected by dementia / C. Cervellati, A. Trentini, C. Bosi [et al.] // Geroscience. - 2018. - V. 40(1). - P. 61-69.

161. Дидковский, Н.А. Миалгический энцефаломиелит/ синдром хронической усталости: уровень репликации лимфотропных герпетических

вирусов и иммунная защита // Н.А. Дидковский, Д.П. Огурцов, С.А. Крынский [и соавт.] // Поликлиника. - 2016. - № 5-1. - С. 46-50.

162. Малашенкова, И. К. Влияние терапии церебролизином на нейропсихологический статус, показатели кислородтранспортной функции крови и системное воспаление при мягком когнитивном снижении амнестического типа / И.К. Малашенкова, С.А. Крынский, Н.А. Хайлов [и соавт.] // Поликлиника. - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 48-55.

163. Takeda, S. Increased blood-brain barrier vulnerability to systemic inflammation in an Alzheimer disease mouse model / S. Takeda, N. Sato, K. Ikimura [et al.] // Neurobiol.Aging. - 2013. - V. 34. - P. 2064-2070.

164. Feghali, C.A. Cytokines in acute and chronic inflammation / C.A. Feghali, T.M. Wright // Front Biosci. - 1997. - V. 2. - P. d12-26.

165. Kasperska-Zajac, A. Elevated plasma il-8 concentration is related to severity of systemic inflammation in chronic spontaneous urticarial / A. Kasperska-Zajac, A. Grzanka, A. Damasiewicz-Bodzek [et al.] // J Biol Regul Homeost Agents. - 2017. - V. 31(4). - P. 957-961.

166. Malashenkova, I.K. The role of cytokines in memory consolidation / I.K. Malashenkova, S.A. Krynskiy, N.A. Hailov [et al.] // Biology Bulletin Reviews. - 2016. V. 6(2). - P. 126-140.

167. Shahzad, A. Interleukin 8 (IL-8) - a universal biomarker? / A. Shahzad, M. Knapp, I. Lang [et al.] // Int Arch Med. - 2010. - V. 3. - P. 11.

168. Малашенкова, И.К. Противовоспалительные эффекты нейротрофической терапии (пилотное исследование) / И.К. Малашенкова, С.А. Крынский, Н.А. Хайлов [и соавт.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 5. - С. 39-44

169. Jiang, Q. Alzheimer's Disease Variants with the Genome-Wide Significance are Significantly Enriched in Immune Pathways and Active in Immune Cells / Q. Jiang, S. Jin, Y. Jiang [et al.] // Mol Neurobiol. - 2017. - V. 54(1). - P. 594-600.