Клинико-генетическая характеристика преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна

• Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .J О

1.1. Классификация, клиническая характеристика преэклампсин.JQ

1.2. Этиологи* н патогенез преэклампсин.

1,3 .Генетические характеристики преэклампсин.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Общая характеристика выборки.

2.2 Методы статистического и генетико-математичес кого анализа,.

ГЛАВА 3, РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Акушерские осложнения и перинатальные неходы у пациенток с лреэкламлсией.

3X Характеристика новорожденных.—.—.

3.3 Генетический анализ преэклампсин.

3.4 Вклад геномного нмпринтимга на возникновение преэклампсин,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика преэклампсии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Презклампсня - это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине н характеризующееся появлением отеков, протеинурнн и артериальной гмлертенэнн. Частота преэклампсии по давним литературы составляет от 7 до 16%. Преэклампеня развивается у 6 - 12% здоровых беременных н у 20 - 40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [13, 26, 27, 31, 37, 58j. По данным ВОЗ в структуре материнской смертности преэклампеня занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития фстоплаиентарной недостаточности, задержки внутрнутробного развития плода, рождения детей с малой массой тела,

К критическим формам преэклампени, возникающим на фоне длнтсльнотекущсн прсэклампсин, относятся: эклампсия (острый отек мозга, высокая внутричерепная гнпертензня, нарушение мол оного кровообращения, ишемическне и геморрагические повреждения структур мозга) н постэкламптичеекая кома; тяжелые повреждения печени (НЕLLP-синдром, острый жировой гепатоз, острая почечно*печеночиая недостаточность, разрыв капсулы печени); преждевременная отслойка плаценты, развившаяся на фоне преэклампсии, осложнения тяжелой гипертензин со стороны глаз (кровоизлияние, отслойка сетчатки).

По данным разных авторов [I, 13, 17. 26, 371, преэклампеня как причина перинатальной смертности, занимает 1 - 2 места. Перинатальные потерн при пршшпснй в 4 раза превышают таковые в группе здоровых женщин. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших преэклам пеней, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [1,2, Ю, 13,27,31,49],

Генетическая предрасположенность к преэклампени отмечалась многими исследователями. Так еще в 1888 г, К. Шредер в учебнике «Акушерство» описал наблюдение семьи с высокой частотой преэклампени среди родственниц первой степени родства [54], Наследственную теорию преэклампени впервые опубликовал L, Ctoesley в 1961 г, [84, 21 ]. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампени была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции. Рядом исследователей выдвинуты предположения о том, что преэклам исия развивается в семьях, имеющих предрасположенность к эссенциальной гипертекзмн; m возможных причин возникновения рассматривалась беременность мужским плодом, генетический дефект метаболизма рснин-ангногенэин-ачьдостероновой системы [24). В ряде исследований проводились попытки оценить вклад генотипа материнского организма н гоиотипа плода в развитие преэклампени, выявить тип наследования заболевания. Однозначного ответа ни в одной работе получено не было [58]. Существуют единичные исследования влияния геномного нмпримтннга на возникновение преэклампени. Предполагается, что возникновение преэклампени является следствием материнской днеомии, что обусловливает «неправильное» развитие и функционирование плаценты и в дальнейшем является триггером в развитии патологических процессов, лежащих в основе преэклампени [25].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме преэклампени, многие вопросы этиологии, патогенеза и генетики данного осложнения беременности остаются противоречивыми. Ни одна из гипотез возникновения прсэклампсии не дает ответа на все связанные с этим осложнением беременности вопросы.

Однако, исследований, касающихся наследственной обусловленности прсэклампсии пало, в отечественной литературе таких работ практически нет.

Цель и задачи исследования Целью настоящей работы явилось изучение роли генетических и средоных факгоров в формировании преэкламнеин.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

1. Определить понуляцшную частоту лреэкдшейн среди беременных г. Москвы.

2. Провести клнннко-генсадогнческнй анализ изучаемого признака для опенки семейной частоты.

3. Определить частоту повторных случаев нреэклампенн в семьях для родственниц первой степени родства,

4. Провести генетнко-кореляцноиный анализ для оценки вклада материнского генотипа н генотипа плода в развитие прсэклампсии в изучаемой выборке

5. Изучить влияние внешнесредовых факторов на формирование прсэклампсии.

Методы исследования; кл ннико-генеалогическнб, генетнко-корреляцнониый, методы стандартной статистики.

Шучмян itouffJH&r Впервые определена популякнонная и семейная частота преэклампени а городе Москве. На основе клиника-генеалогического анализа в рамках мультнфакторнальной модели определена фенотипическая корреляция между родственницам к первой степени родства. Рассчитана наследуемость преэклампени. Полученные результаты сякдетельсгвук>т о существенном вкладе генетических факторов я пре-»клампсню. Генетическая детерминация прежпампсин примерно в равной степени обусловлена генотипами матери и плода. Представлены косвенные доказательства алия кия геномного ммприн I HHiarta на развитие преэклампени. Практическая значимость. Определено влияние некоторых соматических заболеваний на развитие преэклампени, что позволяет выделять группы риска среди беременных. Полученные результаты можно использовать для оптимизации и своевременного оказания помощи беременным женщинам и их семьям.

Основные положении, выносимые на защиту диссертации Определена частота преэклампени в московской популяции.

2. Определена наследуемость преэклампсии у женщин прн понторных беременностях и у родственниц первой степени родства.

3. Семейная частота преэклампени статистически значимо выше по сравнению с популяцнонпой.

4. Определен количественный вклад генетических факторов н этиологию преэклампени, В развитии нрезкламисин участвуют генотип матери и генотип плода.

5, Выявлены особенности осложнений беременности, родов и состояния новорожденных при беременности, отягощенной преэклампенн.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО РМАИО, с участием сотрудников кафедры медицинской генетики и кафедры акушерства н гинекологии РМАПО 19 мая 2006 года.

По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Структура и ибъем диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 55 работ отечественных и 102 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна

Выводы

1, Анализ 13 020 истории родов в родильных домах г. Москвы за период 2002 - 2003 г,г„ показал, что частота преэклампени соста&ляет 6,4%, Частота повторных случаев преэклампени при разных беременностях у одной н той же женщины - 22,03%.

2, Г1о данным клинико-генсалогического анализа женщин - проба плов преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статист чески значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции,

3, Фенотипическая корреляция между епбеамн (в данном случае разными детьми одной и той же женщины) составляет 0,4] 3 ± 0,072, Оценка наследуемости преэклампени по разным беременностям у одной и той же женщины равна 0,826 ± 0,144.

4, Феиотнпическая корреляция по преэклампени между женщинами (пробанды) и их родственницами первой степени родства составили 0,308*0,044. наследуемость преэклампени при таком подходе 0,616±0,088,

5, Результаты генетнко-кор реляционного анализа, проведенного в двух вариантах (выбор в качестве пробанда или беременной с преэклампсней или ее плода) показали, что генетическая детерминация преэклампени примерно в равной степени обусловлена генотипом матери и плода.

6. Изучение особенностей течения беременности и родов у женщин с преэклампсней показало, что у них чаще отмечалась патологическая прибавка массы тела и фетоплацентарнал недостаточность (р<0,05), что можно расценивать как проявления преэклампени. В ролах достоверно чаще отмечалось несвоевременное излнтие околоплодных вод.

Практические рекомендации

1. С учетом факторов развития преэклампени следует выявить беременных группы высокого риска по возникновению данной патологии. К беременным с высоким риском развития нреэклампсин следует относить беременных с заболеваниями сердечно - сосудистой системы, беременных с нарушением жирового обмена и беременных, имеющих патологическую прибавку массы тела во время данной беременности,

2. К наиболее частым осложнениям беременности относятся фетоплацентарная недостаточность н несвоевременное иэлитис околоплодных вод- Учитывая перечисленные данные необходимо формировать группы риска по данным осложнениям и проводить своевременную профилактику,

3. Среднестатистическая частота преэклампенн среди беременных г. Москвы составляет 6,4%. Частота повторных случаев преэклампени при разных беременностях у одной н тон же женщины -22,03%. Изучение течения беременности у родственниц первой степени родства показало, что преэклампсия наблюдалась у 16,42% матерей и 18,1% сестер анкетируемых, что статистически значимо выше, по сравнению с общей частотой в популяции. Учитывая высокий процент преэклампсии при повторных беременностях и тенденцию к семейному накоплению патологии, при сборе анамнеза следует подробнее выяснять течение предыдущих беременностей у повторнородящих женщин и семейный анамнез среди родственниц первой степени {матери и сестры), что позволит выделить беременных с высоким риском по развитию прсэклампсии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пикаускайте, Дейвиде Освальдовна, 2007 год

1. Айламазян Э.К. Неотложная помощь в ахушерствс. Л: Медицина, 1985. С.-38-46,

2. Айламазян Э. К. неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. 3-е изд. СПб. 2002, С- - 426-432.

3. Браун л и К. А. Статистическая теория и методология в науке и технике. Пер, с англ., Москва. Изд-во Наука. 1977.- С. 408.

4. Гннтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. М; Медицина, 2003-С, - 131 -141.

5. Демидов В.Н., Бахареа В.А., Фанченко Н.Д. Антннзтальная диагностика состояния плода П Акушерство и гинекология. 1994. -№4.-с. 20-23,

6. Дуда И. В., Дуда В. И. Клиническое акушерство. Минск, 1997, С. -542-604.

7. Джонсон П. Периферическое кровообращение (пер. англ.). Москва, 1982

8. Ю.Кулаков В, И., Мурашкой. Е., Бурлев В. А. Клинико-бнохимичсскне аспекты патогенеза гестодав Акушерство и гинекология. - 1995.т.е. 3-5.

9. Кулаков В. И., Серов В. Н., Абубакнрова А. М., Федорова "Г, А. Интенсивная терапия в акушерстве и гинекологии: (эфферентные методы). М., 1998.-С. - 57,

10. Кулаков В. И., Серов В. Н., Абубакнрова A. М., Чернуха Б, А., Баранов И. Им Федорова Т, А. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии. М. 2000,-С - 287-306,

11. З.Кулаков В. И., Серов В. Н. Браршнев Ю. И. , Фролова О- Г. и др. Руководство по безопасному материнству М., 1998, - С.- 319-344,

12. Куликов А. В,, Казаков Д. П,, Егоров В, М., Кузнецов Н, Н, Анестезия и интенсивная терапия в акушерстве н нсонатологин М: Медицинская книга. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001, - С. - 6-43.

13. Маколкин В,И„ Аббакумов С, А, Диагностические критерии Нейроциркуляторной днетоннн. Клиническая медицина 1996; 74(3). С.-22-4.

14. Милованов А. П. Патология системы мать—плацента-плод: Руководство для врачей, — М., 1999. С-338-345,

15. Мозговая Е. В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия. Журнал акушерства н женских болезнен том L1I выпуск 2 2003г.

16. Мураш ко J1. Е, Гестоз Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного. Пособие для врачей. Москва 2003, - С. - 3 - 19.

17. Мурашко Д. Е,, Ахмедова Е, А„ Еадоева Ф. С., Сухих Г. Т. и др. Тромбофилнческис мутации и гипергомоцнстеннсмия у женщин с гестозом. Проблемы беременности. - 2002. №6 - С. - 44 - 47.

18. Псстрнкова Т. Ю-, Блошинская И. А., Юрасовэ Е. А,, Внтько Н. Ю. Проблемы 6cpeMeHiioeTH.-20QL-N3.-C 57-58.

19. Пнпкни Б. Определение преэклампсин проблемы и «ловушки». П Акушерство и гинекология. - 1998. № 5. - С. - 12-13.

20. Радзннский В.Е. Особенности ра-звнтия плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии Дисс,,.,докт. мел, наук. Ленинград, 1985. -С,- 391.

21. Репина М. А, Гестоз как причина материнской смертности И Журнал, акуш. и женских болезней. 2000. - -XLLX - Jfa 3. - С- - 32-47.

22. Репина М. А. Ошибки в акушерской практике. Л. 1988. С. - 29-42.

23. Савельсва Г, ML Акушерство М: Медицина, 2000. - С. - 405 - 427.

24. Санельева Г. М.Плацентарная недостаточность М: Медицина, 1991. -С.- 26-27.

25. Савельева Г. М. Патогенетическое обоснование терапии и профилактики гестозов. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998, - 2. - С. - 21-26.

26. Садчиков Д. В., Василенко Л. В., Елютин Д. В. Гестоз. Саратов, 1999. -С. -228,

27. Ссров В Н., Маркин С, А„ Лубин А. Ю, Эклампсия. Рук для врачей, М: Мед. информационное агентство, 2Q02. С, - 464,

28. Серов В.Н., Стрнжаков А, Н., Маркин С, А. Руководство по практическому акушерству. М„ 1997. - С.-135.

29. Сидорова И. С. Поздний гестоз Москва 1996. -С. 8-29,92-112.

30. Сидорова И. С,, Макаров И, О., Блудов А. А,, Биофизический профиль плода при гестозе И Российский вестник Перннатологнн и педиатрии. 1999. - №1 - С. - 14-20.

31. Солонеи Н.И. Течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного у больных сахарным диабетом. Н Материнство и детство, 1992, №4-5, с.20-23.

32. Суцряга О М. Роль эндотелнальной дисфункции в геисэе гнпертензивиык состояний у беременных Акуш. Гни. — 1995. №6. -С, - 5 - 9

33. Супрягэ О. М. Гипертензивные нарушения у беременных: клннико-эпидемиологическое исследование. Автореф. Днсс. Д-ра мед наук. Ml 997,-С,-24.

34. Токова 3.3., Фролова О. Г. Материнская смертность при гестозах Н Акушерство и гинекология. 1998. - №5, - С.- 6-9.

35. Такова 3.3., Фролова О. Г. Эпидемиология позднего гестоза в РФ Н Международный симпозиум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза». -Москва, J998. — С. -10—П.

36. Федорова М.В.ю Калашникова Е.П. Плацента и се роль при беременности. М.: Медицина, 1986. - 253 с.

37. Шабалов Н. П., Ярославский Д. к., Ходов Д. А. и др. Асфиксия новорожденных М., 1987. С, - 29-35.

38. Шалина Р. И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов: Автореф. днсс. д-ра мед. наук. М,, 1995, С. 22-30.

39. Шифман Е- М. Преэклам пеня эклампсия: интенсивная терапия или профилактика? - В сб,: Акгпробл, медицины критических состояний, - Петрозаводск; Изд-во ПТУ, 1994, С, - 106 - J15.

40. Шнфман П. М. Флока F-, И., Вартанов В. Я. Клиническая оценка лаборагорных тестов у больных с гестозом Мед, Курьер. 1992. №3. С.- 56-60.

41. Шнфман Е. М Преэклам пеня, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск Изд-во «ИнтелТек»2003 С. 4 - 5, 24-39,

42. Шредер К, Учебник акушерства- СПб,; Издание Карла Рнккера, 1888 . С,-760.

43. Эндотелнальнай дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика, Методические рекомендации. Издательство И-J1. Санкт Петербург 2003.-С, - 1523.

44. Adams Е. М., Finlayson A, Familial aspccls of preeclampsia and hypertension in pregnancy. Lancet 1961; it -P.-J 375-13 78.

45. Arngrimsson R. Inheritance and Family patterns in pre-eclampsia and eclampsia. Cotnpe. Rev. Obstet- Gynaecol. 1990; 2-P.-152-158.

46. Amgrimsson R. Preeclampsia.// Principles and Practice оГ Medical genetics 4 edition/ London, Endinbnrg, New York, Philadelphia, St. Louis, Sydney, Toronto 2 002/uss-Churchill Livingslone-P. J496-J5J7,

47. Amgrimsson R., Bjorson S„ Geirsson R. Т., Bjorsson H„ Walker J. J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre* eclampsia in defined population, Br. J. Obstet Gynaecol 1990; 97. P. 762 -769.

48. Arngrimsson R., Bjorson H,, Geirsson R. T, Analysis of difference inheritance patterns in precclampsia/eclampsia syndrome. Hypertens Preg 1995; 14 , P.27-38.

49. Anigrimsson R, Geirsson RT, Cooke A, Connor M, Bjornsson S. Walker iJ. Renin gene restriction fragment length polymorphisms do not show linkage with preeclampsia and eclampsia.// Acta Obstct Gynecol Scand. 1994 Jan;73(l):l0-3>

50. Arngrimsson R., Hay ward C., Nadaud S, et al. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region. Am. J. Hum. Genet-1997-Vot.61 -P. 3 S4-3 62.

51. Amgrimsson R., Siguroardottir S,, Frigge M. L. el al. A genomewide scan reveals a maternal susceptibility locus for preeclampsia on chromosome 2pl3. Hum. molecutargeneiics-1999-Vol.8.-P 1799-1805.

52. Anim-Nyame N., Sooranna S. R,. Johnson M. R. et al. Cardiovasc. Res.-200I.-Vol.50.-P. 603-609.

53. Augcnsen K., Bergsjt P, Maternal mortality in the Nordic countries 197079. Acta Obstet. Gynaecof- Scand 63-P.- 115-121.

54. Ba«Jen A. E., Be(in L,t Ritchie J.t Walters B. N., Michael С Does a predisposition to the metabolic syndrome sensitize women to develop preeclampsia? J Hypencns -1999,-17; P. E307-13I5.

55. Beige J., Zilch О.» Hohenbleicher H. et al. J. Hypertens 1997.-Vol. 15 -P- 503-508

56. BeIfort M. A., Grunewafd C., Saade G. R- et al. Acta Obstetr. Gynecol. Scand.-1999.-Vot.78.-P. 586-591.

57. Bateman ВТ, Schumacher HC, Bushncll CD, Pile-Spellman Jt Simpson LL, Sacco RL, Bennan MF. Intracerebral hemorrhage in pregnancy: frequency, risk factors, and outcome.// Neurology. 2006 Aug 8;67(3):424-9.

58. Bernard N,, Giguere Y. Genetics of preeclampsia; what are the challenges? J. Obstet. Gynaecol. Can., Jul. 2003,25 (7).- P. 578-585.

59. Bolis P. F.„ Bianchj M. M, La Fianza ct al. Immunogenctic aspects of preeclampsia. 1987 Biol. Res, Pregn, 8- p.-42-45.

60. Boyd P. A-, Lindenhaum R. H,, Redman C, Pre-eclampsia and trisomy 13: a possible association, 1987 Lancet ii-P.- 425-427.

61. O'Brien M, Dausset J. Carosella ED, Morcau P. Analysis of the rote of HLA-G in preeclampsia.// Hum Immunol, 2000 Nov;6l(M): 1126-31. Review.

62. Brosens L A., Robertson W. В., Dixon H. G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia, 1972 Obstei. Gynecol. Ann 1-P.-177-191.

63. Brown F., Sheumaek O, R, Chronic hypertension following preeclamptic toxemia; the influence of familial hypertension on its causation. 1956 J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw 63-P.- 677-680.

64. Bussolino F., Benedetto C,( Massobrio M. Camussi G. Maternal vascular prostacyclin activity in preeclampsia, 1980 Lancet ii-P,-702,

65. Burrows R. F., Burrows E. A. Am, J, Obstetr. Gyn-1995.-Vol Л 73, part l.-P. 929-935.

66. Campbell D, M., MacGillivar, Pre-eclampsia in second pregnancy. 1985 Br. J. Obstet. Gynaecol. 92-P-131-140.

67. Carrciras M, Montagnani S, Layrisse Z. Preeclampsia: a multifactorial disease resulting from the interaction of the feio-matemal HLA genotype and HCMV infection.// Am J Reprod Immunol. 2002 Sep;48(3): 176-83,

68. Catz V. I, Farmer R., Kuller J. Preeclampsia into eclampsia: toward a new paradigm . Am. J, Cfost. Gynecol. 2000, - V. J74. - P. - 211 -216.

69. Chcsley L, C, History and epidemiology of prceclampsia-eclampsia. Clin. Obsest. Gynecol. 1984; 27. P. 801 - 20.

70. Che$ley L. C-, Annitto J. E., Cosgrove R, A. 1968 The familial factor in toxemia of pregnancy. Obstet Gynecol 32, P. 303-311

71. Chesley L. C„ Cooper D. w. 1986 Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia. Am J Obstet Gynecol 53, P.-851 -863.

72. Chcslcy L C„ Cosgrovc R. A.T Annitto J. E. Pregnancy in sisters and daughters of eclamptic women. 1961 J. Pathol. Microbiol. 24-P.-662-667.

73. Cincotta R. В., Brennecke S. P. Family History of preeclampsia as a predictor for preeclampsia in primigravidas It Int. J, Gynecol. Obstet, — 1998, V.60 - P. - 23 - 27.

74. Clarkson P., Prasad N. Macbeod C. et al. //J. Hypertens.-1997,-VoU5,-P. 995-1000

75. Cooper D W. Genetics of Hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia. Am J Obstet Gynecol -199253. P.-851-863.

76. Coopcr D. W,, Brennecke S. P., Wilton A, N. Genetics of preeclampsia, Hypcrtens. Prcgn, 1993; 12. P I -23.

77. Cottcm D, B„ Lee W., Huhta J. C- et al. Hemodynamic profile of severe pregnancy-induced hypertension, 1988 An. J. Obstet Gynecol. J58-P.-523-529.

78. Cross J, C, Genetic insight into trophoblast differentiation and placenta Imorphogencsis, 2000 Semin Cell Biol 11-P. 105-113,

79. Cross J С The genetics of prc-eckmpsia: feto-placental or maternal problem? Clin Genet 2003:64. P. 96-103. Blackwell Munksgaard, 2003.

80. Crunow ¥L M., Pham t. August P. The LlOF mutation of angiotensinogen is гаге in pre-eclampsia, J Hypenens 2000 Feb; 18 (2). P. - 173-178.

81. Dicckman W J The geographical distribution and effect of climate on eclampsia, toxemia of pregnancy, hypcremesis gravidarum, and abruption placentae. Am. J, Obstet. Gynecol, 1938. - V. 36. - P. - 623-630.

82. Duvecott J. J., Cheriex E. C„ Pieters F. A, et al, Obstet. Gyn.-1995.-Vol.85.-P.-361-367.

83. Ghezzi F, Tibifcfti MG. Raio L, Di Naro Et Lischetti B, Taborctii M, Franchi M. Idiopathic fetal intrauterine growth restriction: a possible inheritance pattern.// Prenat Dtagn. 2003 Mar,23(3);259-64.

84. Glueck C.J„ Phillips R, Cameron D, et al. The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic l'Al-1 gene: An independent risk factor for serious pregnancy complications. Metabolism 49 (2000).- Р,-845-852,

85. Guo G., Lade J. Л., Wilton A. N.T et al. Genetic susceptibility to pre-eclampsia and chromosome 7q36, Human Genet, Oct. 1999, 18 (4),-P 975-980.

86. Haig D. Genetic conflicts in human pregnancy. О Rev. Biol, 1993; 68, P. 495-532,

87. Hayward C, Livingstone J. Holloway S. Liston WA, Brock DJ. An exclusion map for pre-eelampsia: assuming autosomal recessive inheritance.// Am J Hum Genet. 1992 Apr;50(4):749-57.

88. Faas M.M., Schuiling G.A., Bailer J.F., Visscher C.A., Bakker W W. A new animal model for human preeclampsia; ultra-low-dose endotoxin infusion in pregnant rats. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, v.171. P. 158-164.

89. Kaku M., Nagata H. Hypertensive lineage and toxemia of pregnancy Am J Obstet Gynecol 1955 Vol. 78.-P. 399-404.

90. Kaur R, Jain V, Khuller M, Gupta 1, Sherawat BS. Association of angiotensln-converting enzyme gene polymorph ism with pregnancyinduced hypertension.//1 Acta Obstet Gynecol Scand. 2005 Oct;84(IO);929-33.

91. Kupfermic M, J., Fait G„ Many A., ct al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol, Jul. 2000,96(1)-P.-45-49

92. Lachmeijer A. M,, Arngrimsson R., Bastiaans E, J., et at. A genome-wide scan for preeclampsia in the Netherlands, Eur J Hum Genet., Oct. 2001 > 9 (10).- P. 758-764,

93. N5, Lachmeijer A, M., Dekker G- A., Pals G-, ct al. Searching for preeclampsia genes; the current position, Eur. J. Obsest. Gynecol, Report. BioL, Nov. 15 2002, 105(2), P. - 94-113.

94. Lange E., Norwalk С, Т. Chesley L. C. Hypertension in pregnancy; definitions, familial factor and remonte prognosis. 1980 Kidney int. t8-P.-234-240.

95. Laasanen J. Hiltunen M„ Romppapen E. L. et al, Microsatellitc marker association at chromosome region 2pl3 in Finnish patients with preeclampsia and obstetric cholestasis suggests a common risk locus. Eur. J. Genet. (UK), Mar 2003,11(3). P. - 232-6.

96. Leguizamon GF, Zeff NP, Fernandez A. Hypertension and the pregnancy complicated by diabetes,// Curr Diab Rep, 2006 Aug,6(4):297-304.

97. Lie R, Т., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H. K., Lie-Nielsen E„ Irgens L. M, Fetal and maternal contributions to risk of preeclampsia; population based study. BMJ. 1998; 316. P. - 1343-7

98. Liston WA, Kilpatrick DC, Is genetic susceptibility to preeclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus? //Br J Obstet Gynaecol, 1991 Nov; 98(11): 1079-86.

99. Loefflcr CL, Macri CJ, Bathgate SL, Freesc L. Larsen JW. Related Articles, Links Autosomal dominant polycystic kidney disease in pregnancy complicated by twin gestation and severe preeclampsia; a case report.// J Report Med, 2005 May; 50(5):370-2.

100. McGrath J„ Sottcr D Nuclear transplantation. Science 1983 V. 220 P. 1300-1302.

101. Mendel 1 N, R.t Elston R. C, Multifactorial qualitative traits: genetic analysis of prediction of recurrence risks. Biometrics. 1974, Vol. 30, P. 41-57.

102. Morgan E., Crawshaw S., Baker P. N. et al. Maternal and fetal angiotensinogen gene allele sharing in preeclampsia. Br. J. Obscst Gynaecol. 1999. 106,- Р,-244-251.

103. Morgan T,, Craven С.» Ward K. Angiotensinogen T235 variant is associated with abnormal physiologic change of the uterine spiral arteries in first-trimcsler decidua. Hypeitension-1998.-Vol.32.-P. 683-687.

104. Morgan Т., Ward К- New insights into the genetics of preeclampsia. Scmin Perinatol., Feb. 1999,23 (1).-. P.-14-23.t30. Morgen L, Hogberg L/., Winkvist a,. Stenulud H, Familial occurrence of preeclampsia. Epidemiology 1999; 10. P. - 18-22.

105. Mushambi M. C., Halligan A. W., Williamson K, Recent achievements in pathogenesis of preeclampsia. British J of Anesthesia. 1996; 76,-P. - 133-148

106. Ness R. В., Roberts J. M- Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: A hypothesis and its implications//Am J. Obstet Gynecol.-1996; 175.-P, 1365-70.

107. Nilsori E., Salonen Ros R, Cnattigus S„ et al. The importance of genetic and environmental effects for pre-cclampsae and gestational hypertension: a family study. BJOG, Mar. 2004, 12 (3J.-.P.-200-2Q06.

108. Peters J. Molecular basis of human hypertension: the role of angiotensin,// Baillieres Clin Endocrinol Mctab. 1995 Jul; 9(3):657-78. Review.

109. Rana K, lsbcl N, Buzza M, Dagher H, Henning P, Kainer G, Savige J. Clinical, histopathologic, and genetic studies in nine families with focal segmental glomerulosclerosis. //Am J Kidney Dis. 2003 Jim; 4t(6):1170-8.

110. Roberts J.M., Taylor R.N., Musci T.J„ Rodger* G.M., Hubcl C.A., McLaughlin M,K, Preeclampsia: an endothelial cell disorder H Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, v. 161, P.-1200-1204,

111. Roberts J. M., Cooper D. W. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. Lancet. 2001; 357. P.-53-56.

112. Ros H. S,, Cattingus S., Lipworth L, Comparison of risk factors for preeclampsia and gestational hypertension in a population-based cohort study. Am J, Epidemiol. -1998; N7. P, 1062-1070.

113. J43. Sibai В. M, El-Nazer A., Gonzalez-Ruiz A. 1986 Severe preeclampsia eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remonte prognosis. Am J Obstet Gynecol 155. P -1011-1116,

114. Sibai B. M„ Gordon Т., Thorn E„ Caritis S. R, Klebanoff M., McNeill's D., et al. Risk factors for preeclampsia in helthy nulliparous women: a prospective multicenter study. Am J Obstet Gynecol. — 1995; 172, P. 642 - 648.

115. Staesscn J. A., Wang J. G., Ginicchio G. et al. U I Hypertens -|997,-V. 15, suppl.4.-P, 386.

116. Smith C. Heritability of liability and concordance in monozygous twins. Ann. Hum. Genet. 1970, v. 34, No.-- P. 81-85,

117. Smith C. Recurrence risks for multifactorial inheritance. Amer. J. Hum. Genet., 1971, v.23, No 6 P. - 578-588.

118. Sti;'h С. Computer programme to estimate recurrence risks for multifactorial familial disease. Brit Mfd 1„ 1972. I,- P. 495-197

119. Talosi G., RndrelTy П., "fun S et al. Molecular and genetic aspects of preeclampsia: state of the art. Mol. Genet. Metab. Nov 2000. 61 (И), P -36S-572

120. Tltomton J.G. Onwud J. L- Convulsions in pregnancy in related gorillas II Br. Med. J. 1991 .-Vol.i03.-P. -241-242.

121. S3. Treolar S Л. Cooper D W, Brennecte S. P.,et al. An Australian twin study of the genetic basis of preeclampsia and eclampsia. .''/' Am J Obstet Gynecol, Feb 2001, 134 (3). P - 374-381,

122. Trogstad I . Skrondal A. stoltenberg C, Magnus P. Nesheiro Bl, Pskild A. Recurrence risk of preeclampsia In twin and singlctun pregnancies,//Am J Med Genet A. 2«M Apr 1; 126(1 ):4I-5.

123. Zamtwski M. A, Green L. А. NHBPEP report on high blood pressure in pregnancy: a summary for family physicians. II Am. Fam. Physician -1996 -Vol.53.-P. 1595-1 №4.

124. Zatie }. Aranyosi J., Mihalka L. et al. II Gynecol. Obstetr. Invest.-200I.-Vol-51.-P. -223-227.

125. Wilson M. L„ Goodwin T. M„ Pan V. L., el al. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv. (US), Jan 2003, 58 (1).-Р.-ДО-66

126. Yamada N. Arinami T„ Yamakawa-Kobayashi K, et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-! gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet 45 (3)t 2000.-P.-138 - 41.