Клинико-генетическое исследование сахарного диабета 2 типа в республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шарипова Ляйсан Фаритовна

• Шарипова Ляйсан Фаритовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шарипова Ляйсан Фаритовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа

1.2. Генетические основы сахарного диабета 2 типа

1.3. Взаимосвязь ожирения и его молекулярно-генетических маркеров с сахарным диабетом 2 типа

1.4. Роль полиморфизма генов липидного обмена как факторов риска развития сахарного диабета 2 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика исследуемых групп

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклинические методы

2.3.2. Молекулярно-генетический анализ

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ИССЛЕДУЕМЫХ ПОЛИМОРФНЫХ

ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

ТИПА

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ КОМБИНАЦИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое исследование сахарного диабета 2 типа в республике Башкортостан»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является наиболее распространенным заболеванием эндокринной системы, которое представляет собой одну из острейших медицинских и социальных проблем, поскольку приводит к ранней инвалидизации и повышению смертности вследствие микро- и макрососудистых осложнении.

СД2 оказывает значительную нагрузку на системы здравоохранения во всем мире. Международная федерация диабета подсчитала, что число больных сахарным диабетом по всему миру в 2019 году составило 463 миллионов человек, а к 2045 году увеличится до 700 миллионов [11].

Научным сообществом прилагаются значительные усилия для выявления генетической основы наиболее распространенных заболеваний, представляющих важную проблему для здравоохранения и экономики разных стран. Опубликовано свыше 1000 сообщений о взаимосвязи 4000 однонуклеотидных полиморфизмов с развитием более 200 заболеваний [155].

В настоящее время установлено, что к развитию СД2 предрасполагают аллельные варианты порядка 100 генов [120]. Ряд полиморфизмов связан с риском развития сахарного диабета, другие с его осложнениями, эффективностью терапии, коморбидными состояниями, вариантами клинического течения [132].

Исследования ассоциаций полиморфных генетических маркеров, их взаимодействий в инициации СД2, влияния на течение и исходы заболевания являются одним из актуальных направлений персонифицированной медицины.

СД2 изучен недостаточно с позиции молекулярно- генетических исследований, при этом большая их часть посвящена роли различных генов-кандидатов в формировании СД2 и его осложнений, проведены за рубежом [78, 97]. В Российской Федерации полногеномные поиски маркеров предрасположенности к СД2 не проводились.

В данное время во французской, шведской, финской, британской, итальянской, японской, исландской, китайской популяциях установлены группы полиморфных генетических маркеров, которые ассоциированы с развитием СД2 [33, 64, 65, 68].

Поскольку конкретные генетические маркеры для разных групп населения весьма разнообразны, при выявлении наследственного риска СД2 важно учитывать этническую составляющую.

Исследования, посвященные выявлению генов кандидатов СД2, позволили сделать вывод, что гены, ответственные за развитие инсулинорезистентности (ИР), вносят меньший вклад в развитие СД2, нежели гены, участвующие в развитии дисфункции Р-клетки.

Степень разработанности темы исследования

Проведенный анализ генетических маркеров изученных генов-кандидатов и их ассоциаций с СД2 в РФ, выявил следующие гены предрасположенности к СД2. Гены, определяющие синтез и секрецию инсулина: полиморфизм rs12255372 гена TCF7L2, ответственного за синтез транскрипционного фактора, который регулирует экспрессию гена проглюкагона и других генов, вовлеченных в углеводный обмен (OR=1,54) [23]; полиморфизм rs7903146 гена TCF7L2 (OR=2,48; OR=2,04) [8, 9]; полиморфизм rs13266634 гена SLC30A8, продуктом которого является трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 (OR=1,29) [23]; полиморфизм rs163184 гена KCNQ1, кодирующего порообразующую альфа- субъединицу потенциал-зависимого калиевого канала; полиморфизм rs11924032 гена SLC2A2, который кодирует внутриклеточный транспортер глюкозы 2 типа; полиморфизм rs11634397 гена протеина 6 цинкового пальца ANl-типа ZFAND6; полиморфизм rs7172432 гена C2CD44 [22]; полиморфизм rs1799859 гена ABCC8, кодирующего рецептор к сульфонилмочевине Suri, который представляет собой белок, относящийся к семейству АТФ-связывающих клеточных транспортеров (OR=1,34) [14];

полиморфизм Ш273Я гена АВСС8 ^=2,03) [144]; полиморфизм га1799859 гена АВСС8 [20]; полиморфизм га10811661 гена СБКША/В, который участвует в контроле пролиферации Р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы ^=1,38) [17]; полиморфизм га 10811661 гена СБКША/В ^=2,11) [10]; полиморфизм га10811661 гена СБКША/В [20]; полиморфизмы га 34861192 и га32119177 гена ЯБТМ ^=2,8) [17]; полиморфизм Е23К гена КСШ11, который кодирует белок, входящий в состав АТФ-зависимых К+ каналов панкреатических р-клеток ^=1,41) [144]; полиморфизмы га34861192 и т32119177 гена ЯБТЫ [20]; полиморфизм га 5219 гена КСШ11 (OR=1,53); полиморфизм га13266634 гена БЬС30А8 ^=1,36) [10].

Гены, определяющие чувствительность тканей к инсулину: полиморфизмы га 2943641 и Т82943634 гена 1ЯБ1, который является эндогенным субстратом рецептора инсулина и играет решающую роль в пути передачи сигналов инсулина; полиморфизмы Т88050136 и Т811642841 гена РТО, ассоциированного с ожирением; полиморфизм га571312 гена МС4Я; полиморфизм га1470579 гена ЮР2ВР2, который кодирует регулятор ростового фактора и непосредственно влияет на функционирование и выживание Р-клеток островков Лангерганса [22]; полиморфизм га11705701 гена ЮР2ВР2 (OR=1,19) [167]; полиморфизм га1801282 гена РРАЯО, вовлеченного в индукцию транскрипции генов, продукты которых способствуют развитию воспалительных заболеваний, ожирения, а так же определяют чувствительность к инсулину, мутации в этом гене ассоциированы с развитием ИР, нарушением обмена жирных кислот, дислипидемией и метаболическим синдромом, с нарушением гомеостаза глюкозы, нарушением дифференцировки адипоцитов (OR=1,43) [8]; полиморфизмы Ы6/Руи11 0>А (OR=4,36) и Ш8/И1М3 гена ЬРЬ [17]; полиморфизм т320 гена ЬРЬ, который регулирует обмен триглицеридов (ТГ) и участвует в механизмах взаимодействия липопротеинов с клеточным рецептором PPRAG, участвующим в регуляции углеводного обмена [20]; полиморфизмы га11061971 и га16928751 гена АВ1РОЯ2, который кодирует рецептор к гормону жировой ткани адипонектину, играющему ключевую роль в снижении инсулишрезистентности (OR=2,05) [41].

В настоящее время исследований по изучению генетических основ СД2 в популяциях, проживающих на территории Республики Башкортостан, не проводилось. Установление генов-кандидатов СД2 в этнических группах Республики Башкортостан позволит проводить медико-генетическое консультирование пациентов с высоким риском развития СД2, прогнозировать развитие СД2 и давать рекомендации по здоровому образу жизни.

Цель исследования

Установить молекулярно-генетические маркеры развития СД2 у представителей этнических групп (татар, башкир, русских) населения Республики Башкортостан и оценить их ассоциации с клинико-метаболическими особенностями течения СД2.

Задачи исследования

1. Установить ассоциации полиморфных локусов генов PPARG (rs1801282), ADIPOQ 17366743), TCF7L2 7903146), MC4R 17782313), LRP5 (^3736228), LPL (га320) с риском развития СД2 в этнических группах (татар, башкир, русских) Республики Башкортостан.

2. Оценить клинические особенности развития и течения СД2 в этнических группах (татары, башкиры, русские) населения Республики Башкортостан

3. Определить связь аллельных вариант полиморфных локусов генов предрасположенности к СД2 с возрастом манифестации СД2, показателями углеводного и липидного обмена, инсулинпродуцирующей функцией бета-клеток, скоростью клубочковой фильтрации, развитием микро- и макрососудистых осложнений.

4. Провести анализ ассоциаций комбинаций изученных полиморфных вариантов генов с развитием СД2.

Научная новизна исследования

Впервые в популяциях башкир, русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан, установлены ассоциации с СД2 полиморфных маркеров rs17366743 гена ADIPOQ, rs7903146 гена TCF7L2. В изученных этнических группах русских, татар, башкир, проживающих в Республике Башкортостан, не было найдено связи полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG, rs320 гена LPL, rs17782313 гена MC4R, rs3736228 гена LRP5 с риском развития СД2. Выявлены межэтнические различия генетической предрасположенности к СД2.

Получены данные о том, что в популяции русских Башкортостана повышенный риск СД2 ассоциирован с генотипом СТ и аллелем Т полиморфного локуса rs7903146 гена TCF7L2, генотипом СТ и аллелем С полиморфного локуса rs17366743 гена ADIPOQ, а маркерами пониженного риска заболевания являются генотип ТТ и аллель Т полиморфного локуса rs17366743 гена ADIPOQ, генотип СС и аллель С полиморфного локуса rs7903146 гена TCF7L2.

Выявлено, что в этнической группе татар Республики Башкортостан риск развития СД2 взаимосвязан с генотипом ТТ и аллелем Т полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2, генотипом СТ и аллелем С полиморфного локуса rs17366743 гена ADIPOQ, а пониженный риск заболевания с генотипом СС и аллелем С полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2, генотипом ТТ и аллелем Т полиморфного локуса rs17366743 гена ADIPOQ.

Впервые в популяциях населения Республики Башкортостан изучен характер межгенных взаимодействий используя метод MDR (оригинальное программное обеспечение Multifactor Dimensionality Reduction) с целью оценки вклада их комбинации в формировании наследственной предрасположенности к СД2. Показано, что комбинации генотипов ADIPOQ (rs17366743)-MC4R (rs17782313)-TCF7L2(rs7903146) ассоциированы с риском СД2 у населения Республики Башкортостан. Высокий риск заболевания наблюдается у лиц с

сочетанием генотипов СТ-СТ-СТ ^=14,4, 95% а OR 1,9-110,2), низкий - при наличии сочетаний ТТ-ТТ-СС ^=0,6, 95% С1 OR 0,4-0,8), ТТ-СТ-СС ^=0,4, 95% С1 OR 0,3-0,6).

Установлено, что в этнических группах русских и татар Башкортостана генотипы СС и СТ полиморфного локуса Г87903146 гена ТСЕ7Ь2 ассоциированы с более высоким уровнем индекса атерогенности (ИА) (р=0,0111), генотип ТТ полиморфного локуса га17366743 гена ADIPOQ - с инсулинпродуцирующей функцией Р-клетки (р=0,0228).

Показано, что в этнических группах русских и татар Башкортостана полиморфизм гена ТСЕ7Ь2 (Г87903146) ассоциирован с уровнем С-пептида (р=0,0099), общим холестерином (р=0,0087), ЛПНП (р=0,0065). Полиморфный локус га17366743 гена ADIPOQ ассоциирован с ЛПВП (р=0,0298). Полиморфный локус МС4Я (¥817782313) ассоциирован с СКФ (р=0,0136), а ЬРЬ (т320) - с диабетической нефропатией (р=0,0357).

Впервые в Республике Башкортостан были установлены клинические особенности развития и течения СД2 в этнических группах (башкир, русских, татар) выявлена роль наследственности и возраста дебюта СД2, клинических проявлений макро- и микрососудистых осложнений СД2 и их патогенетические связи.

Научно-практическая значимость

В результате анализа ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с СД2 впервые идентифицированы молекулярно-генетические маркеры СД2 в разных этнических группах (башкиры, русские, татары) Республики Башкортостан, что позволит проводить медико-генетическое консультирование среди населения Республики Башкортостан.

Установленные связи аллельных вариантов полиморфных локусов генов предрасположенности к СД2 с клинико-метаболическими особенностями течения

СД2 позволят использовать полученные данные для оценки дебюта и прогрессирования СД2 в изученных популяционных группах.

Полученные результаты ассоциации генетических маркеров с СД2 в разных этнических группах обширного географического региона (Республика Башкортостан) позволяет расширить мировую базу данных полиморфных локусов генов-кандидатов СД2.

Методология и методы исследования

Методологически и теоретически исследование базировалось на работах отечественных и зарубежных авторов в области эндокринологии, генетики, эпидемиологии. В ходе исследования применялись системный подход и методы статистического анализа.

При проведении исследования использовались различные диагностические методы: сбор анамнеза, общеклиническое обследование, антропометрические данные, клинико-лабораторные, инструментальные исследования пациентов с СД2 и пациентов группы контроля, молекулярно-генетическое тестирование на наличие носительства полиморфных маркеров генов, ассоциированных с СД2.

Положения, выносимые на защиту

1. В популяциях русских и татар, проживающих в РБ, установлены ассоциации полиморфных маркеров га17366743 гена ADIPOQ, ^7903146 гена TCF7L2 с СД2. Выявлены межэтнические различия генетической предрасположенности к СД2.

2. Характер дебюта и прогрессирования СД2 различаются в этнических группах народов РБ.

3. Изученные генетические маркеры ассоциированы с клиническими особенностями течения СД2: полиморфные варианты TCF7L2 (rs7903146) и ADIPOQ (rs17366743) ассоциированы с инсулинпродуцирующей функцией Р-клетки и состоянием липидного обмена. Локус с LPL (rs320) ассоциирован с

диабетической нефропатией, а МС4Я (^17782313) - со скоростью клубочковой фильтрации.

4. Комбинации генотипов ADIPOQ (™17366743)-МС4Я (га17782313)-ТСЕ7Ь2 (¥87903146), ассоциированные с риском СД2 у этнических групп (русские, татары), проживающих в РБ, изменяют популяционную степень риска предрасположенности к СД2.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии и ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ МЗ РФ.

Связь работы с научными программами

Тема диссертации утверждена Ученым советом лечебного факультета ГБОУ ВПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 11 от 19 декабря 2013 года) и связана с планом НИР университета. Номер государственной регистрации АААА-А17-117112820042-5.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные автором в диссертации, основаны на изучении результатов молекулярно-генетических исследований и достаточного объема клинического материала. В работе использованы современные методы исследования, соответствующие поставленным задачам. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований. Статистическая обработка выполнена согласно современным требованиям медицинской и генетической статистики. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии и ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ МЗ РФ.

Основные аспекты диссертационной работы были представлены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе эндокринологов «Инновационные

технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014), VII диабеталогическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий» (Москва, 2015), VI Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2015» (Санкт-Петербург, 2015), VII Всероссийском конгрессе эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результаты практического здравоохранения завтра» (Москва, 2016), на VII (XXV) Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет - пандемия XXI века» (Москва, 2018).

Официальная апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России (протокол № 41 от 14 сентября 2020 г.).

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 12 научных публикациях (из них 5 - в журналах, внесенных в список Высшей аттестационной комиссии).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа оформлена на 136 страницах машинописного текста. Разделы диссертации включают: введение и обзор литературы, описание материала исследования, три главы собственных исследований, заключение и список использованной литературы. Работа проиллюстрирована Таблицами, рисунками. В списке литературы отражено 178 источников (из них 31 отечественных и 147 зарубежных).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа

Всемирная организация здравоохранения в 1999 г. характеризует СД2 как заболевание обмена веществ, развивающееся вследствие нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности (сниженной чувствительности тканей к действию инсулина). Споры о том, что из этих двух механизмов первично, идут до сих пор. В долгосрочных исследованиях показано, что у большинства больных СД2 ухудшение тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный или наследуемый дефект. Если Р-клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть ИР, развивается гипергликемия. «Такая последовательность событий характерна как для больных с нормальным весом тела, так и для больных с ожирением. Однако у некоторых больных СД2 первичный дефект может возникать на уровне р-клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина. ИР у таких больных развивается сочетано с или вслед за нарушением секреции инсулина. Оба дефекта (как ИР, так и уменьшение секреции инсулина) наблюдаются у новорожденных детей с низкой массой тела, а масса тела при рождении обратно пропорциональна риску развития СД2 у взрослых. Но какой бы дефект (т.е. снижение секреции инсулина или ИР) не инициировал развитие СД2, важно то, что для возникновения значительного нарушения толерантности к глюкозе должны быть представлены оба механизма» [13].

«Факторы риска развития СД2 можно разделить на две группы: генетические и внешние факторы (модифицируемые), наследственные, возрастные факторы (не модифицируемые). Эти группы факторов находятся в тесной взаимосвязи друг с другом, и болезнь развивается только в случае взаимодействия и взаимного усиления активности этих факторов. К группе 13 внешних (модифицируемых) факторов относятся: низкая физическая активность,

избыточная масса тела и ожирение (особенно абдоминальный тип ожирения), высококалорийное питание. К группе не модифицируемых факторов относятся: нарушенное внутриутробное развитие, пожилой возраст, наследственная предрасположенность к СД2. Генетические или эволюционные факторы могут присутствовать у любого человека, однако реализация этих факторов в болезнь происходит только при воздействии внешних влияний (низкой физической активности, калорийного питания и др.), ведущих к развитию ожирения» [13].

«Инсулинорезистентность представляет собой нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. Биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов). Поэтому современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает в себя также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др.» [13]. «При СД2 наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани проявляется снижением поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином» [13].

«Понимание механизмов развития ИР крайне важно для поиска генов, ответственных за развитие ИР, для разработки новых подходов к лечению ИР. В норме инсулин, соединяясь со своим рецептором на поверхности клеток мышечной, жировой или печеночной ткани, регулирует физиологические эффекты инсулина на уровне клеток. Инсулин стимулирует: захват глюкозы, синтез гликогена, захват аминокислот, синтез ДНК, синтез белка, синтез жирных кислот, транспорт ионов. Инсулин подавляет липолиз, глюконеогенез, апоптоз. После присоединения инсулина к своему рецептору происходит аутофосфорилирование этого рецептора при участии тирозинкиназы и последующее его соединение с субстратом инсулинового рецептора 1 или 2 (IRS-1 и 2). В свою очередь молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), стимулирующую транслокацию GLUT-4-транспортера глюкозы через мембрану клетки. Этот механизм обеспечивает активацию метаболических (транспорт глюкозы, синтез гликогена) и митогенных (синтез ДНК) эффектов инсулина.

Работы в области молекулярной биологии и генетики показали, что у больных СД2 имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты). Прежде всего, нарушается транслокация переносчика глюкозы GLUT-4. В этом могут быть повинны генетические дефекты на уровне IRS-1 и/или PI3K. При СД2 также обнаружена нарушенная экспрессия и других генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов: гена глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и др.» [13]. «Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД2) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению СЖК и, следовательно, усилению имеющейся ИР» [13].

«Генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде метаболического синдрома и/или СД2) при отсутствии соответствующих факторов внешней среды: избыточного калорийного питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению СЖК и, следовательно, усилению имеющейся ИР» [13].

«В результате ИР и недостаточной секреции инсулина нарушается постпрандиальная регуляция липидов, повышается уровень СЖК в крови, увеличивается выработка ЛПОНП печенью и снижается их гидролиз ЛПЛ, что приводит к росту количества богатых триглицеридами циркулирующих липопротеидных частиц. Вторично снижается концентрация ЛПВП из-за повышенного переноса эфиров ОХС из ЛПВП в ЛПОНП и хиломикроны в обмен ТГ. Мелкие плотные ЛПНП характеризуются повышенной окисляемостью, в условиях окислительного стресса, характерного для СД2 типа, эта способность выражена еще ярче. Активизируемые мелкими плотными ЛПНП, макрофаги захватывают окисленные мелкие плотные ЛПНП и превращаются в обогащенные холестерином «пенистые» клетки» [2].

Нарушение липолитических процессов с образованием жирных кислот играет роль в этиологии ожирения и СД2 [19].

СД2 и ожирение часто встречаются вместе, что указывает на общие патогенетические механизмы этих состояний. Оба состояния характеризуются инсулинорезистентностью, нарушением промежуточного метаболизма углеводов и жиров, повышенной массой жировой ткани и запасами триглицеридов в жировой и мышечной ткани.

«В данное время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, который участвует в иммунной регуляции и секретирует гормоны. «При ожирении увеличивается масса жировых клеток, преимущественно за счет увеличения их размера. Адипоциты в норме являются высокочувствительными к действию

инсулина, который обеспечивает накопление в адипоцитах ТГ посредством различных механизмов. В частности, инсулин участвует в дифференцировке преадипоцитов в адипоциты и в зрелых адипоцитах стимулирует транспорт глюкозы и синтез ТГ (липогенез), а также ингибирует липолиз. Адипоциты по сути являются эндокринными клетками, которые синтезируют гормоны, цитокины, вазоактивные субстанции и другие пептиды. ИР при ожирении и СД2 проявляется снижением инсулин-стимулированного транспорта глюкозы в 16 адипоцитах и скелетных мышцах и нарушением подавления продукции глюкозы печенью» [13].

1.2 Генетические основы сахарного диабета 2 типа

В последние десятилетия интенсивно развиваются подходы к поиску генов, обуславливающих многофакторные заболевания. В отношении генетических исследований СД2, накоплен мировой опыт как с использованием подхода "ген-кандидат", так и с применением стратегии полногеномного поиска (Genome Wide Association Study - GWAS).

Ранее молекулярно-генетические основы многофакторных заболеваний исследовали с помощью метода изучения неравновесности по сцеплению (linkage disequilibrium - LD) протяженных последовательностей в поражённых семьях. Только два гена предрасположенности к СД2 были установлены с использованием теста неравновесности по сцеплению, один из них - ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2 - transcription factor 7-like 2).

Впервые ген TCF7L2 (10q25.3) был описан как предрасполагающий к СД2 у американцев мексиканского происхождения [50, 173, 175]. Позже данный регион был более подробно картирован у исландцев с использованием 228 микросателлитных маркеров, покрывающих 10,5-Mbp, что позволило ограничить участок в 3 интроне гена. В последующем ассоциация нескольких однонуклеотидных полиморфных локусов (single nucleotide polymorphism - SNP)

гена TCF7L2 с СД2 нашла подтверждение в разных этнических группах [146, 157]. На сегодня это наиболее значимый генетический маркер СД2.

«По данным крупного мета-анализа восьми однонуклеотидных полиморфизмов гена TCF7L2 в различных этнических группах, с риском развития СД2 более всего соотносятся шесть из них (rs7903146, rs12255372, rs11196205, rs7901695, rs7895340 и rs4506565)» [134, 156, 157].

Ген TCF7L2 кодирует один из протеинов Wnt-сигнального пути, необходимого для процессов эмбриогенеза, органогенеза, туморогенеза. Нарушения в передаче Wnt-сигнала обуславливают снижение пролиферации ß-клеток и экспрессии глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), что способствует формированию СД2 [23, 115, 158].

Механизм, посредством которого ген TCF7L2 предрасполагает к СД2, до сих пор до конца не уточнен.

Локус rs7903146 гена TCF7L2 показал ассоциацию с функцией ß-клеток в ряде исследований [64, 70].

Выдвинуто несколько гипотез, объясняющих взаимосвязь данного гена с СД2. Продукт гена TCF7L2 может нарушать способность панкреатических островков продуцировать инсулин в ответ на стимуляцию инсулинотропным интестинальным гормоном ГПП-1 или глюкозой. Эта гипотеза основана на том наблюдении, что TCF7L2 влияет на экспрессию мРНК прекурсора глюкагона in vitro и что делеция этого гена в нокаутированных моделях мышей приводит к потере эпителиальных секретирующих клеток кишечника, которые продуцируют ГПП-1 и другие гормоны [115, 158]. В исследованиях на клеточных линиях с использованием сверхэкспрессии и нокаутирования была показана роль TCF7L2 в образовании инсулиновых гранул и экзоцитозе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарипова Ляйсан Фаритовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.А. Александров [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - № 9. - С. 1-211.

2. Александров, А.А. Диабетическое сердце: схватка за митохондрии /

A.А. Александров // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 5, № 9. - С. 509-513.

3. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. - М., 2011.

4. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2 сахарным диабетом 2 типа // Д.С. Ходырев, А.Г. Никитин, А.Н. Бровкин [и др.] // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 2. - С. 5-11.

5. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Республики Татарстан / Ф.В. Валеева, Т.А. Киселева, К.Б. Хасанова [и др.] // Медицинский альманах. - 2017. - Т. 51, № 6. - С. 126-129.

6. Анализ взаимодействия аллелей генов липидного обмена при дислипидемии / И.В. Николаев, Р.В. Мулюкова, Л.Р. Каюмова [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2014. - Т. 18, № 4-2. - С. 856-866.

7. Анализ возможной роли генетических факторов в определении уровня основных показателей липидного профиля сыворотки крови у жителей республики башкортостан / Л.Р. Каюмова, Е.Р. Якшембитова, Е.В. Воробьёва,

B.Ю. Горбунова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Т. 13, № 5 (3).

8. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И.А. Бондарь, М.Л. Филипенко, О.Ю. Шабельникова, Е.А. Соколова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 17-22.

9. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2 / А.Г. Никитин, В.А. Потапов, А.Н. Бровкин [и др.] //

Клиническая практика. - 2014. - № 1. - С. 4-11.

10. Ассоциация полиморфных маркеров генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B с сахарным диабетом типа 2 / А.Г. Никитин, В.А. Потапов, А.Н. Бровкин [и др.] // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, № 1. - С. 119-128.

11. Атлас IDF, 2015. Режим доступа: ttps://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/13-diabetes-atlas-seventh-edition.html

12. Вахромеева, К.А. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2-готипа и их ассоциации с клинико-метаболическими показателями в русской популяции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Вахромеева Ксения Александровна. - Тюмень, 2015. - 20 с.

13. Дедов, И.И., Шестакова, М.В. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика.-М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011.-808 с.:ил.

14. Изучение вариантов генов, кодирующих субъединицу SUR1 (ген ABCC8) и KIR6 (ген KCNJ11) КАТФ канала бэта клеток панкреатической железы, ассоциирующих с диабетом 2 типа у представителей якутской популяции / В.Л. Осаковский, Л.Г. Гольдфарб, М.Н. Яковлева [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2008. - № 4 (24). - С. 76-77.

15. Лечение нарушения липидного обмена при сахарном диабете 2 типа / И.В. Глинкина [и др.] // Лечащий врач. - 2002. - № 6. - С. 6-8

16. Майоров, А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.03. / Майоров Александр Юрьевич. - М., 2009. - 42 с.

17. Маркеры генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в якутской популяции / В.Л. Осаковский, Л.Г. Гольдфарб, П.М. Игнатьев [и др.] // Сборник тезисов VII Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2015.- С. 43.

18. Минина, В.И. Молекулярно-генетический анализ наследственной предрасположенности к формированию цитогенетической нестабильности у населения угольного региона: автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.02.07 / Минина

Варвара Ивановна. - Уфа, 2016. - 49 с.

19. Ожирение - фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа / С.А. Савельева, А.А. Крячкова, К.О. Курумова [и др.] // Сахарный диабет. - 2010. - № 2. - С. 45-49.

20. Осокина, И.В. Изучение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа в якутской популяции / И.В. Осокина, Ф.А. Платонов // Евразийский Союз Ученых. - 2018. - Т. 49, № 4. - С. 53-57.

21. Пищевое поведение пациентов с сахарным диабетом 2 типа и полиморфизм гена рецептора меланокортина / Д.Ш. Авзалетдинова, Т.В. Моругова, Л.Ф. Шарипова, О.В. Кочетова // РМЖ. - 2020. - № 6.

22. Поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2 типа в русской популяции / Л.А. Суплотова, К.А. Вахромеева, Л.Н. Бельчикова, В.В. Носиков // Медицинская наука и образование Урала. - 2014. - № 4. - С. 51-57.

23. Потапов, В.А. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету 2 типа: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.03 / Потапов Виктор Андреевич. - M., 2010. - 24 с.

24. Риск развития хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа детерминирован полиморфизмом генов NOS3, APOB, KCNJ11, TCF7L2 / А.В. Железнякова, Н.О. Лебедева, О.К. Викулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2014. - №.3. - С. 23-30.

25. Селезнева, Л.И. Молекулярно-генетическое исследование остеопороза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Селезнева Лиана Ильдусовна. - Уфа, 2008. - 23 с.

26. Терещенко, И.В. Эндокринная функция жировой ткани // Проблемы лечения ожирения / И.В. Терещенко // Клиническая медицина. - 2002. - № 7. - С. 9-14.

27. Фазуллина, О.Н. Клинические и генетические факторы риска остеопороза у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.02 / Фазуллина Ольга Николаевна. - Новосибирск,

2019. - 24 с.

28. Хабарова, О.Ю. Связь полиморфизма гена апф с развитием нейропатии у больных сахарным диабетом типа 2 / О.Ю. Хабарова // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 3. - С. 243-245.

29. Шаймарданова, Э. Х. Изучение генетических факторов риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.02.07 / Шаймарданова, Эльза Хафизовна. - Уфа, 2016. - 22 с.

30. Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - № 55. - С. 38-43.

31. Ященко, И.А. Связь I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом типа 2: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.03 / Ященко Ирина Анатольевна. - СПб., 2004. - 22 с.

32. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / E. Zeggini, T.M. Frayling, N.J. Timpson [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-94.

33. A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B / T. Yamauchi, K. Hara, S. Maeda [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 10. - P. 864-8.

34. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, Ch.H. Schmid [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, № 9. - P. 60412.

35. A pathogenic role of visceral fat beta 3-adrenoceptors in obesity / F. Lonnqvist, A. Thome, K. Nilsell [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, № 3. - P. 1109-16.

36. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity / S.S. Deeb, L. Fajas, M. Nemoto [et al.] // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 20. - P. 84-287.

37. A serotonin and melanocortin circuit mediates D-fenfluramine anorexia / Y Xu, J.E. Jones, D.A. Lauzon [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - P. 14630-14634.

38. A single-cell analysis of intrinsic connectivity in the rat globus pallidus / A.R. Sladek, P.J. Magill, J.P. Bolam // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, № 24. - P. 635262.

39. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes / V. Steinthorsdottir, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir [et al.] // Nat. Genet. -2007. - Vol. 39, № 6. - P. 770-5.

40. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / A. Guilherme, J.V. Virbasius, V. Puri, M.P. Czech // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9, № 5. - P. 367-77.

41. Adiponectin and Adiponectin Receptor Gene Variants in Relation to Type 2 Diabetes and Insulin Resistance-Related Phenotypes / V.A. Potapov, D.A. Chistiakov, A. Dubinina [et al.] // Rev. Diab. Stud. - 2008. - Vol. 5, № 1. - P. 28-37.

42. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T. Yamauchi, N. Kubota [et al.] // J. Clin. Investig. - 2006. - Vol. 116, № 7. - P. 1784-1792.

43. Adiponectin gene polymorphisms and their effect on the risk of myocardial infarction and type 2 diabetes: an association study in an Italian population / B.D. Chiodini, C. Specchia, F. Gori [et al.] // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2010. - Vol. 4, № 4. - P. 223-30.

44. Adiponectin level as a consequence of genetic variation, but not leptin level or leptin: Adiponectin ratio, is a risk factor for carotid intimamedia thickness / S. Bevan, K. Meidtner, M. Lorenz [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 1510-1514.

45. Adiponectin polymorphisms, adiposity and insulin metabolism: HERITAGE family study and Oulu diabetic study / O. Ukkola, M. Santaniemi, T. Rankinen [et al.] // Ann. Med. - 2005. - Vol. 37. - P. 141-150.

46. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.] // Nat. Med. - 2002. - № 8. - P. 1288-1295.

47. AdipoQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis study / H. Chu, M. Wang, D. Zhong [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. -

2013. - Vol. 29. - P. 532-545.

48. Adipose tissue specific PPAR-deficiency increases resistance to oxidative stress / W. Luo, J. Cao, J. Li [et al.] // Exp. Gerontol. - 2008. - Vol. 43. - P. 154-163.

49. Ala/Ala genotype of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-y2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians / S.P. Bhatt, A. Misra, M. Sharma [et al.] // Diabetes Technol. Ther. -2012. - Vol. 14. - P. 828-834.

50. Alterations in TCF7L2 expression define its role as a key regulator of glucose metabolism / D. Savic, H. Ye, I. Aneas [et al.] // Genome Res. - 2011. - № 9. -P. 1417-1425.

51. Analysis of the therapeutic functions of novel melanocortin receptor agonists in MC3R- and MC4R-deficient C57BL/6J mice / K.G. Kumar, G.M. Sutton, J.Z. Dong [et al.] // Peptides. - 2009. - Vol. 30. - P. 1892-1900.

52. Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens / B.K. Lim, K.W. Huang, B.A. Grueter [et al.] // Nature. - 2012. - № 487. -P. 183-189.

53. Assessment of voluntary ethanol consumption and the effects of a melanocortin (MC) receptor agonist on ethanol intake in mutant C57BL/6J mice lacking the MC-4 receptor / M. Navarro, J.M. Lerma-Cabrera, F. Carvajal [et al.] // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2011. - Vol. 35. - P. 1058-66.

54. Association Analysis of Canonical Wnt Signalling Genes in Diabetic Nephropathy / D.H. Kavanagh, D.A. Savage, C.C. Patterson [et al.] // PLoS ONE. -2011. - Vol. 6, Issue 8. - P. e23904.

55. Association and interaction analyses of genetic variants in ADIPOQ, ENPP1, GHSR, PPARgamma and TCF7L2 genes for diabetic nephropathy in a Taiwanese population with type 2 diabetes / L.S. Wu, C.H. Hsieh, D. Pei [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24. - P. 3360-3366

56. Association between lipoprotein lipase polymorphism and the risk of stroke: A meta-analysis / T. He, J. Wang, W.S. Deng, P. Sun // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2017. - Vol. 26, № 11. - P. 2570-2578. doi 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.

2017.06.003

57. Association between Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 5 Polymorphisms and Type 2 Diabetes Mellitus in Han Chinese: a Case-control Study / H.F. You, J.Z. Zhao, YJ. Zhai [et al.] // Biomed. Environ. Sci. - 2015. - Vol. 28, № 7. -P. 510-7.

58. Association between MC4R rs17782313 Polymorphism and Overeating Behaviours / Z. Yilmaz, C. Davis, N.J. Loxton [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2015. -Vol. 39, № 1. - P. 114-120.

59. Association of a single-nucleotide variation (A1330V) in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene (LRP5) with bone mineral density in adult Japanese women / Y Ezura, T. Nakajima, T. Urano [et al.] // Bone. - 2007. - Vol. 40, № 4. - P. 997-1005.

60. Association of peroxisome proliferator-activated receptorgamma gene Pro12Ala and C161T polymorphisms with metabolic syndrome / L. Dongxia, H. Qi, L. Lisong, G. Jincheng // Circ. J. - 2008. - Vol. 72. - P. 551-557.

61. Association of polymorphisms in low-density lipoprotein receptorrelated protein 5 gene with bone mineral density in postmenopausal Chinese women / Z.L. Zhang, Y.J. Qin, J.W. He [et al.] // Acta Pharmacol. Sin. - 2005. - Vol. 26, № 9. - P. 1111-1116.

62. Association of PPAR-y gene polymorphisms with obesity and obesity-associated phenotypes in North Indian population / J. Prakash, N. Srivastava, S. Awasthi [et al.] // Am. J. Hum. Biol. - 2012. - Vol. 24. - P. 454-459.

63. Association of Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor gamma with pre-diabetic phenotypes: meta-analysis of 57 studies on nondiabetic individuals / A. Tonjes, M. Scholz, M. Loeffler, M. Stumvoll / Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2489 -2497.

64. Association of rs7903146 (IVS3C/T) and rs290487 (IVS3C/T) polymorphisms in TCF7L2 with type 2 diabetes in 9,619 Han Chinese population / J. Wang, L. Li, J. Zhang [et al.] // PLoS ONE [Electronic Resource]. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. e59053.

65. Association of rs7903146, rs12255372, and rs290487 polymorphisms in TCF7L2 gene with type 2 diabetes in an Iranian Kurdish ethnic group / S. Shokouhi, A. Delpisheh, K. Haghani [et al.] // Clin. Lab. - 2014. - Vol. 60, № 8. - P. 1269-76.

66. Association of the ADIPOQ T45G polymorphism with insulin resistance and blood glucose: a meta-analysis / D. Cao, S. Ouyang, Z. Liu [et al.] // Endocr. J. -2014. - Vol. 61, № 5. - P. 437-46.

67. Association of the human adiponectin gene and insulin resistance / E. Filippi, F. Sentinelli, V. Trischitta [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12, № 3.

- P. 199-205.

68. Association of the rs7903146 single nucleotide polymorphism at the Transcription Factor 7-like 2 (TCF7L2) locus with type 2 diabetes in Brazilian subjects / G.B. Barra, L.A. Dutra, S.C. Watanabe [et al.] // Arq. Brasil. Endocrinol. Metab. - 2012.

- Vol. 56, № 8. - P. 479-84.

69. Association of type 2 diabetes mellitus with the interaction between low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) polymorphisms and overweight and obesity in rural Chinese adults / L. Zhang, J. Wang, M. Zhang [et al.] // J. Diabetes.

- 2017. - Vol. 9, № 11. - P. 994-1002.

70. Association of variant rs7903146 (C/T) single nucleotide polymorphism of TCF7L2 gene with impairment in wound healing among north Indian type 2 diabetes population: a case-control study / K. Singh, N.K. Agrawal, S.K. Gupta, K. Singh // Int. J. Lower Extrem. Wounds. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 310-5.

71. Association study of the single nucleotide polymorphisms in adiponectin-associated genes with type 2 diabetes in Han Chinese / Y. Wang, D. Zhang, Y. Liu [et al.] // J. Genet. Genomics. - 2009. - Vol. 36, № 7. - P. 417-23.

72. Associations between single-nucleotide polymorphisms (+45T>G, +276G>T, -11377C>G, -11391G>A) of adiponectin gene and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis / L.Y Han, Q.H. Wu, M.L. Jiao [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. - P. 2303-2314.

73. Baynes, J.W. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Diabetes. - 1999. - Vol.

48, № 1. - P. 1-9.

74. BENEDICT Study Group. Impact of the PPAR-gamma2 Pro12Ala polymorphism and ACE inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: evidence from BENEDICT / S. De Cosmo, N. Motterlini, S. Prudente [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 2920-2929.

75. Bodmer, W. Common and rare variants in multifactorial susceptibility to common diseases / W. Bodmer, C. Bonilla // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 695701.

76. Bone biomechanical properties in LRP5 mutant mice / M.P. Akhter, D.J. Wells, S.J. Short [et al.] // Bone. - 2004. - Vol. 35. - P. 162-169.

77. Borrell-Pages, M. LRP5 deficiency down-regulates Wnt signalling and promotes aortic lipid infiltration in hypercholesterolaemic mice / M. Borrell-Pages, J.C. Romero, L. Badimon // J. Cell Mol. Med. - 2015. - Vol. 19, № 4. - P. 770-7.

78. Bradley, J.R. TNF-mediated inflammatory disease / J.R. Bradley // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 149-60.

79. Clear detection of ADIPOQ locus as the major gene for plasma adiponectin: results of genomewide association analyses including 4659 European individuals / I.M. Heid, P. Henneman, A. Hicks [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 208. - P. 412-420.

80. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene / I.S. Farooqi, J.M. Keogh, G.S. Yeo [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1085-95.

81. Common genetic variation near MC4R has a sex-specific impact on human brain structure and eating behavior / A. Horstmann, P. Kovacs, S. Kabisch [et al.] // PLoS One. - 2013. - № 8. - P. e74362.

82. Common variants in the adiponectin gene (ADIPOQ) associated with plasma adiponectin levels, type 2 diabetes, and diabetes-related quantitative traits: the Framingham Offspring Study / M.F. Hivert, A.K. Manning, J.B. McAteer [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 12. - P. 3353-9.

83. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk

of obesity / R.J. Loos, C.M. Lindgren, S. Li [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 768-75.

84. Decreased serum levels of adiponectin are a risk factor for the progression to type 2 diabetes in the Japanese Population: the Funagata study / M. Daimon, T. Oizumi, T. Saitoh [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2015-2020.

85. Deep resequencing unveils genetic architecture of ADIPOQ and identifies a novel low-frequency variant strongly associated with adiponectin variation / L.L. Warren, L. Li, M.R. Nelson [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 5. - P. 1297-301.

86. Dermitzakis, E.T. Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites / E.T. Dermitzakis, R. Rizzoli, S.E. Antonarakis // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 74. - P. 866-875.

87. Diabetes risk gene and Wnt effector Tcf7l2/TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand / S.F. Boj, J.H. van Es, M. Huch [et al.] // Cell.

- 2012. - Vol. 151. - P. 1595-1607.

88. Dickkopf-1 promotes hyperglycemia-induced accumulation of mesangial matrix and renal dysfunction / C.L. Lin, J.Y Wang, J.Y Ko [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 21. - P. 124-135.

89. Disposition of the Highly Fat Distributed Compound 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(2,2,4,6,7-Pentamethyl -2,3-Dihydro-1-Benzofuran-5-yl)Piperazine (TAK-357) in Rats and Dogs / A. Goto, Y. Moriya, T. Mandai [et al.] // Drug Res. (Stuttg). - 2017. - Vol. 67, № 1. - P. 38-45.

90. Drucker, D.J. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes / D.J. Drucker, M.A. Nauck // Lancet. - 2006. - № 368. - P. 1696-1705.

91. Eckel, R.H. Obesity and Type 2 Diabetes: What Can Be Unified and What Needs to Be Individualized? / R.H. Eckel, S.E. Kahn // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34.

- P. 1424-1430.

92. Effect of serotonergic anorectics on food intake and induction of Fos in brain of mice with disruption of melanocortin 3 and/or 4 receptors / N.E. Rowland, K.J.

Fakhar, K.L. Robertson, C. Haskell-Luevano // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2010. -Vol. 97. - P. 107-111.

93. Effects of melanocortin receptor activation and blockade on ethanol intake: a possible role for the melanocortin-4 receptor / M. Navarro, I. Cubero, A.S. Chen [et al.] // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2005. - Vol. 29. - P. 949-57.

94. Ellacott, K.L. The role of the central melanocortin system in the regulation of food intake and energy homeostasis: lessons from mouse models / K.L. Ellacott, R.D. Cone // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2006. - Vol. 361. - P. 1265-1274.

95. Evidence for gene-nutrient interaction at the PPARgamma locus / J. Luan, P.O. Browne, A.H. Harding [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 686-689.

96. Experimental study on BMSCs transfected by endogene inhibiting hypertrophic scar / L. Qui, X. Jin, P.A. Kingston [et al.] // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2008. - Vol. 22, № 2. - P. 212-6.

97. Expression of the NF-kappaB inhibitor ABIN-3 in response to TNF and toll-like receptor 4 stimulation is itself regulated by NF-kappa / L. Verstrepen, M. Adib-Conquy, M. Kreike [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2008. - Vol. 12, № 1. - P. 316-29.

98. Familial clustering of diabetic kidney disease. Evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy / E.R. Seaquist, F.C. Goetz, S. Rish, J. Barbosa // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320. - P. 1161-1165. DOI: 10.1056/NEJM198905043201801

99. Forbes, J.M. Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes / J.M. Forbes, M.T. Coughlan, M.E. Cooper // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1446-1454.

100. FTO genotype and the weight loss benefits of moderate intensity exercise / J.A. Mitchell, T.S. Church, T. Rankinen [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2010. - Vol. 18. - P. 641-643.

101. FTO genotype is associated with exercise training-induced changes in body composition / T. Rankinen, T. Rice, M. Teran-Garcia [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2010. - Vol. 18. - P. 322-326.

102. Functional characterization and structural modeling of obesity associated

mutations in the melanocortin-4 receptor / K. Tan, I.D. Pogozheva, G.S.H. Yeo [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - P. 114-125.

103. Genetic association of ADIPOQ gene variants with type 2 diabetes, obesity and serum adiponectin levels in south Indian population / K. Ramya, K.A. Ayyappa, S. Ghosh [et al.] // Gene. - 2013. - Vol. 532, № 2. - P. 253-62.

104. Genetic polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-2 Pro12Ala on ethnic susceptibility to diabetes in Uygur, Kazak and Han subjects / L.L. Li, X.L. Ma, J.X. Ran [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35. - P. 187-191.

105. Genetic variants in ADIPOQ gene and the risk of type 2 diabetes: a case-control study of Chinese Han population / W. Du, Q. Li, Y. Lu [et al.] // Endocrine. -2011. - Vol. 40, № 3. - P. 413-22.

106. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena, B.F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. - 2007. - № 316 (5829). - P. 1331-6.

107. Genome-wide linkage and association analyses to identify genes influencing adiponectin levels: the GEMS Study / H. Ling, D.M. Waterworth, H.A. Stirnadel [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2009. - Vol. 17. - P. 737-744.

108. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin / M. Takahashi, Y. Arita, K. Yamagata [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Dis. - 2000. - Vol. 24. - P. 861-868.

109. Haplotypes in the promoter region of the ADIPOQ gene are associated with increased diabetes risk in a German Caucasian Population / P.E. Schwarz, S. Govindarajalu, W. Towers [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2006. - Vol. 38, № 7. - P. 447451.

110. Hossain, P. Obesity and Diabetes in the Developing World — A Growing Challenge / P. Hossain, B. Kawar // N. Engl. J. Med. - 2007. - № 356. - P. 213-215.

111. Hypoadiponectinaemia and high risk of type 2 diabetes are associated with adiponectin-encoding (ACDC) gene promoter variants in morbid obesity: evidence for a role of ACDC in diabesity / F. Vasseur, N. Helbecque, S. Lobbens [et al.] //

Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 892-899.

112. Hypoadiponectinemia as an independent predictor for the progression of carotid atherosclerosis: a 5-year prospective study / E. Hui, A. Xu, W.S. Chow [et al.] // Metab. Syndrom. Relat. Dis. - 2014. - Vol. 12, № 10. - P. 517-22.

113. Hypoadiponectinemia is associated with progression toward type 2 diabetes and genetic variation in the ADIPOQ gene promoter / P.E. Schwarz, G.W. Towers, S. Fischer [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 7. - P. 1645-50.

114. Impact of Common Variants of PPARG, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKN2A, IGF2BP2, and CDKAL1 on the Risk of Type 2 Diabetes in 5,164 Indians / G. Chauhan, C.J. Spurgeon, R. Tabassum [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 2068-2074.

115. Impaired glucagon-like peptide-1-induced insulin secretion in carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphisms / S.A. Schäfer, O. Tschritter, F. Machicao [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - P. 2443-2450.

116. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin / H. Zimdahl, C. Ittrich, U. Graefe-Mody [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57. - P. 1869-1875.

117. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians / S. Lillioja, D.M. Mott, M. Spraul [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1993. - № 329. - P. 1988-1992.

118. Inverse effects of the PPAR(gamma)2 Pro12Ala polymorphism on measures of adiposity over 15 years in African Americans and whites. The CARDIA study / M. Fornage, D.R. Jacobs, M.W. Steffes [et al.] // Metabolism. - 2005. - Vol. 54. - P. 910-917.

119. Jin, T. The Wnt-signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus / T. Jin, L. Liu // Mol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 22, № 11. - P. 2383-92.

120. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes / A.P. Morris, B.F. Voight, T.M. Teslovich [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44. - P. 981-990.

121. Loos, R.J. The genetic epidemiology of melanocortin 4 receptor variants /

R.J. Loos // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - № 660. - P. 156-64.

122. LRP5 gene polymorphisms predict bone mass and incident fractures in elderly Australian women / J. Bollerslev, S.G. Wilson, I.M. Dick [et al.] // Bone. - 2005.

- Vol. 36. - P. 599-606.

123. Marston, O.J. Role of central serotonin and melanocortin systems in the control of energy balance / O.J. Marston, A.S. Garfield, L.K. Heisler // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - № 660. - P. 70-79.

124. Mathew, C. Mild clinical course in two South African cases of sickle-cell anaemia / C. Mathew, R. Rubenstein, P. Jacobs // Acta Haematol. - 1984. - Vol. 71, № 4. - P. 247-50.

125. Matsuzawa, Y Establishment of a concept of visceral fat syndrome and discovery of adiponectin / Y. Matsuzawa // Phys. Biol. Sci. - 2010. - Vol. 86, № 2: Proceedings of the Japan Academy B. - P. 131-141.

126. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko, R. Lupi, P. Marchetti [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. -Vol. 117. - P. 2155- 2163.

127. Melanocortin-4 receptor gene variant I103 is negatively associated with obesity / F. Geller, K. Reichwald, A. Dempfle [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2004. -Vol. 74. - P. 572-581.

128. Melanocortin-4 receptor gene variants in Chilean families: association with childhood obesity and eating behavior / M. Valladares, P. Dominguez-Vasquez, A.M. Obregon [et al.] // Nutr. Neurosci. - 2010. -Vol. 13. - P. 71-78.

129. Melanocortin-4 receptor polymorphism rs17782313: Association with obesity and eating in the absence of hunger in Chilean children / J. Ho-Urriola, I.P. Guzman-Guzman, S.V. Smalley [et al.] // Nutrition. - 2014. - Vol. 30. - P. 145-149.

130. Menzaghi, C. Genetic influences of adiponectin on insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease / C. Menzaghi, V. Trischitta, A. Doria // Diabetes.

- 2007. - Vol. 56. - P. 1198-1209.

131. Meta-analysis of associations between TCF7L2 polymorphisms and risk of type 2 diabetes mellitus in the Chinese population / J. Wang, F. Hu, T. Feng [et al.] //

BMC Med. Genet. - 2013. - Vol. 14. - P. 8.

132. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk / J. Dupuis, C. Langenberg, I. Prokopenko [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42. - P. 105-116.

133. Nonsynonymous polymorphisms in melanocortin-4 receptor protect against obesity: the two facets of a Janus obesity gene / F. Stutzmann, V. Vatin, S. Cauchi [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16. - P. 1837-1844.

134. Parental history of type 2 diabetes, TCF7L2 variant and lower insulin secretion are associated with incident hypertension. Data from the DESIR and RISC cohorts / F. Bonnet, R. Roussel, A. Natali [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, № 11. - P. 2414-23.

135. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma polymorphism Pro 12Ala is associated with nephropathy in type 2 diabetes. Evidence from meta-analysis of 18 studies / H. Zhang, S. Zhu, J. Chen [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 13881393. DOI: 10.2337/dc11-2142

136. Polidori, C. Effect of the melanocortin receptor stimulation or inhibition on ethanol intake in alcohol-preferring rats / C. Polidori, N. Geary, M. Massi // Peptides. -

2006. - Vol. 27. - P. 144-9.

137. Polymorphism of adiponectin (45T/G) and adiponectin receptor-2 (795G/A) in an Iranian population: relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Namvaran, P. Rahimi-Moghaddam, N. Azarpira, M.H. Dabbaghmanesh // Mol. Biol. Rep. - 2012. -39. - P. 5511-5518.

138. Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with peak bone mass in non-sedentary men: results from the Odense androgen study / K. Brixen, S. Beckers, A. Peeters [et al.] // Calc. Tissue Int. -

2007. - Vol. 81, № 6. - P. 421-9.

139. Polymorphisms of lipid metabolism enzyme-coding genes in patients with diabetic dyslipidemia / A.T. Vardarl, E. Harman, V.B. Cetinta§ [et al.] // Anatolian J. Cardiol. - 2017. - Vol. 17, № 4. - P. 313. doi 10.14744/Anatol- JCardiol.2016.

140. Pro12Ala polymorphism in the PPARG gene contributes to the development of diabetic nephropathy in Chinese type 2 diabetic patients / L. Liu, T. Zheng, F. Wang [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 144-149. DOI: 10.2337/dc09-1258

141. Prunier, C. Wnt signaling: physiology and pathology / C. Prunier, B.A. Hocevar, P.H. Howe // Growth Factors. - 2004. - Vol. 22. - P. 141-150.

142. Regulation of smooth muscle cell proliferation by beta-catenin/T-cell factor signaling involves modulation of cyclin D1 and p21 expression / H. Quasnichka, S.C. Slater, C.A. Beeching [et al.] // Circ. Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 1329-1337.

143. Relation of a common variant of the adiponectin gene to serum adiponectin concentration and metabolic traits in an aged Japanese population / D. Tanimura, R. Shibata, H. Izawa [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 19, № 3. - P. 262-9.

144. Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations / D.A. Chistiakov, V.A. Potapov, D.S. Khodirev [et al.] // Cent. Eur. J. Biol. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 67-77. DOI: 10.2478/s11535-009-0059-4

145. Replication of type 2 diabetes candidate genes variations in three geographically unrelated Indian population groups / S. Ali, R. Chopra, S. Manvati [et al.] // PLoS ONE [Electronic Resource]. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. e58881.

146. Replication study of candidate genes associated with type 2 diabetes based on genome-wide screening / Y Tabara, H. Osawa, R. Kawamoto [et al.] // Diabetes. -2009. - Vol. 58. - P. 493-498.

147. Rexford, S. Linking adiponectin to proteinuria / S. Rexford // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 5. - P. 1619-1622.

148. RISCK Study investigators. Interaction of PPARG Pro12Ala with dietary fat influences plasma lipids in subjects at cardiometabolic risk / A. Alsaleh, S.D. O'Dell, G.S. Frost [et al.] // J. Lipid Res. - 2011. - Vol. 52, № 12. - P. 2298-303.

149. Risk profiles in type 2 diabetes (metabolic syndrome): integration of IL-10 polymorphisms and laboratory parameters to identify vascular damages related complications / G.I. Forte, G. Pilato, L. Vaccarino [et al.] // Curr. Pharm. - 2010. - Vol.

16. - P. 898-903.

150. Role of central melanocortin pathways in energy homeostasis / A.S. Garfield, D.D. Lam, O.J. Marston [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 20. - P. 203-215.

151. Role of genetic polymorphism peroxisome proliferator-activated receptor-2 Pro12Ala on ethnic susceptibility to diabetes in South-Asian and Caucasian subjects: evidence for heterogeneity / V. Radha, K.S. Vimaleswaran, H.N. Babu [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1046-1051. DOI: 10.2337/dc05-

152. Sequence variants of ADIPOQ and association with type 2 diabetes mellitus in Taiwan Chinese Han population / M.K. Tsai, H.M. Wang, J.C. Shiang [et al.] // Sci. World J. - 2014. - 2014. - P. 650393.

153. Single nucleotide polymorphisms of TCF7L2 are linked to diabetic coronary atherosclerosis / A. Muendlein, C.H. Saely, S. Geller-Rhomberg [et al.] // PLoS One. - 2011. - № 6. - P. e17978.

154. Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians / F. Vasseur, N. Helbecque, C. Dina [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2002. - № 11. - P. 2607-2614.

155. Tazearslan, C. Discovery of functional gene variants associated with human longevity: opportunities and challenges / C. Tazearslan, M. Cho, Y Suh // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2012. - Vol. 67. - P. 376-383.

156. TCF7L2 gene polymorphisms and type 2 diabetes risk: a comprehensive and updated meta-analysis involving 121,174 subjects / S. Peng, Y Zhu, B. Lu [et al.] // Mutagenesis. - 2013. - Vol. 28, № 1. - P. 25-37.

157. TCF7L2 gene polymorphisms and type 2 diabetes: association with diabetic retinopathy and cardiovascular autonomic neuropathy / C. Ciccacci, D. Di Fusco, L. Cacciotti [et al.] // Acta Diabetol. - 2013. - Vol. 50, № 5. - P. 789-99.

158. TCF7L2 variant rs7903146 affects the risk of type 2 diabetes by modulating incretin action / D.T. Villareal, H. Robertson, G.I. Bell [et al.] // Diabetes. -2010. - Vol. 59. - P. 479-485.

159. TCF7L2 variation and proliferative diabetic retinopathy / J. Luo, L. Zhao, A.Y. Chen [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, № 7. - P. 2613-7.

160. Testosterone selectively reduces the high molecular weight form of adiponectin by inhibiting its secretion from adipocytes / A. Xu, K.W. Chan, R.L. Hoo [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 18073-18080.

161. The association between gene polymorphism of TCF7L2 and type 2 diabetes in Chinese Han population: a meta-analysis / H. Dou, E. Ma, L. Yin [et al.] // PLoS ONE [Electronic Resource]. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. e59495.

162. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis / H.N. Go Gouda, G.S. Sagoo, A.H. Harding [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 171. - P. 645-655.

163. The burden of diabetes mellitus in elderly patients from an Asian tertiary hospital / Y. Yang, S.Y. Goh, S.B. Tan [et al.] // Eur. J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 23, № 1. - P. e1-4.

164. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes / D. Altshuler, J.N. Hirschhorn, M. Klannemark [et al.] // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 76-80.

165. The oral DPP-4 inhibitor linagliptin significantly lowers HbA1c after 4 weeks of treatment in patients with type 2 diabetes mellitus / T. Forst, B. Uhlig-Laske, A. Ring [et al.] // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13. - P. 542-550.

166. The PPARgamma Pro12Ala variant is associated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetic subjects / D.A. Chistiakov, V.A. Potapov, D.S. Khodirev [et al.] // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2010. - Vol. 7, № 1. - P. 56-62.

167. The rs11705701 G>A Polymorphism of IGF2BP2 is Associated With IGF2BP2 mRNA and Protein Levels in the Visceral Adipose Tissue - A Link to Type 2 Diabetes Susceptibility / D.A. Chistiakov, D.S. Khodirev, S.A. Smetanina [et al.] // Rev. Diabet. Stud. - 2012. - Vol. 9, N 2-3. - P. 112-122. DOI 10.1900/RDS.2012.9.112

168. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin and

glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men / K. Pilgaard,

C.B. Jensen, J.H. Schou [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 1298-1307.

169. The T-allele of TCF7L2 rs7903146 associates with a reduced compensation of insulin secretion for insulin resistance induced by 9 days of bed rest / A.C. Alibegovic, M.P. Sonne, L. H0jbjerre [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 836843.

170. The TCF7L2 rs7903146 (T) allele is associated with type 2 diabetes in urban Ghana: a hospital-based case-control study / I. Danquah, T. Othmer, L.K. Frank [et al.] // BMC Med. Gen. - 2013. - Vol. 14. - P. 96.

171. The Y111 H (T415C) polymorphism in exon 3 of the gene encoding adiponectin is uncommon in Polish obese patients / M. Owecki, A. Miczke, M. Kaczmarek [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39, № 11. - P. 797-800.

172. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphism and clinical phenotype in end-stage renal disease patients / M. Buraczynska, P. Zukowski, P. Ksiazek [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2014. - Vol. 41. - P. 4063-4068.

173. Transcription factor 7-like 2 regulates beta-cell survival and function in human pancreatic islets / L. Shu, N.S. Sauter, F.T. Schulthess [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 645-653.

174. Transferability and fine mapping of type 2 diabetes loci in African Americans: the Candidate Gene Association Resource Plus Study / M.C. Ng, R. Saxena, J. Li [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, № 3. - P. 965-976. doi: 10.2337/db12-0266

175. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S.F.A. Grant, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir [et al.] // Nat. Genet. - 2006. -Vol. 38. - P. 320-323.

176. Variation in PPARG is associated with longitudinal change in insulin resistance in Mexican Americans at risk for type 2 diabetes / M.H. Black, J. Wu, M. Takayanagi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100, № 3. - P. 1187-95.

177. WFS1 Haplotype Consisting of the Minor Alleles ofrs752854, rs10010131, and rs734312 Shows a Protective Role Against Type 2 Diabetes in Russian Patients /

D.A. Chistiakov, D.S. Khodirev, S.A. Smetanina [et al.] // Rev. Diabet. Stud. - 2010. -

Vol. 4, № 7. - P. 285-292. DOI 10.1900/RDS.2010.7.285

178. Zoccali, C. Obesity, diabetes, adiponectin and the kidney: a podocyte affair / C. Zoccali, F. Mallamaci // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - Vol. 23, № 12. - P. 3767-3770.