Клинико-иммунологическая характеристика и факторы прогноза хронического лимфолейкоза в асимптоматической фазе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Зотина, Екатерина Николаевна

• Зотина, Екатерина Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зотина, Екатерина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о хроническом лимфолейкозе

1.2 Факторы прогноза при хроническом лимфолейкозе

1.3 Состояние иммунологической реактивности организма при хроническом лимфолейкозе

1.4 Цитокиновый профиль у больных хроническим лимфолейкозом

1.5 Сывороточная тимидинкиназа как опухолевый маркер у больных хроническим лимфолейкозом

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

3.1 Клинико-гематологическая и демографическая характеристика пациентов с хроническим лимфолейкозом в асимптоматической

фазе

3.2 Анализ выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от клинико-гематологических и демографических показателей в асимптоматической фазе заболевания

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ И ИХ

ЗНАЧЕНИЕ В ПРОГНОЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

4.1 Показатели Т-клеточного звена иммунитета

4.2 Параметры гуморального звена иммунитета

4.3 Показатели врожденного иммунитета

4.4 Содержание минорных субпопуляций лимфоцитов

4.5 Состояние иммунитета в зависимости от варианта течения хронического лимфолейкоза

4.6 Иммунологические показатели у больных хроническим лимфолейкозом в период инфекционных осложнений

4.7 Соотношение «>ИС-клетки/клетки ХЛЛ» как фактор прогноза

течения хронического лимфолейкоза

4.8 Нарушения цитокинового статуса у больных хроническим лимфолейкозом в асимптоматической фазе и их роль в прогнозе течения заболевания

ГЛАВА 5 ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОЙ ТИМИДИНКИНАЗЫ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

5.1 Ассоциативная связь сывороточной тимидинкиназы с демографическими и клинико-гематологическими параметрами в асимптоматической фазе хронического лимфолейкоза

5.2 Содержание сывороточной тимидинкиназы при прогрессирующем и индолентном течении хронического лимфолейкоза

5.3 Выживаемость больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от содержания сывороточной тимидинкиназы в асимптоматической фазе заболевания

ГЛАВА 6 МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ, СВОБОДНОЙ ОТ ЛЕЧЕНИЯ, БОЛЬНЫХ С АСИМПТОМАТИЧЕСКИМ

ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика и факторы прогноза хронического лимфолейкоза в асимптоматической фазе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Хронический лимфолейкоз (XJTJI) является наиболее часто встречающейся формой гемобластозов (30%) (Волкова М.А., 2010; HallekM., 2013). Несмотря на достигнутые успехи в лечении опухолей лимфатической системы, XJ1JI до сих пор остается неизлечимым заболеванием (Бессмельцев С.С. и соавт., 2009; Molica S., 2011; Delgado J. et al., 2014). В связи с улучшением диагностики данной патологии у подавляющего большинства пациентов (75%) заболевание верифицируют на ранней стадии. При этом у значительной части больных в момент постановки диагноза отсутствуют признаки прогрессирования опухолевого процесса и показания для начала терапии, что указывает на асимптоматическую фазу XJTJI (aXJIJI) (HallekM., 2013; Molica S. et al., 2014). Однако в дальнейшем клиническое течение и исход ХЛЛ характеризуются крайней гетерогенностью (Montserrat Е., 2012; Hallek M., 2013).

Одной из актуальных проблем современной онкогематологии остается индивидуализация лечебных программ, важным этапом решения которой служит оценка прогностического значения ряда клинико-лабораторных характеристик у каждого больного до начала специфической терапии.

В настоящее время для прогнозирования течения ХЛЛ используют различные критерии и системы. Доказано прогностическое значение стадии заболевания, типа инфильтрации костного мозга, времени удвоения лимфоцитов, уровня лактатдегидрогеназы, количества р2-микроглобулина, мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов, его суррогатных маркеров и цитогенетических нарушений (Бакиров Б.А. и соавт., 2011, СтадникЕ.А. и соавт., 2012; Никитин Е.А. и соавт., 2013; Delgado J. et al., 2009; HassabA. et al., 2011; Bulian P. et al., 2012; Rossi D. et al., 2012; Sagatys E. et al., 2012). Вместе с тем, большинство из факторов было предложено в эру традиционной терапии, и их прогностическое значение на сегодняшний день в условиях применения новых программ лечения нуждается в пересмотре.

Существующие сталирующие системы К. Rai и J. Binet, к сожалению, не способны идентифицировать пациентов с медленно- и быстропрогрессирующим вариантами течения на ранней стадии болезни.

В связи с этим стратификация больных XJIJI в момент постановки диагноза в зависимости от факторов прогноза требует совершенствования, так как важно выделять группы высокого и низкого риска, что будет способствовать улучшению выбора адекватного современного лечения с целью повышения его клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

В последние годы важная роль в патогенезе XJIJI отводится нарушению иммунного ответа, межклеточных взаимодействий и дисбалансу в системе цитокинов. На сегодняшний день в литературе имеются лишь разрозненные сведения об исследовании влияния иммунологических маркеров на клиническое течение aXJTJI (Жевак Т.А. и соавт., 2013; Young J.A., 2011; BorgeM. et al., 2013; D'ArenaG. et al., 2013). Большинство работ посвящено изучению отдельных иммунологических параметров без обобщающего анализа проблемы в целом.

Кроме того, представляет интерес изучение маркеров пролиферативной активности опухоли, одним из которых является внутриклеточный фермент тимидинкиназа (ТК). Исследования последних лет показали, что повышенный уровень сывороточной ТК обладает прогностической информацией и предсказывает высокий риск прогрессирования при ряде злокачественных новообразований (Aufderklamm S. et al., 2012; Xiang Y. et al., 2013; Alegre M. et al., 2014). Однако сведений о клиническом значении ТК при опухолях лимфатической системы в настоящее время недостаточно (Hallek М. et al., 2009; RivkinaA. et al., 2011). В отечественной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению ее роли при ХЛЛ.

Степень разработанности темы исследования

К настоящему времени до конца не определено прогностическое значение клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у больных аХЛЛ. Отсутствуют сведения о детальном комплексном изучении

факторов прогноза с включением иммунологических параметров, определяющих течение аХЛЛ и влияющих на продолжительность жизни пациентов. У больных ХЛЛ значение большинства известных прогностических критериев было установлено преимущественно с помощью однофакторной математической оценки. Успехи использования многофакторных методов математического анализа для осуществления персонифицированного прогнозирования различных злокачественных заболеваний диктуют необходимость проведения подобных исследований и при ХЛЛ. В связи с этим представляется актуальным комплексное изучение клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей у больных аХЛЛ, определение их роли в прогнозировании заболевания и выявление независимых предикторов выживаемости больных.

Цель исследования

Охарактеризовать клинико-гематологические, демографические и иммунологические параметры у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания и установить их прогностическое значение.

Задачи исследования

1. Определить выживаемость, свободную от лечения, и общую выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от клинико-гематологических и демографических параметров в асимптоматической фазе заболевания.

2. Оценить особенности клинического течения ХЛЛ, выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости больных в зависимости от показателей врожденного и адаптивного иммунитета в асимптоматической фазе заболевания.

3. Изучить роль цитокинового профиля больных в прогнозе течения асимптоматического ХЛЛ.

4. Установить ассоциативную связь у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе между содержанием сывороточной тимидинкиназы и вариантом

течения заболевания, длительностью выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости.

5. Разработать модель индивидуального прогнозирования

асимптоматического ХЛЛ на основе исследования комплекса клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров, определяемых в момент постановки диагноза.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у больных аХЛЛ в момент постановки диагноза. Определено значение показателей иммунного и цитокинового статусов в прогнозе течения аХЛЛ. Получены новые данные, подтверждающие прогностическое значение уровня сывороточной ТК у больных аХЛЛ. С помощью многофакторного анализа впервые установлены клинико-гематологические, демографические и иммунологические факторы прогноза, позволяющие с высокой степенью достоверности предсказать выживаемость, свободную от лечения, пациентов с аХЛЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования вносят вклад в современные представления об участии клеток иммунной системы и цитокинов в патогенезе ХЛЛ. Данные, полученные в работе, позволяют определить независимые клинико-гематологические, демографические и иммунологические факторы прогноза выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости больных аХЛЛ в момент постановки диагноза. Комплексная оценка факторов прогноза повышает точность стратификации пациентов на группы высокого, промежуточного и низкого риска на ранней стадии опухолевого процесса, что является основой для оптимизации дифференцированного подхода к лечению больных ХЛЛ. Последнее будет способствовать улучшению результатов терапии и повышению качества жизни пациентов.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный) и частные научные методы (клинико-лабораторные, иммунологические, биохимические), а также методы математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На этапе первичной диагностики асимптоматической фазы ХЛЛ у больных выявлены существенные различия в клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателях, отражающих гетерогенность данной когорты пациентов и позволяющих прогнозировать прогрессирующее или индолентное течение опухолевого процесса.

2. При оценке клеточного, гуморального звеньев иммунитета, неспецифических факторов защиты и цитокинового профиля у больных аХЛЛ уточнены особенности формирования вторичной иммунной недостаточности, которые отражают различную скорость прогрессирования опухолевого процесса. Факторами, неблагоприятно влияющими на выживаемость, свободную от лечения, пациентов являются соотношение «ЫК-клетки/клетки ХЛЛ» < 0,07, уровень ФНО-а > 8 пг/мл и ИЛ-8 > 15 пг/мл в сыворотке крови.

3. У больных аХЛЛ установлена динамическая взаимосвязь активности сывороточной ТК и скорости опухолевой прогрессии: концентрация ТК коррелирует с выживаемостью, свободной от лечения, и общей выживаемостью пациентов. К раннему признаку прогрессирования аХЛЛ отнесен уровень ТК > 10 Ед/л.

4. Оценка совокупности клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров в асимптоматической фазе заболевания позволяет стратифицировать больных в момент постановки диагноза на группы низкого, промежуточного и высокого риска, имеющие различную

медиану выживаемости, свободной от лечения, что может служить основой

для оптимизации тактики терапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность результатов работы обеспечена комплексной оценкой клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у 175 больных aXJIJT с использованием современных методов исследований и подтверждена адекватными поставленным задачам методами статистической обработки полученных данных.

Результаты работы обсуждены и доложены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011); на XII, XIII, XIV научно-практических конференциях студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2011, 2012, 2013); на заседании Кировского областного научного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2011, 2012); на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гепатологии, гастроэнтерологии и трансфузиологии» (Киров, 2011); на 17 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Амстердам, 2012); на I Конгрессе гематологов России (Москва, 2012); на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (Киров, 2012); на Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярно-генетические и иммуногенетические методы диагностики в практике врача гематолога» (Санкт-Петербург, 2013); на 18 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, 2013); на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2014); на 19 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Милан, 2014).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии и госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, а также на курсе гематологии и трансфузиологии кафедры факультетской хирургии №2 ФДПО ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них — 6 в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований. Также получен 1 патент на изобретение: «Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии А» (патент РФ №2490639, опубл. 20 августа 2013 г.) и подана заявка на получение патента «Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии А» (заявка №2014142720/15 (068987) от 22 октября 2014 г., положительный результат формальной экспертизы от 10 ноября 2014 г.).

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 154 источника: 36 отечественных и 118 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками.

Личный вклад автора

Автором лично проведены анализ литературных данных, планирование диссертационной работы, обследование больных аХЛЛ, ведение первичной документации, сбор информации из амбулаторных карт и историй болезни пациентов, осуществлены статистическая обработка, анализ полученных данных, обобщение результатов исследований и подготовка материалов к публикациям.

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о хроническом лимфолейкозе

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - это опухолевое заболевание кроветворной ткани, субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих морфологию зрелых лимфоидных элементов и иммунофенотип, соответствующий В-клеткам поздних стадий дифференцировки [6, 17, 75].

Характерным признаком ХЛЛ является накопление трансформированных В-лимфоцитов в костном мозге, периферической крови и других органах [6, 33]. При этом опухолевые лимфоциты функционально малоактивны и не способны к полноценному иммунному ответу [9, 49, 61, 116, 121]. Поэтому ХЛЛ относят и к опухолям иммунной системы.

Хронический лимфолейкоз — это неоднородное заболевание, которое характеризуется гетерогенным клиническим течением, неодинаковым ответом на лечение и различной продолжительностью жизни больных [4, 19, 21, 73, 95]. У 1525% пациентов заболевание протекает доброкачественно, на протяжении многих лет не отмечается прогрессирования опухолевого процесса и обычно не требуется назначения терапии. В то же время 40-50% пациентов имеют короткую выживаемость, свободную от лечения, и требуют неотложного назначения лечебных мероприятий. Болезнь быстро прогрессирует, и проходит всего 2-4 года с момента установления диагноза до смерти больного, несмотря на интенсивную терапию. У 25-30% пациентов заболевание характеризуется вялотекущим течением, необходимость в терапии возникает в ближайшие 3-5 лет и более от момента постановки диагноза [17, 23, 29, 76, 133].

По мнению ряда авторов, одной из основных причин опухолевого роста при ХЛЛ является глубокое нарушение функций иммунной системы с потерей или неэффективностью контроля над пролиферацией злокачественного клона клеток [9, 15, 37, 94, 121, 128, 140]. В основе неполноценности механизмов иммунитета у

больных XJIJI лежат изменения функциональных свойств В-лимфоцитов. Трансформированные В-лимфоциты оказываются не способными полноценно выполнять свойственные им функции и приобретают ряд других характеристик, подавляющих развитие нормальных клеток и вызывающих иммунодефицитное состояние. По данным литературы, иммунологическая недостаточность при XJ1J1 возникает как за счет угнетения функций иммунокомпетентной ткани вследствие прямого поражения клеток, участвующих в иммунном ответе, так и в результате иммуносупрессивного воздействия на гемопоэз химиотерапевтических препаратов [6, 31, 90, 122, 128, 143].

Развитие вторичного иммунодефицита при XJ1J1 способствует возникновению инфекционных осложнений различной локализации и генеза, которые значительно отягощают течение основного заболевания и сокращают продолжительность жизни пациентов [12, 28, 94, 154]. Инфекционные осложнения встречаются у 75-80% больных XJIJI. Они имеют склонность к затяжному, рецидивирующему течению и нередко являются непосредственной причиной смерти пациентов [17, 84, 87].

Несмотря на достигнутые значительные успехи в лечении, XJIJI до сих пор считается неизлечимым заболеванием [5, 8, 32, 43, 70, 75, 144]. Современные программы терапии, включающие аналоги пурина, моноклональные aimi-CD20 и anTii-CD52 антитела, иммуномодуляторы, аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, увеличивают число и длительность ремиссий, а также продолжительность жизни больных [4, 19, 26, 63, 66, 92, 105]. В связи с появлением новых эффективных программ лечения изменились цель и показания к началу терапии XJIJI. На смену традиционной тактике лечения, в соответствии с которой течение XJIJI подразделялось на начальную стадию, не требующую терапии, и стадию развернутых клинических проявлений, когда лечение показано, приходит терапия, адаптированная к риску [22, 68, 74, 79, 96-101, 146]. Однако для того, чтобы выбрать правильную тактику лечения, особенно в момент постановки диагноза, необходимо определить неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на течение и исход XJIJI. С помощью факторов прогноза

можно установить, каким больным следует начинать терапию в дебюте заболевания, и какой вариант лечения предпочтителен у конкретного пациента.

1.2 Факторы прогноза при хроническом лимфолейкозе

В настоящее время существует две системы стадирования ХЛЛ: одна из них предложена в 1975 г. К. Rai [55] и активно используется в США, другая опубликована J. Binet в 1981 г. [38] и общепризнана в Европе. В основу обеих классификаций положена величина опухолевой массы, которая оценивается по уровню лейкоцитоза, лимфоцитоза, размеров лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме того, учитывается факт наличия или отсутствия угнетения нормальных ростков кроветворения (анемия, тромбоцитопения). На основании вышеуказанных систем стадирования выделяют 3 прогностические группы пациентов: низкого, промежуточного и высокого риска прогрессирования болезни. Наименьшую продолжительность жизни имеют больные из группы высокого риска с наличием анемии и/или тромбоцитопении (стадия С по J. Binet, стадия IV по К. Rai). Медиана общей выживаемости (OB) в этой группе составляет лишь 2 года. Напротив, в группе низкого риска (стадия А по J. Binet, стадия 0-1 по К. Rai) медиана продолжительности жизни пациентов сопоставима с таковой в здоровой популяции аналогичного возраста [38, 51, 55, 57, 64, 110, 112, 133, 151]. Тем не менее, прогностическое значение каждой стадии неодинаково, и используемые стадирующие системы, к сожалению, не различают прогрессирующий и индолентный варианты течения ХЛЛ.

Следует отметить, что стадии болезни - это простая клиническая прогностическая система, позволяющая унифицировать данные и сформировать группы пациентов для участия в клинических исследованиях. Они эффективны при апробации методов лечения на большом количестве пациентов, однако, на ранней стадии заболевания невозможно предсказать индивидуальный прогноз течения болезни. Поэтому для идентификации пациентов высокого риска прогрессирования заболевания, особенно на ранней стадии ХЛЛ, необходим поиск дополнительных факторов прогноза.

Имеются данные о влиянии на течение ХЛЛ таких демографических показателей, как пол и возраст пациентов. Ряд исследований показал, что пол не влиял на длительность ОВ больных ХЛЛ [3, 18, 40, 52, 85]. Согласно другим сообщениям, прогноз заболевания у мужчин менее благоприятен, чем у женщин [2, 17, 45, 93, 150], что, вероятнее всего, можно объяснить наличием меньшего количества неблагоприятных прогностических факторов и более высокой продолжительностью жизни у женщин.

Известно, что чем старше пациент, тем хуже прогноз ХЛЛ. Однако у пожилых больных гораздо чаще встречаются тяжелые сопутствующие заболевания, и в большинстве случаев они умирают от причин, не связанных с ХЛЛ. В то же время у части пациентов молодого возраста прогноз ХЛЛ нельзя считать благоприятным. По данным литературы, медиана ОВ у пациентов моложе 50 лет составила 12 лет и была в 2,5 раза короче, чем у здоровых лиц [17].

Другими параметрами, влияющими на результаты лечения и продолжительность жизни больных ХЛЛ, являются время удвоения лимфоцитов, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и количество р2-микроглобулина в сыворотке крови, мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (1§УН), аберрантный иммунофенотип опухолевых клеток, суррогатные маркеры мутационного статуса генов 1§УН: экспрессия белка 2АР-70 и антигена С038, а также цитогенетические аберрации [20, 25, 34, 36, 44, 48, 50, 54, 67, 77, 80, 83, 107, 127, 131, 142, 145]. Следует отметить, что вышеперечисленные параметры не всегда являются независимыми предикторами течения ХЛЛ, часть из них не стабильна и может меняться со временем, что не позволяет в полной мере использовать их на ранней стадии заболевания. Ряд критериев, на которые сегодня ориентируются врачи, например, мутационный статус генов 1§УН, теряет свое прогностическое значение при продвинутых стадиях болезни (С стадия по Вте1, IV стадия по К. 11а1). Кроме того, такие параметры, как цитогенетические аберрации, мутационный статус генов 1§УН, являются дорогостоящими, затратными по времени методами и недоступными для большинства лабораторий. Поэтому для прогнозирования течения ХЛЛ у больных со сходной клинической

картиной на ранней стадии опухолевого процесса и решения вопроса о времени начала терапии необходима разработка новых более чувствительных и доступных критериев.

В последние годы большое внимание уделяется изучению взаимоотношений между иммунной системой и развивающейся в организме опухолью. До сих пор имеется много неясных и спорных вопросов в закономерностях роста и дальнейшего распространения опухоли, в механизмах взаимодействия малигнизированных и иммунокомпетентных клеток. Известно, что иммунный ответ при развитии злокачественного новообразования нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции [12, 28, 31, 103, 128]. Кроме того, на течение опухолевого процесса оказывает влияние нарушение межклеточных взаимодействий и дисбаланс в системе цитокинов [10, 13, 16, 30, 82, 90]. Необходимо отметить, что работы, характеризующие закономерности нарушений иммунного и цитокинового статусов при аХЛЛ, немногочисленны, результаты их зачастую противоречивы и отражают отдельные факты иммунных нарушений [11, 28, 42, 61, 86]. В связи с этим представляет интерес изучение участия иммунокомпетентных клеток и цитокинов в механизмах развития опухолевого процесса на ранней стадии ХЛЛ и установление их прогностического значения.

1.3 Состояние иммунологической реактивности организма при хроническом лимфолейкозе

Проблема иммунологической реактивности организма при гемобластозах остается одной из важнейших научных проблем современной онкогематологии. В последние годы активно развивается концепция иммунологического надзора, которая заключается в распознавании чужеродных антигенов опухолевой клетки и в формировании иммунного ответа, направленного на уничтожение малигнизированной клетки [15].

Противоопухолевый иммунитет представляет собой систему, которая включает в себя две линии защиты с характерными функциями и свойствами:

1) природный (естественный, неспецифический, врожденный) иммунитет реагирует на присутствие в организме чужеродного агента, в том числе измененных (мутировавших) клеток, которые являются потенциальными очагами развития опухоли; 2) адаптивный (специфический) иммунитет служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции лимфоидных клеток, направленных на борьбу с развивающейся опухолью. Характерными свойствами адаптивного иммунитета является наличие иммунологической памяти к конкретному опухолевому антигену и способность распознавать этот фактор, в результате чего формируется и поддерживается иммунный ответ, приводящий к разрушению нетипичных для организма клеток [6, 9, 15].

Факторы неспецифической резистентности

Факторы неспецифической резистентности являются частью естественного развития организма и относятся к врожденному иммунитету. Такие факторы защищают организм от различных экзогенных и эндогенных агрессий, передаются по наследству, их защитные функции лишены избирательности, и они не способны сохранять память от первичного контакта с чужеродным агентом.

Условно факторы неспецифической защиты организма подразделяют на 4 типа: физические (кожа, слизистые оболочки, нормальная микрофлора кишечника), гуморальные (комплемент, лизоцим, (3-лизины), клеточные (натуральные киллеры, мононуклеарные фагоциты и нейтрофильные гранулоциты) и молекулярные (факторы воспаления) [15].

Одним из важнейших компонентов противоопухолевого иммунного ответа являются натуральные (естественные) киллерные клетки (natural killer, NK-клетки), которые принимают активное участие в элиминации вирус-инфицированных и траснформированных клеток [1, 69]. Натуральные киллерные клетки относятся к большим гранулярным лимфоцитам. Они не экспрессируют ни Т-, ни В-клеточных антигенсвязывающих рецепторов, чаще всего экспрессируют на поверхностной мембране молекулы CD 16 и CD56 [1, 24, 46, 113].

Основная функция NK-клеток — уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа

(HLA I типа), и, таким образом, недоступных для действия цитотоксических Т-лимфоцитов. Натуральные киллеры осуществляют лизис клеток-мишеней по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности в результате связывания Fc-рецепторов с фрагментами антител, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней [24, 69]. Кроме того, в цитоплазме NK-клеток находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. Перфорин выделяется непосредственно возле клетки-мишени и образует поры в ее клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки-мишени [1, 46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зотина, Екатерина Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Абакушина, Е.В. Определение функциональной активности естественных киллеров человека методом проточной цитофлуориметрии / Е.В. Абакушина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - Т. 39, №3. -С. 17-26.

2. Бакиров, Б.А. Результаты терапии и факторы риска у больных хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 124 случаев / Б.А. Бакиров // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №1. - С. 32-36.

3. Бакиров, Б.А. Поиск генетических маркеров прогнозирования и развития хронического лимфолейкоза / Б.А. Бакиров, Д.О. Каримов, Т.В. Викторова // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - №4. - С. 68-70.

4. Бессмельцев, С.С. Применение алемтузумаба в лечении хронического лимфолейкоза / С.С. Бессмельцев, Е.В. Литвинская, K.M. Абдулкадыров, Е.В. Карягина // Онкогематология. — 2009. - №3. - С. 15-22.

5. Волкова, М.А. От рентгенотерапии до кэмпаса / М.А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. -2010. - Т. 3, №2. - С. 209-210.

6. Гематология / под ред. O.A. Рукавицына. - М.: Детство-Пресс, 2007. - 912 с.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М.: Практика,

1998.-459 с.

8. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и странах СНГ в 2007 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, №3 (прил. 1). - С. 5290.

9. Жевак, Т.Н. Хронический лимфолейкоз: современные концепции этиологии, патогенеза и особенностей клинического течения (обзор) / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, №2. - С. 376-385.

10. Жевак, Т.Н. Закономерности изменения цитокинового профиля крови при хроническом лимфолейкозе различной степени тяжести / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова, O.E. Царева // Фундаментальные исследования. - 2011. - №10-1. - С. 65-69.

11. Жевак, Т.Н. Диагностическое и прогностическое значение увеличения содержания в крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при хроническом лимфолейкозе / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - №2. - С. 33-36.

12. Иммунные и кардиоваскулярные нарушения у больных хроническим лимфолейкозом при использовании различных схем полихимиотерапии / И.В. Снежко, Ю.В. Шатохин, Е.В. Бурнашева, О.Н. Шатохина // Медицинский алфавит. - 2012. - Т. 3, №14. - С. 35-38.

13. Исследование цитокинового баланса при лимфопролиферативных заболеваниях / Н.П. Домникова, Т.Ю. Долгих, Ю.А. Дьячкова [и др.] // Бюл. Сибирского отделения РАМН. - 2013. - Т. 33, №1. - С. 20-27.

14. Исследование ß-2 микроглобулина и тимидинкиназы как прогностических факторов при остром лимфобластном лейкозе и хроническом лейкозе / А.Г. Мазур, Е.В. Миронова, М.Н. Ткаченко, Н.В. Горяинова // Украинский радиологический журнал. - 2013. - Т. 21, №3. — С. 328-330.

15. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. — Саратов: Издательство СГМУ, 2011. - 600 с.

16. Кетлинский, С. А. Цитокины / С.А.Кетлинский, A.C. Симбирцев. — М.: Фолиант, 2008. - 552 с.

17. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. — 1120 с.

18. Морфоиммунологическая характеристика B-клеточного хронического лимфолейкоза: возрастной аспект / М.А. Френкель, H.H. Тупицын,

H.A. Купрышина [и др.] // Клиническая геронтология. - 2009. - №3. - С. 1015.

19. Некоторые аспекты диагностики и лечения B-клеточного хронического лимфолейкоза / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Т. 68, №1. - С. 72-75.

20. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза / Т.Е. Бялик, Т.П. Загоскина, С.С. Бессмельцев [и др.] // Современная онкология. - 2006. - Т. 8, №4. - С. 16-19.

21. Никитин, Е.А. Хронический B-клеточный лимфолейкоз: факторы прогноза при лечении флударабином и хлорамбуцилом / Е.А. Никитин // Современная онкология. - 2006. - №4. - С. 20-22.

22. Никитин, Е.А. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение / Е.А. Никитин, А.Б. Судариков // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - Т. 6, №1. - С. 59-67.

23. Перехрестенко, Т.П. Особенности течения B-клеточного хронического лимфолейкоза у больных разных возрастных групп / Т.П. Перехрестенко // Онкология.-2007.-Т. 9, №2-С. 154-158.

24. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 2. - С. 105-113.

25. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном / Е.А. Никитин, Е.А. Стадник, Ю.Ю. Лорие [и др.] //Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, №7. - С. 66-70.

26. Рекомендации по обследованию и лечению больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / С.С. Бессмельцев, М.А. Волкова, А.Ю. Зарицкий [и др.] // Современная онкология. - 2008. - №4. — С. 10-22.

27. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора

И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. - М.: Медиа Медика, 2013. -104 с.

28. Смирнова, О.В. Клинико-иммунологические проявления и нарушения метаболизма внутриклеточных ферментов лимфоцитов у больных хроническим лимфолейкозом / О.В. Смирнова, A.A. Савченко, В.Т. Манчук // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - №2. — С. 15-21.

29. Стадник, Е.А. Хронический лимфолейкоз / Е.А. Стадник // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2011.-Т. 4, № 1. - С. 86-91.

30. Телетаева, Т.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Т.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, №4 (32). — С. 211218.

31. Характеристика показателей иммунитета у больных индолентными и агрессивными неходжкинскими лимфомами / A.B. Йовдий, В.И. Шардаков, Т.П. Загоскина [и др.] // Медицинская иммунология. - 2011. - №1. - С. 6773.

32. Хронический лимфолейкоз. Рекомендации по диагностике и лечению / Е.А. Стадник, В.В. Стругов, Ю.В. Вирц, А.Ю. Зарицкий // Трансляционная медицина. - 2012. - №6 ( 17). - С. 5-15.

33. Хронический лимфолейкоз: современные представления об этиологии, патогенезе, классификации и диагностике заболевания / Д.Ф. Глузман, JI.M. Скляренко, В.А. Надгорная, C.B. Коваль // Здоровье Украины. - 2010. -С. 24-25.

34. Цитогенетические нарушения при хроническом В-клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико-биологическими особенностями и прогнозом заболевания / А.И. Захарова, Т.Н. Обухова, Ю.Ю. Лорие [и др.] // Терапевт, архив. - 2006. - Т. 78, №7. - С. 57-62.

35. Цитокиновый статус доноров крови и ее компонентов / Г.А. Зайцева, O.A. Вершинина, О.И. Матрохина [и др.] // Фундаментальные исследования. -2011. -№3. - С. 61-65.

36. ZAP-70 - маркер В-клеточного хронического лимфолейкоза / А.Н. Богданов, Ю.А. Криволапов, Т.А. Камилова, К.А. Зайцев // Вопросы онкологии.-2008.-Т. 54, №1.-С. 7-18.

37. Analysis of immunophenotype, lymphocytic subsets and NK cells in patients with В cell chronic lymphoid leukemia / L. Zhang, L. Zhu, H.W. Wang [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 17, №1. - P. 36-39.

38. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J.L. Binet, A. Auquier, G. Dighiero [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 48, № 1. - P. 198-206.

39. Apoptosis in B-CLL: the relationship between higher ex vivo spontaneous apoptosis before treatment in III-IV Rai stage patients and poor outcome / M. Sieklucka, P. Pozarowski, A. Bojarska-Junak [et al.] // Oncol. Rep. - 2008. -Vol. 19, №6.-P. 1611-1620.

40. A prognostic algorithm including a modified version of MD Anderson Cancer Center (MDACC) score predicts time to first treatment of patients with clinical monoclonal lymphocytosis (cMBL) / Rai stage 0 chronic lymphocytic leukemia (CLL) / S. Molica, D. Giannarelli, L. Levato [et al.] // Int. J. Hematol. - 2014. -Vol. 100, №3.-P. 290-295.

41. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center / A.M. Tsimberidou, S. Wen, S. O'Brien // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, №29. - P. 46484656.

42. Association of interleukin-6 and interleukin-8 with poor prognosis in elderly chronic lymphocytic leukemia patients / J.Y. Yoon, S. Lafarge, D. Dawe [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2012. - Vol. 53, №9. - P. 1735-1742.

43. Bazargan, A. Predicting survival in chronic lymphocytic leukemia / A. Bazargan, C.S. Tam, M.J. Keating // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2012. -Vol. 12, №3.-P. 393-403.

44. Beta2-microglobulin is a better predictor of treatment-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia if adjusted according to glomerular filtration rate / J. Delgado, G. Pratt, N. Phillips [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. -Vol. 145,№6.-P. 801-805.

45. Biological prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia / V. Vroblova, L. Smolej, F. Vrbacky [et al.] // Acta Medica. - 2009. - Vol. 52, № 1. - P. 3-8.

46. Caligiuri, M.A. Human natural killer cells / M.A. Caligiuri // Blood. - 2008. -Vol. 112, №3. — P. 461-469.

47. Carlsson, L. Elevated levels of thymidine kinase 1 peptide in serum from patients with breast cancer / L. Carlsson, A. Larsson, H. Lindman // Ups. J. Med. Sci.-2009.-Vol. 114, №2. - P. 116-120.

48. CD38 and chronic lymphocytic leukemia: a decade later / F. Malavasi, S. Deaglio, R. Damle [et al] // Blood. - 2011. - Vol. 118, №13. - P. 3470-3478.

49. Chiorazzi, N. Cell proliferation and death: forgotten features of chronic lymphocytic leukemia B cells /N. Chiorazzi // Best Pract. Res. Clin. Haematol. -2007. - Vol. 20, №3. - P. 399-413.

50. Chromosomal translocations are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia / C. Mayr, M.R. Speicher, D.M. Kofler [et al.] // Blood. -2006. - Vol. 107, №2. - P. 742-751.

51. Chronic lymphocytic leukemia: an overview of etiology in light of recent developments in classification and pathogenesis / M.S. Linet, M.K. Schubauer-Berigan, D.D. Weisenburger [et al.] // Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 139, №5. -P. 86-94.

52. Clinical and laboratory prognostic parameters for leukemic types of chronic lymphoproliferative diseases / I. Kardum-Skelin, A. Planinc-Peraica, S. Ostojic Kolonic [et al.] //Acta Med. Croatica. - 2008. - Vol. 62, №4. - P. 351-364.

53. Clinical and molecular predictors of disease severity and survival in chronic lymphocytic leukemia / J.B. Weinberg, A.D. Volkheimer, Y. Chen [et al.] //Am. J. Hematol. - 2007. - Vol. 82, №12. - P. 1063-1070.

54. Clinical significance of ZAP-70 protein expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia / M.I. Del Principe, G. Del Poeta, F. Buccisano [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, №3. - P. 853-861.

55. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia / K.R. Rai, A. Sawitsky,

E.P. Cronkite [et al.] // Blood. - 1975. - Vol. 46, №2. - P. 219-234.

56. Commentary on development of the prognostic factors concept in chronic lymphocytic leukemia: the route from prognostic factors to therapy response predictors / T. Balharek, M. Barthova, P. Szepe [et al.] // Klin. Onkol. - 2009. -Vol. 22, №6.-P. 254-263.

57. Cramer, P. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia - what do we need to know? / P. Cramer, M. Hallek // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 8, №1. - P. 38-47.

58. CTLA-4 overexpression in CD19+/CD5+ cells correlates with the level of cell cycle regulators and disease progression in B-CLL patients / A. Kosmaczewska, L. Ciszak, K. Suwalska [et al.] // Leukemia. - 2005. - Vol. 19, №2. - P. 301304.

59. CXCL12 is a costimulator for CD4+ T cell activation and proliferation in chronic lymphocytic leukemia patients / M. Borge, P.R. Nannini, P.E. Morande [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. - 2013. - Vol. 62, №1. - P. 113-24.

60. Defining the prognosis of early stage chronic lymphocytic leukaemia patients / C. Pepper, A. Majid, T.T. Lin [et al.] // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 156, №4. -P. 499-507.

61. Definition and characterization of the systemic T-cell dysregulation in untreated indolent B-cell lymphoma and very early CLL / P. Christopoulos, D. Pfeifer, K. Bartholome [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, №14. - P. 3836-3846.

62. Definition of progression risk based on combinations of cellular and molecular markers in patients with Binet stage A chronic lymphocytic leukaemia /

F. Morabito, G. Cutrona, M. Gentile [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 146, №1.-P. 44-53.

63. Delgado, J. New treatment options for chronic lymphocytic leukemia / J. Delgado, T. Baumann, R. Santacruz, E. Montserrat // Expert Opin. Pharmacother. -2014. - Vol. 15, №6. - P. 823-832.

64. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia / N. Pflug, J. Bahlo, T.D. Shanafelt [et al.] // Blood. -2014.-Vol. 124, №1.-P. 49-62.

65. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia / M. Hallek, I. Langenmayer, C. Nerl [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 93, №5. - P. 1732-1737.

66. External validation on a prospective basis of a nomogram for predicting the time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia / S. Molica, D. Giannarelli, M. Gentile [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 119, №6. - P. 11771185.

67. Filip, A.A. New boys in town: prognostic role of SF3B1, NOTCH 1 and other cryptic alterations in chronic lymphocytic leukemia and how it works / A.A. Filip// Leuk. Lymphoma. -2013. - Vol. 54, №9. - P. 1876-1881.

68. Furman, R.R. Prognostic markers and stratification of chronic lymphocytic leukemia / R.R. Furman // ASH Education Book. - 2010. - Vol. 2010, №1. - P. 77-81.

69. Gibson, S.E. Natural killer cell subsets and natural killer-like T-cell populations in benign and neoplastic B-cell proliferations vary based on clinicopathologic features / S.E. Gibson, S.H. Swerdlow, R.E. Felgar // Hum. Pathol. - 2011. -Vol. 42, №5.-P. 679-687.

70. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2011. - Vol. 61, №2. - P. 69-90.

71. Gowda, A. Use of prognostic factors in risk stratification at diagnosis and time of treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia / A. Gowda, J.C. Byrd // Curr. Opin. Hematol. - 2006. - Vol. 13, №4. - P. 266-272.

72. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 Guidelines / M. Hallek, B.D. Cheson, D. Catovsky [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, №12. -P. 5446-5456.

73. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia for the clinician / M. Hallek // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, №4. - P. 54-56.

74. Hallek, M. State of the art treatment of chronic lymphocytic leukaemia / M. Hallek, N. Pflug // Blood Rev. - 2011. - Vol. 25, № 1. - P. 1 -9.

75. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment / M. Hallek // Am. J. Hematol. - 2013. - Vol. 88, №9.-P. 803-816.

76. Hamblin, T.J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukaemia T.J. Hamblin // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2007. - Vol. 20, №3. - P. 455468.

77. Hamblin, T.J. Searching for surrogates for IGHV mutations in chronic lymphocytic leukemia / T.J. Hamblin // Leuk. Res. - 2011. - Vol. 35, №11. - P. 1432-1435.

78. High Serum Thymidine Kinase 1 Level Predicts Poorer Survival in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia / S.N. Konoplev, H.A. Fritsche, S. O'Brien [et al.] //Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 134, №3. - P. 472-477.

79. Hillmen, P. Using the biology of chronic lymphocytic leukemia to choose treatment / P. Hillmen // ASH Education Book. - 2011. - Vol. 2011, №1. -P. 104-109.

80. Hruba, M. Multiclonal monoallelic 13ql4 interstitial deletion in chronic lymphocytic leukemia / M. Hruba, I. Subrt // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54, №2.-P. 413-416.

81. Hu, C.M. Mitotic control of dTTP pool: a necessity or coincidence? / C.M. Hu, C.M. Chang // J. Biomed. Sci. - 2007. - Vol. 14, №4. - P. 491-497.

82. Identification of outcome-correlated cytokine clusters in chronic lymphocytic leukemia / X.J. Yan, I. Dozmorov, W. Li [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, №19.-P. 5201-5210.

83. IGHV gene mutational status and 17p deletion are independent molecular predictors in a comprehensive clinical-biological prognostic model for overall survival prediction in chronic lymphocytic leukemia / P. Bulian, D. Rossi, F. Forconi [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2012. - Vol. 10. - P. 18-29.

84. Increased frequency of CD8+ and CD4+ regulatory T cells in chronic lymphocytic leukemia: association with disease progression / F. Jadidi-Niaragh, M. Yousefi, A. Memarian [et al.] // Cancer Invest. - 2013. - Vol. 31, №2. - P. 121-131.

85. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials / V. Goede, P. Cramer, R. Busch [et al.] // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, №6.-P. 1095-2000.

86. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome / L. Fayad, M.J. Keating, J.M. Reuben [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, №1. - P. 256-263.

87. Italian external and multicentric validation of the MD Anderson Cancer Center nomogram and prognostic index for chronic lymphocytic leukaemia patients: analysis of 1502 cases / M. Gentile, F.R. Mauro, D.Rossi [et al.] // Br. J. Haematol. -2014. - Vol. 167, №2. - P. 224-232.

88. Kara, I.O. Expression of soluble CD27 and interleukins-8 and -10 in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease stage and prognosis / I.O. Kara, B. Sahin, R. Gunesacar // Adv. Ther. - 2007. - Vol. 24, №1. - P. 2940.

89. Kishimoto, T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine / T. Kishimoto // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, suppl. 2. - P. 2-14.

90. Klein, U. New insights into the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia / U. Klein, R. Dalla-Favera // Semin. Cancer Biol. - 2010. - Vol. 20. - P. 377-383.

91. Lipoprotein lipase and serum thymidine kinase level in chronic lymphocytic leukemia and their correlations with other prognostic factors / W. Xu, Q.D. Shen, H. Yu [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 30, №1. - P. 8-12.

92. Molica, S. Progress in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of the German CLL8 trial / S. Molica // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2011. -Vol. 11, №9.-P. 1333-1340.

93. Mao, J. Research progress on prognostic markers of chronic lymphocytic leukemia / J. Mao, Z.R. Mao, R. Zhou // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2010. - Vol. 39, №3. - P. 250-256.

94. Molecular diagnostics in chronic lymphocytic leukemia - Pathogenetic and clinical implications / T. Zenz, D. Mertens, H. Dohner, S. Stilgenbauer // Leuk. Lymphoma. - 2008. - Vol. 49, №5. - P. 864-873.

95. Montserrat, E. New Prognostic Markers in CLL / E. Montserrat //ASH Education Book. - 2006. - Vol. 2006, №1. - P. 279-284.

96. Montserrat, E. CLL therapy: the increasing importance of predictive markers / E. Montserrat // Oncology (Williston Park). - 2012. - Vol. 26, №11. - P. 10641066.

97. Moreno, C. New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia / C. Moreno, E. Montserrat // Blood Rev. - 2008. - Vol. 22, №4. - P. 211-219.

98. Moving from prognostic to predictive factors in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) / T. Zenz, S. Frohling, D. Mertens [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Haematol. -2010. - Vol. 23, №1. - 71-84.

99. Mozaheb, Z. Chronic lymphocytic leukemia and prognostic factors / Z. Mozaheb, M.H. Hasanzadeh, M.A. Aghaee // Asian Pac. J. Cancer Prev. -2012.-Vol. 13, №7.-P. 3009-3013.

100. Multicenter validation of a prognostic index for overall survival in chronic lymphocytic leukaemia / P. Bulian, M. Tarnani, D. Rossi [et al.] // Hematol. Oncol. - 2011. - Vol. 29, №2. - P. 91-99.

101. Multivariate model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia / W.G. Wierda, S. O'Brien, X. Wang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, №31.- P. 4088-4095.

102. Natural killer-like T CD3+/CD16+CD56+ cells in chronic lymphocytic leukemia: intracellular cytokine expression and relationship with clinical outcome / A. Bojarska-Junak, I. Hus, M. Sieklucka [et al.] // Oncol. Rep. - 2010. -Vol. 24, №3. - P. 803-810.

103. Pekarsky, Y. Molecular basis of CLL / Y. Pekarsky, N. Zanesi, C.M. Croce // Semin. Cancer Biol. - 2010. - Vol. 20, №6. - P. 370-376.

104. Peripheral blood and bone marrow TNF and TNF receptors in early and advanced stages of B-CLL in correlation with ZAP-70 protein and CD38 antigen / A. Bojarska-Junak, I. Hus, E.W. Szczepanek [et al.] // Leuk. Res. - 2008. -Vol. 32, №2.-P. 225-233.

105. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia / J.L. Binet, F. Caligaris-Cappio, D. Catovsky [et al.] // Blood.-2006.-Vol. 107, №3.-P. 859-861.

106. Plasma TNF-alpha and IL-10 level-based prognostic model predicts outcome of patients with diffuse large B-Cell lymphoma in different risk groups defined by the International Prognostic Index / E. Lech-Maranda, J. Bienvenu, F. Broussais-Guillaumot [et al.] //Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2010. -Vol. 58, №2. - P. 131-141.

107. Predictive value of p2-microglobulin (P2-m) levels in chronic lymphocytic leukemia since Binet A stages / M. Gentile, G. Cutrona, A. Neri [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, №6. - P. 887-888.

108. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL / C. Magnac, R. Porcher, F. Davi [et al.] // Leukemia. - 2003. - Vol. 17, №1. - P. 133-137.

109. Potential role of serum level of soluble CD44 and IFN-y in B-cell chronic lymphocytic leukemia / N. Samy, M.D. Abd El-Maksoud, T.E. Mousa [et al.] // Med. Oncol. - 2011. - Suppl. 1. - P. 471 -475.

110. Prognosis of Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: the strength of routine parameters / R. Letestu, V. Levy, V. Eclache [et al.] // Blood. - 2010.

- Vol. 116, №22. - P. 4588-4590.

111. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: focus on recent biomarkers / L. Veronese, A. Tchirikov, L. Gouas [et al.] // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2008. -Vol. 66, №4.-P. 371-377.

112. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation / D. Oscier, R. Wade, Z. Davis [et al.] // Haematologica.-2010.-Vol. 95,№10.-P. 1705-1712.

113. Prognostic importance of T and NK-cells in a consecutive series of newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukaemia / S. Palmer, C.A. Hanson, C.S. Zent [et al.] // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141, №5. -P. 607-614.

114. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia / W.G. Wierda, S. O'Brien, X. Wang [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 107, № 11. - P. 4679-4685.

115. Prognosis of induction chemotherapy results to thymidine kinase content in blood serum at diagnosis in the patients with acute myeloid leukemia / N. Goryainova, N. Tretyak, O. Kyselova, O. Mironova // Annals of Hematology.

- 2006. - Vol. 85, №1. - P. 22-23.

116. Prognostic significance of CD8 and CD4 T cells in chronic lymphocytic leukemia / A.P. Gonzalez-Rodriguez, J. Contesti, L. Huergo-Zapico [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2010. - Vol. 51, № 10. - P. 1829-1836.

117. Prognostic significance of new biological markers in chronic lymphocytic leukaemia / D. Lekovic, B. Mihaljevic, N. Kraguljac-Kurtovic [et al.] // Srp. Arh. Celok. Lek. - 2011. Vol. 139, №11-12. - P. 753-758.

118. Prognostic value of plasma interleukin-6 levels in patients with chronic lymphocytic leukemia / R. Lai, S. O'Brien, T. Maushouri [et al.] // Cancer. -2002.-Vol. 95, №5.-P. 1071-1075.

119. Prospective study of clinical and biological prognostic factors at diagnosis in patients with early stage B-cell chronic lymphocytic leukemia / A.C. Oliveira,

E. De la Banda, E. Domingo-Domenech [et al.] // Leuk. Lymphoma. - 2011. -Vol. 52, №3.- P. 429-435.

120. Prospective validation of a risk score based on biological markers for predicting progression free survival in Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: Results of the multicenter O-CLLl-GISL study / M. Gentile, G. Cutrona, L. Mosca [et al.] // Am. J. Hematol. - 2014. - Vol. 89, №7. - P. 743750.

121. Ravandi, F. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia /

F. Ravandi, S. O'Brien // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2006. - Vol. 55, №2.-P. 197-209.

122. Regulatory T-cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia: their role in disease progression and autoimmune cytopenias / D.P. Lad, S. Varma, N. Varma [et al.] // Leuk. Lymphoma. -2013. - Vol. 54, №5. - P. 1012-1019.

123. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: actor or innocent bystander? / G. D'Arena, V. Simeon, F. D'Auria [et al.] // Am. J. Blood. Res. -2013. - Vol. 3, №1. - P. 52-57.

124. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: implication for immunotherapeutic interventions / F. Jadidi-Niaragh, G. Ghalamfarsa, M. Yousefi [et al.] // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34, №4. - P. 2031-2039.

125. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease / G. D'Arena, L. Laurenti, M.M. Minervini [et al.] // Leuk Res. - 2011. - Vol. 35, №3. - P. 363-368.

126. Regulatory T cells predict the time to initial treatment in early stage chronic lymphocytic leukemia / L. Weiss, T. Melchardt, A. Egle [et al.] // Cancer. -2011. - Vol. 117, №10. - P. 2163-2169.

127. Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia / L.Z. Rassenti, S. Jain, M.J. Keating [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, №5. - P. 1923-1930.

128. Riches, J.C. T-cell function in chronic lymphocytic leukaemia / J.C. Riches, A.G. Ramsay, J.G. Gribben // Semin. Cancer Biol. - 2010. - Vol. 20. - P. 431438.

129. Rivkina, A. Identifying the stage of new CLL patients using TK, ZAP-70, CD38 levels / A. Rivkina, G. Vitols, M. Murovska, S. Lejniece // Exp. Oncol. -2011. - Vol. 33, №2. - P. 99-103.

130. Role of TNF-alpha as a survival prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia patients / M.K. Singer, M. Assem, A.B. Abdel Ghaffar [et al.] // Egypt. J. Immunol. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 51 -60.

131. Rossi, D. Molecular genetics of high-risk chronic lymphocytic leukemia / D. Rossi, G. Gaidano // Expert Rev. Hematol. - 2012. - Vol. 5, №6. - P. 593602.

132. Sagatys, E.M. Clinical and laboratory prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia / E.M. Sagatys, L. Zhang //Cancer Control. - 2012. - Vol. 19, №1.- P. 18-25.

133. Seiler, T. Risk stratification in chronic lymphocytic leukemia / T. Seiler, H. Dohner, S. Stilgenbauer // Semin. Oncol. - 2006. - Vol. 33, №2. - P. 186194.

134. Serum detection of thymidine kinase 1 as a means of early detection of lung cancer / M.M. Alegre, D.T. Bennett, J.A. Yu [et al.] // Anticancer Res. - 2014. -Vol. 34, №5.-P. 2145-2151.

135. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin's lymphoma patients / Z.L. Pan, X.Y. Ji, Y.M. Shi [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 136, №8. - P. 1193-1199.

136. Serum thymidine kinase 1 concentration in Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia and its correlation with other prognostic factors / W. Xu, X. Cao, K.R. Miao [et al.] // Int. J. Hematol. - 2009. - Vol. 90, №2. - P. 205211.

137. Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings / Y. Chen, M. Ying, Y. Chen [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 15, №4. -P. 359-368.

138. Serum TK levels in CLL identify Binet stage A patients within biologically defined prognostic subgroups most likely to undergo disease progression / C. Matthews, M.A. Catherwood, T.C. Morris [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2006. -Vol. 77, №4.-P. 309-317.

139. Serum tumor necrosis factor-a and interleukin-10 levels as markers to predict outcome of patients with chronic lymphocytic leukemia in different risk groups defined by the IGHV mutation status / E. Lech-Maranda, O. Grzybowska-Izydorczyk, K. Wyka [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2012. -Vol. 60, №6. - P. 477-486.

140. Smolewski, P. New insights into biology, prognostic factors, and current therapeutic strategies in chronic lymphocytic leukemia / P. Smolewski, M. Witkowska, A. Korycka-Wolowiec // ISRN Oncol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-7.

141. Terstappen, L.W. Cytotoxic lymphocytes in B-cell chronic lymphocytic leukemia. A flow cytometric study of peripheral blood, lymph nodes and bone marrow / L.W. Terstappen, B.G. de Grooth, I. Segers-Nolten, J. Greve // Blut. -1990.-Vol. 60, №2.-P. 81-87.

142. The clinical significance of ZAP-70 and CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukaemia / I. Hus, M. Podhorecka, A. Bojarska-Junak [et al.] // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17, №4. - P. 683-690.

143. The percentage of regulatory T cells in peripheral blood of chronic lymphocytic leukemia patients and the correlations with clinical prognosis / P. Xie, N. Pang, X. Guo [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. -2013. - Vol. 29, №12. — P. 1307-1311.

144. The role of prognostic factors in assessing 'high-risk' subgroups of patients with chronic lymphocytic leukemia / N.E. Kay, S.M. O'Brien, A.R. Pettitt, S. Stilgenbauer // Leukemia. - 2007. - Vol. 21, №9. - P. 1885-1891.

145. The study of different chromosomal aberrations, CD38 and ZAP-70 in chronic lymphocytic leukemia patients / A.H. Hassab, M.M. Elbordiny, A.H. Elghandour [et al.] // Egypt. J. Immunol. -2011. - Vol. 18, №2.-77-93.

146. The utility of two prognostic models for predicting time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia patients: results of a comparative analysis / S. Molica, D. Giannarelli, M. Gentile [et al.] // Leuk Res. - 2013. - Vol. 37, №8. -P. 943-947.

147. Thymidine kinase and cancer monitoring / S. Aufderklamm, T. Todenhofer, G. Gakis [et al.] // Cancer Lett. - 2012. - Vol. 316, № 1. - P. 6-10.

148. Thymidine kinase 1 as a diagnostic tumor marker is of moderate value in cancer patients: A meta-analysis / Y. Xiang, H. Zeng, X. Liu [et al.] // Biomed. Rep. -2013. - Vol. 1, №4. - P. 629-637.

149. Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monitoring the response to treatment of patients with breast, lung, and esophageal cancer and non-Hodgkin's lymphoma / E. He, X.H. Xu, H. Guan [et al.] // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2010. - Vol. 29, №4-6. - P. 352-358.

150. Validation of a new prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia / T.D. Shanafelt, G. Jenkins, T.G. Call [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115, №2.-P. 363-372.

151. Van Bockstaele, F. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review / F. Van Bockstaele, B. Verhasselt, J. Philippe // Blood Rev. - 2009. - Vol. 23, № 1. - P. 25-47.

152. Von Euler, H. Comparative aspects of the proliferation marker thymidine kinase 1 in human and canine tumour diseases / H. von Euler, S. Eriksson // Vet. Comp. Oncol.-2011.-Vol. 9,№1.-P. 1-15.

153. White blood cell count at diagnosis and immunoglobulin variable region gene mutations are independent predictors of treatment-free survival in young patients

with stage A chronic lymphocytic leukemia / I. Del Giudice, F.R. Mauro, M.S. De Propris [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 96, №4. - P. 626-630. 154. Young, J.A. Epidemiology and management of infectious complications of contemporary management of chronic leukemias / J.A. Young // Infect. Disord. Drug Targets.-2011.-Vol. 11, №1.-P. 3-10.