Клинико-иммунологичекие показатели в прогнозе течения плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Сипок, Аркадий Павлович

• Сипок, Аркадий Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сипок, Аркадий Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о роли инфекций матери и системы врожденного иммунитета в патогенезе развития плацентарной недостаточности (обзор литературы)

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Иммунологические методы исследования

2.5. Исследование системного и местного иммунитета

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. Клинические особенности течения беременности у женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией

ГЛАВА 4. Особенности системного и местного иммунитета у беременных женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией

ГЛАВА 5. Модель математического прогноза развития СЗРП и декомпенсации плацентарной недостаточности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологичекие показатели в прогнозе течения плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние годы в Российской Федерации наметилась четкая тенденция к снижению перинатальной смертности. Улучшение этого показателя связано в основном с успехами в неонаталогии. При этом сохраняется высокий удельный вес в структуре перинатальных потерь антенатальной гибели плода и рождения детей с тяжелой асфиксией, что связано, как правило, с развитием плацентарной недостаточности (ПН) во время беременности. Частота этой патологии в зависимости от генеза варьирует от 22% до 77% [23, 108, 115, 143]. Так, при гестозе плацентарная недостаточность возникает в 48,4-54,6% случаев [113], у пациенток с вирусной и бактериальной инфекцией - в 50—60 % [61], у пациенток с обострением инфекционных заболеваний при беременности частота плацентарной недостаточности составляет 55,2 % [123].

Несмотря на многочисленные исследования, проблема плацентарной недостаточности в современном акушерстве остается до конца не решеной.

Имеются сложности с диагностикой ПН, трудности прогнозирования и течения. Сложным является вопрос о целесообразности и объеме лечебных мероприятий при наличии данной патологии.

Литературные источники свидетельствуют о том, что одной из причин развития ПН является инфекционная патология матери, среди которой особое значение придают генитальной инфекции (ГИ) [15, 61].

Так как развитие и течение любого инфекционного заболевания во многом определяется состоянием иммунитета, особый интерес представляет изучение роли нарушений противоинфекционной защиты матери в генезе ПН. Привлекают внимание механизмы врожденного иммунитета, которые представляют первую линию защиты от различных патогенов, осуществляя элиминацию и препятствуя развитию инфекционного процесса до момента включения в процесс приобретенного иммунитета.

Одной из важнейших реакций, направленных на элиминацию патогена, является взаимодействие TOLL-подобных рецепторов эффекторных клеток врожденной иммунной системы, находящихся в состоянии готовности, с высококонсервативными патогенами, ассоциированными молекулярными образцами микроорганизмов - РАМР. Наряду с этим механизмом стоит другая система врожденного иммунитета, обеспечивающая элиминацию патогенов. Речь идет о недавно открытой способности нейтрофилов к образованию внеклеточных ловушек из собственных нитей ДНК с молекулами бактерицидных ферментов на них [149, 165].

Для обеспечения благоприятного перинатального исхода беременности, осложненной ПН, важным является прогнозирование течения этого осложнения, с тем чтобы своевременно диагностировать угрожающее состояние плода и решить вопрос об адекватной терапии или родоразрешении.

В связи с этим представляет большой интерес комплексное изучение врожденного иммунитета и роли в нем недавно открытых нейтрофильных внеклеточных ловушек для использования клинико-лабораторных показателей в прогнозе течения ПН.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-иммунологического исследования женщин с генитальной инфекцией определить взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета и развитием хронической плацентарной недостаточности, разработать модель прогноза возникновения синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, ультразвуковые, лабораторные, морфологические особенности хронической плацентарной недостаточности у женщин в зависимости от наличия у них генитальной инфекции.

2. Дать клинико-лабораторную характеристику женщин с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода.

3. У беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью исследовать в периферической крови и цервикальном секрете показатели врожденного иммунитета.

4. Разработать клинико-иммунологические критерии прогноза развития синдрома задержи развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Научная новизна

Определены клинические, ультразвуковые, лабораторные и иммунологические особенности плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией.

Установлена структура инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта у женщин с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода.

Впервые определена взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета, включая нейтрофильные внеклеточные ловушки, и развитием хронической плацентарной недостаточности.

Впервые на основании результатов клинических, иммунологических, микробиологических исследований разработана математическая модель прогноза течения плацентарной недостаточности: развития синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарно-плодового кровотока.

Практическая значимость работы

Расширены представления о роли генитальной инфекции в генезе плацентарной недостаточности и особенностей ее течения.

Исследована роль провоспалительных механизмов врожденного иммунитета в развитии синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарного кровотока у женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией.

Разработанная математическая модель прогноза развития синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности позволяет оптимизировать наблюдение за беременными с нарушением

маточно-плацентарного кровотока, зарегистрированного на сроке 20-22 недели беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Генитальная инфекция выявляется в 73,1% случаев у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и утяжеляет течение данной патологии, исходы для плода и новорожденного.

2. У женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией имеются особенности акушерско-гинекологического анамнеза, течения беременности, возрастает частота возникновения синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарного кровотока.

3. Имеется взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета и развитием хронической плацентарной недостаточности. Наиболее выраженные изменения врожденного иммунитета определяются у женщин с плацентарной недостаточностью, генитальной инфекцией и синдромом задержки развития плода.

4. Разработанная математическая модель прогноза течения плацентарной недостаточности позволяет своевременно выявлять группы высокого риска по развитию синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологических отделений МБУЗ ГКБ № 8 г. Челябинска, используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикаци

Соискатель имеет 5 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 5 научных работ общим объемом 12 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. 1 работа опубликована в материалах всероссийского конгресса.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИНФЕКЦИЙ МАТЕРИ И СИСТЕМЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Плацентарная недостаточность

Хроническая плацентарная недостаточность - одно из наиболее частых осложнений беременности, сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов, является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности [3, 4, 61, 80] и встречается по данным различных авторов с частотой от 22 до 77 % [23, 108, 115, 143].

Данные, касающиеся частоты плацентарной недостаточности, колеблются в широких пределах и свидетельствуют в основном о встречаемости этого осложнения при различных патологических состояниях. Так, при невынашивании беременности ПН регистрируется в 50-77%, при гестозах - в 30-33 %, при экстрагенитальной патологии - в 25-45 % случаев, у беременных женщин, перенесших вирусную и бактериальную инфекцию, более чем в 60 % наблюдений [23, 61, 116,123, 160].

Плацентарная недостаточность составляет в структуре причин перинатальной смертности более 20% [61, 123, 196], при этом особенно высокой она регистрируется среди недоношенных - до 49 % случаев [61].

Многолетние наблюдения за развитием детей, рожденных матерями с диагностированной ПН, позволили прийти к выводу, что указанная патология обусловливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные изменения в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются причиной нарушений в его физическом и умственном развитии, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости [46, 61, 100, 123, 196].

В отечественном акушерстве ПН определяют как клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением роста и развития плода, его гипоксией, которые возникают в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния беременной [79, 107, 111, 126].

В основе данного синдрома лежат патологические изменения в плодово-и/или маточно-плацентарном комплексах с нарушением компенсаторно-приспособительных механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антитоксическая функции плаценты, лежащие в основе патологии плода и новорожденного [3, 100, 123].

До настоящего времени единой классификации ПН нет. Отечественные акушеры, изучая разные аспекты данного осложнения, предложили несколько классификаций.

Так, Савельева Г. М. и соавт. (1991) выделили 3 формы ХПН, которые отражают динамику патогенетических изменений в плаценте: гемодинамическую форму, возникающую вследствие гемодинамических нарушений в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системе, плацентарно-мембранную форму, заключающуюся в снижении способности плацентарной мембраны к транспорту метаболических веществ, и клеточно-паренхиматозную форму, при которой нарушаются функции клеток трофобласта и паренхимы плаценты [107].

В зависимости от времени возникновения ПН Федорова М. В. (1986) выделяет первичную и вторичную ПН [126].

Первичная (ранняя) ПН (до 16 недель) возникает при формировании плаценты в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и других факторов. Большое значение в развитии первичной ПН имеет ферментативная недостаточность децидуальной ткани. Клинически она проявляется картиной

угрожающего прерывания беременности или самопроизвольного аборта. В отдельных случаях первичная ПН переходит во вторичную.

Вторичная (поздняя) ПН, как правило, возникает на фоне уже сформировавшейся плаценты, после 16 недель беременности, под влиянием исходящих от матери факторов.

Айламазян Э. К. (2007) предложил классифицировать ПН по состоянию компенсаторно-приспособительных реакций, выделив относительную ПН и абсолютную [3].

Относительная ПН возникает при сохранности компенсаторных реакций в плаценте. Поддержание жизнедеятельности плода обусловлено компенсаторными реакциями, действующими на тканевом (увеличение числа резорбционных ворсин, капилляров терминальных ворсин, функционирующих синцитиальных узелков), клеточном и субклеточном уровнях синцитиотрофобласта.

Абсолютная - наиболее тяжелая форма хронической ПН. Она характеризуется развитием повреждения плаценты инволюционно-дистрофического, циркуляторного и воспалительного характера, что сопровождается отсутствием компенсаторно-приспособительных реакций хориона на тканевом уровне [3, 4, 80].

Радзинский В. Е. и соавт. (2001) дополнили классификацию ПН и предложили различать компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы ПН [100].

При компенсированной форме имеются начальные проявления патологического процесса. Компенсаторно-приспособительные механизмы находятся в состоянии активации и испытывают некоторое напряжение, однако при этом есть условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. В данной форме выявляется нарушение кровотока 1-й ст. в маточно-плацентарно-плодовом бассейне, СЗРП 1-й ст., но не регистрируется гипоксия плода по КТГ.

Субкомпенсированная форма ХПН характеризуется прогрессированием ПН, возможности компенсаторно-приспособительных механизмов почти исчерпаны, что не позволяет реализовать их в полном объеме для адекватного течения беременности и развития плода. Риск осложнений для плода и новорожденного увеличивается. Регистрируются ЗВРП 1-2-й степени, нарушение кровотока 2-й ст. в маточно-плацентарно-плодовом бассейне и начальные признаки гипоксии плода по КТГ.

При декомпенсированной форме ХПН происходит перенапряжение и срыв компенсаторно-приспособительных механизмов. При этом не обеспечиваются условия для дальнейшего развития плода и развития беременности. Серьезно возрастает риск тяжелых осложнений для плода и новорожденного, в том числе и гибели. Одновременно наблюдаются СЗРП 3-й ст. и критические значения кровотока в системе мать - плацента - плод. Отмечаются выраженные признаки гипоксии по КТГ.

Цинзерлинг В. А. и Мельникова В. Ф. (2002) предложили морфологические критерии функционального состояния плаценты. Они выделили следующие типы ПН: компенсированное состояние, острую недостаточность, хроническую компенсированную недостаточность, хроническую недостаточность с острой декомпенсацией, хроническую субкомпенсированную недостаточность и хроническую декомпенсированную недостаточность [132].

Стрижаков А. Н. и соавт. (2012) предложили классификацию ПН, основанную на следующих показателях: несоответствие данных УЗ-фетометрии сроку гестации; степень нарушения кровотока; интегральный показатель состояния плода; реакция сердечно-сосудистой системы плода. Авторы выделяют 4 степени ПН: I степень - дисфункция плаценты; II степень -декомпенсированная ПН (ДПН); ПА степень - ДПН с преобладанием нарушения трофической функции; ПБ степень - ДПН с преобладанием нарушения газообменной функции; ПВ степень - ДПН с нарушением

газообменной и трофической функции; III степень - прогрессирующая ДПН; IV степень - критическая ПН.

Кроме того, в клинической практике принято различать острую и хроническую ПН.

В развитии острой формы первенствующую роль играют острое нарушение децидуальной перфузии и нарушение маточно-плацентарного кровообращения. Проявлением острой ПН являются обширные инфаркты и преждевременная отслойка плаценты [116, 196].

Что касается хронической ПН, то результаты многочисленных исследований свидетельствуют о полиэтиологичности данного осложнения. Анализ данных литературы в настоящее время позволяет выделить некоторые патологические состояния матери, которые являются непосредственной причиной возникновения ПН, а также различные факторы риска, вносящие определенный вклад в развитие данного осложнения беременности. Описано большое количество факторов риска развития ПН, например, таких как возраст матери - до 17 и старше 35 лет, вредные привычки (курение, алкоголь, наркотики), неблагоприятные социально-бытовые условия, повреждающее воздействие физических или химических факторов на ранних сроках гестационного периода, эктрагенитальная патология, отягощенный акушерского-гинекологический анамнез, гормональная недостаточность яичников, гиперандрогения [3, 4, 61, 100, 107] и осложнения настоящей беременности [31, 78, 81, 121].

Среди экстрагенитальной патологии важную роль в формировании ПН играют заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Так, хроническая артериальная гипертензия у женщин с ПН отмечается в 9,4-17,9% [61, 112]. У беременных женщин с артериальной гипотензией также наблюдается увеличение частоты ПН почти в 2 раза, что связывают со снижением конечного диастолического объема левого желудочка, формированием гипокинетического типа гемодинамики с возрастанием общего периферического сопротивления, в результате чего не происходит адекватного

уменьшения периферической резистентности в маточных артериях [13, 45, 113, 123, 172, 175]. Заболевания щитовидной железы у беременных с ПН отмечаются в 10,5%, нарушения углеводного обмена - в 22,4% случаев [112]. Одним из факторов риска развития ПН является анемия [3,61].

По данным литературы немаловажное значение в формировании фетоплацентарной недостаточности имеет патология матки: эндометриоз, пороки развития матки (седловидная, двурогая), миома матки [107]. В этих случаях нередко возникает ферментативная недостаточность децидуальной ткани, которая выполняет роль питательной среды для развивающегося плодного яйца [111, 113, 115].

Риск развития ПН повышается при аномалиях локализации плаценты; так, при низком ее расположении или предлежании васкуляризация субплацентарной зоны снижена, тонкая стенка нижнего сегмента матки не обеспечивает необходимые условия для достаточной васкуляризации плацентарного ложа и его нормального функционирования [4, 31].

Нередко ПН развивается при беременности, возникшей в результате вспомогательных репродуктивных технологий [13].

Высокая частота ПН наблюдается при многоплодной беременности, которая представляет собой естественную модель этого осложнения в результате неадекватного обеспечения потребностей двух и более плодов [64].

В основе плацентарной недостаточности при изосерологической несовместимости крови матери и плода чаще всего лежат процессы нарушения созревания плаценты. У плода развиваются анемия и гипоксия, возникает задержка развития из-за нарушений процессов синтеза белка и снижения активности ферментов [64, 114, 115].

В последние годы появился ряд работ, посвященных генетическим факторам развития ПН (дефекты в работе МТНРЯ 677Т, С8ТМ1, ОБТИ генов) [86, 118].

В последние годы появилось большое количество исследований, результаты которых свидетельствуют, что одной из ведущих причин развития

ПН являются инфекционные заболевания матери, и прежде всего генитальная инфекция [16, 23, 29, 41, 42, 61, 124, 133, 143].

Наибольшее количество исследований, касающихся роли инфекций, передающихся половым путем, в развитии ПН посвящено хламидийной инфекции. Получены убедительные данные, что хламидийная инфекция является причиной развития целого ряда осложнений беременности, в том числе и ПН [3, 14, 26, 35, 56, 63, 109].

Острые и хронические вирусные инфекции играют равноценную роль в развитии эндотелиопатии и тромбофилии и, как следствие, плацентарной недостаточности и потерь плода [40, 41, 42].

Ряд авторов отмечают значительный рост инфекционно-ассоциированной ПН [61, 110, 123]. Поражение плаценты может вызываться всеми классами микроорганизмов: бактериями, вирусами, простейшими, грибами и т. д. Инфицирование плаценты и плода может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности [61, 123, 160].

Женщины с хроническими очагами генитальной инфекции имеют исходную гипофункцию яичников, что приводит в последующем к формированию неполноценного фетоплацентарного комплекса. Инфекционные агенты в этой ситуации проникают с большей легкостью в плодные оболочки и плаценту, вызывая нарушение ее функций [112].

В настоящее время установлено, что в развитии плацентарной недостаточности основное значение имеют гемодинамические микроциркуляторные расстройства, которые приводят к снижению транспорта кислорода и питательных веществ через плаценту, выводу углекислого газа и продуктов метаболизма в системе мать - плод. Плацента характеризуется высоким уровнем обмена веществ и потребляет более половины всего кислорода и более четверти от общего количества глюкозы, поступающих из материнского кровотока. Поэтому при недостаточном маточно-плацентарном кровообращении в первую очередь повреждается именно она. Доставка к плоду

кислорода и углекислого газа происходит путем простой или облегченной диффузии и зависит от интенсивности кровотока в межворсинчатом пространстве. Снижение оксигенации тканей плаценты приводит к энергетическому дефициту и вследствие этого к нарушению систем активного транспорта. Посредством активного транспорта осуществляется перенос через плацентарный барьер аминокислот, белков, пептидных гормонов, витаминов и других веществ [13, 31, 86].

Установлено, что независимо от генеза ПН в ее патогенезе выделяются следующие взаимосвязанные механизмы: нарушение маточно-плацентарного кровотока; нарушение фетоплацентарного кровотока; нарушение метаболизма и синтетической функции при изменении проницаемости плазматических мембран; нарушение созревания ворсинчатого дерева и, как следствие всего вышеперечисленного, снижение компенсаторно-приспособительных реакций в системе мать - плацента - плод [123, 127].

Нарушение маточно-плацентарного кровотока характеризуется изменением артериального притока и/или венозного оттока из межворсинчатого пространства, нарушением реологических свойств крови и свертывающей системы крови матери и плода, а также нарушением капиллярного кровотока в хориональных ворсинах. Это связано с нарушением перестройки в спиральных сосудах миометрия при недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта. При этом спиральные артерии не лишаются мышечной стенки и адренергической иннервации полностью и тем самым способны реагировать на вазоактивные вещества и стимулы. Кроме этого, к недостаточности инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий приводят нарушения в системе гемостаза, что является также одним из патогенетических факторов развития невынашивания беременности, плацентарной недостаточности и гестоза [116].

Таким образом, патологические изменения, происходящие при плацентарной недостаточности (уменьшение маточно-плацентарного и плацентарного кровотока, снижение артериального кровоснабжения плаценты

и плода, ограничение газообмена и метаболизма в плацентарном комплексе, нарушения процессов созревания плаценты, снижение синтеза и дисбаланс гормонов), приводят к срыву компенсаторно-приспособительных механизмов в системе мать - плацента - плод, вызывают замедление роста и развития плода, его гипоксию, обусловливают осложненное течение беременности и родов (угроза преждевременного прерывания беременности, преэклампсия, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты и др.) [86, 99, 108, 126].

Патогномоничных симптомов плацентарной недостаточности нет. Клиника ПН основывается на результатах дополнительных методов исследования.

Клинически манифестируемыми проявлениями ПН являются гипоксия плода и СЗРП.

В зависимости от выраженности снижения доставки к плоду кислорода выделяют три последовательных этапа этого хронического патологического процесса: гипоксемию, гипоксию и асфиксию [5].

Параллельно с процессом развития плаценты идет формирование компенсаторно-приспособительных механизмов, которые активируются при изменении структуры плаценты. Компенсаторно-приспособительные механизмы представляют динамический процесс адаптации к действующим факторам и работают на межорганном, органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровях.

Нарушения функционирования иммунной системы в виде аутоиммунных состояний также играют большую роль в развитии ПН. В патогенезе ряда аутоиммунных состояний (системная красная волчанка, склеродермия, антифосфолипидный синдром) участвуют циркулирующие

антифосфолипидные аутоантитела, повреждающие эндотелий сосудов, подавляющие продукцию ряда биологически активных веществ, а-фетопротеин или хорионический гонадотропин. Наблюдается угнетение фибринолиза. Нарушения в системе гемостаза по типу тромбозов подтверждаются

результатами морфологических исследований плаценты при антифосфолипидном синдроме: выявлены множественные инфаркты и участки ишемического некроза, представляющие собой структурную основу развития функционального нарушения [5, 64, 86].

Как правило, первично нарушается трофическая функция плаценты, и лишь позднее меняется газообмен на уровне плацентарного барьера. Перечисленные факторы приводят к анатомическим нарушениям строения, расположения, прикрепления плаценты, а также к дефектам ангиогенеза и васкуляризации, нарушению дифференцировки ворсин хориона.

Результаты научных исследований свидетельствуют о многофакторной природе плацентарной недостаточности. Чаще всего в развитии этой патологии участвуют несколько этиологических факторов, один из которых может быть ведущим.

В 60% ПН приводит к задержке развития плода (ЗРП) [61, 123, 196]. Так, \Уннск N. (1991) разделил развитие плода на 3 этапа: с 1-й по 16-ю неделю, когда происходит быстрое увеличение количества клеток; с 16-й по 32-ю неделю деление клеток несколько замедляется, и они увеличиваются в размерах, и с 32-й недели гестации деление клеток практически прекращается. Так, симметричная форма СЗРП, при которой отстает в росте головка и снижена окружность живота, возникает в результате хромосомных аномалий, инфекций и экзогенных факторов в ранние сроки беременности [213].

Асимметричная форма СЗРП развивается, как правило, во второй половине беременности и является причиной плацентарной недостаточности в результате нарушения маточно-плацентарного кровотока. На фоне хронической гипоксии плода происходит перераспределение кровотока у плода, направленное на обеспечение питания ЦНС. Происходит Ьгат-Брат-effect, что клинически и проявляется асимметричной формой СЗРП.

При ПН первоначально и в основном появляются гемодинамические микроциркуляторные нарушения и нарушения регуляции плацентарного кровотока.

Кулаков В.И. с соавт. (2004) предложили все методы разделить на прямые и косвенные. К прямым методам они отнесли: исследования метаболической и гормональной функции плаценты, УЗИ, доплерометрию кровотока в сосудах системы мать - плацента - плод, МРТ, радиоизотопную плацентографию и морфологическую диагностику [61].

Для оценки метаболизма в качестве доклинических критериев определяют: КЩС, продукты свободнорадикальной реакции, активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), щелочную фосфатазу (ЩФ), альфа-гидроксибутиратдегидрогеназу, креатинфосфокиназу (КФК), глютаминтранспептидазу (ГТП). Одним из современных методов ранней диагностики ПН является определение вазоэндотелиального (VEGF) и плацентарного (PGF) факторов роста. Снижение PGF и его продукция на низком уровне сохраняются в течение всей беременности [58].

В качестве диагностики ПН применяются гормональные исследования. С этой целью исследуется хориональный гонадотропин (ХГ), плацентарный лактоген (ПЛ) [126]. Снижение эстриола на 50% и более от нормальных значений после 28 недель говорит о прогессирующей ПН. Уровень кортизола снижается при хронической ПН.

Являясь маркером плодовой части плаценты, трофобластический |3-гликопротеин (ТБГ) определяется с целью выявления состояния плода. Маркером материнской части плаценты является плацентоспецифический а-1-микроглобулин (ПАМГ). Данный гормон продуцируется в децидуальной ткани и повышается при наличии ПН. При его значительном повышении во II и III триместрах можно довольно достоверно прогнозировать перинатальную патологию и даже антенатальную гибель плода [61].

Также отражением функции материнской части плаценты может являться а2-микроглобулин фертильности (АМГФ). Но он синтезируется в основном в околоплодные воды, где его концентрация примерно в 200 раз выше, чем в сыворотке беременной женщины.

При УЗ исследовании плаценты определяются: степень ее зрелости, локализация, толщина, наличие объемных образований.

Важные данные можно получить уже в I триместре. Так, хорион определяется уже с 3-4-й недели беременности.

Можно выделить 3 этапа, на которых проходит оценка плаценты:

I этап - кольцевидный хорион (4-7-я недели беременности);

II этап - ворсинчатый хорион (8-15-я недели беременности);

III этап - плацента (с 16-й недели беременности).

Первым этапом при УЗИ плаценты определяется ее расположение. Так как первый УЗ скрининг делается на сроке 10-14 недель, определение низкого расположение хориона не является определяющим для будующего положения плаценты, что связанно с феноменом миграции, которая заканчивается до 26-28 недель беременности [12].

Далее определяется ее толщина от наружного контура в месте выхода пуповины, до границы между плацентой и стенкой матки. Полученные данные сопоставляются с таблицей нормативов соответственно сроку.

Также необходимо определять степень зрелости плаценты. В классификации, предложенной Миловановым А. П. (1999), плацента имеет 4 степени зрелости. В норме 0 степень зрелости выявляется до 24-й недели беременности. I степень - 25-31 неделя беременности. II степень - 32-35 недель беременности. III степень - 36—40 недель.

Наличие кальцинатов в плаценте при III степени зрелости плаценты можно рассматривать как признак ПН [123].

Обязательно оценивается структура плаценты.

Выделяют маркеры первичной и вторичной ПН. Так, маркерами первичной ПН являются: предлежание или низкое расположение плаценты, наличие добавочных долек или двудолевая плацента, оболочечное или краевое прикрепление пуповины, а также валикообразная плацента. К маркерам вторичной ПН будут относиться: пленчатая или мембранозная плацента, утолщение более 5 см, истончение плаценты менее 2 см, нарушение созревания

плаценты, увеличение межворсинчатого пространства, маловодне и многоводие [12].

Можно выделить 2 типа ультразвуковой картины для специфического и неспецифического влияния инфекции. При специфическом воздействии инфекции определяется многоводие и увеличение окружности живота у плода. К неспецифическому воздействию инфекции относятся СЗРП, истончение плаценты и маловодне [101].

При генитальной герпетической инфекции и ее типичной форме выявляются кисты плаценты 6-8%, а при ее атипичном течении - кальциноз плаценты (54,3 %) и многоводие (21,6 %).

К эхографическим признакам ВУИ относятся варикозное расширение вен плаценты (87,5%), гиперэхогенные включения в структуре плаценты (56,1 %), отек плаценты (50,0%), контрастирование базальной пластинки (18,8%). Так, многоводие встречается с частотой 81,1%, СЗРП - 27,3%, варикозное расширение вен плаценты - 100,0 %, гиперэхгенные включения в структуре плаценты - 68,2%, отек плаценты - 63,6%, контрастирование базальной пластинки - 22,7 % [116].

При ПН инфекционного генеза выявляются истончение плаценты (28,6 %), воспаление, проявляющееся ее утолщением (56,0 %), варикозное расширение сосудов плаценты и увеличение межворсинчатого пространства (74,6 %), гиперэхогенные включения в паренхиме плаценты (48,6 %).

При ПН и инфекции СЗРП составляет 26,6%, утолщение плаценты -11,5%, истончение плаценты - 10,1%, кальциноз паренхимы плаценты -28,1 %, многоводие - 12,9%, маловодне - 10,8 % [123].

Одним из основных методов диагностики хронической ПН, еще до появления клинических проявлений, является ультразвуковая доплерометрия [19]. При этом измеряются угол-независимые показатели: пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систоло-диастолическое отношение (СДО), которые показывают сопротивление в периферической части сосудистого русла.

Для выявления нарушения кровотока в материнской части исследуются правая и левая маточные артерии. Для определения кровотока в плодовой части исследуются артерии пуповины, что отражает состояние фетоплацентарного кровотока и микроциркуляцию именно плодовой части плаценты.

Уже на сроке 16-18 недель беременности можно выявить ПН с помощью определения кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном комплексах [19].

Об изменении плаценты и страдании плода свидетельствуют снижение диастолического компонента и повышение систоло-диастолического отношения в артериях матки и пуповины, что является ранним признаком нарушения кровообращения в системе мать - плацента - плод. Данные показатели коррелируют со степенью тяжести ПН.

Стрижаков А. Н. (1990) предложил классификацию степененей тяжести нарушения кровотока:

1а степень - нарушение маточно-плацентарного кровотока с сохранением плодово-плацентарного;

16 степень - нарушение плодово-плацентарного кровотока с сохранением маточно-плацентарного;

II степень - нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, не достигающее критического значения (сохранен конечно-диастолический кровоток);

III степень - критическое нарушение плодово-плацентарного кровотока (реверсный кровоток или его отсутствие) при сохраненном или нарушенном маточно-плацентарном кровотоке.

Постнатальная диагностика - это морфологическое исследование плаценты. В норме масса плаценты в конце беременности (без пуповины и оболочек) - 450-670 г, размеры - 17-20 см х 14-17 см х см. При ПН масса и размеры могут увеличиваться (за счет воспаления) и уменьшаться. Однако достоверным признаком является определение плацентарно-плодового

коэффициента (ППК). Его уменьшение до 0,13-0,1 (в норме 0,15-0,2) будет говорить о наличии ПН.

ППК = масса плаценты (г) / масса плода (г).

Морфологическое исследование также дает представление об адекватности компенсаторно-приспособительных механизмов и адекватности терапии во время беременности. Так, при морфологическом исследовании плацент женщин с ПН инфекционного генеза было выявлено, что при неадекватной и несвоевременной терапии наблюдались глубокие и распространенные инволютивно-дистрофические и реологические нарушения, а также нарушение созревания ворсинчатого хориона и слабовыраженные компенсаторно-приспособительные процессы, афункциональные зоны, кровоизлияния и тромбоз сосудов межворсинчатого пространства, что сопровождалось уменьшением площади соприкосновения ворсин с материнской кровью, в результате чего снижалась трофическая и дыхательная функция плаценты [123].

Выраженный склероз и вторичная редукция сосудов терминальных ворсин хориона являются характерным исходом инфекционного поражения плаценты, что приводит к снижению функциональной активности. Также присутствие в ворсинах обильного инфильтрата воспалительного генеза, который лежит между сосудами и широким слоем трофобласта, способствует нарушению формирования синцитиокапиллярных мембран, таким образом нарушая формирование компенсаторно-приспособительных механизмов.

На морфологическую картину плаценты влияет выраженность инфекционнго процесса, возбудитетель, время воздействия инфекта, рецидивы и ассоциации возбудителей.

При длительном воздействии инфекции характерные морфологические черты пропадают, в то время как при недлительном течении такие изменения носят более специфический характер [123].

Легкое течение инфекционного процесса характеризуют очаговые изменения в плаценте, в то время как при тяжелом, длительном течении

изменения носят более глубокий характер. Повреждаются глубокие ткани плаценты, образуются обширные интервиллезные кровоизлияния, отложения фибриноида, фиброз и склероз стромы ворсин. При этом снижаются активность окислительно-восстановительных ферментов и продукция плацентарного лактогена.

К косвенным признакам плацентарной недостаточности относятся методы диагностики состояния плода (гипоксия плода, СЗРП), определение высоты стояния дна матки и окружности живота, массы беременной женщины. Аускультация сердечных тонов плода. При компенсированной гипоксии частота сердечных сокращений плода увеличивается, и наблюдается тахикардия (в норме сердцебиение плода от 120 до 160 ударов в минуту). При снижении компенсаторных возможностей плода будет наблюдаться брадикардия - менее 120 ударов в минуту.

Ультразвуковыми маркерами гипоксии плода могут служить следующие симптомы: появление глотательных (дыхательных) движений, расширение петель кишечника, симптом раскрытой кисти и появление гиперэхогенной взвеси в околоплодных водах (меконий) [12].

Кардиотокография (КТГ). Метод оценки состояния плода, применяется со срока 32 недели беременности. Позволяет оценить степень гипоксии плода и решить вопрос о пролонгации беременности, методе и сроке родоразрешения.

Однако наиболее точным методом является определение размеров плода при УЗИ (фетометрия). Для этого определяют: бипариетальный размер головки, окружность живота и грудной клетки, длину плечевой и бедренной костей, центра окостенения дистального эпифиза бедренной кости. Наиболее информативным для диагностики СЗРП является определение бипариетального размера (БПР) головки плода, а также соотношение БПР с окружностью грудной клетки и живота.

Большинство исследователей выделяют 3 степени СЗРП [107, 113]:

I степень - отставаниие УЗ-параметров плода на 1-2 недели;

II степень - отставаниие УЗ-параметров плода на 3^4 недели;

III степень - отставаниие УЗ-параметров плода на 4 недели и более.

При УЗИ различают 2 формы СЗРП: симметричную и асимметричную. При симметричной форме степень страдания плода более выражена и сопровождается пропорциональным уменьшением фетометрических показателей в рамках колебаний индивидуальных показателей. В то время как при асимметричной форме наблюдается снижение размеров туловища для данного срока гестации при наличии остальных нормальных показателей.

Для характеристики компенсаторно-приспособительных механизмов плода применяется доплерометрия с определением гемодинамики в среднемозговой артерии, артериях пуповины и в грудном отделе нисходящей аорты плода. Обязательным является определение кровотока в среднемозговой артерии при подозрении на СЗРП. В этом случае снижаются индексы сосудистого сопротивления, которое проявляется в возрастании диастолического компонента кровотока.

По мнению многих авторов, в диагностике плацентарной недостаточности огромная роль отводится оценке реологических свойств крови [66, 115]. Так, для ПН характерно повышение сосудисто-тромбоцтарного звена гемостаза. Данные нарушения носят доклинический характер, и впервые нарушается сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза. При обострении инфекции происходит более глубокое нарушение всех звеньев гемостаза, в результате чего развиваются гиперкоагуляционные сдвиги сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звена [61].

В диагностике ПН инфекционного генеза применяется исследование иммунного статуса женщины. Так, отмечается снижение содержания Т-лимфоцитов (СЭЗ*) в результате существенного уменьшения Т-хелперов (СБ4+). Однако повышается уровень В-лимфоцтов при снижении иммунорегуляторного индекса (СБ4+/СВ8+). У женщин с ПН инфекционного генеза повышается уровень сывороточного интерферона при снижении образования а- и у-интерферонов клетками крови. Данные изменения коррелируют с тяжестью ПН [61].

Большинство авторов склонно к тому, что воспалительные заболевания нижнего репродуктивного тракта являются одной из причин формирования ПН. Надо полагать, что роль инфекции может быть связана с поражением плацентарной ткани как непосредственно микроорганизмами, так и опосредованно через развитие воспалительного ответа с повреждением эндотелия сосудов [54].

Важная роль в процессе защиты организма в регуляции микробиоценоза репродуктивного тракта женщин принадлежит нейтрофилам [36, 91, 109].

Существует тесная взаимосвязь развития ПН и возникновения сократительной деятельности матки с наличием местной воспалительной реакции, развивающейся в маточно-плацентарном комплексе. Основными составляющими ее являются инфильтрация клетками лейкоцитарного ряда (нейтрофилами и моноцитами), а также возрастающий синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов - ТКР-а, №N-7,1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-6, 1Ь-8) в шейке матки, миометрии, плаценте и плодных оболочках [54, 79, 105].

Поскольку инфекция является одной из основных причин формирования ПН, представляет интерес роль врожденного иммунитета в формировании ПН, так как он является первой линией защиты против инфекционных патогенов.

Нарушения в системе иммунитета при беременности и развитии ПН

У беременных с хроническими вирусными инфекциями нарушается иммунный ответ на беременность вследствие активации цитотоксического иммунитета (повышение количества цитотоксических Т-лимфоцитов, №С-клеток), переключения Т-хелперного иммунитета в сторону ТЫ-пути, повышенного синтеза провоспалительных цитокинов (1Ь-2, 1Ь-6, ТОТ-а) и пониженного синтеза противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10), что свидетельствует о нарушении иммунологической толерантности во время беременности [41, 42].

Система иммунитета (СИ) - это совокупность клеток, органов и тканей (тимус, селезенка, лимфатические узлы, лимфатические образования кишечника и других органов, костный мозг), осуществляющих специфические

и неспецифические иммунные реакции [87, 104], она включает несколько самостоятельных подсистем, которые работают как единое целое:

1. Лимфоидная система - образует специфические факторы иммунитета (антитела и Т-клетки, иммунные к антигену).

2. Система гранулоцитов - включает нейтрофильные, базофильные и эозинофильные лейкоциты.

3. Система мононуклеарных фагоцитов.

4. Система комплемента.

5. Система тромбоцитов.

Все подсистемы, кроме лимфоидной, участвуют в многочисленных иммунных реакциях по неспецифическим механизмам. Функции СИ регулируются нервно-эндокринной, опиатной и другими системами организма. С другой стороны, сама иммунная система влияет на работу этих систем [70, 125, 135]. Кроме того, установлено, что в организме действует единая клеточно-гуморальная система защиты, включающая как факторы врожденного и приобретенного иммунитета, так и гемостаз.

Активные процессы в фетоплацентарном комплексе, направленные на локальную иммуносупрессию, протекают в течение всей беременности. Это осуществляется за счет синтеза in situ гормонов и факторов с иммунодепрессивными свойствами. Среди них ведущую роль играют: хорионический гонадотропин, трофобластический ß-1-гликопротеин, плацентарный лактоген, прогестерониндуцирующий фактор, простагландин Е2. Эти факторы подавляют активность цитотоксических клеток (натуральных киллеров, Т-супрессоры) и вызывают ингибицию функции макрофагов [52, 67, 130, 164, 170, 176].

К неспецифическим факторам естественного иммунитета (врожденный иммунитет) относят клеточные и гуморальные факторы. К первым относят моноциты, макрофаги, клетки Купфера, остеокласты и зернистые гранулоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы). Они проявляют свою активность во всех тканях и органах [70, 87, 125, 135].

Гуморальные факторы неспецифического иммунитета тоже разнообразны. Они включают: систему комплемента, неспецифические глобулины, С-реактивный белок, фермент лизоцим (мурамидаза), у-интерферон, а-, Р-фактор некроза опухоли, интерлейкин и другие цитокины и факторы [117, 130, 168].

У женщин они играют важную роль в защите тканевых структур, включая влагалище, матку и яичники, плаценте, плодных оболочках и плод, от повреждения, бактериальных и вирусных инфекций. Однако каким образом формируется этот защитный механизм в разные сроки беременности, остается не совсем понятным. Особенно это касается участия этого звена иммунитета на уровне нейтрофилов и способности их формировать уникальную систему борьбы с микроорганизмами в форме своеобразных бактериальных ловушек [39, 105, 133, 158, 164, 165, 168].

Ключевым звеном в распознавании макроорганизмом патогенов являются образраспознающие рецепторы врожденной иммунной системы — Toll-like рецепторы (TLR), составляющие основу мембранных комплексов и экспрессирующиеся на всех клеточных элементах, участвующих в формировании резистентности (включая колонизационную резистентность слизистых). Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки [169, 177, 192].

В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определенные структуры бактерий, вирусов и грибков. После активации TOLL-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок

специфического связывания с активированными TOLL-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в межбелковом взаимодействии [181, 203]. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с мембранными TLR, сопровождающейся активацией генов цитокинового каскада, ответственных за активацию фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов, что определяет блокирование жизнедеятельности, дезинтеграцию и удаление инфекционного агента из организма. После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TIC AM-1 (TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с MyD88 и TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и TICAM-2, что приводит к синтезу интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAKI, IRAK4, ТВК1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определенных генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-В NF-кВ таким же образом, как и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид. В целом толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов [20, 62, 177, 203].

Система гранулоцитарных лейкоцитов

В нее входят нейтрофильные, базофильные и эозинофильные гранулоциты (микрофаги). Все они происходят из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), из которых формируются и моноциты, через ряд предшественников под влиянием грануоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов в костном мозге.

Нейтрофилы, составляющие большинство белых кровяных телец, поглощая и разрушая патогенные микроорганизмы, являются первой линией защиты организма от попавших извне бактерий. Нейтрофильные гранулоциты уничтожают попадающие в организм, включая и в плаценту беременных женщин, патогенные микроорганизмы, не только пожирая и переваривая их с помощью фагоцитоза и продукции специальных антибактериальных белков, но и с помощью механизма, ведущего к уничтожению самого нейтрофила одновременно с большим количеством возбудителей [70].

Нейтрофилы составляют 55-60% всех лейкоцитов. Их содержится 4,55 хЮ9/л. Средний срок жизни нейтрофилов - 7-12 часов. Основные молекулы-маркеры на нейтрофилах следующие: СБ-64 (высокоаффинный Рс-Ш-рецептор), рецепторы к С1я, СЗв, С5а компонентам комплемента, рецепторы к эритроцитам барана и мыши, С032(Рс-1Ш) и СБ16 (Рс-ЯШ), связывающие агрегированный в иммунных комплексах, много адгезинов. В цитоплазме содержатся 3 типа гранул - азурофильные, специфические и С-частицы. Азурофильные гранулы содержат Р-глюкуронидазу, катепсины, кислые и нейтральные протеиназы, миелопероксидазу. В специфических гранулах находятся коллагеназа, лизоцим, белок, связывающий витамин В12. С-частицы имеют кислые гидролазы, протеиназы. Нейтрофилы быстро отвечают на различные раздражители и активируются 1Ь-8. Основной их функцией является фагоцитоз чужеродных объектов (бактерий, клеток). При фагоцитозе происходит усиление обмена веществ по гексозомонофосфатному пути с активацией дыхания - респираторного взрыва. Из гранул высвобождаются ферменты, образуются свободные радикалы - супероксид-анион, гидроксильный радикал, синглетный кислород, N0 и другие активные вещества, действующие бактерицидно и мембранолитически.

Роль клеточного звена иммунитета на уровне нейтрофилов и способности их формировать уникальную систему борьбы с микроорганизмами в форме своеобразных бактериальных ловушек во время беременности требует дальнейшего уточнения. Каким образом гранулоциты участвуют в

гомеостатической регуляции процессов формирования плода, а также предупреждения развития инфекции на фоне уже существующего заражения, остается не ясным [39, 105, 133, 158, 164, 165, 168].

Еще одним механизмом защиты организма от урогенитальных инфекций является механизм формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек (Neutrophil Extracellular Traps, NETs) [36, 37, 38, 39, 149]. Оказалось, что нейтрофилы формируют во внеклеточном пространстве сетеподобные ДНК структуры, состоящие из фрагментов нуклеиновых кислот и ферментов. Микроорганизмы попадают в эти капканы и погибают в них. Механизм формирования этих сетей удалось расшифровать только в результате длительной работы по визуализации клеток и биохимических исследований.

Механизм формирования этих сетей, очевидно, осуществляется следующим образом. Оказалось, что бактерии сами активизируют лейкоцит, изменяя структру его ядра и внутриклеточных гранул. Ядерная мембрана нейтрофилов разрушается, внутриклеточные гранулы растворяются, и компоненты будущей сетевой ДНК-ловушки распределяются по объему клетки. Далее клетка сжимается до тех пор, пока ее мембрана не лопнет, и быстро выбрасывает высокоактивную смесь наружу. Попав во внеклеточное пространство, содержимое клетки формирует своеобразную сеть, в которую и попадают бактерии. Нейтрофильные внеклеточные ловушки (HBJI) -структуры, состоящие из деконденсированного хроматина и антимикробных факторов (нейтрофильная эластаза, миелопероксидаза и др.), высвобождаемых нейтрофилами. В HBJI захватываются и уничтожаются бактерии, грибки и паразиты. Интересно, что их формирование происходит путем ранее неизвестного механизма клеточной смерти, отличного от классического некроза и апоптоза [38]. Количество погибающих в сетях бактерий сопоставимо с количеством микроорганизмов, уничтожаемых нейтрофилом при жизни.

Кроме нейтрофилов, способность высвобождать ДНК имеют также мастоциты, эозинофилы и даже клетки растений [38, 149].

Для развития клеточной смерти, приводящей к формированию НВЛ, является необходимой продукция активных кислородных радикалов (АКР). Их накопление приводит к разрушению ядерной оболочки, попаданию хроматина в цитоплазму и его деконденсации. Далее хроматин связывается с гранулярными и цитоплазматическими антимикробными протеинами и выходит из клетки. Интересно, что гистоны - один из основных компонентов НВЛ - имеют выраженную антимикробную активность. Молекулярные механизмы, связывающие продукцию АКР с деконденсацией хроматина и его объединением с антимикробными протеинами, пока недостаточно изучены. Высвобождение НВЛ изолированными нейтрофилами человека происходит через 2-4 часа после стимуляции микробами или активаторами протеинкиназы С (ПКС); при активации нейтрофилов тромбоцитами, активированными ЛПС, НВЛ высвобождаются намного быстрее (предполагается, что это и происходит при сепсисе) [165, 186]. НВЛ очень эффективны в борьбе с шигеллами, сальмонеллами и стафилококками [38, 149, 186].

Еще одним звеном врожденной защиты организма от урогенитальных и других инфекций являются макрофаги. Система мононуклеарных фагоцитов -физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал, а также микроогранизмы. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма [70, 72].

1Ь-1В и ЮТ - основные медиаторы макрофагов, выделяются под действием эндотоксина - липополисахарида многих видов бактерий, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, септический шок. Основным их свойством является провоспалительное действие. Они стимулируют пролиферацию клеток-киллеров, направленных против опухоли, а также непосредственно разрушают многие клетки. ЮТ увеличивает продукцию интерферонов, 1Ь-1р и 1Ь-2. Кроме этого, он оказывает и системное

действие, в частности усиливает выделение гормонов гипоталамусом [104, 130, 152].

Плацентарная недостаточность проявляется не только в задержке развития плода, она приводит к нарушению внутриутробной функции формирования полноценных нейтрофилов и нарушению функции этих клеток у новорожденных. У них развивается так называемый нейтрофильный синдром. Он сопровождается снижением продукции нейтрофилов в костном мозге, падением их миграционной способности в инфицированные и поврежденные ткани, снижением антибактериальной активности за счет фагоцитоза, продукции антибактериальных факторов. Кроме того, могут нарушаться адгезивные функции нейтрофилов за счет снижения функции интегринов, селектинов, проходу лейкоцитов через эндотелий в ткани [154, 190]. Эти клетки утрачивают способность к уничтожению бактерий за счет НВЛ [149, 150, 165, 210]. В результате наблюдается дисфункция нейтрофилов. Данная патология усиливается при стрессе. Это приводит к тому, что частота развития инфекционных заболеваний, вплоть до сепсиса, у только что родившихся младенцев возрастает во всем мире [137, 140, 151, 162, 173, 180, 184, 194, 199, 207,215].

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Сипок, Аркадий Павлович

123 Выводы

1. У беременных с хронической плацентарной недостаточностью в 73,1 % случаев выявлялась генитальная инфекция, которая утяжеляла течение плацентарной недостаточности, исходы для плода и новорожденного. В структуре инфекционной патологии у таких женщин преобладал хронический цервицит.

2. У пациенток с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией по сравнению с беременными только с плацентарной недостаточностью достоверно чаще встречались искусственные аборты, воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, многоводие, утолщение или истончение плаценты, рецидивирующее нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока 1Б степени и более тяжелые формы нарушения кровотока, дети чаще рождались в состоянии тяжелой асфиксии, при морфологическом исследовании последа - продуктивный базальный децидуит, хориоамнионит, признаки острой и хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности.

3. Синдром задержки развития плода при плацентарной недостаточности чаще развивался у женщин с генитальной инфекцией. У таких женщин достоверно чаще из половых путей выявлялись ассоциации микроорганизмов, в I триместре регистрировалась отслойка хориона, наблюдалась угроза прерывания беременности, выявлялось утолщение или истончение плаценты, многоводие, преждевременное созревание плаценты, в последе отмечались воспалительные изменения.

4. У беременных с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией активировались некоторые провоспалительные механизмы врожденного иммунитета. В периферической крови таких женщин нарастала концентрация 1Ь-8. У беременных только с плацентарной недостаточностью существенно возрастало содержание 1Ь-8 и 1К1Ч-у, С011+ клеток и нейтрофильных внеклеточных ловушек.

5. В цервикальном секрете беременных женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией также активировались факторы врожденного иммунитета: увеличивалось число лейкоцитов, лизосомальная, фагоцитарная, НСТ-редуцирующая активность нейтрофилов, концентрация 1Ь-1р. У женщин только с плацентарной недостаточностью по сравнению с группой контроля нарастала концентрация ШИ-у, увеличивалось число нейтрофильных внеклеточных ловушек. Наиболее выраженные отличия в иммунологических показателях зарегистрированы между женщинами с плацентарной недостаточностью, с одной стороны, и плацентарной недостаточностью в сочетании с генитальной инфекцией, с другой. При плацентарной недостаточности был существенно ниже лейкоцитоз, НСТ активность нейтрофилов, но значительно выше уровень ШТЧ-у и 1Ь-10, более чем в 3 раза увеличивалось количество нейтрофильных внеклеточных ловушек.

6. На основании комплекса клинико-лабораторных показателей разработана математическая модель прогноза развития синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности. Включение иммунологических показателей в математическую модель прогноза развития задержки роста плода повышало его точность, при этом добавление иммунологических показателей в такую модель не улучшало возможность правильного прогноза декомпенсации плацентарной недостаточности.

Практические рекомендации

1. При выявлении нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока на сроке 20-22 недели беременности провести углубленное обследование женщины на наличие генитальной инфекции. После этого на основании оценки анамнеза, особенностей течения беременности, результатов клинического, микробиологического, иммунологического обследования, УЗИ, доплерографического исследования использовать математическую модель прогноза течения плацентарной недостаточности.

2. При высоком риске возникновения синдрома задержки развития плода, декомпенсации плацентарной недостаточности оптимизировать наблюдение пациентки (контроль излеченности генитальной инфекции, коррекция нарушений гемостаза, решение вопроса об увеличении кратности доплерографического исследования маточно-плацентарно-плодового кровотока и кардиотокографического исследования плода).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сипок, Аркадий Павлович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманова, Р. А. Влияние гиперандрогении у женщин на течение гестации и лактационную функцию / Р. А. Абдурахманова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. - № 5. - С. 4-6.

2. Адамян, Л. В. Эндометриозы : руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, Е. Н. Андреева. - Москва : Медицина, 2006. - 416 с.

3. Айламазян, Э. К. Плацентарная недостаточность: учебно-методическое пособие / Э. К. Айламазян. - Санкт-Петербург, 2007. - 30 с.

4. Айламазян, Э. К. Гестоз. Теория и практика / Э. К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - Москва : МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

5. Александрова, Н. В. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод / Н. В. Александрова, О. Р. Баев // Акушерство и гинекология. -2011,-№8.-С. 4-10.

6. Андосова, Л. Д. Патогенетические аспекты плацентарной недостаточности при инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. Д. Андосова. - Нижний Новгород, 2006. - 23 с.

7. Балуда, В. П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В. П. Балуда, 3. С. Баркаган, Е. Д. Гольдберг. - Томск, 1980. - 308 с.

8. Бангура, А. Сравнительная характеристика роли цитокинов в клинике хронического воспаления придатков матки и генитального эндометриоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Бангура. - Москва, 2006. - 141 с.

9. Баркаган, 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы / 3. С. Баркаган. - Москва : Медицина, 1988. - 528 с.

10. Белькова, Ю. А. Инфекции, передающиеся половым путем, при беременности: влияние на ее исход. Возможности профилактики и лечения / Ю. А. Белькова // Фарматека. - 2006. - № 14. - С. 59-66.

11. Беременность и роды. Кохрановское руководство / под ред. Г. Т. Сухих. - Москва : Логосфера, 2010. - 410 с.

12. Бойкова, Ю. В. Ультразвуковая плацентография в норме и при патологии / Ю. В. Бойкова // Клиническая визуальная диагностика. - 2002. -Вып. III. - С. 25-44.

13. Буранова, Ф. В. Актуальные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения плацентарной недостаточности у беременных после экстракорпорального оплодотворения / Ф. В. Буранова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 9-16.

14. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий : руководство для врачей / под ред. В. И. Козлова, А. Ф. Пухнер. - Москва: Триада-Х, 2003. - 536 с.

15. Власова, М. А. Влияние бессимптомного генитального герпеса на течение и исход беременности / М. А. Власова, О. В. Островская, Н. Д. Львов, А. А. Никитина // Вопросы вирусологии. - 1991. - Т. 36, № 6. - С. 501-503.

16. Волощук, И. Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности : автореф дис. ... д-ра мед. наук / И. Н. Волощук. - Москва, 2002. - 40 с.

17. Воропаева, Е. А. Микрофлора биотопов влагалища, ротоглотки и кишечника женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках / Е. А. Воропаева, С. С. Афанасьев, В. А. Алёшкин [и др.] // Вестник РАМН. -2008.-№2.-С. 6-12.

18. Ворошилина, Е. С. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? / Е. С. Ворошилина, Л. В. Тумбинская, А. Е. Донников [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С. 57-65.

19. Воскресенский, С. Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Допплерометрия. Биофизический профиль / С. Л. Воскресенский. - Санкт-Петербург : Книжный Дом, 2004. - 304 с.

20. Воспалительные заболевания гениталий инфекционной природы у женщин : учеб. пособие / А. Л. Бакулев, В. Ф. Оркин, Л. В. Василенко [и др.] -Москва : Дрофа, 2008. - 210 с.

21. Габитова, Н. А. Плацентарная недостаточность при гиперандрогении (новые аспекты патогенеза): дис. ... д-ра мед. наук / Н. А. Габитова. - Иркутск, 2010.-255 с.

22. Ганковская, О. А. Роль То11-подобных рецепторов и дефензинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин / О. А. Ганковская, Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская [и др.] // Журнал микробиологии. - 2008. -№ 1. - С. 46-50.

23. Генитальные инфекции / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, О. Р. Баев [и др.] - Москва : Династия, 2003. - 140 с.

24. Герасимов, И. Г. Тест восстановления нейтрофилами нитросинего тетразолия в диагностике бактериальной инфекции новорожденных / И. Г. Герасимов, О. В. Воробьева, Г. Л. Линчевский [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 4. - С. 12-14.

25. Герасимов, И. Г. Субпопуляции нейтрофилов периферической крови и возможности НСТ-теста в диагностике заболеваний новорожденных / И. Г. Герасимов, О. В. Воробьева, Г. Л. Линчевский [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 4. - С. 42-44.

26. Гизингер, О. А. Система провоспалительных цитокинов в цервикальном секрете у женщин с урогенитальным хламидиозом / О. А. Гизингер, И. И. Долгушин // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 4. -С. 13-16.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Москва: Практика, 1999.-450 с.

28. Гордиенко, Г. И. Исследование поглотительной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови у детей раннего возраста / Г. И. Гордиенко, Т. М. Бородина, Т. А. Дудина [и др.] // Педиатрия. - 2003. -№5. _с. 1-3.

29. Гриноу, А. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / А. Гриноу, Дж. Осборн, Ш. Сазерленд. - Москва : Медицина, 2000. - 288 с.

30. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. - Москва : Медицина, 1973. - 141 с.

31. Гурьев, Д. Л. Течение и исходы беременности, осложненной преэклампсией, в зависимости от типа центральной материнской гемодинамики / Д. Л. Гурьев, М Б. Охапкин, Н. Ю. Карпов [и др.] // Акушерство и гинекология. -2011.-№7-2.-С. 4-8.

32. Давыдов, А. И. Клиническая оценка экспрессии лептина и интерлейкина-6 при эндометриозе яичников / А. И. Давыдов, М. А. Стрижакова, О. Н. Орлова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. -Т. 4, № 2. - С. 44-49.

33. Данилов, А. А. Особенности изменчивости плаценты у женщин с нормальной и патологически протекавшей беременностью : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Данилов. - Томск, 2004. - 20 с.

34. Дмитриев, Г. А. Урогенитальные бактериальные инфекции: диагностика / Г. А. Дмитриев // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. -Т. 5, № 1. - С. 70-72.

35. Доброхотова, Ю. Э. Инфекционные аспекты невынашивания : учеб.-методическое пособие / Ю. Э. Доброхотова. - Москва : Изд-во РГМУ МЗ РФ, 2005.- 16 с.

36. Долгушин, И. И. Роль нейтрофилов в регуляции микробиоценоза репродуктивного тракта женщин / И. И. Долгушин, Ю. С. Андреева // Журнал микробиологии Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2005,-№5.-С. 84-87.

37. Долгушин, И. И. Методы обнаружения нейтрофильных ловушек / И. И. Долгушин, Ю. С. Шишкова, А. Ю. Савочкина // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 3. - С. 458-462.

38. Долгушин, И. И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И. И. Долгушин, Ю. С. Андреева, А. Ю. Савочкина. - Москва : Изд-во РАМН, 2009. - 208 с.

39. Долгушин, И. И. Технологии определения и роль нейтрофильных внеклеточных ловушек в антимикробной защите / И. И. Долгушин, Ю. С. Шишкова, А. Ю. Савочкина [и др.] // Вестник РАМН. - 2010. - № 4. -С. 26-30.

40. Долгушина, В. Ф. Диагностика, лечение воспалительных заболеваний нижнего отдела половых органов, прогнозирование и профилактика их осложнений у беременных (клинико-иммунологическое исследование): дис. ... д-ра мед. наук / В. Ф. Долгушина. - Харьков, 1991. - 439 с.

41. Долгушина, Н. В. Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н. В. Долгушина. - Москва, 2009. - 48 с.

42. Долгушина, Н. В. Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями : дис. ... д-ра мед. наук / Н. В. Долгушина. - Москва, 2009. - 310 с.

43. Дуглас, С. Д. Исследование фагоцитоза в клинической практике / С. Д. Дуглас, П. Г. Куй. - Москва : Мир, 1983. - 250 с.

44. Еремин, Г. Ф. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии / Г. Ф. Еремин, А. Г. Архипов. - Москва : Медицина, 1982. - 150 с.

45. Зарубина, Е. Н. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности / Е. Н. Зарубина, О. А. Бермишева, А. А. Смирнова // Проблемы репродукции. - 2000. - № 5. - С. 16-18.

46. Иванов, Е. П. Диагностика нарушений гемостаза / Е. П. Иванов. -Минск, 1983.-221 с.

47. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. - Москва: Медицина, 1987.-472 с.

48. Иммунологические методы исследования : учеб. пособие / под ред. Е. А. Олейникова, Л. Я. Эберта. - Саранск : Изд-во Мордовский гос. ун-т, 1981. -92 с.

49. Иммунология : практикум / под ред. JI. В. Ковальчука. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 176 с.

50. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под. ред. О. В. Макарова, В. А. Алёшкина, Т. Н. Савченко. - Москва : МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

с» w

51. Иен, С. К. Физиология андрогенов у женщин / С. К. Иен, Р. Б. Джаффе // Репродуктивная эндокринология : пер. с англ. - Москва: Медицина, 1998. - Т. 1. - С. 617-684.

52. Каганова, М. А. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронических воспалительных заболеваний придатков матки, пути коррекции : автореф. дис. ... канд мед. наук / М. А. Каганова. - Самара, 2007. - 23 с.

53. Календарь, Р. Н. Полимеразная цепная реакция с произвольными праймерами / Р. И. Календарь, Ю. М. Сиволап // Биополимеры и клетка. - 1995. -Т. 11, №3-4.-С. 55-65.

54. Карапетян, Т. Э. Содержание цитокинов в отделяемом цервикального канала у беременных с бактериальным вагинозом / Т. Э. Карапетян, J1. В. Кречетова, М. М. Зиганшина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. -№ 5. - С. 39-44.

55. Карнаухов, В. Н. Люминесцентный анализ клеток : учеб. пособие / В. И. Карнаухов. - Пущино : Аналитическая микроскопия, 2004. - 131 с.

56. Ковальчук, Л. В. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке То11-подобных рецепторов человека / Л. В. Ковальчук, М. В. Хорева, А. С. Варивода [и др.] // Иммунология. - 2008. - Т. 29, № 4. - С. 223-227.

57. Ковальчук, Л. В. Иммунология. Методы : учеб. пособие для мед. вузов / Л. В. Ковальчук, Г. А. Игнатова, Л. В. Ганковская. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-245 с.

58. Колобков, А. В. Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности при герпесвирусной инфекции / А. В. Колобов, Д. И. Соколов, Л. И. Королева [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2008. - Вып. 2. - С. 157-167. - (Сер. 11. «Медицина»).

59. Колобов, А. А. Морфофункциональные основы. Плацента человека /

A. А. Колобов. - Москва : Элби, 2011. - 60 с.

60. Крайтон, Р. Лечение препаратами железа / Р. Крайтон, Б. Дж. Даниельсон, П. Гайсер. - Тверь : Триада, 2007. - 88 с.

61. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция /

B. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник. - Москва, 2004. - 494 с.

62. Лебедев, К. А. Новая иммунология - иммунология образраспознающих рецепторов / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина // Известия РАН. - 2006. - Т. 33, № 5. - С. 517-529.

63. Лобзин, Ю. В. Хламидийные инфекции : руководство для врачей / Ю. В. Лобзин, Ю. И. Лященко, А. Л. Позняк. - Санкт-Петербург: ООО «Издательство Фолиант», 2003. - 400 с.

64. Макаров, О. В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии / О. В. Макаров, П. В. Козлов, Д. В. Насырова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - № 6. - С. 18-22.

65. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : Триада-Х, 2003.-904 с.

66. Макацария, А. Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений / А. Д. Макацария. - Москва : МИА, 2008,- 1064 с.

67. Манушарова, Р. А. Гинекологическая эндокринология : руководство для врачей / Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова. - Москва : МИА, 2008. - 280 с.

68. Мартынов, А. И. Оценка иммунного статуса человека в условиях воздействия химического и биологического фактора / А. И. Мартынов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. - Москва : ГЭОТАР Медиа, 2010. - 350 с.

69. Маянский, А. Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия / А. Н. Маянский, М. К. Виксман. - Казань, 1979. - 11 с.

70. Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. - Новосибирск : Наука, 1989. - 344 с.

71. Маянский, Д. Н. Хроническое воспаление / Д. Н. Маянский. -Москва : Медицина, 1991. - 272 с.

72. Маянский, Д. Н. Лекции по клинической патологии : руководство для врачей / Д. Н. Маянский, И. Г. Урусов. - Новосибирск, 1997. - 249 с.

73. Медведев, А. Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза / А. Н. Медведев, В. В. Чаленко // Лабораторное дело. - 1991. - № 2. -С. 19-20.

74. Мезенцева, Е. А. Влияние непатогенных и условно-патогенных представителей нормофлоры слизистых оболочек на секрецию нейтрофилами антимикробных продуктов и цитокинов / Е. А. Мезенцева, Ю. С. Андреева, И. И. Долгушин [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. -Т. XVI, №2.-С. 16-17.

75. Методики клинических лабораторных исследований: справочное пособие в 3 т. Т. 1. Гематологические исследования. Коагулологические исследования. Химико-микроскопические исследования / под ред. В. В. Меньшикова. - Москва : Лабора, 2008. - 448 с.

76. Методики клинических лабораторных исследований: справочное пособие в 3 т. Т. 2. Клинико-биохимические исследования. Иммунологические исследования / под ред. В. В. Меньшикова. - Москва : Лабора, 2009. - 304 с.

77. Методики клинических лабораторных исследований: справочное пособие в 3 т. Т. 3. Клинческая микробиология / под ред. В. В. Меньшикова. -Москва : Лабора, 2009. - 880 с.

78. Мирзабалаева, А. К. Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий у женщин: лечебно-профилактическая тактика / А. К. Мирзабалаева, Ю. В. Долго-Сабурова // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 76-79.

79. Михайлова, В. А. Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности / В. А. Михайлова, С. А. Сельков, Д. И. Соколов // Акушерство и гинекология. -2011.-№5.-С. 4-9.

80. Можейко, Л. Ф. Плацентарная недостаточность: этиопатогенез и диагностика / Л. Ф. Можейко, И. В. Тихоненко // Медицинская панорама. -2007.-№5.-С. 11-16.

81. Олиниченко, С. А. Опыт лечения урогенитального кандидоза / С. А. Олиниченко // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. - С. 68-69.

82. О'Нил, Л. Врожденный иммунитет: система раннего оповещения / Л. О'Нил // В мире науки. - 2005. - № 4. - С. 32-39.

83. Оразмурадов, А. А. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы : методические рекомендации / А. А. Оразмурадов, С. В. Апресян. - Москва, 2009. - 32 с.

84. Павлова, Н. Г. Неврология плода: возможности и перспективы исследования / Н. Г. Павлова, Н. Н. Константинова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. Ы1, вып. 2. - С. 86-94.

85. Павлова, Н. Г. Повышенное содержание а-фетопротеина или хорионического гонадотропина в крови беременных во II триместре как маркера плацентарной недостаточности / Н. Г. Павлова, А. В. Гагарина, Т. К. Кащеева // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 175-180.

86. Павлова, Н. Г. Универсальные гемодинамические реакции развития плацентарной недостаточности / Н. Г. Павлова // Пренатальная диагностика. -2005.-Т. 4, № 1. - С. 7-9.

87. Петров, Р. В. Иммуногены и вакцины нового поколения / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 608 с.

88. Полумисков, Д. М. Роль факторов врожденного иммунитета, генов фолатного обмена и системы детоксикации в развитии наружного генитального эндометриоза и бесплодия при нем : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. М. Полумисков. - Иваново, 2007. - 142 с.

89. Полянин, А. А. Венозное кровообращение плода при нормально протекающей и осложненной беременности / А. А. Полянин, И. Ю. Коган. -Санкт-Петербург, 2002. - 198 с.

90. Полянин, А. А. Оценка функционального состояния плода при беременности и в родах / А. А. Полянин, И. Ю. Коган, Н. Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LII, вып. 2. - С. 110-116.

91. Посисеева, J1. В. Регуляция протеолитической активности периферических нейтрофилов у первобеременных женщин в процессе подготовки организма к родам / Л. В. Посисеева, Н. Ю. Сотникова,. Ю. С. Анциферова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 29-32.

92. Потапнев, М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. - 1995. - № 4. - С. 34-40.

93. Потапова, Г. В. Иммунологические аспекты доброкачественной нейтропении у детей / Г. В. Потапова, О. Е. Кусакина, И. И. Балашева // Гематология и трансфузиология. - 1998. - № 3. - С. 40.

94. Приказ Минздрава СССР от 04.12.1986 № 1570 «Об улучшении выявления больных гонореей и трихомониазом в акушерских и гинекологических отделениях (палатах, кабинетах), женских консультациях и урологических кабинетах поликлиник (вместе с методическими указаниями»).

95. Приказ Минздрава России от 30.12.1999 № 462 «О совершенствовании организации медицинской помощи беременным женщинам и гинекологическим больным» (Письмо Минюста России от 09.02.2000 № 820-ЭР).

96. Приказ Минздрава России от 10.02.2003 № 50 «Инструкция по организации работы женской консультации».

97. Прилепская, В. Н. Кольпоскопия: практ. руководство / В. Н. Прилепская, С. И. Роговская, Е. А. Межевитинова. - Москва, 1997. - 108 с.

98. Прогнозирование в системе Statistica в среде Windows: основы теории и интенсивная практика на компьютере : учеб. пособие для студ. вузов / В. П. Боровиков, Г. И. Ивченко. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - Москва : Финансы и статистика, 2006. - 368 с.

99. Прохорова, B.C. Гипотрофия плода при многоплодной беременности: антропометрические и гемодинамические критерии ранней диагностики /

В. С. Прохорова, Н. Г. Павлова, В. В. Козлов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - Т. ХЬХ, вып. 2. - С. 50-54.

100. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В. Е. Радзинский, П. Я. Смалько. - Москва : Изд-во РУДН, 2001. - 165 с.

101. Радзинский, В. Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В. Е. Радзинский. - Москва: МИА, 2005. - 393 с.

102. Рафальский, В. В. Практика применения антимикробных препаратов у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в Российской Федерации / В. В. Рафальский, Е. В. Довгань, А. Н. Иванян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 88-93.

103. Ройт, А. Основы иммунологии : пер. с англ. / А. Ройт. - Москва : Мир, 1991.-328 с.

104. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -Москва : Мир, 2000. - 592 с.

105. Румянцева, В. П. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности при своевременных родах / В. П. Румянцева, О. Р. Баев, В. Н. Верясов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 11-15.

106. Рыбин, М. В. Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М. А. Рыбин. - Москва, 2007. - 43 с.

107. Савельева, Г. М. Плацентарная недостаточность / Г. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко [и др.] - Москва : Медицина, 1991. - 276 с.

108. Савельева, Г. М. Эклампсия в современном акушерстве / Г. М. Савельева, Р. И. Шалина, М. А. Курцер [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4-6.

109. Савичева, А. М. Хламидийная инфекция и невынашивание беременности / А. М. Савичева // Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». -Петрозаводск, 2002. - С. 94-95.

110. Савичева, А. М. Особенности микробиологической диагностики репродуктивно значимых инфекций / А. М. Савичева // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 11-16.

111. Серов, В. Н. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В. Н. Серов, В. JI. Тютюнник, В. В. Зубков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2002. -№ 3. - С. 16-21.

112. Серов, В. Н. Профилактика материнской смертности / В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7. - С. 4-10.

113. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова. - Москва : Триада-Х, 2002. - 304 с.

114. Сидельникова, В. М. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного / В. М. Сидельникова, А. Г. Антонов. - Москва : Триада-Х, 2004. - 192 с.

115. Сидельникова, В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. - Москва : Триада-Х, 2004. - 206 с.

116. Сидорова, И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И. С. Сидорова, И. О. Макарова. - Москва : МИА, 2005. -295 с.

117. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под ред. В. А. Козлова, С. В. Сенникова. - Новосибирск : Наука, 2004. - 324 с.

118. Спиридонова, М. Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности / М. Г. Спиридонова, Е. А. Трифонова, С. В. Фадюшина [и др.] // Медицинская генетика. - 2007. - № 7. -С. 38-42.

119. Студеникин, М. Я. Проблемы иммунологии в педиатрии / М. Я. Студеникин // Российские медицинские вести. - 1998. - № 2. - С. 14-16.

120. Теория и практика иммуноферментного анализа / А. М. Егоров, А. П. Осипов, Б. Б. Дзантиев [и др.] - Москва : Высшая школа, 1991. - 288 с.

121. Тирская, Ю. И. Врачебная тактика при внутриутробных инфекциях / Ю. И. Тирская, Т. Н. Белкова, Е. Б. Рудакова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 42-47.

122. Ткачева, И. И. Рациональные методы профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии / И. И. Ткачева, Т. Г. Тареева, А. В. Федотова // Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов. -1999.-№3.-С. 80-84.

123. Тютюнник, В. Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): автореф дис.... д-ра мед. наук / В. Л. Тютюник. - Москва, 2002. - 49 с.

124. Успенская, О. Н. Инфекция как одна из причин невынашивания / О. Н. Успенская, Е. В. Шляпина, О. А. Удодова [и др.] // Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». - Петрозаводск, 2002. - С. 106-107.

125. Учитель, И. Я. Система мононуклеарных фагоцитов / И. Я. Учитель. - Москва : Медицина, 1978. - 200 с.

126. Федорова, М. В. Плацента и ее роль при беременности / М. В. Федорова, Е. П. Калашникова. - Москва : Медицина, 1986. - 256 с.

127. Филиппов, О. С. Плацентарная недостаточность / О. С. Филиппов. -Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - 160 с. : ил.

128. Фофанова, И. Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии / И. Ю. Фофанова // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 70-72.

129. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты : руководство для врачей / И. С. Фрейдлин. - Санкт-Петербург : Полисан, 1998. - 113 с.

130. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011.-528 с.

131. Хроническая плацентарная недостаточность: учеб.-методическое пособие / Т. С. Качалина, Е. В. Третьякова, С. В. Пак [и др.] - Нижний Новгород : Изд-во НижГМА, 2008. - 72 с.

132. Цинзерлинг, В. А. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): практическое руководство / В. А. Цинзерлинг, В. Ф. Мельникова. - Санкт-Петербург : Элби СПб, 2002. - 352 с. : ил.

133. Шмагель, К. В. Иммунитет беременной женщины / К. В. Шмагель, В. А. Черешнев. - Москва : Медицинская книга, 2003. - 225 с.

134. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика : пер. с англ. в II ч. / под ред. А. Флейшера, Ф. Мэнинга, П. Дженти [и др.] - 6-е изд. -Москва : ДомВидар-М, 2005. - Ч. 1. - 595 с.

135. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752 с.

136. Agarwal, A. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction / A. Agarwal, R. A. Saleh, M. A. Bedaiwy // Fertil. Steril. -2003. - Vol. 79 (4). -P. 829-843.

137. Ahmad, M. In vivo effect of recombinant human granulocyte colonystimulating factor on phagocytic function and oxidative burst activity in septic neutropenic neonates / M. Ahmad, H. B. Fleit, M. G. Golightly [et al.] // Biol. Neonate. - 2004. - Vol. 86. - P. 48-54.

138. Alexopoulou, L. «Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3» / L. Alexopoulou, A. C. Holt, R. Medzhitov [et al.] // Nature. -2001. - Vol. 413 (6857). -P. 732-738.

139. Allaire, C. Endometriosis and infertility: a review / C. Allaire // J. Reprod. Med.-2006.-Vol. 51 (3).-P. 164-168.

140. Angus, D. C. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care / D. C. Angus, W. T. LindeZwirble, J. Lidicker [et al.] // Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 29. - P. 1303-1310.

141. Asherson, R. A. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome-molecular mimicry / R. A. Asherson, Y. Shoenfeld // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27. - P. 12-14.

142. Babu, K. A. GSTM1, GSTT1 and CYP1A1 detoxification gene polymorphisms and their relationship with advanced stages of endometriosis in South Indian women / K. A. Babu, N. G. Reddy, M. Deendayal [et al.] // Pharmacogenet Genomics. -2005. - Vol. 15 (3). - P. 167-172.

143. Baptiste-Roberts, K. Maternal risk factors for abnormal placental growth: the national collaborative perinatal project / K. Baptiste-Roberts, C. M. Salafia, W. K. Nicholson // BMC Pregnancy Childbirth. - 2008. - Vol. 23, № 8. - P. 44.

144. Becker, J. L. Human peritoneal macrophage and T lymphocyte populations in mild and severe endometriosis / J. L. Becker, R. H. Widen,

C. S. Mahan [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 34 (3). - P. 179-187.

145. Beiter, K. An endonuclease allows Streptococcus pneumoniae to escape from neutrophil extracellular traps / K. Beiter, F. Wartha, B. Albiger [et al.] // Curr. Biol. - 2006. - Vol. 16. - P. 401-407.

146. Biggs, R. Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis / R. Biggs. - London : Blackwell Scientific Publications, 1976. - 305 p.

147. Blank, M. Bacterial induction of autoantibodies to 152-glycoprotein-l accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome / M. Blank, I. Krause, M. Fridkin [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 797-804.

148. Braun, D. P. Relantionship between apoptosis and the number of macrophages in ectopic endometrium from women with and without endometriosis /

D. P. Braun, J. Ding, J. Shen [et al] // Fértil. Steril. - 2002. - Vol. 78, № 4. - P. 830835.

149. Brinkmann, V. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al] // Science. - 2004. - Vol'. 303. -P. 1532-1535.

150. Buchanan, J. T. DNase expression allows the pathogen group A Streptococcus to escape killing in neutrophil extracellular traps / J. T. Buchanan, A. J. Simpson, R. K. Aziz [et al.] // Curr. Biol. - 2006. - Vol. 16. - P. 396-400.

151. Bunting, M. Leukocyte adhesion deficiency syndromes: adhesion and tethering defects involving beta 2 integrins and selectin ligands / M. Bunting,

E. S. Harris, T. M. Mclntyre [et al.] // Curr. Opin. Hematol. - 2002. - Vol. 9. - P. SOBS.

152. Cahalon, L. Heparin disaccharides inhibit tumor necrosis factor production by macrophages and arrest immune inflammation in rodents / L. Cahalon, O. Lider, H. Schor [et al.] // Int. Immunol. - 1997. - Vol. 9. - P. 1517-1522.

153. Callen, P. W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology / P. W. Callen. - Philadelphia : WB Saunders company, 2000. - 1078 p.

154. Carr, R. Neutrophil chemotaxis and adhesion in preterm babies / R. Carr, D. Pumford, J. M. Davies // Arch. Dis. Child. - 1992. - Vol. 67 (7 Spec No). -P. 813-817.

155. Carr, R. Neutrophil production and function in newborn infants / R. Carr // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 110. - P. 18-28.

156. Carrol, S. G. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabour rupture of the membranes / S. G. Carrol, S. Papaioannou, I. L. Ntumazah [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaec. - 1996. - Vol. 103 (1). -P. 54-59.

157. Chou, A. K. Neonatal and pregnancy outcome in primary antiphospholipid syndrome: a 10-year experience in one medical center / A. K. Chou, S. C. Hsieh, Y. N. Su [et al.] // Pediatr. Neonatol. - 2009. - Vol. 50 (4). - P. 143-146.

158. Christodoulakos, G. Pathogenesis of endometriosis: The role of defective immunosurveillance / G. Christodoulakos, A. Augoulea [et al.] // Eur. J. Contr. Reprod. Health Care. - 2007. - № 12 (3). - P. 194-202.

159. Clark, A. L. Clinical uses of intravenous immunoglobulin in pregnancy / A. L. Clark, S. A. Gall // Am. J. Obst. Gynec. - 1997. - Vol. 176 (1). - P. 241-250.

160. Costa, S. L. Screening for placental insufficiency in high-risk pregnancies: is earlier better? / S. L. Costa, L. Proctor, J. M. Dodd [et al.] // Placenta. - 2008. - Vol. 29 (12). - P. 1034-1040.

161. De Villiers W. J. Cytokine and growth factor regulation of macrophage scavenger receptor expression and function / W. J. DeVilliers, I. P. Fraser, S. Gordon // Immunol, lett. - 1994. - Vol. 43. - P. 73-79.

162. Dinauer, M. C. Inherited neutrophil disorders: molecular basis and new therapies / M. C. Dinauer, J. A. Lekstrom-Himes, D. C. Dale // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). - 2000. - Vol. 2, № 1. - P. 303-318.

163. Ergaz, Z. Intrauterine growth restriction-etiology and consequences: what do we know about the human situation and experimental animal models? / Z. Ergaz, M. Avgil, A. Ornoy // Reprod. Toxicol. - 2005. - Vol. 20 (3). - P. 301-322.

164. Fatusic, Z. Immunological aspects of spontaneous and habitual abortion / Z. Fatusic // Med. Arh. - 2006. - Vol. 60 (2). - P. 120-131.

165. Fuchs, T. A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T. A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann [et al.] // J. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 176. -P. 231-241.

166. Gahr, M. Polymorphonuclear leukocyte function in term and preterm newborn infants / M. Gahr, R. Blanke, C. P. Speer // Biol. Neonate. - 1985. -Vol. 48.-P. 15-20.

167. Girardi, G. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome / G. Girardi, J. Berman, P. Redecha [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1644-1654.

168. Girardi, G. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction / G. Girardi, D. Yarilin, J. M. Thurman [et al.] // J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 203. - P. 2165-2175.

169. Hansson, G. K. «Toll to be paid at the gateway to the vessel wall» / G. K. Hansson, K. Edfeldt // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25 (6). -P. 1085-1087.

170. Harada, T. Role of cytokines in endometriosis / T. Harada, T. Iwabe, N. Terakawa // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76 (1). - P. 1-10.

171. Hardin, R. Fetal - growth and development / R. Hardin, D. A. Bockin. -Cambrige : Cambrige University Press, 2001. - 266 p.

172. Harkness, U. F. Diagnosis and management of intrauterine growth restriction / U. F. Harkness, G. Mari // Clin. Perinatol. - 2004. - Vol. 31 (4). -P. 743-764.

173. Heron, M. P. Deaths: leading causes for 2003 / M. P. Heron, B. L. Smith // Natl. Vital. Stat. Rep. - 2007. - Vol. 55. - P. 1-92.

174. Hirsh, J. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants / J. Hirsh, V. Fuster // Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 1469-1480.

175. Hui, L. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy / L. Hui, D. Challis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2008. -Vol. 22 (l).-P. 139-158.

176. Hunt, J. S. HLA-G and immune tolerance in pregnancy / J. S. Hunt, M. G. Petroff, R. H. Mclntire [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 681-693.

177. Iwasaki, A. «Toll-like receptor control of the adaptive immune responses» / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5 (10). - P. 987-995.

178. Jindal, P. Placental pathology of recurrent spontaneous abortion: the role of histopathological examination of products of conception in routine clinical practice: a mini review / P. Jindal, L. Regan, E. Fourkala [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22 (2). - P. 313-316.

179. Jones, D. H. Subcellular distribution and mobilization of MAC-1 (CD1 lb/CD18) in neonatal neutrophils / D, H. Jones, F. C. Schmalstieg, K. Dempsey [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 488-498.

180. Koenig, J. M. Neonatal neutrophils: the good, the bad, and the ugly / J. M. Koenig, M. C. Yoder // Clin. Perinatal. - 2004. - Vol. 31. - P. 39-51.

181. Kumagai, Y. «Pathogen recognition by innate receptors» / Y. Kumagai, O. Takeuchi, S. Akira // J. Infect. Chemother. - 2008. - Vol. 14 (2). - P. 86-92.

182. Lawn, J. The Healthy Newborn: A Reference Manual for Program Managers / J. Lawn, B. J. McCarthy, S. R. Ross // CDC Edition. - 2008. - Vol. 1. -P. 14.

183. Le, Y. «Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease» / Y. Le, Y. Zhou, P. Iribarren [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2004. - Vol. 1 (2). - P. 95-104.

184. Lekstrom-Himes, J. A. Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes / J. A. Lekstrom-Himes, J. I. Gallin // N. Engl. J. Med. - 2000. -Vol. 343.-P. 1703-1714.

185. Levinson, W. Review of medical microbiology and immunology / W. Levinson. - LANGE Basic Science, 2008. - 672 p.

186. Li, Y. Determination of the critical concentration of neutrophils required to block bacterial growth in tissues / Y. Li, A. Karlin, J. D. Loike [et al.] // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200. - P. 613-622.

187. Lindemann, S. W. Neutrophils alter the inflammatory milieu by signaldependent translation of constitutive messenger RNAs / S. W. Lindemann, С. C. Yost, M. M. Denis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. - Vol. 101. -P. 7076-7081.

188. Lorant, D. E. P-selectin expression by endothelial cells is decreased in neonatal rats and human premature infants / D. E. Lorant, W. Li, N. Tabatabaei [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 600-609.

189. Mallery, D. L. Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motif-containing 21 (TRIM21) / D. L. Mallery, W. A. McEwan, S. R. Bidgood [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2010. - Vol. 107, № 46. -P. 19985-19990.

190. Mariscalco, M. M. P-Selectin support of neonatal neutrophil adherence under flow: contribution of L-selectin, LFA-1, and ligand(s) for P-selectin / M. M. Mariscalco, M. H. Tcharmtchi, C. W. Smith [et al.] // Blood. - 1998. -Vol. 91.-P. 4776-4785.

191. Matsumoto, M. «TLR3: interferon induction by double-stranded RNA including poly(I:C)» / M. Matsumoto, T. Seya // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008. -Vol. 60 (7).-P. 805-812.

192. Medzhitov, R. «А human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity» / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C. A. Janeway // Nature. - 1997. - Vol. 388 (6640). - P. 394-397.

193. Moyes, D. L. Mucosal Immunity and Candida albicans Infection / D. L. Moyes 11 Clinical and Developmental Immunology. - 2011. - Vol. 3 — P. 211215.

194. Mukhtar-Yola, M. A review of neonatal morbidity and mortality in Aminu Kano Teaching Hospital, northern Nigeria / M. Mukhtar-Yola, Z. Iliyasu // Trop Doct. - 2007. - Vol. 37. - P. 130-132.

195. Nathan, C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities / C. Nathan // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 173-182.

196. Neerhof, M. G. The fetal response to chronic placental insufficiency / M. G. Neerhof, L. G. Thaete // Semin. Perinatol. - 2008. - Vol. 32. - P. 201-205.

197. Pandey, M. K. An update in recurrent spontaneous abortion / M. K. Pandey, R. Rani, S. Agrawal // Arch. Gynecol. Obstet. - 2005. - Vol. 272 (2). -P. 95-108.

198. Pavlova, N. Fetal neurological tests / N. Pavlova // Invited lectures of the 7th World Congress of Perinat. Med. / ed. by A. Kurjak, F. A. Chervenak. -Alexandria, 2005.-P. 197-203.

199. Petrova, A. Dysfunction of innate immunity and associated pathology in neonates/ A. Petrova, R. Mehta // Indian J. Pediatr. - 2007. - Vol. 74. - P. 185-191.

200. Pierce, K. E. Linear-after-the-exponential polymerase chain reaction and allied technologies Real-time detection strategies for rapid, reliable diagnosis from single cells / K. E. Pierce, L. J. Wangh // Methods Mol. Med. - 2007. - Vol. 132. -P. 65-85.

201. Poller, L. The value of plasma calibrants in correcting coagulometer effects on International Normalised Ratios (INR): An international multicentre study / L. Poller, D. A. Triple«, J. Hirsh [et al.] // Amer. J. Clin. Pathol. - 1995. - Vol. 103. -P. 358-365.

202. Quick, A. J. A Study of the coagulation defect in hemophilia and jaundice / A. J. Quick // Am. J. Med. Sci. - 1935. - Vol. 190. - P. 501.

203. Randhawa, A. K. «Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections» / A. K. Randhawa, T. R. Hawn // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. - 2008. - Vol. 6 (4). - P. 479-495.

204. Redecha, P. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody-induced fetal injury / P. Redecha, R. Tilley, M. Tencati [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110 (7). - P. 2423-2431.

205. Shigeoka, A. O. Functional analysis of neutrophil granulocytes from healthy, infected, and stressed neonates / A. O. Shigeoka, J. I. Santos, H. R. Hill //J. Pediatr. - 1979. - Vol. 95. - P. 454-460.

206. Stevenson, D. K. Fetal and neonatal brain injury / D. K. Stevenson, W. E. Benitz, P. Sunshine. - Cambridge : Cambridge University Press, 2003. - 907 p.

207. Stoll, B. J. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in verylow-birth-weight infants / B. J. Stoll, N. Hansen, A. A. Fanaroff [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 240-247.

208. Stoll, B. J. Very low birth weight preterm infants with early onset neonatal sepsis: the predominance of gram-negative infections continues in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002-2003 / B. J. Stoll, N. Hansen, R. D. Higgins [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2005. - Vol. 24. - P. 635-639.

209. Tijssen, P. Practice and theory of enzyme immunoassays / P. Tijssen. -Amsterdam ; New York: Elsevier ; New York : Sole distributors for the USA and Canada, Elsevier Science Pub. Co, 1985. - 502 p.

210. Urban, C. F. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms / C. F. Urban, U. Reichard, V. Brinkmann [et al.] // Cell. Microbiol. - 2006. - Vol. 8. - P. 668-676.

211. Vercammen, E. «Sensing of viral infection and activation of innate immunity by toll-like receptor 3» / E. Vercammen, J. Staal, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - Vol. 21 (1). - P. 13-25.

U48

212. Weiner, C. P. The elusive search for fetal infection. Changing the gold standards. Review / C P. Weiner // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1997. -Vol. 24, № i._p. 19.32.

213. Winick, M. Cellular changes during placental and fetal growth / M. Winick//Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991.-№ 10.-P. 109-166.

214. Witko-Sarsat, V. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects / V. Witko-Sarsat, P. Rieu, B. Descamps-Latscha [et al.] // Lab. Invest. - 2000. -Vol. 80.-P. 617-653.

215. Wolnicka-Glubisz, A. Deficient inflammatory response to UV radiation in neonatal mice / A. Wolnicka-Glubisz, J. Damsker, S. Constant [et al.] // J. Leukoc. Biol.-2007.-Vol. 81.-P. 1352-1361.

216. Yost, C. C. Activated polymorphonuclear leukocytes rapidly synthesize retinoic acid receptor-alpha: a mechanism for translational control of transcriptional events / C. C. Yost, M. M. Denis, S. Lindemann [et al.] // J. Exp. Med. 2004. -Vol. 200.-P. 671-680.