Клинико-генетическая характеристика спонтанных внутримозговых кровоизлияний в Республике Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Чугунова, Саргылана Афанасьевна

• Чугунова, Саргылана Афанасьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чугунова, Саргылана Афанасьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структура острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу.

1.2. Факторы риска развития спонтанных внутримозговых 14 кровоизлияний.

1.3. Клиническая картина спонтанных внутримозговых 20 кровоизлияний.

1.4. Генетические факторы предрасположенности к спонтанным внутримозговым кровоизлияниям.:.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. СТРУКТУРА ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО ГЕМОРРАГИЧЕСКОМУ ТИПУ.

3.1. Демографическая характеристика больных геморрагическими острыми нарушениями мозгового кровообращения.

3.2. Характеристика летальности при внутримозговых кровоизлияниях.

3.3. Этнические особенности геморрагических форм острых нарушений мозгового кровообращения.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ РИСКА

СПОНТАННЫХ ВНУТРИМОЗГОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СПОНТАННЫХ

ВНУТРИМОЗГОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ.

5.1. Характеристика клинических симптомов внутримозговых кровоизлияний в острейшем периоде.

5.2. Исследование факторов риска летального исхода.

ГЛАВА 6. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К СПОНТАННЫМ

ВНУТРИМОЗГОВЫМ КРОВОИЗЛИЯНИЯМ.

6.1. Анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфизмов эпсилон- и С-427Т гена АРОЕ, С-249Т гена FGB, T495G гена LPL, I/D теъъАСЕ, G-1903A гена СМА, С667Т гена MTHFR, -С7351Т гена tPA с риском спонтанных внутримозговых кровоизлияний.

6.2. Анализ аллельных сочетаний полиморфизмов С-249Т гена FGB, эпсилон- и С-427Т гена АРОЕ, T495G гена LPL, I/D гена АСЕ, G-1903A гена СМА, С667Т гена MTHFR, -С7351Т гена tPA, ассоциированных с риском спонтанных внутримозговых 138 кровоизлияний.

6.3. Анализ вклада полиморфизмов С-249Т гена FGB, эпсилон- и С-427Т гена АРОЕ, T495G гена LPL, I/Огена^СЕ, G-1903А гена СМА, С667Т гена MTHFR, -С7351Т гена tPA в особенности клинического течения спонтанных внутримозговых кровоизлияний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика спонтанных внутримозговых кровоизлияний в Республике Саха (Якутия)»

Актуальность темы. Геморрагические формы острых нарушений мозгового кровообращения являются одной из наиболее тяжелых патологий сосудистых поражений головного мозга. К наиболее распространенной форме из этой группы относится спонтанное внутримозговое кровоизлияние (ВМК). Для ВМК характерны высокий уровень летальности и инвалидизации, возникновение в более молодом возрасте, чем при ишемическом инсульте [8, 24]. В России в последнее время регистрируется увеличение доли геморрагических острых нарушений мозгового кровообращения в общей структуре инсульта [8]. В Сибири по направлению с юга на север, с запада на восток заметно увеличивается доля данной патологии [38]. В Республике Саха (Якутия) доля больных с геморрагическим инсультом в общей структуре острых нарушений мозгового кровообращения почти в два раза больше, чем в среднем по России [21, 35], что, по-видимому, связано с определенными социальными, демографическими, климатическими и другими факторами. В регионе по данным патологоанатомических исследований за последние два десятилетия наблюдается значительный рост удельного веса геморрагических форм инсульта в структуре летальных исходов. Установлена тенденция «омоложения» кровоизлияний в мозг с летальным исходом [4].

Принимая во внимание тяжесть клинических проявлений и высокую летальность вследствие ВМК, особое значение имеют исследования, направленные на выявление факторов, влияющих на развитие и течение заболевания. Самым многообещающим путем в данном направлении для клинической медицины может быть выявление генетических факторов, ответственных за возникновение ВМК [221]. При анализе генетических ассоциаций с заболеванием принципиально важным является учет этнической принадлежности обследуемых лиц, поскольку частоты конкретных аллелей изучаемых генетических маркеров могут существенно различаться в различных популяциях [244]. Это может явиться причиной того, что в некоторых этнических группах не удается выявить факторы генетической предрасположенности к заболеванию, ранее обнаруженные у других народностей. Таким образом, существует очевидная необходимость проведения генетических исследований с учетом этнической принадлежности обследуемых. В якутской популяции изучение вклада ряда полиморфных генов в развитие заболевания целесообразно из-за высокой генетической гомогенности данного этноса [37].

Общепринятым методом изучения генетической предрасположенности к мультифакториальным полигенным заболеваниям, к которым относится ВМК, является исследование полиморфных локусов генов, предположительно вносящих вклад в развитие заболевания (генов-кандидатов) [51]. Развитие полигенных заболеваний обусловлено вкладом многих независимо действующих и/или взаимодействующих полиморфных генов. Поэтому одним из принципиально важных путей установления природы генетической предрасположенности к таким заболеваниям, в том числе и к ВМК, становится сочетанный анализ ассоциации с заболеванием носительства аллелей и генотипов различных генов-кандидатов, полиморфизм каждого из которых исследован у одних и тех же индивидов [6].

Исследований по изучению потенциальной роли генов в развитии ВМК на сегодняшний день немного [237]. Некоторые авторы считают ВМК наиболее удобной моделью среди всех типов инсульта для генетических исследований в силу того обстоятельства, что данное заболевание характеризуется точностью фенотипических проявлений и в некоторых случаях - убедительными доказательствами генетической этиологии [221]. Исходя из современных представлений о патогенезе данного заболевания, для ВМК представляет интерес анализ возможного вклада в развитие заболевания тех генов, белковые продукты которых вовлечены в процессы, влияющие на целостность и реактивность стенки церебрального сосуда, функцию эндотелия, свертывающие свойства крови.

Поиск ассоциации с ВМК в большинстве исследований проводили по небольшому числу полиморфных участков генов-кандидатов; кроме того, при изучении генетической предрасположенности в группу исследования часто включали разные клинические формы геморрагических острых нарушений мозгового кровообращения, без учета этиологических и патогенетических факторов. Однако в последнее время пришло понимание, что исследования генетической предрасположенности к инсульту требуют тщательного фенотипирования, так как большинство аллелей риска, вероятно, способствуют развитию определенных подтипов заболевания [99]. Исходя из сказанного, представлялось целесообразным провести одновременное изучение панели полиморфных генетических маркеров риска развития и особенностей течения ВМК в клинически однородной группе с учетом этнической принадлежности больных.

Вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы - установить факторы риска развития и особенности клинического течения спонтанных внутримозговых кровоизлияний с учетом генетической предрасположенности в условиях Республики Саха (Якутия) для совершенствования критериев формирования групп повышенного риска и прогнозирования исхода заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести анализ структуры острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу с учетом пола, возраста и этнической принадлежности.

2. Изучить частоту основных факторов риска инсульта в группах больных спонтанными внутримозговыми кровоизлияниями и в контрольной группе, выявить факторы, ассоциированные с риском заболевания.

3. Провести анализ клинических характеристик спонтанных внутримозговых кровоизлияний в остром периоде заболевания и установить факторы его летального исхода.

4. Исследовать генетическую предрасположенность к спонтанным внутримозговым кровоизлияниям, анализируя ассоциацию заболевания с аллельным полиморфизмом локусов гена АРОЕ (эпсилон-полиморфизм и полиморфизм С-427Т), гена FGB (полиморфизм С-249Т), гена LPL полиморфизм T495G), гена АСЕ (полиморфизм I/D), гена СМА (полиморфизм G-1903A), гена tPA (полиморфизм -С7351Т), гена MTHFR (полиморфизм С667Т) в якутской этнической группе.

5. Провести анализ ассоциации между аллельным полиморфизмом изучаемых генов и особенностями клинического течения спонтанных внутримозговых кровоизлияний в якутской этнической группе.

Научная новизна. Впервые изучена госпитальная структура геморрагических форм острых нарушений мозгового кровообращения с учетом пола, возраста, этнической принадлежности в условиях экстремального климата Якутии. Проведена сравнительная характеристика факторов риска спонтанных ВМК среди монголоидной расы (на примере якутов) и европеоидной расы.

Впервые проведен комплексный клинический и молекулярно-генети-ческий анализ факторов риска развития и исхода спонтанных внутримозговых кровоизлияний в фенотипически и этнически однородной группе. Показано, что предрасположенность к заболеванию у якутов формируется совокупностью генетических и модифицируемых факторов. Вклад в риск развития заболевания вносят артериальная гипертония и, в меньшей степени, злоупотребление алкоголем, а также факторы генетической предрасположенности, влияющие на липидный обмен, свертывание крови, регулирование артериального давления.

Впервые изучены клинические особенности спонтанных внутримозговых кровоизлияний в условиях Якутии. Показано, что течение и исход заболевания зависят от особенностей кровоизлияния, возникающих в дебюте заболевания, и не зависят от исследованных генетических полиморфизмов и наличия немодифицируемых факторов риска инсульта.

Практическая значимость. Данные о госпитальной структуре острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу, полученные в настоящем исследовании, были использованы при составлении паспорта Республики Саха (Якутия) для участия в федеральной программе «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями» и открытия Регионального сосудистого центра в городе Якутске. Данные об особенностях клинического течения и исходах заболевания позволили определить необходимые виды и объемы специализированной помощи данной категории больных, в том числе нейрохирургической.

Результаты исследования факторов риска спонтанных внутримозговых кровоизлияний позволят создать комплексную программу профилактики, учитывающую наличие модифицируемых факторов и факторов генетической предрасположенности к заболеванию. На основе идентификации генетических маркеров риска станет возможным внедрение в медицинскую практику новой технологии прогноза заболевания — ДНК-диагностики предрасположенности к спонтанным внутримозговым кровоизлияниям.

Внедрение результатов работы в медицинскую практику позволит уменьшить заболеваемость и летальность от спонтанных внутримозговых кровоизлияний. Совершенствование критериев формирования групп повышенного риска с учетом генетической предрасположенности позволит улучшить эффективность профилактических мероприятий.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу кафедры неврологии и психиатрии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики медицинского института Якутского государственного университета им. М.К. Аммосова. Основные положения и результаты диссертации используются в практической деятельности Республиканской больницы № 2 - Центра экстренной медицинской помощи города Якутска.

Положения, выносимые на защиту:

1. В Республике Саха (Якутия) в госпитальной структуре геморрагических форм инсульта преобладают спонтанные внутримозговые кровоизлияния, характеризующиеся тяжелым клиническим течением, летальностью преимущественно в трудоспособном возрасте.

2. Предрасположенность к развитию внутримозговых кровоизлияний у якутов формируется совокупностью модифицируемых факторов (артериальной гипертензией и злоупотреблением алкоголем) и факторами генетической предрасположенности, наиболее значимым из которых является эпсилон-полиморфизм гена АРОЕ, участвующий в липидном метаболизме. Кроме того, в формирование предрасположенности к спонтанным внутримозговым кровоизлияниям вносят вклад гены, кодирующие компоненты систем свертывания крови, регулирования артериального давления и гомоцистеинового обмена.

3. Определяющими факторами, влияющими на увеличение риска летального исхода заболевания, являются объем и локализация внутримозговой гематомы, наличие осложнений в виде прорыва крови в ликворопроводящие пути и острой окклюзионной гидроцефалии. Влияния факторов тендерного признака и возраста на риск летального исхода внутримозговых кровоизлияний не установлено. Не установлено ассоциации между особенностями клинического течения спонтанных внутримозговых кровоизлияний, включая локализацию внутримозговой гематомы и исход заболевания, с исследованными аллельными полиморфизмами генов АРОЕ, FGB, СМА, LPL, tPA, MTHFR, АСЕ у якутов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на X Российско-Японском международном медицинском симпозиуме по медицинскому обмену (Якутск, 2003), региональной научно-практической конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004), международной научно-практической конференции «Проблемы сохранения генофонда народов Крайнего Севера» (Якутск, 2005), научно-практической конференции «Проблемы оказания экстренной медицинской помощи на догоспитальном этапе в Республике Саха (Якутия)» (Якутск, 2006), II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Сердечно-сосудистая патология в арктическом регионе России. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Якутск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере» (Якутск, 2008), II научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере» (Якутск, 2009), расширенном заседании Ученого совета Якутского научного центра комплексных медицинских проблем СО РАМН и кафедры неврологии и психиатрии медицинского института Якутского государственного университета (Якутск, 2009), научной сессии Академии наук РС(Я) «Научное обеспечение решений ключевых проблем города Якутска» (Якутск, 2009), Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура. Диссертация изложена на 201 странице и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 37 таблицами. Библиография содержит 43 названия работ отечественных и 218 названий работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Чугунова, Саргылана Афанасьевна

170 ВЫВОДЫ

1. Анализ госпитальной структуры острых нарушений мозгового кровообращения по геморрагическому типу показал, что средний возраст больных составляет 54,8± 13,02 года, возраст больных мужского пола меньше, чем больных женского пола. Наиболее распространенной формой данной патологии являются спонтанные внутримозговые кровоизлияния, составляющие 80,8% случаев и характеризующиеся летальностью преимущественно в трудоспособном возрасте (57 [51; 66] лет). Средний возраст больных внутримозговыми гематомами не имел отличий по тендерному и этническому признакам.

2. Модифицируемыми факторами риска развития спонтанных внутримозговых гематом среди представителей европеоидной расы является артериальная гипертензия, а среди представителей коренного этноса монголоидной расы - артериальная гипертензия и злоупотребление алкоголем.

3. Прогностически значимыми факторами риска летального исхода спонтанных внутримозговых кровоизлияний супратенториальной локализации являются большой объем кровоизлияния, наличие осложнений в виде прорыва крови в желудочки мозга и в субарахноидальное пространство, острой окклюзионной гидроцефалии, смешанная локализация гематомы. Повышение числа лейкоцитов в общем анализе крови и уровня глюкозы сыворотки, низкий балл по шкале Глазго и Скандинавской шкале, высокий балл по шкале NIHSS в дебюте заболевания являются предикторами летального исхода. Установлено, что немодифицируемые факторы — пол, возраст и этническая принадлежность, не вносят вклада в увеличение риска летального исхода заболевания.

4. При сравнении в общих группах больных спонтанными внутримозговыми кровоизлияниями и здоровых якутской этнической принадлежности частот носительства аллелей и генотипов генов АРОЕ (эпсилон-полиморфизм и полиморфизм С-427Т), FGB (полиморфизм С-249Т), LPL (полиморфизм T495G), АСЕ (полиморфизм I/D), СМА (полиморфизм G-1903А), tPA (полиморфизм -С7351Т), MTHFR (полиморфизм С667Т) значимые различия наблюдали только для эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ. Аллель е2 является протективным фактором в отношении риска заболевания, аллели е4 и s3 - предрасполагающими к заболеванию.

5. Выявлены тендерные различия в предрасположенности к ВМК у якутов: для мужчин установлена ассоциация с риском заболевания эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, полиморфизмов С667Т гена MTHFR и С-7351Т гена tPA, для женщин - ассоциация с заболеванием полиморфизма T495G гена LPL.

6. Комплексный анализ ассоциации аллельных сочетаний исследуемых полиморфизмов с риском внутримозговых кровоизлияний в общих группах больных и здоровых якутской этнической принадлежности выявил биаллельные сочетания, включающие аллели эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, T495G гена LPL, С667Т гена MTHFR, -С7351Т гена tPA и G-1903A гена СМА, носительство которых более значимо ассоциировано с риском заболевания, чем носительство одиночных аллелей. Носительство биаллельных сочетаний е4 АРОЕ и -С7351 tPA, е4 АРОЕ и С677 MTHFR, еЗ АРОЕ и -С7351 tPA, s3 АРОЕ и С677 MTHFR, гЗ АРОЕ и G-1903 СМА, G-1903 СМА и -С7351 tPA позитивно ассоциировано с риском заболевания. Для носительства биаллельных сочетаний е2 АРОЕ и Т495 LPL, 677Т MTHFR и -1903А СМА установлена негативная ассоциация с заболеванием.

7. Вклада исследованных полиморфизмов генов АРОЕ (эпсилон-полиморфизм и полиморфизм С-427Т), FGB (полиморфизм С-249Т), LPL (полиморфизм T495G), СМА (полиморфизм G-1903А), АСЕ (полиморфизм I/D), MTHFR (полиморфизм С667Т), tPA (полиморфизм -С7351Т) в особенности течения заболевания у якутов, включая локализацию внутримозговой гематомы и исход заболевания, не установлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для совершенствования помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в Республике Саха (Якутия) необходимо создание Регионального сосудистого центра и первичных сосудистых отделений, осуществляющих современные методы диагностики, лечения и профилактики инсульта.

2. С целью снижения заболеваемости спонтанными внутримозговыми кровоизлияниями необходимо проведение комплекса мероприятий по борьбе с факторами риска заболевания (артериальной гипертензией и злоупотреблением алкоголем), включающего ресурсы средств массовой информации.

3. Идентификация генетических маркеров риска спонтанных внутримозговых кровоизлияний должна стать основой создания нового персонифицированного метода профилактики заболевания. При обследовании больных якутской этнической принадлежности, имеющих факторы риска инсульта, целесообразно проводить генетическое тестирование по аллелям эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, а также полиморфизмов T495G гена LPL, G-1903A гена СМА, С667Т гена MTHFR, -С7351Т гена tPA для выявления групп высокого риска развития спонтанных внутримозговых кровоизлияний.

4. Данные о наличии установленных генетических маркеров риска спонтанных внутримозговых кровоизлияний необходимо использовать при проведении первичной и вторичной профилактики инсульта с учетом этнической принадлежности больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чугунова, Саргылана Афанасьевна, 2010 год

1. Алексеев В. П. Особенности развития атеросклероза и ИБС, их патоморфоз у коренного и пришлого населения Крайнего Севера: эпидемиол. и патологоанатом, исслед.: дис. . д-ра мед. наук. М., 1990. 464 с.

2. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982. 488 с.

3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. 2-е изд., доп. СПб.: ФОЛИАНТ, 2002. 397 с.

4. Виноградова Т.Е. Эпидемиология и хирургическая профилактика ишемического инсульта: дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 2006. 387 с.

5. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов / О. О. Фаворова и др. // Кардиол. вестн. 2007. Т. 2, № 1.С. 22-26.

6. Геморрагический инсульт. Практическое руководство /Под ред. В. И. Скворцовой, В. В. Крылова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 160 с.

7. Генетические маркеры сердечно-сосудистых заболеваний / Е. С. Кылбанова и др. // Якутск, мед. журн. 2003. № 4. С. 63 65.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика; пер. с англ. М.: Практика, 1999. 459 с.

9. Дэвис С. Роль снижения артериального давления во вторичной профилактике инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2003. № 9. С. 82 84.

10. Иллариошкин С. Н., Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002. С. 443-448.

11. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных; пер. с англ. /Ч. П. Ворлоу и др.; под ред. А. А. Скоромца, В. А. Сорокоумова. СПб.: Политехника, 1998. 629 с.

12. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Под ред. Н. В. Верещагина, М. А. Пирадова, 3. А. Суслиной. М.: Интермедика, 2002. 208 с.

13. Кендалл М., Стьюарт А. Статистические выводы и связи: пер. с англ. М.: Глав. ред. физ.-мат. лит., 1973. 899 с.

14. Ковальчук В. В., Скоромец А. А. Инсульт: эпидемиология, факторы риска и организация медицинской помощи // Неврол. журн. 2006. № 6. С. 46 — 49.

15. Лебедев В. В., Крылов В. В. Неотложная нейрохирургия: рук. для врачей. М.: Медицина, 2000. 568 с.

16. Леонов В. П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах. Томск: Изд-во ТГУ, 1990. 376 с.

17. Мамлеева Ф. Р., Кылбанова Е. С., Березовикова И. П. Избыточный вес. Выявление и коррекция: метод, рек. / Под ред. Ю. П. Никитина. Новосибирск, 1998. 20 с.

18. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10). М.: Медицина, 2003.

19. Николаева Т. Я. Ишемический инсульт в Восточно-Сибирском регионе: эпидемиология, факторы риска, клинико-генетические и нейроиммунные механизмы:.автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2006. 40 с.

20. Особенности клинических проявлений острого и восстановительного периодов у больных разного пола с инсультами /Д. А. Евлоева и др. //Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2002. № 6. С. 32 35.

21. Патофизиологические механизмы геморрагического инсульта и пути дифференцированной терапии /Е. И. Гусев и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Инсульт: прил. к журн. 2007. Вып. 21. С. 10 — 15.

22. Первичная профилактика церебрального инсульта. Ч. 1. /А. В. Преображенский и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2002. №6. С. 19-23.

23. Петрова И. Р. Клинические и генетические особенности гипертонической болезни в якутской популяции. Якутск: Сахаполиграфиздат, 2005. 104 с.

24. Пирадов М. А. Геморрагический инсульт: новые подходы к диагностике и лечению //Атмосфера. Нервные болезни. 2005. № 5. С. 17-19.

25. Прушенова С. А. Эпидемиология цереброваскулярных заболеваний в Бурятии: автореф. дис. .канд. мед. наук. Иркутск, 2001. 21 с.

26. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.

27. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации: сб. метод, рек., программ, алгоритмов /Под ред. В. И. Скворцовой. М.: Литтерра, 2007. С. 137- 168.

28. Спиральная и многослойная компьютерная томография: в 2 т.; пер. с англ. / М. Прокоп, М. Галански; под ред. А.В. Зубарева, Ш.Ш. Шотемора. М: МЕДпресс-информ, 2006. Т. 1. 413 с.

29. Справочник по прикладной статистике: в 2 т.: пер. с англ. /Под ред. Э. Ллойда, У. Ледермана, Ю. Н. Тюрина. М.: Финансы и статистика, 1989. Т. 1. 510 с.; Т. 2. 1990. 526 с.

30. Сравнительный генетический анализ различных форм низкорениновой артериальной гипертезии /Н.М. Чихладзе и др. //Молекулярная биология. 2008. Т. 42, №4. С. 588-598.

31. Структура цереброваскулярной патологии у населения г. Якутска и ее динамика за 20-летний период / В. А. Аргунов и др. //Тез. X Рос.-Японс. Междунар. мед. симп. 2003. С. 277.

32. Третьякова Н. Н. Эпидемиология и этнические особенности инсульта в г. Якутске (по данным регистра): автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. 25 с.

33. Тул Д. Ф. Сосудистые заболевания головного мозга: рук. для врачей; пер. с англ. / Под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. 6-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 608 с.

34. Федорова С. А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск: Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008. 235 с.

35. Фейгин В. JI. Эпидемиология и профилактика цереброваскулярных заболеваний в условиях Сибири: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1991. 60 с.

36. Функциональный исход ишемического и геморрагического инсульта после реабилитации в условиях стационара (исследование методом парных сравнений) / С. Паолюци и др. // Stroke. Рос. изд. 2004. Вып. I. С. 26 - 34.

37. Чазова И. Е. Артериальная гипертензия: состояние проблемы и принципы терапии // Лечение нервных болезней. 2003. № 3. С. 3 6.

38. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации: рук. для врачей и медицинских работников / Под ред. А. Н. Беловой, О. Н. Щепетовой. М.: Антидор, 2002. 440 с.

39. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans / A. V. Favorov et al. //Genetics. 2005. Vol. 171. P. 2113-2121.

40. A Western Australian kindred with Dutch cerebral amyloid angiopathy / P. K. Panegyres et al. //J. Neurol. Sci. 2005. Vol. 239, N 1. P. 75-80.

41. Admission blood glucose and short term survival in primary intracerebral haemorrhage: a population based study / R. Fogelholm et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. Vol. 76. P. 349-353.

42. Advances in the genetics of cerebrovascular disease and stroke / G. J. Hademenos et al. //J. Neurology. 2001. Vol. 56. P. 997-1008.

43. Age-dependent association of apolipoprotein E genotypes with stroke subtypes in a Japanese rural population / Y. Kokubo et al. //Stroke. 2000. Vol. 31, N 6. P. 1299-1306.

44. Age-related spontaneous intracerebral hematoma in a German community / H. Schutz et al. //Stroke. 1990. Vol. 21 P. 1412.

45. Alberts M. J. Genetics of cerebrovascular disease // Stroke. 2004. Vol. 35, N 2. P. 342-344.

46. Alberts M. J. Stroke genetics update // Stroke. 2003. Vol. 34, N 2. P. 342 344.

47. Alcohol and hemorrhagic stroke: the Honolulu Heart Program / R. P. Donahue et al. // JAMA. 1986. Vol. 255. P. 2311.

48. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half of the variance of serum enzyme levels /В. Rigat et al. // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 1343 1346.

49. Analysis of risk factors, localization and 30-day prognosis of intracerebral hemorrhage / D. Smajlovich et al. //Bosn. J. Basic Med. Sci. 2008. Vol. 8, N 2. -P. 121-125.

50. Angiotensinogen M235T and chymase gene CMA/B polymorphisms are not associated with nephropathy in type II diabetes /M.J. Zychma et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. P. 1965-1970.

51. Angiotensin I-converting enzyme and chymase gene polymorphisms -relationship to left ventricular mass in type 2 diabetes patients. / J. Gumprecht J. et al. //Med Sci Monit. 2002. Vol. 8(8). P. 603-606.

52. Angiotensin -I converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary artery disease /N. Beohar et al. //J. Investing. Med. 1995. Vol. 43. P. 275 457.

53. Angiotensin II AT 1 receptor blockade reserves pathological hypertrophy and inflammation in brain microvessels of spontaneously hypertensive rats /Н. Ando et al. //Stroke. 2004. Vol. 35. P. 1726 1731.

54. Ankle-brachial blood pressure in elderly men and the risk of stroke: the Honolulu Heart Program / R. D. Abbott et al. //J. Clin. Epidemiol. 2001. Vol. 54, N 10. P. 973 -978!

55. Antyhypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomized controlled trials / F. Gueyffier et al. //Lancet. 1999. Vol. 353. P. 793 -796.

56. APOE epsilon2/epsilon4 polymorphism and cerebral microbleeds on gradient-echo MRI / M. Kim et al. //Neurology. 2005. Vol.65, N 9. P. 1474-1475.

57. Apolipoprotein E and Carotid Artery Atherosclerosis/ the Rotterdam Study / A. J. C. Slooter et al. //Stroke. 2001. Vol. 32. P. 1947.

58. Apolipoprotein E epsilon 2 is associated with new hemorrhage risk in brain arteriovenous malformations / L. Pawlikowska et al. // Neurosurgery. 2006. Vol. 58, N5. P. 838-843.

59. Apolipoprotein E genetic polymorphism and stroke subtypes in a Bangladeshi hospital-based study I A. H. Chowdhury et al. // J. Epidemiol. 2001. Vol. 11, N 3. P. 131-138.

60. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage /Н. C. O'Donnel et al. // New England Journal of Medicine. 2000. Vol. 342. P. 240-245.

61. Apolipoprotein E genotype, atherosclerosis, and cognitive decline: The Rotterdam Study / A. J. Slooter et al. // J. Neural. Trasm. 1998. Vol. 53. P. 17 -29.

62. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer's disease: allelic variation and receptor interactions / G. W. Rebeck et al. // Neuron. 1993. Vol. 11. P. 575- 580.

63. Apolipoprotein E polymorphism and stroke in a population from eastern Turkey / S. Duzenli et al. // J. Neurogenet. 2004. Vol. 18, N 1. P. 365 375.

64. Apolipoprotein H gene polymorphisms and risk of primary cerebral hemorrhage in a Chinese population / J. Xia et al. // Cerebrovasc. Dis. 2004. Vol. 17, N 2-3. P. 197-203.

65. Appelros P., Nydevik I., Viitanen M. Poor outcome after first-ever stroke: Predictors for Death, Dependency, and Reccurent Stroke Within the First Year // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 122 126.

66. Arboix A. Clinical study of 14 patients with pontine hemorrhage // Med. Clin. (Bare). 2008. Vol. 130, 9. P. 339 341.

67. Arboix A., Rennie M. Clinical study of 28 patients with cerebellar hemorrhage. // Med. Clin. (Bare). 2009. Vol. 132, N 17. P. 665 668.

68. Association between renin-angiotensin-aldosterone system genotypes and haplotypes and risk of ischemic stroke of atherosclerotic etiology / S. Saidi et al. // Acta Neurologica Scandinavica. 2009. Vol. 119, N 6. P. 356 363.

69. Association of apolipoprotein E epsilon2 with white matter disease but not with microbleeds / R. Lemmens et al. // Stroke. 2007. Vol. 38, N 4. P. 1185-1188.

70. Association of apolipoprotein E4 and haplotypes of the apolipoprotein E gene with lobar intracerebral hemorrhage / D. Woo et al. // Stroke. 2005. Vol. 36, N 9. P. 1874-1879.

71. Berciano J. From the genetics to the prevention of stroke // Rev. Neurol. 1999. Vol. 29, N9. P. 836-847.

72. Beta-fibrinogen gene -455A/G polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese stroke patients / Y. Liu et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2002. Vol. 115, N 2. P. 214-216.

73. Beta-fibrinogen gene polymorphism (C148~>T) is associated with carotid atherosclerosis: results of the Austrian Stroke Prevention Study / H. Schmidt et al. //Artherioscler.Thromb. Vase. Biol. 1998. Vol. 18, N 3. P. 487 492.

74. Beta-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction: the ECTIM Study /1. Behague et al. // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 440 449.

75. Bishop Т., Sham P. Analysis of multifactorial disease // BIOS Ltd. 2000. P. 345.

76. Broderick J. P., William M. Feinberg Lecture: Stroke therapy in the year 2025. Burden, breakthroughs and barriers to progress // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 205 -211.

77. Bullido M. J., Valdivieso F. Apolipoprotein E gene promoter polymorphisms in Alzheimer's disease // Microsc. Rec. Techn. 2000. Vol. 50. P. 261 267.

78. C677T polymorphism of the methylenehydrofolate reductase gene and the risk of ischemic stroke in Polish subjects / I. Goracy et al. // Journal of Applied genetics. 2009. Vol. 50, N 1. P. 63 67.

79. CADASIL syndrome in a large Turkish kindred caused by the K90C mutation in the Notch3 receptor / U. Utku et al. // Eur. J. Neurol. 2002. Vol. 9, N 1. P. 23 -28.

80. Caicoya M., Corrales C., Rodriguez T. Family history and stroke: a community case-control study in Austrias, Spain // J. Epidemiol. Biostat. 1999. Vol. 4. P. 313 -320.

81. Caudate hemorrhage / R. W. Stein et al. // Neurology. 1984. Vol. 34. P. 1549.

82. Cerebrovascular risk factors and stroke subtypes: differences between ethnic groups /С. Hajat et al. // Stroke. 2001. Vol. 32, N 1. P. 37 42.

83. Chen J., Li Y., Zhou J. A study of relationship between oral contraceptives and gene polymorphism and types of stroke // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.2001. Vol. 22, N 4. P. 273 276.

84. Cheung R. Т., Zou L. Y. Use of the Original, Modified or New Intracerebral Henorrhage Score to Predict Mortality and Morbidity After Intracerebral Hemorrhage // Stroke. 2003. Vol. 43. P. 1717 1722.

85. Christensen H., Boysen G. Blood glucose increases early after stroke onset: a study on serial measurements of blood glucose in acute stroke // Eur. J. Neurol.2002. Vol. 9. P. 297-301.

86. Coagulation factor XIII VaI34Leu polymorphism in patients with small vessel disease or primary intracerebral hemorrhage / A. Slowik et al. // Cerebrovasc. Dis. 2005. Vol. 19, N 3. P. 165 170.

87. Danser J., Shunkert H. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: potential mechanisms for there association with cardiovascular diseases // Eur. J. Pharmacology. 2000. Vol. 410. P. 303-316.

88. DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage / A. Slowik et al. //Neurology. 2004. Vol. 63, N 2. P. 359 361.

89. Deeb S. S., Peng R. Structure of the human lipoprotein lipase gene //Biochemistry. 1989. Vol. 28. P. 4131.

90. Del Zoppo G. J., Mori E. Hematological causes of intracerebral hemorrhage and there treatment // Neurosurgical Clinics of North America. 1992. Vol. 3. P. 637 — 658.

91. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien et al. // Nature. 1992. Vol. 359. P. 641 -644.

92. Deletion polymorphisms of the angiotensin I-converting enzyme is associated with increased risk for myocardial infarction and coronary artery disease / B. R. Winkelmann et al. //Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 125, N 1. P. 19 25.

93. Dichgans M., Hegele R.A. Update on the genetic of stroke and cerebrovascular disease 2008 // Stroke. 2009. Vol. 40, N.5. P. 289-291.

94. Differences in intracerebral hemorrhage between Mexican Americans and non-Hispanic whites / D. B. Zahuranec et al. // Neurology. 2006. Vol. 66. P. 30 34.

95. Diringer M. N., Edwards D. F., Zazulia A. R. Hydrocephalus: a previously unrecognized predictor of poor outcome from supratentorial intracerebral htmorrage //Stroke. 1998. Vol. 29. P. 1352 1357.

96. Doris P. A. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease: common variant hypothesis // Hypertension. 2002. Vol. 39. P. 323 -331.

97. Early neurologic deterioration in intracerebral hemorrhage. Predictors and associated factors / R. Leira et al. // Neurology. 2004. N 63. P. 461 467.

98. Eastern stroke and coronary heart disease collaborative research group. Blood pressure, cholesterol, and stroke in eastern Asia // Lancet. 1998. Vol. 352. P.1801-1807.

99. Effect of apolipoprotein E genotype on in-hospital mortality following intracerebral haemorrhage / M. O. McCarron et al. // Acta Neurol. Scand. 2003. Vol. 107, N2. P. 106-109.

100. Effects of Perindopril-Based Blood Pressure-Lowering Regimen on the Risk of Recurrent Stroke Accoding to Stroke Subtype and Medical History. The PROGRESS Trial / N. Chapman et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 116-121.

101. Elston R. C. Linkage and association // Genet. Epidemiol. 1998. N 15. P. 565 -576.

102. Ethnic differences in fibrinogen levels: the role of environmental factors and the beta-fibrinogen gene / D. G. Cook et al. // Am. J. Epidemiol. 2001. Vol. 153, N 8. P. 799-806.

103. Ethnic differences in risk factors for ischemic stroke. A European case-control study / C. Hajat et al. // Stroke. 2004. Vol. 35, N 7. P. 1562 1567.

104. Ethnic differences in stroke incidence. The south London Stroke register / J. Stewart et al. // British Medical Journal. 1999. Vol. 318. P. 967 971.

105. Factor XIII Val34Leu polymorphism in primary intracerebral haemorrhage / J. Corral et al. // Hematol. J. 2000. Vol. 1. P. 269 273.

106. Familial aggregation of stroke and intracerebral hemorrhage / D. Woo et al. //Stroke. 2000. Vol. 31. P. 316.

107. Familial clustering of intracerebral hemorrhage: A prospective study in North Carolina / M. J. Alberts et al. // Neuroepidemiology. 2002. Vol. 21. P. 18 21.

108. Familial occurrence of moyamoya disease: a clinical study / H. J. Seol et al. //Childs Nerv. Syst. 2006. Vol. 22, N 9. P. 1143 1148.

109. Family history as a risk factor for stroke in young women / H. Kim et al. // J. Prev. Med. 2004. Vol. 27, N 5. P. 391 396. [138]

110. Family histoiy of stroke in stroke types and subtypes / P. Polychronopoulos et al.//J. Neurol. Sci. 2002. Vol. 195, N2. P. 117-122.

111. Favorov A. V., Ochs M. F. MCMC method for identification of allelic patterns In Data with quantitatively describable phenotypic features // BGRS' 2002, Novosibirsk, Russia, July 14-20, 2002. Vol. 2. P. 47 50.

112. Fisher С. M. Cerebral miliary aneurysms in hypertension // Am J. Pathol. 1972. Vol. 66. P. 313.

113. Flossmann E., Schulz U. G., Rothwell P. M. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke // Stroke. 2004. Vol. 35, N 1. P. 212-227.

114. Frecuency and allelic asosiation of common variants in the lipoprotein lipase gene in different ethnic group: the Wandsworth Heart and Stroke Study / S. Hall et al. //Genet. Epidemiol. 2000. Vol. 18, N 3. P. 203 216.

115. Frey J. L., Jahnke H. K., Goslar P. W. Study of the propensity for hemorrhage in Hispanic Americans with stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 17, N 2. P. 58-63.

116. Frossard P.M., Malloy M.J., Lestringant G.G., Kane J.P. Haplotypes of the humen rennin gene associated with essential hypertension and stroke / P. M. Frossard et al. // J. Hum. Hypertens. 2001. Vol. 15, N 1. P. 49 55. [101]

117. Gebel J. M., Roderick J. P. Intracerebral hemorrhage // Neurologic Clinics. 2000. Vol. 19. P. 419-438.

118. Gender-related association between beta-fibrinogen genotype and plasma fibrinogen levels and linkage disequlibrium at the fibrinogen locus in Greenland Inuit / M. P. De Maat et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. Vol. 15, N 7. P. 856-860.

119. Gender-specific associations of the fibrinogen В beta 448 polymorphisms, fibrinogen levels, and acute cerebrovascular disease / A. M. Carter et al. //Aterosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1997. Vol. 17. P. 589 594.

120. Genetic and environmental risk factors for intracerebral hemorrhage: preliminary results of a population-based study / D. Woo et al. // Stroke. 2002. Vol. 33, N 5. P. 1190- 1196.

121. Genetic Epidemiology of Intracerebral Hemorrhage / D. Woo et al. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2005. Vol. 14, N 6. P. 239 243.

122. Genetic Factors for Ischemic and Hemorrhagic Stroke in Japanese Individuals / Y. Yamada et al. // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 2211 2218.

123. Genetic Factors in Neonatology Study Group. The effect of the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene in infants with a birth weight below 1500 g. / W. Gopel et al. // J. Pediatr. 2002. Vol. 140, N 6. P. 688 692.

124. Genetic predisposition to stroke in relatives of hypertensives / M. Nicolaou et al. // Stroke. 2000. Vol. 31, N 2. P. 487 492.

125. Genetic risk for ischemic and hemorrhagic stroke / Y. Yamada et al. //Arterioscler.Thromb. Vase. Biol. 2006. Vol. 26, N 8. P. 1920 1925.

126. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population / S. Nishiuma et al. //Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. Vol. 9. P. 373 379.

127. Greenberg S. M. Cerebral amyloid angiopathy and vessel dysfunction //Cerebrovasc. Dis. 2002. 13 Suppl 2. P. 42 47.

128. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults / J. Broderick et al. // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 2001 2023.

129. Haan J. Herediatiary cerebral amyloid angiopathies // Stroke: predisposing conditions / Ed. D. Leys. London: Remedica Publishing, 2002. P. 79-88.

130. Haan J., Algra P. R., Roos R. A. Hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis-Dutch type: clinical and computed tomographic analysis of 24 cases //Archives of Neurology. 1990. Vol. 47. P. 649 653.

131. Hemorrhage is uncommon in new Alzheimer family with Flemish amyloid precursor protein mutation / W. S. Brooks et al. // Neurology. 2004. Vol. 63, N 9. P. 1613-1617.

132. Hemorrhagic Stroke Project Investigators. Major risk factors for aneurismal subarachnoid hemorrhage in the young are modifiable / J. P. Broderick et al. //Stroke. 2003. Vol. 34. P. 1375 1381.

133. Hereditary dementia with intracerebral hemorrhages and cerebral amyloid angiopathy / A. M. Remes et al. // Neurology. 2004. Vol. 63, N 2. P. 234 240.

134. Herzig M. C., van Nostrand W. E., Jucker M. Mechanism of cerebral betaamyloid angiopathy: murine and cellular models // Brain Pathol. 2006. Vol. 16. P. 40-54.

135. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality. Ten-year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study / T. S. Olsen et al. // Stroke. 2007. Vol. 38, N 10. P. 2646-2651.

136. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaL //J. Lipid Res. 1990. Vol. 31. P.545-548.

137. Hyperglycemia and short-term outcome in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage / D. A. Godoy et al. // Neurocrit. Care. 2008. Vol. 9, N 2. P. 217-229.

138. Hypertensive putaminal hemorrhage / D. B. Hier et al. // Ann Neurol. 1977. N l.P. 152.

139. Hypotension at presentation is an indicator of poor prognosis in acute intracerebral haemorrhage / N. Hosomi et al. // J. Рак. Med. Assoc. 2008.Vol. 58, N 7. P. 359-361.

140. Iadecola C., Gorelick P. Hypertension, Angiotensin, and Stroke: beyond Blood Pressure // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 348 350.

141. II Genotype of the angiotensin-converting enzyme gene increases the risk for subarachnoid hemorrhage from ruptured aneurysm / A. Slowik et al. // Stroke. 2004. Vol. 35, N 7. P. 1594 1597.

142. Imaging and clinical prognostic indicators for early hematoma enlargement after spontaneous intracerebral hemorrhage / N. Ji et al. // Neurol. Res. 2009. Vol. 31, N4. P. 362-366.

143. Incidence and Occurrence of Total (First-Ever and Recurrent) Stroke / G. R. Williams et al. // Stroke. 1999. Vol. 30. P. 2523 2528.

144. Incidence and risk factors for stroke in American Indians: the Strong Heart Study / Y. Zhang et al. // Circulation. 2008. Vol. 118, N 15. P. 1577 1584.

145. Incidence of stroke in Shibata, Japan, 1976-1978 / H. Tanaka et al. // Stroke. 1981. Vol. 12.460-466.

146. Incidence of Hemorrhagic Stroke in Black Caribbean, Black African, and White Populations. The Sought London Stroke Register, 1995-2004 /N. C. Smeeton et al. // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 3133 3138.

147. Intracerebral Hemorrhage Triggers Interleukin-6 and Interleukin-10 Relase in Blood / T. Dziedzic et al. // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2334 2335.

148. Is the factor XIII 34Val/Leu polymorphism a protective factor for cerebrovascular disease? / G. Endler et al. // Br. J. Haematol. 2003. Vol. 120, N 2.P. 310-314.

149. Japan Standard Stroke Registry Study Group. Predictors of intracerebral hemorrhage severity and its outcome in Japanese stroke patients / N. Hosomi et al. // Cerebrovasc. Dis. 2009. Vol. 27, N 1. P. 67-74. [124]

150. Jellinger K. A., Lauda F., Attems J. Sporadic cerebral amyloid angiopathy is not a frequent cause of spontaneous brain hemorrhage // Eur. J. Neurol. 2007. Vol. 14, N8. P. 923 -928.

151. Kubota M., Yamaura A., Ono J. Prevalence of risk factors for aneurismal subarachnoid haemorrhage: results of a Japanese multicentre case control study for stroke // Br. J. Neurosurg. 2001. Vol. 15, N 6. P. 474 478.

152. Lack of association between angiotensin I-converting enzyme gene deletion polymorphism and cerebrovascular disease in Taiwanese / J. J. Lin et al. // J. Formos. Med. Assoc. 2000. Vol. 99, N 12. P. 895 901.

153. Lack of association of angiotensin-converting enzyme (DD/II) and angiotensinogen M235T gene polymorphisms with renal function among Chinese patients with type II diabetes / T. Y. Wong et al. // Amer. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33, N6. P. 1064- 1070.

154. Lack of association of lobar intracerebral hemorrhage with apolipoprotein E genotype in an unselected population / T. Seifert et al. // Cerebrovasc. Dis. 2006. Vol. 21, N4. P. 266-270.

155. Lack of Evidence for an Association Between Hemodynamic Variables and Hematoma Growth in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage / E. C. Jauch et al. //Stroke. 2006. Vol. 37. P. 2061.

156. Landau W.M. Is cholesterol a risk factor for stroke? // NO. Arch Neurol. 1999, Vol.56. P.1521-1524.

157. Levy E., Jaskolski M., Grubb A. The role of cystatin С in cerebral amyloid angiopathy and stroke: cell biology and animal models // Brain Pathol. 2006. Vol. 16, N1. P. 60-70.

158. Linderstrom E., Baysen G., Nyboe J. Influence of systolic and diastolic blood pressure on stroke risk: a prospective observational study // Am J. Epidem. 1995. Vol. 142. P. 1279- 1290.

159. Lipoprotein lipase gene polymorphism: association with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study / R. Jemaa et al. // J. Lip. Res. 1995. Vol. 36. P. 2141.

160. Lobar brain hemorrhages and white matter changes: Clinical, radiological and laboratorial profiles / L. F. Maia et al. // Cerebrovasc. Dis. 2006. 22(2-3). P. 155 -161.

161. Lobar intracerebral hematomas: clinical and CT analysis of 22 cases / C. S. Kase et al. // Neurology. 1982. Vol. 32. Р. 1146.

162. LPL polimorphism predicts stroke risk in men / A. C. Morrison et al. //Genet. Epidemiol. 2002. Vol. 22, N 3. P. 233 242.

163. Lys(173)Arg and -344T С variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension / Komiya I et al. // Hypertension. 2000. Vol. 35(3). P. 699703.

164. Mahley R. W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology // Science. 1988. Vol. 240. P. 622-630.

165. Mahley R. W., Nathan B. P., Pitas R. E. Apolipoprotein E: structure, function, and possible roles in Alzheimer's diseases // Ann. NY Acad. Sci. 1996. Vol. 777. P. 139- 145.

166. Majersik J. J., Skalabrin E. J. Single-gene stroke disorders // Semin. Neurol. 2006. Vol. 26, N1. P. 33-48.

167. Management of Acute Stroke / Ed. A. Shuaib, L. B. Goldstein. New York: Marcel Dekker, 1999. P. 399 414.

168. Markus H. S., Alberts M. J. Update on Genetics of Stroke and Cerebrovascular Disease 2005 // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 288 290.

169. Martinez-Gonzalez N. A., Sudlow C. L. Effects of apolipoprotein E genotype on outcome after ischaemic stroke, intracerebral haemorrhage and subarachnoid haemorrhage // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77, N 12. P. 1329 1335.

170. Mattson M. P. Advances fuel Alzheimer's conundrum // Nat. Genet. 1997. Vol. 17. P. 254-256.

171. McCarron M. O., Delong D., Alberts M. J. APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis // Neurology. 1999. Vol. 53. P. 1308-1311.

172. McCarron M. O., Nicoll J. A. R. Apolipoprotein E genotype and cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. Vol. 903. P. 176 179.

173. Meade T. W. Fibrinogen and other clotting factors in cardiovascular disease. Atherosclerotic cardiovascular disease, hemostasis and endothelial function /Ed. R. Francis. N.Y.: Marcel Dekker, 1992. P. 1-34.

174. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott et al. // Stroke. 1989. Vol. 20. P. 864 870.

175. Meschia J. F., Brott T. G., Brown R. D. Genetics of cerebrovascular disorders //Mayo Clin. Proc. 2005. Vol. 80, N 1. P. 122 132.

176. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms are associated with ischemic and hemorrhagic stroke: Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and A1298C / A. Sazci et al. // Brain Res. Bull. 2006. Vol. 71, N 1/3. P. 45 50.

177. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (C677T), hyperhomocysteinemia, and risk of ischemic cardiovascular disease and venous thromboembolism / J. Frederiksen et al. // Blood. 2004. Vol. 15, N. 104(10). P. 3046-3051.

178. Microbleeds in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type / R. van den Boom et al. // Neurology. 2005. Vol. 64, N 7. P. 1288 1289.

179. Molecular Cloning / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis; ed C. Nolan. Cold Spring Harbor Press. 1989. P. 9.17-9.19.

180. Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrhage / Y. Silva et al. // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 86-91.

181. Multicenter Case-Control Study in China. Elevated plasma homocysteine was associated with hemorrhagic and ischemic stroke, but methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism was a risk factor for thrombotic stroke: a

182. Multicenter Case-Control Study in China / Z. Li et al. // Stroke. 2003. Vol. 34, N 9. P. 2085-2090.

183. Multivariate analysis of risk factors for stroke: eight-year follow-up of farming villages in Akita, Japan / H. Ueshima et al. // Prevent. Med. 1980. Vol. 9. P. 722.

184. Nicoll J. A., McCaiTon M. О. APOE gene polymorphisms as a risk factor for cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage // Amyloid. 2001. Vol. 8. P. 51 -55.

185. Niu Т., Chen X., Xy X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular diseases: therapeutic implications // Drugs. 2002. Vol. 62. P. 977-993.

186. Ojemann R. G., Heros R. C. Spontaneous brain hemorrhage // Stroke. 1983. Vol. 14. P. 468-475.

187. Orlacchio A., Bernardi G. Research actuality in the genetics of stroke // Clin. Exp. Hypertens. 2006. Vol. 28, N 3-4. P. 191 197.

188. Ortel T. L. Genetics of coagulation disorders // Genetics of cerebrovascular disease / Ed. M. J. Alberts. New York: Futura Publishing Company, 1999. P. 129 156.

189. Phosphodiesterase 4D gene polymorphism is associated with ischaemic and haemorrhagic stroke / H. Xue et al. // Clin. Sci. (Lond). 2009. Vol. 116. P. 335 -340.

190. Poirier J., Sevigny P. Apolipoprotein E4, cholinergic integrity and the pharmocogenetics of Alzheimer's disease // J. Neural. Trasm. 1998. Vol. 53. P. 199-207.

191. Polymorphism of apoprotein E (APOE), ethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and paraoxonase (PON1) genes in patients with cerebrovascular disease /Е. Topic et al. // Clin. Chem. Lab. med. 2001. Vol. 39, N 4. P. 346 350.

192. Polymorphism of coagulation factor XIII subunit A and risk of nonfatal hemorrhagic stroke in young white women / A. P. Reiner et al. // Stroke. 2001. Vol. 32, N 11. P. 2580-2586.

193. Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese / Y. Shimo-Nakanishi et al. // Stroke. 2002. Vol. 32, N7. P. 1481 1486.

194. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and risk of primary intracerebral hemorrhage / S. Greisenegger et al. // Eur. J. Neurol. 2007. Vol. 14. P. 1098- 1101.

195. Polymorphisms of clotting factors modify the risk for primary intracranial hemorrhage / J. Corral et al. // Blood. 2001. Vol. 97, N 10. P. 2979 2982.

196. Polymorphisms of the beta fibrinogen gene and plasma fibrinogen concentration in Caucasian and Japanese population samples / H. Iso et al. // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 73, N l.P. 106-111.

197. Prediction of functional outcome in patients with primary intracerebral hemorrhage: the FUNC score / N. S. Rost et al. // Stroke. 2008. Vol. 39, N 8. P. 2304-2309.

198. Predictors of good outcome in medium to large spontaneous supratentorial intracerebral haemorrhages / M. Castellanos et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. Vol. 76. P. 691-695.

199. Predictors of outcome in warfarin-related intracerebral hemorrhage / A. Y. Zubkov et al. // Arch. Neurol. 2008. Vol. 65, N 10. P. 1320 1325.

200. Prevalence and magnitude of classical risk factors for stroke in a cohort of 5092 Chinese steelworkers over 13,5 years of follow-up / X-F. Zhang et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 1052- 1056. .

201. Proportion of Different Subtypes of Stroke in China / Zhang Lin-Feng et al. //Stroke. 2003. Vol. 34. P. 2091 2096.

202. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1547- 1653.

203. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer's diseases / E. H. Corder et al. // Nat. Genet. 1994. N 7. P. 180 184.

204. Race-ethnic disparities in the impact of stroke risk factors: the northern Manhattan stroke study / R. L. Sacco et al. // Stroke. 2001. Vol. 32, N 8. P. 1725 1731.

205. Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis / J. P. Broderick et al. // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 1072 1075.

206. Relation of left ventricular hypertrophy and geometry to asymptomatic cerebrovascular damage in essential hypertension / K. Kohara et al. // Am J Cardiol. 1999. Vol. 83, N 3. P. 367-370.

207. Relationship of angiotensin converting enzyme genotype with serum triglyceride concentration in stroke patients / T. del Ser et al. // Neurosc. Lett. 2001. Vol. 316. P. 21-24.

208. Renin-Angiotensin system genetic polymorphism and soft sensitivity in essential hypertension / V. Giner et al.l // Hypertension. 2000. Vol. 35, N 2. P. 512-517.

209. Risk factors for intracerebral hemorrhage in general population: a systematic review. / Ariesen M.J. et al. // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 2060-2065.

210. Risk of stroke in male cigarette smokers / R. D. Abbott et al. // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 315, N 12. P.717 720.

211. Role of Blood Clot Formation in Early Edema Development After Experimental Intracerebral Hemorrhage / Y. Xi et al. // Stroke. 1998. Vol. 24. P. 2580 2586.

212. Ropper A. H., Davis K. R. Lobar cerebral hemorrhages: acute clinical syndromes in 26 cases // Ann. Neurol. 1980. Vol. 8. P. 141.

213. Rose G., Collwell L. Randomised controlled trial of antismoking advice: final (20 year) results // J. Epidemiol. Commun. Health. 1992. Vol. 46. P. 75 77.

214. Ross O. A., Worrall В. В., Meschia J. F. Advancing stroke therapeutics through genetic understanding // Curr. Drug Targets. 2007. Vol. 8, N 7. P. 850-859.

215. RostN. S., Greenberg S. M., Rosand J. The genetic architecture of intracerebral hemorrhage // Stroke. 2008. Vol. 39, N 7. P. 2166 2173.

216. Sex Differences in Clinical Presentation, Resource Use, and 3-Month Outcome of Acute Stroke in Europe. Data from a Multicenter Multinational Hospital-Based Registry / A. D. Carlo et al. // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 1114-1119.

217. Seppo J., Hillbom M., Palomaki H. Risk factors for spontaneous intracerebral hemorrhage // Stroke. 1995. Vol. 26. P. 1558 1564.

218. Sia S. F., Tan K. S., Waran V. Primary intracerebral haemorrhage in Malaysia: in-hospital mortality and outcome in patients from a hospital based registry // Med. J. Malaysia. 2007. Vol. 62, N 4. P. 308 312.

219. Sing С. F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am. J. Hum. Genet. 1985. Vol. 37. P. 268-285.

220. Smith E. E., Greenberg S. M. (3-amyloid, blood vessels, and brain function //Stroke. 2009. Vol. 40, N 7. P. 2601 2606.

221. Spontaneous intracerebral hemorrhage / A. I. Qureshi et al. // New England Journal of Medicine. 2000. Vol. 344. P. 1450 1460.

222. Stamler J., Stamler R., Neaton J. D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risk: US population data //Arch. Intern. Med. 1993. Vol. 153. P. 615-622.

223. Starr J. M., Rush M., Dennis M. S. Parental causes of death in primary intracerebral haemorrhage // Cerebrovasc. Dis. 2001. Vol. 12, N 4. P. 313 317.

224. Strittmatter W. J., Roses A. D. Apolipopronein E Alzheimer's disease // Annu. Rev. Neurosci. 1996. Vol. 319. P. 53 77.

225. Stroke genetics / Edited by Hugh Markus. First publish. New York: Oxford University Press Inc., 2003. 346 p.

226. Stroke in Biracial Population: the Excess Burden of Stroke Among Blacks / B. Kissela et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 426 431.

227. Stroke in the Young in the Northern Manhattan Stroke Study / B. S. Jacobs et al. // Stroke. 2002. Vol. 33, N 12. P. 2789 2793.

228. Stroke syndromes / Ed. J. Bogousslavsky, L. Caplan. Second edition. New York: Cambridge University Press, 2001. 747 p.

229. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management / Ed. H. J. M. Barnett, J. P. Mohr, В. M. Stein, F. M. Yatsu. Second Edition. New York: Churchill Livingstone, 1992. 1270 p.

230. The -148G/T fibrinogen gene polymorphism and fibrinogen levels in ischaemic stroke: a case controle study / P. M. G. van Goor et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2005. Vol. 76. P. 121.

231. The genetics of primary haemorrhagic stroke, subarachnoid haemorrhage and ruptured intracranial aneurysms in adults / G. Peck et al. // PLoS ONE. 2008. Vol. 3.P. 3691.

232. The Harvard Cooperative Stroke Registry: a prospective registry / J. P. Mohr et al. //Neurology. 1978. Vol. 28. P. 754.

233. The influence of apolipoprotein E genotype on outcome after spontaneous subarachnoid hemorrhage: a preliminary study / L. T. Dunn et al. // Neurosurgery. 2001. Vol. 48, N 5. P. 1006 1010.

234. The insertion-deletion polymorphism of the angiotensin converting ensime gene and cardiovascular risk / J. A. Staessen et al. // J. Hypertension. 1997. Vol. 15. P. 1579-1592.

235. The lipoprotein lipase Ser447Ter mutation and risk of stroke in the Chinese / S. P. Zhao et al. // Clin. Chim. Acta. 2003. Vol. 330, N 1-2. P. 161 164.

236. The relationship of apolipoprotein H G1025C (Try316Ser) polymorphism with stroke and its effect on plasma lipid levels in Changsha Hans / J. Xia et al. //Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003. Vol. 20, N 2. Р. 114 118.

237. The relationship of apolipoprotein H gene polymorphism with stroke / J. Xia et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003. Vol. 83, N 7. P. 537 540.

238. Thomson G., Esposito M.S. The genetics of complex disease // T.I.G. 1999. Vol. 15 (millennium issue). M17-M20.

239. Three-Year Survival and Stroke Recurrence Rates in Patients with Primary Intracerebral Hemorrhage / E. Zia et al. // Stroke. 2009. Vol. 40, N 11. P. 3567 -3573.

240. Tissue plasminogen activator -7351C/T enhancer polymorphism is a risk factor for lacunar stroke / J. Jannes et al. // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 1090-1094.

241. Trends in Stroke Incidence and Acute Case Fatality in a Japanese Rural Area. The Oyabe Study / Y. Morikawa et al. // Stroke. 2000. Vol. 31. P. 1583 1587.

242. Trends in the Incidence, Mortality, and Survival Rate of Cardiovascular Disease in a Japanese Community. The Hisayama Study / M. Kubo et al. // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 2349-2354.

243. Trimble В., Wainwright K., Lanier A. Stroke in Yup'ik Eskimos // Neurology. 1999. Vol. 52. P. 313.

244. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration /

245. F.M. van 4 Hooft et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. Vol. 19(12). P.3063-3070.

246. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality / J. P. Broderick et al. // Stroke. 1993. Vol. 24. P. 987 993.

247. Wade D. T. Measurement in neurological rehabilitation // New York: Oxford University Press, 1992.

248. Wannamethee S.G., Shaper A.G. Patterns of alcohol intake and risk of stroke in middle-aged British men //Stroke. 1996. Vol.27. P. 1033-1039.

249. Wannamethee S.G., Shaper A.G. Alcohol, coronary heart disease and stroke: an examination of the J-shaped curve // Neuroepidemiol. 1998. Vol. 17. P. 288-295.

250. Waters R. J., Nicoll J. A. Genetic influences on outcome following acute neurological insults // Curr. Opin. Crit. Care. 2005. Vol. 11, N 2. P. 105 110.

251. Werbrouck B. F., De Bleecker J. L. Intracerebral haemorrhage in CADASIL. A case report // Acta Neurol. Belg. 2006. Vol. 106/4, N 4. P. 219 221.

252. What Determines Good Recovery in Patients with the most Severe Strokes? / H. S. Jorgensen et al. // Stroke. 1999. Vol. 30. P. 2008-2012.

253. Xi G., Keep R. F., Hoff J. T. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage //Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, N 1. P. 53 63.

254. Young W. L., Yang G. Y. Are there genetic influences on sporadic brain arteriovenous malformations? // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 2740 2745.1. АНКЕТА

255. ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

256. История болезни №Дата исследования1. Фамилия Имя Отчество2. Дата рождения/ возраст3. Пол3. Национальность4. Домашний адрес, телефон5. Семейное положение6. ДИАГНОЗ7. Дата заболевания

257. АНАМНЕЗ: дата появления первых признаков цереброваскулярной недостаточности81 Сопутствующие заболевания

258. Перенесенные операции, травмы, дата83 Для женщин

259. Факторы риска (подчеркнуть, дата) Гипертония Диабет Курение Алкоголь Диета Ожирение Физическая активность Гипотиреоз Другие

260. Наследственность (список заболеваний и факторов риска)1. Отец1. Сибсы отца1. Мать1. Сибсы матери

261. Дедушка, бабушка по материнской.линии

262. Дедушка,бабушка по отцовской линии1. Сибсы пробанда10. Рост- Вес

263. Артериальное давление сист/диаст.

264. Число сердечных сокращений

265. Тяжесть состояния при поступлении

266. Динамика неврологического статуса по шкалам

267. ПАРАКЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

268. Общий анализ крови Э- , нв- , лейк- , п- , с- , э- , лимф- , мон-, СОЭ1. Общий холестерин1. Бета-липопротеидытриглицериды1. Креатинин мочевина1. Фибриноген1. Глюкоза, ммоль/л1. СРБ1. АСАТ АЛАТ1. Белок общ альбумин1. Билирубин норма1. ЭКГ

269. УЗИ паренхиматозных органов Окулист Терапевт Эндокринолог АД 1- 23- 4- 56

270. Методы нейровизуализации (описание)

271. ИСХОД ЗАБОЛЕВАНИЯ (подчеркнуть.указать дату) Выписан(а)17. Степень восстановленияв регистре1. Диагноз

272. ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ НА ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДНК1. В БАНК ДНК1. я, нижеподписавшийся (аяся)

273. Подпись врача-лаборанта: Подпись врача-генетика: