КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕЙРОПАТИИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА (НА ПРИМЕРЕ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Глущенко, Елена Владимировна

• Глущенко, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глущенко, Елена Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Современное состояние вопроса наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута в мире (обзор литературы).

1.1. Дефиниция, классификация наследственных нейропатий.

1.2. Эпидемиология наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

1.3. Особенности диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика объекта исследования.

2.2. Общая характеристика групп наблюдения.

2.2.1. Первая сопоставимая группа наблюдения.

2.2.2. Вторая сопоставимая группа наблюдения.

2.3. Общая характеристика объема исследования.

2.3.1. Анализ жалоб больного.

2.3.2. Исследование соматического статуса.

2.3.3. Клинико-генеалогический анализ.

2.3.4. Исследование неврологического статуса.

2.3.5. Нейрофизиологические методы исследования.

2.3.6. Молекулярно-генетические исследования.

2.3.7. Оценка качества жизни.

2.3.8. Анализ статистических форм.

2.4. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3 Результаты и обсуждение.

3.1. Клинико-генетическая характеристика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

3.2. Характеристика состояния вибрационной чувствительности у больных наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута.

3.3. Характеристика электронейромиографических изменений у больных наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута.

3.4. Молекулярно-генетическая диагностика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута

1типа.

3.5. Характеристика качества жизни больных наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута.

3.6. Анализ причин поздней диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

3.7. Разработка алгоритмов диагностики диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕЙРОПАТИИ ШАРКО-МАРИ-ТУТА (НА ПРИМЕРЕ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ)»

Актуальность темы. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута (ННШМТ) является наиболее распространенной клинической формой наследственных полинейропатий. Примерно 20% всех больных с клиникой нейромышечного заболевания и/или хронической периферической нейропатии имеют ННШМТ 1 типа. Однако общее число больных, страдающих ННШМТ, по данным различных источников, существенно отличается [3, 4, 15, 17, 18, 19]. Это обусловлено трудностями ранней клинической диагностики заболевания в связи с его клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью [6, 7, 9,31,53, 103].

Наследственная нейропатия ШМТ поражает все расы и национальности без возрастных и тендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (20-30 лет) [5, 20, 32, 52, 83, 87]. Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации [46, 47, 56, 63, 106, 140]. Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом [13, 16, 34, 35, 39, 45]. В отягощенных семьях профилактика ННШМТ основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике [23, 24, 26, 125, 126, 131].

Различные генетические типы ННШМТ клинически могут не различаться в связи с наличием значительного меж- и внутрисемейного полиморфизма и дифференцируются лишь на молекулярном уровне [14, 49, 58, 87, 88, 102]. В настоящее время картировано около 30 генов, ответственных за развитие ННШМТ, постоянно продолжается поиск новых локусов и генов-кандидатов [114, 115, 116, 117, 118, 134]. Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим методом диагностики в РФ, редко клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием [10, 11, 22, 25, 30, 40].

Несмотря на то, что в последние годы достижения нейрогенетики позволили далеко продвинуться в понимании механизмов развития ННТТТМТ и существенно расширить возможности её диагностики, выявление этого заболевания врачами первичного звена здравоохранения зачастую бывает уже на поздних стадиях развития патологического процесса, когда эффективность лечебных и реабилитационных мероприятий низкая. Поэтому важным в ранней диагностике ННТТТМТ является междисциплинарный подход и настороженность в отношении данного заболевания у практикующих врачей (неврологов, педиатров, нейрогенетиков, врачей общей практики) [15, 26, 57, 109].

В ряде развитых зарубежных стран функционируют ассоциации, общества и фонды по оказанию медико-социальной помощи больным с ННТТТМТ и их семьям. Эти организации ведут активную исследовательскую работу по поиску новых генов-кандидатов, по разработке методов ранней диагностики и лечения данного заболевания, большое значение уделяется мероприятиям по социально-медицинской реабилитации больных с ННТТТМТ [46, 47, 69, 78, 90]. К сожалению, на территории РФ таких организаций нет, хотя исследовательские работы по клиническим, генетическим и эпидемиологическим особенностям различных форм ННТТТМТ в регионах (Республика Башкортостан, Воронежская область, Красноярск, Новокузнецк, Самарская область, Саратовская область, Томск и Томская область и др.) проводятся достаточно активно [1, 12, 15, 28, 35, 39]. Однако исследования по изучению клинико-генетической характеристики ННТТТМТ в таком экономически и территориально значимом регионе Сибири, как Красноярский край, ранее не проводились, что и побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - разработка научно-обоснованных алгоритмов лечебно-диагностической помощи больным с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута (на примере Красноярского края).

Основные задачи исследования:

1. Изучить клиническую характеристику и семейный анамнез у больных, страдающих ННШМТ.

2. Усовершенствовать раннюю диагностику ННШМТ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения, в том числе с внедрением модифицированной методики компьютерной паллестезиометрии.

3. Проанализировать причины поздней диагностики ННШМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию, и существующие проблемы по оказанию лечебно-диагностической и медико-социальной помощи этой категории больных на примере Красноярского края.

4. Разработать и внедрить алгоритмы по оказанию лечебно-диагностической помощи больным с ННШМТ для врачей первичного звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые для ранней диагностики ННТТТМТ у больных и членов их родословной, являющихся малосимптомными носителями причинной генной мутации, модифицировано и адаптировано для нужд нейрогенетики отечественное диагностическое оборудование «Вибротестер -МБН» ВТ-02-1 (рационализаторское предложение «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение №2491 от 14.05.20Юг, рационализаторское предложение «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» удостоверение № 2502 от 14.12.2010 г) на основе изучения клинико-генетической характеристики ННШМТ. Разработаны научно-обоснованные алгоритмы лечебнодиагностической помощи больным ННШМТ и членам родословной в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

Практическая значимость. Внедрение усовершенствованного нами метода компьютерной паллестезиометрии на отечественном диагностическом оборудовании «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 в практическое здравоохранение на уровне г. Красноярска и Красноярского края, наряду с методиками стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ), позволило повысить качество и эффективность ранней диагностики генетически детерминированного поражения миелиновой оболочки периферических нервов у больных с ННШМТ и определить декретированную группу риска для отбора на последующее проведение ДНК-диагностики. Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение на городском и краевом уровнях методическое пособие по вопросам диагностики ННТТТМТ.

Внедрение результатов работы. Подготовлены и изданы учебные пособия для врачей (неврологов, нейрогенетиков, педиатров, участковых терапевтов, семейных врачей, ортопедов) «Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута» и «Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления» (Красноярск, 2010), методические рекомендации «Алгоритмы диагностики наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута» (Красноярск, 2011), рекомендованные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого для системы последипломного образования врачей. Получены удостоверения на рационализаторские предложения «Оценка нарушения вибрационной чувствительности на нижних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» №2491 от 14.05.2010 г. и «Способ оценки нарушения вибрационной чувствительности на верхних конечностях у больных с наследственной нейропатией Шарко-Мари-Тута» № 2502 от 14.12.2010 г. Основные положения работы используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии

Института последипломного образования ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений ФГУЗ КБ №51 ФМБА России (ЗАТО г. Железногорск Красноярского края), неврологического отделения стационара МУЗ ГБ №5 (г. Красноярск), Неврологического центра Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).

Положения, выносимые на защиту:

1. В Красноярском крае доминирует НШИМТ с аутосомно-доминантным типом наследования, что обусловило высокий риск накопления больных в семьях, отягощенных по данному заболеванию.

2. Модифицированный метод компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер - МБН» ВТ-02-1 является информативным методом ранней диагностики генетически детерминированной демиелинизации периферических нервов у больных с ННШМТ.

3. Прогредиентный тип течения, поздняя диагностика ННШМТ на стадии инвалидизирующих осложнений явились причиной снижения качества жизни у всех наблюдаемых пациентов, страдающих ННШМТ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на V Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), на III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009), на VIII Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2009), на Региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Полинейропатии. Современные методы диагностики и лечения» (Железногорск, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты лечения заболеваний нервной системы» (Тверь, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), на II Сибирской конференции «Восстановительная медицина XXI века» (Красноярск, 2010), на IV научно-практической конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011); на заседании Проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Протокол № 4 от 30.06.2011 года) (Красноярск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 3, в международном англоязычном рецензируемом журнале - 1. Подготовлено и опубликовано 2 учебных пособия и 1 методическое пособие для системы последипломного образования врачей, утвержденные ЦКМС КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 1 пособие — для больных и членов их семей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 47 рисунками, 10 таблицами. Библиография включает 45 отечественных и 97 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Глущенко, Елена Владимировна

выводы

1. Клиническая характеристика ННТТТМТ: в 94,7±0,1% случаев преобладал моторно-сенсорный тип нейропатии, в 3,5±0,7% случаев - сенсорной тип, в 1,8±0,8% случаев - моторный тип нейропатии. Отягощенный семейный анамнез по ННТТТМТ отмечен в 93,0±0,1% случаев, аутосомно-доминантный тип наследования прослеживался в 91,2±0,1% случаев.

2. Модифицированная методика компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного диагностического оборудования «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1 имеет статистически значимую большую чувствительность по сравнению с классическим камертональным методом на ранней стадии развития заболевания: 85,7±0,9% случаев против 64,3±2,0% случаев - на нижних конечностях, 35,7±2,7% случаев против 14,3±2,5% случаев - на верхних конечностях соответственно.

3. Установленными нами причинами поздней диагностики ННТТТМТ в семьях, отягощенных по данному заболеванию (на примере Красноярского края) были:

- нежелание больных и членов их семей к сотрудничеству с врачом-неврологом: 48,8±0,5% клинических случаев исключены из статистического анализа в связи, с отказом от активного комплексного обследования, в 47,0±1-,2% случаев больные и асимптомные/малосимптомные члены их семей, имеющие выраженные нарушения вибрационной чувствительности по результатам компьютерной паллестезиометрии, отказались от молекулярно-генетического исследования;

- низкая настороженность врачей первичного звена здравоохранения нашего региона в отношении диагностики: ННТТТМТ - 75,0±0,5% случаев (асимптомные/малосимптомные больные, имеющие отягощенный семейный анамнез по ННТТТМТ, не были активно обследованы с целью ранней диагностики данного наследственного заболевания);

- отсутствие междисциплинарного подхода в диагностике и ведении больных с ННШМТ - 94,0±0,1% случаев (пациенты не направлялись на консультацию к медицинскому генетику, нейрогенетику, ортопеду).

4. Разработанные и внедренные в практическое здравоохранение на уровне амбулаторно-поликлинического звена Красноярского края диагностические алгоритмы и учебно-методические пособия способствовали повышению информированности врачей о методах ранней диагностики ННШМТ (за период настоящего исследования 10,9±4,0% пациентов с подозрением на ННШМТ были активно направлены врачами первичного звена здравоохранения на консультацию к нейрогенетику для проведения комплексного обследования и компьютерной паллестезиометрии).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам-неврологам первичного звена здравоохранения для раннего выявления ННТТТМТ у асимптомных/малосимптомных носителей причинной генной мутации рекомендуется применять разработанные нами алгоритмы диагностики данного наследственного нейромышечного заболевания, что позволит своевременно провести лечебные и реабилитационные мероприятии, снизить темпы прогрессирования ННШМТ и развития инвалидизирующих осложнений (амиотрофий, парезов, контрактуры стоп и кистей).

2. Врачам неврологам и врачам функциональной диагностики для скрининга ННТТТМТ в отягощенных семьях и оценки темпов прогрессирования заболевания рекомендуется использовать комплексное полимодальное исследованию поверхностных и глубоких видов чувствительности в сочетании с компьютерной паллестезиометрией на аппарате «Вибротестер-МБН» ВТ-02-1.

3. Семейным врачам, педиатрам, неврологам на уровне первичного звена здравоохранения Красноярского края при диспансерном наблюдении пациентов, страдающих ННТТТМТ, для уточнения типа наследования данного заболевания в отягощенных семьях и выявления носителей причинной мутации гена белка периферического миелина, рекомендуется применять клинико-генеалогический метод (метод родословных) и молекулярно-генетическое тестирование мутаций гена РМР22. на хромосоме 17.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глущенко, Елена Владимировна, 2011 год

1. Ахмадеева, J1.P. Наследственные нервно-мышечные заболевания в Республике Башкортостан: автореф. дис. . д-ра мед. наук / JI.P. Ахмадеева. -Пермь, 2001.-39 с.

2. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии / А.Н. Белова. М.: МБН, 2004. - 432 с.

3. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. — М.: ГЭОТАР, 2002. -448 с.

4. Вельтищев, Ю.Е. Наследственные болезни нервной системы / Ю.Е. Вельтищев. М.: Медицина, 1998. - 496 с.

5. Гехт, Б.М. Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий / Б. М. Гехт, Д. М. Меркулова // Неврол. журн. 1997. - №2. - С. 4-9.

6. Гринберг, Д.А. Клиническая неврология / Д.А. Гринберг, М.Д. Аминофф, Р.П. Саймон. -М.: Медпресс-информ, 2004. 520 с.

7. Дадали, E.JI. Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование: дис. .д-ра мед. наук /Е.Л. Дадали. -М., 1999.- 266 с.

8. Зенков, JI.P. Функциональная диагностика нервных болезней / JI.P. Зенков, М.А. Ронкин // Электронейромиография. М.: МЕДпресс-информ, 2004.488 с.

9. Иллариошкин, С.Н. ДНК-диагностка медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова. М.: МИА, 2002. - 591 с.

10. Кириленко, Н.Б. Особенности нозологического спектра и клинических характеристик наследственных болезней нервной системы в городах Волгоград и Волжский: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Б. Кириленко. -М., 2004.- 24 с.

11. Клиника, диагностика и лечение демиелинизирующих полиневропатий / Б. М. Гехт, Д. М. Меркулова, JI. Ф. Касаткина и др. // Неврол. журн. 1996. -№1. - С. 12-18.

12. Клинические характеристики наследственной , моторно-сенсорной невропатии с мутациями в гене коннексина-32 / Е.Л. Дадали, В:П. Федотов^ И.А. Мерсиянова и др. // Неврол. журн. 2001. - № 6. - С. 14-17.

13. Козулина, Б. А. ЬСлинико-эпидемиологическая характеристика наследственных нейро-мышечных заболеваний в Красноярске (по данным госпитального регистра): автореф. дис. . канд. мед. наук/Е.А. Козулина. — Иркутск, 2006. 24 с.

14. Крупина, Н.Б. Эпидемиологическое и клинико-генетическое изучение наследственных моторно-сенсорных нейропатий в республике Башкоркостан: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа, 2006. 23 с.

15. Левин, О.С. Наследственные моторно-сенсорные невропатии / О.С. Левин // Полинейропатии. М.: Мединформ. агентство, 2005. — 496 с.

16. Левин, О.С. Полиневропатии / О.С. Левин. М. Мединформ. агенство, 2006. -496 с.

17. Мальмберг, С.А. Нервно-мышечные заболевания // Болезни нервной системы / под ред. H.H. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2001. - Т. 1. -С. 627 -632.

18. Маркова, Б.Д. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях (обзор) / Е.Д. Маркова, Р.В. Магжанов // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. Корсакова. 1990. - Т. 90.-С. 113-119.

19. Меркулов, Ю.А. Аксональные и демиелинизирующие полиневропатии. Этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение / Ю.А. Меркулов. -М.: РКИ Соверо пресс, 2006. 32 с.

20. Мерсиянова, И.В. Картирование и идентификация нового локуса аксональной формы наследственной мото-сенсорной нейропатии (болезни Шарко-Мари-Тута II типа): автореф. дис. . канд.мед. наук / И.В. Мерсиянова. М., 2001. - 23 с.

21. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы / В.Н. Горбунова, В.В. Савельева, В.В.Васильева и др.-СПб.: Интермедика, 2000. -Ч. 1.-319 с.

22. Молекулярно-генетический анализ болезни Шарко-Мари-Тут типа 1 / E.JI. Дадали, О.В. Евграфов, В.И.Иванов и др. // Вестн. РГМУ. 2000. - №1. - С. 8-17.

23. Мутации в гене MFN2 причина развития болезни Шарко-Мари-Тута 2А типа / O.A. Щагина, С.М. Тверская, A.B. Поляков // Мед. генетика. - 2005. -№ 6. - С. 292.

24. Назаренко, Л.П. Клинико-генеалогический анализ и области его применения / Л.П. Назаренко, O.A. Салюкова. Томск.: Печатная мануфактура, 2004. -56 с.

25. Наследственная моторно-сенсорная невропатия с Х-сцепленным доминантным наследованием / Г.Е. Руденская, И.А. Шагина, H.H. Вассерман и др. // Журн, неврологии и психиатрии им. С. Корсакова. 2001. - № 3. - С. 8-12.

26. Наследственные мотосенсорные невропатии в Саратовской области / Г.К. Юдина, Е.А. Сирко, Е.А. Григорьева // Журн. неврол. и психиатрии. — 2004. -№10.-С. 62-66.

27. Николаев, С. Г. Практикум по клинической электромиографии / С. Г. Николаев. Иваново: Иван. гос. мед. Акад., 2003. — 264 с.

28. Новая форма наследственной невропатии: болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2F / С.Н. Иллариошкин, E.JI. Дадали, В.П. Федотов и др. //Атмосфера. Нервные болезни. 2005. - № 2. - С. 42-46.

29. Попелянский, Я. Ю. Болезни периферической нервной системы: руководство для врачей / Я. Ю. Попелянский. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. 352 с.

30. Попелянский, Я. Ю. Заболевания периферической нервной системы / Я. Ю. Попелянский. М.: Медицина, 1994. - 463 с.

31. Популяционный молекулярно-генетический анализ наследственных мото-сенсорных нейропатий в Воронежской области / В.П. Федотов, И.В. Мерсиянова, Ш. Исмаилов и др. // Мед. генетика. 2005. - № 6. - С. 281.

32. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко. Томск: STT, 2000.-187 с.

33. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Медиасфера, 2002. 312 с.

34. Санадзе, А.Г. Клиническая электромиография для практических неврологов / А. Г. Санадзе, Л. Ф. Касаткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 64 с.

35. Скупченко, В.В. Нервно-мышечные заболевания в Самарской области / В.В. Скупченко, Н.П. Новикова // Журн. неврол. и психиатрии. — 2001. №9. - С. 49-53.

36. Скупченко, В.В. Клинико-генеалогический и электрофизиологический анализ наследственных моторно-сенсорных невропатий в Самарской области / В.В. Скупченко, Т.В. Романова // Журн. неврол. и психиатрии. -2001. — №8.-С. 8-11.

37. Спектр мутаций в гене MFN2 у больных наследственной моторно-сенсорной нейропатией II А типа / О.А. Щагина, Е.Л. Дадали, В.П. Федотов, А.В. Поляков // Мед. генетика. 2006. - № 9. - С.21-26.

38. Хохлов, А.П. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания / А.П. Хохлов, Ю.Н. Савченко. М.: Медицина, 1990. - 208 с.

39. Шнайдер, Н.А. Методы диагностики диабетической полинейропатии / Н.А. Шнайдер, М.М. Петрова. Красноярск: Изд-во «Буква С», 2009. - 416 с.

40. Щипков, В.В. Общая и медицинская генетика / В.В. Щипков, Г.Н. Кривошеина. М.: Академия, 2003. - 256 с.У

41. Яхно, Н.Н. Частная неврология / Н.Н. Яхно, В.А. Парфенов. М.: Мединформ. агенство, 2006. — С. 46-47, 52-54.

42. Antiprogesterone therapy uncouples axonal loss from demyelination in a transgenic rat model of CMT1A neuropathy / G. Meyer zu Horste, T. Prukop, D. Liebetanz et al. // Ann. Neurol. 2007. - Vol. 61. - P. 61-72.

43. Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease / E. Passage, J.C. Norreel, P. Noack-Fraissignes et al. // Nat. Med. 2004. - Vol. 10, №4. - P.396-401.

44. Autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2): phenotype-genotype correlations in 13 Moroccan families / A. Bouhouche, N. Birouk, H. Azzedine et al. // Brain. 2007. - Vol. 130, №4. - P. 1062 - 1075.

45. Beghi, E. Chronic symmetric symptomatic polyneuropathy in the elderly: a field screening investigation of risk factors for polyneuropathy in two Italian communities / E. Beghi, M.L. Monticelli // J. Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51. -P. 697-702.

46. Chance, P. F. Molecular genetics of Charcot-Mari-Tooth disease and related neuropathies / P. F. Chance, K. H. Fischbeck // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 3.-P. 1503-1507.

47. Charcot-Marie-Tooth Type 1A: Neurophysiological pattern is poorly related to quality of life / G. Vergili, I. Minciotti, M. Foschini et al. // Am. J. Electroneurodiag. Technol. 2007. - Vol. 47, № 4. - P. 326-326.

48. Charcot-Marie-Tooth and pain: correlations with neurophysiological, clinical, and disability findings / L. Padua, T. Cavallaro, D. Pareyson et al. // Neurol. Sci. -2008.-Vol. 29.-P. 193-194.

49. Charcot-Marie-Tooth disease / C. Casasnovas, L. M. Cano, A. Alberti et al. // Foot & Ankle Specialist. 2008. - Vol. 1, №6. - P. 350 - 354.

50. Charcot-Marie-Tooth disease and related hereditary polyneuropathies: molecular diagnostics determine aspects of medical management / K. Szigeti, C. A. Garcia, J. R. Lupski // Genet. Med. 2006. - Vol. 8. - P. 86-92.

51. Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies: mutation distribution and genotype-phenotype correlation / C. F. Boerkoel, H. Takashima, C. A. Garcia et al. // Ann. Neurol. 2002. - Vol. 51. - P. 190-201.

52. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: clinicopathological correlations in 24 patients / A. A. Carvalho, A. Vital, X. Ferrer et al. // J. Peripher. Nerv. Syst. -2005.-Vol.10.-P. 85-92.

53. Charcot-Marie-Tooth disease and sleep apnoea syndrome: a family study / M. Dematteis, J. L. Pepin, M. Jeanmart et al. // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 267272.

54. Charcot-Marie-Tooth disease in Molise, a central-southern region of Italy: an epidemiological study / C, Morocutti, G. B. Colazza, G. Soldati et al. // Neuroepidemiology. 2002. - Vol. 21, №5. - P. 241-245.

55. Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and pediatric true vocal fold paralysis / M.E. Boseley, L. Bloch, C.J. Hartnick et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2006.-Vol. 70.-P. 345-347.

56. Charcot-Marie-Tooth disease type 1: molecular pathogenesis to gene therapy / J. Kamholz, D. Menichella, A. Jani et al. // Brain. 2000. - Vol. 123. - P. 222-233.

57. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: spectrum of clinical and magnetic resonance imaging features in leg and foot muscles / E. Gallardo, A. Garcia, O. Combarros et al. // Brain. 2006. - Vol. 129, № 2. - P. 426-437.

58. Charcot-Marie-Tooth disease type 2 associated with mutation of the myelin protein zero gene / M. G. Marrosu, S. Vaccargiu, G. Marrosu et al. // Neurology. 1998. - Vol. 50, №5. - P. 1397-1401.

59. Charcot-Marie-Tooth disease type 2 with restless legs syndrome / F. Gemignani, A. Marbini, G. Di Giovanni et al. // Neurology. 1999. - Vol. 52. - P.1064-1066.

60. Charcot-Marie-Tooth disease type I and related demyelinating neuropathies: mutation analysis in a large cohort of Italian families / M. L. Mostacciuolo, E. Righetti, M. Zortea et al. // Hum. Mutât. 2001. - Vol. 18. - P. 32-41.

61. Charcot-Marie-Tooth disease: electrophysiology, molecular genetics and clinical management / G. T. Carter, J. T. England, P. F. Chance et al. // Drugs. — 2004. -Vol. 7.-P. 151-159.

62. Charcot-Marie-Tooth neuropathies: diagnosis and management / A. Jani-Acsadi, K. Krajewski, M. E. Shy // Semin. Neurol. 2008. - Vol. 28. - P. 185-194.

63. Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2 / A. Bolino, M. Muglia, F.L. Conforti et al. // Nat. Genet. 2000. - Vol. 25, №1. - P. 17-19.

64. Clinical and electrophysiological characteristics of autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease (ARCMT2B) that maps to chromosome 19ql3.3 / C. Berghoff, M.Berghoff, A. Leal et al. // Neuromusc. Disord. 2004.-Vol. 14.- P. 301-306.

65. Clinical characterization and genetic analysis of a possible novel type of dominant Charcot-Marie-Tooth disease / Y.C. Lee, T.C. Lee, K.P. Lin et al. // Neuromuscul. Disord. 2010. - Vol. 20, №8. - P. 534-539.

66. Clinical predominance of proximal upper limb weakness in CMT1A syndrome / M. Auer-Grumbach, K. Wagner, S. Strasser-Fuchs et al. // Muscle Nerve. 2000. - Vol. 23, №8. - P. 1243-1249.

67. Clinical progression in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: clinico-electrophysiological and MRI longitudinal study of a family / J. Berciano, E. Gallardo, A. Garcia et al. // J. Neurology. 2010. - Vol. 257. - P. 1633-1641.

68. CMT1X phenotypes represent loss of GJB1 gene function / M. E. Shy, C. Siskind, E. R. Swan et al. // Neurology. 2007. - Vol. 68, №11. - P.849-855.

69. Coexistent hereditary and inflammatory neuropathy / L. Ginsberg, O. Malik, A.R. Kenton et al. // Brain. 2004. - Vol. 127. - P. 193-202.

70. Correlation between clinical/neurophysiological findings and quality of life in Charcot-Marie-Tooth type 1A / L. Padua, M. E. Shy, I. Aprile et al. // J. Peripher. Nerv. Syst. 2008. - Vol. 13, №1. - P. 64-70.

71. Cranial nerve involvement in CMT disease type 1 due to early growth response 2 gene mutation / D. Pareyson, F. Taroni, S. Botti et al. // Neurology. 2000. - Vol. 54, №8.-P. 1696-1698.

72. Distinct phenotypes associated with increasing dosage of the PLP gene: implications for CMT1A due to PMP22 gene duplication / T.J. Anderson, M. Klugmann, C.E. Thomson et al. // Ann. N Y Acad. Sci. 1999. - Vol. 883. - P. 234-246.

73. Duplication in chromosome 17pll.2 in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type la (CMT la). The HMSN Collaborative Research Group / P. Raeymaekers, V. Timmerman, E. Nelis //Neuromuscul. Dicord. — 1991. Vol. 1. - P. 93-97.

74. Dyck, P.J. Peripheral neuropathy / P.J. Dyck, P.K. Thomas. Philadelphia: W;B.Saunders Comp. - 1984. - Vol. 2. - P. 1912-1931.

75. An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in Western Japan / S. Kurihara, Y. Adachi, K. Wada et al. // Neuroepidemiology. — 2002. -Vol. 21.-P. 246-250.

76. Functional characterization of Rab7 mutant proteins associated with Charcot-Marie-Tooth type 2B disease / M. R. Spinosa, C. Progida, A. De Luca et al. // J. Neurosci. 2008. - Vol. 28, №7. - P. 1640-1648.

77. Functional, histopathologic and natural history study of neuropathy associated with EGR2 mutations / K. Szigeti, W. Wiszniewski, G. M. Saifi et al. // Neurogenetics. -2007. Vol. 8. - P. 257-262.

78. Garcia, C. A. A clinical review of Charcot-Marie-Tooth / C. A. Garcia // Ann. N Y Acad. Sci. 1999. - Vol. 883. - P. 69-76.

79. Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect / R. Claramunt, L. Pedrola, T. Sevilla et al. // J. Med. Genet. 2005. - Vol. 42, №4. - P. 358-365.

80. Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V / A. Antonellis, R.E. Ellsworth, N. Samhuughin et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 1293-1299.

81. Guyton, G. P. The pathogenesis and surgical management of foot deformity in Charcot-Marie-Tooth disease / G. P. Guyton, R. A. Mann // Foot Ankle Clin. -2000.-Vol. 5.-P. 317-326.

82. Harding, A. E. The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II / A. E. Harding, P.K. Thomas // Brain . 1980. - Vol. 103, № 2. -P. 259-280.

83. Hereditary motor and sensory neuropathy, types I and II / G.T. Carter, R.T. Ahresch, W.M. Fowler Jr. et al. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1995. - Vol. 74. -P 140-149.

84. Hughes, R. A. C. Clinical review: Peripheral neuropathy / R. A. C. Hughes // Br. Med. J. 2002. - Vol. 324. - P. 466-469.

85. Identification of novel GDAP1 mutations causing autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease / N. Ammar, E. Nelis, L. Merlini et al. // Neuromusc. Disord. 2003. - Vol. 13. - P. 720-728.

86. Late onset Charcot-Marie-Tooth 2 syndrome caused by two novel mutations in the MPZ gene / M. Auer-Grumbach, S. Strasser-Fuchs, T. Robl et al. // Neurology. -2003. Vol. 61. - P. 1435-1437.

87. Lewis, R. A. Electrophysiologic features of inherited demyelinating neuropathies: a reappraisal / R. A. Lewis, A. J. Sumner // Ann. N Y Acad. Sci. 1999. - Vol. 883.-P. 321-335.

88. Lewis, R. A. The challenge of CMTX and connexin 32 mutations / R. A. Lewis // Muscle Nerve. 2000. - Vol. 23, №2. - P. 147-149.

89. Mechanisms of neuropathic pain in patients with Charcot-Marie-Tooth 1 A: a laser-evoked potential study / C. Pazzaglia, C. Vollono, D. Catello et al. // Pain. — 2010. Vol. 149. - P.379-385.

90. Molecular genetics and biology of inherited peripheral neuropathies: a fast-moving field / E. Nelis, V. Timmerman, P. De Jonghe et al. // Neurogenetics. -1999.-Vol. 2, №3. — P. 137-148.

91. Molecular genetics of autosomal-recessive axonal Charcot-Marie-Tooth neuropathies / R. Bernard, A. De Sandre-Giovannoli, V. Delague et al. // Neuromolec. Med. 2006. - Vol. 8. - P. 87-106.

92. Mutant dynactin in motor neuron disease / J. R. Lupski, C. Jonnakuty, B. N. LaMonte // Nat. Gen. 2003. - Vol. 33. - P. 455-456.

93. Mutational analysis and genotype/phenotype correlation in Tul"kish Charcot-Marie-Tooth Type 1 and HNPP patients / N. Bissar-Tadmouri, Y. Parman, L. Boutrand et al. // Clin. Genet. 2000. - Vol. 58. - P. 396-402.

94. Mutational analysis of PMP22, MPZ, GJB1, EGR2 and NEFL in Korean Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients / B.O. Choi, M.S. Lee, S.H. Shin et al. // Hum. Mutât. 2004. - Vol. 24. - P. 185-186.

95. Mutations in connexin 32: the molecular and biophysical bases for the X-linked form of Charcot-MarieTooth disease / C.K. Abrams, S. Oh, Y. Ri et al. // Brain Res. Rev. 2000. - Vol: 32. - P. 203-214.

96. Mutations in the neurofilament light chain gene (NEFL) cause early onset severe Charcot-Marie-Tooth disease / A. Jordanova, P. De Jonghe, C. F. Boerkoel et al. // Brain. 2003. - Vol. 126. - P. 590-597.

97. Natural history of Charcot-Marie-Tooth 2: 2-year follow-up of muscle strength, walking ability and quality of life / L. Padua, D. Pareyson, I. Aprile et al. // Neurol. Sci. -2010. Vol. 31. -P. 175-178.

98. Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A / K. M. Krajewski, R. A. Lewis, D. R. Fuerst et al. // Brain. -2000.-Vol. 123.-P. 1516-1527.

99. Neuropathy progression in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A / M. E. Shy, L. Chen, E. R: Swan et al. // Neurology. 2008. - Vol. 70, №5. - P. 378-383.

100. Neurophysiology and molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth type 1 neuropathy in Croatian children: follow-up study / N.Barisic, L Mihatov // Croat. Med. J. 2000. - Vol. 41. - P. 306-313.

101. New polymorphic short tandem repeats for PCR-based Charcot-Marie-Tooth disease Type duplication diagnosis / J.L. Badano, K. Inoue, N. Katsanis, J.R. Lupski // Clinic. Chemistry. 2001. - Vol. 47. - P. 838-843.

102. Nicholson Proof of genetic heterogeneity in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease / G. Huttner, M. L. Kennerson, S. Reddel et al. // Neurology. 2006. -Vol. 67, № 11. - P. 2016 - 2021.

103. Nicholson, G. A. Mutation testing in Charcot-Marie-Tooth neuropathy / G. A. Nicholson // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 883. - P. 383-388.

104. NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models and in patients / Z. Sahenk, H. N. Nagaraja, B. S. McCracken et al. // Neurology. 2005. - Vol. 65, №5. - P.681-689.

105. A novel mutation of GDAP1 associated with Charcot-Marie-Tooth disease in three Italian families: evidence for a founder effect / E. Di. Maria, R. Gulli, P. Balestra et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol. 75, №10. - P. 1495-1498.

106. A novel out-of-frame mutation in the neurofilament light chain gene (NEFL) does not result in Charcot-MarieTooth disease type 2E / C. Andrigo, C. Boito, P. Prandini et al. // Neurogenetics. 2005. - Vol. 6. - P. 49-66.

107. A novel point mutation in PMP22 gene associated with a familial case of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A with sensorineural deafness / I.S. Joo, C.S. Ki, S.Y. Joo et al. // Neuromusc. Disord. 2004. - Vol. 14. - P. 325-328.

108. A novel point mutation in the peripheral myelin protein 22 (PMP22) gene associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A / M. G. Marrosu, S. Vaccargiu, G. Marrosu et al. // Neurology. 1997. - Vol. 48, №2. - P. 489-493.

109. Palau GDAP1, the protein causing Charcot-Marie-Tooth disease type 4A, is expressed in neurons and is associated with mitochondria / L. Pedrola, A. Espert, X. Wu et al. // Hum. Mol. Genet. 2005. - Vol. 14, №8. - P. 1087 - 1094.

110. Pareyson, D. Charcot-Marie-Tooth disease and related neuropathies: molecular basis for distinction and diagnosis / D. Pareyson // Muscle Nerve. — 1999. — Vol. 22, №11.-P. 1498-1509.

111. Phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease Type 2 / H.M.E. Bienfait, F. Baas, J. Koelman et al. // Neurology. 2007. - Vol. 68, №20. - P. 1658 - 1667.

112. Phenotypic clustering in MPZ mutations / M. E. Shy, A. Jâni, K. Krajewski et al. // Brain. 2004. - Vol. 127, №2. - P. 371-384.

113. Phenotypical features of a moroccan family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease associated with the S194X mutation in the GDAP1 gene / N. Birouk, H. Azzedine, O. Dubourg et al. // Arch. Neurol. 2003.-Vol. 60. - P 598604.

114. PMP22 related congenital hypomyelination neuropathy / GM. Fabrizi, A. Simonati, F. Taioli et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychyatry. 2001. - Vol. 70. -P. 123-126.

115. Pregnanciès and deliveries in patients with Charcot-Marie-Tooth disease / J. M. Hoff, N. E. Gilhus, A. K. Daltveit et aL // Neurology. 2005. - Vol. 64, №3. - P. 459-462.

116. Prenatal detection of the 17pll.2 duplication in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: necessity of a multidisciplinary approach for heterogeneous disorders / R. Bernard, A. Boyer, P. Negre et al. // Hum. Genet. 2002. - Vol. 10, №5. - P. 297-301.

117. Progressive resistance training in neuromuscular patients. Effects on force and surface EMG / E. Lindeman, F. Spaans, J. Reulen et al. // J. Electromyogr. Kinesiol. 1999. - Vol. 9. - P. 379-384.

118. Reliability and validity of the CMT neuropathy score as a measure of disability / M. E. Shy, J. Blake, K. Krajewski et al. // Neurology. 2005. - Vol. 64, №7. -P. 1209-1214.

119. Scoliosis in patients with Charcot-Marie-Tooth disease / A. Lori, E. Karol, E. Elerson et al. // JBJS. 2007. - Vol. 89. - P. 1504-1510.

120. Screening for mutations in the peripheral myelin genes PMP22, MPZ and Cx32 (GJB1) in Russian Charcot-Marie-Tooth neuropathy patients /1. V. Mersiyanova, S. M. Ismailov, A. V. Polyakov et al. // Hum. Mutât. 2000. - Vol. 15. - P. 340347.

121. Sensorineural deafness in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with connexin 32 mutation (R142Q) / T. Stojkovic, P. Latour, A. Vandenberghe et al. //Neurology. 1999.- Vol. 52, №5. - P. 1010-1014.

122. Shortened internodal length of dermal myelinated nerve fibres in Charcot-Marie-Tooth disease type 1 A / M. Saporta, L. Katona, R. Lewis et al. // Brain. -2009. Vol. 132, №12. - P. 3263-3273.

123. Sonography of the median nerve in Charcot-Marie-Tooth disease / C. Martinoli, A. Schenone, S. Bianchi et al. // Am. J. Roentgenol. 2002. - Vol. 178, №6.- P. 1553-1556.

124. Suter, U. Transgenic mouse models of CMT1A and HNPP / U. Suter, K. A. Nave // Ann. N Y Acad. Sei. 1999. - Vol. 883. - P. 247-253.

125. Unusual electrophysiological findings in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease / A. Gutierrez, J. D. England, A. J. Sumner et al. // Muscle Nerve. -2000.-Vol. 23, №2.-P. 182-188.

126. Variability of disease progression in a family with autosomal recessive CMT associated with a S194X and new R310Q mutation in the GDAP1 gene / H.

127. Azzedine, M.Ruberg, D.Ente et al. // Neuromusc. Disord. 2003. - Vol. 13. - P. 341-346.

128. Variables influencing quality of life and disability in Charcot-Marie-Tooth (CMT) patients: Italian multicentre study / L. Padua, I. Aprile, T. Cavallaro et al. // Neurol. Sci. 2006. - Vol. 27. - P. 417-423.

129. Vocal cord paresis and diaphragmatic dysfunction are severe and frequent symptoms of GDAP1-associated neuropathy / T. Sevilla, T. Jaijo, D. Nauffal et al. //Brain.-2008.- Vol. 131.- P. 3051-3061.

130. X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with connexin 32 mutations: clinical and electrophysiologic study / N. Birouk, E. LeGuern, T. Maisonobe et al. // Neurology. 1998. - Vol. 50, № 4. - P. 1074-1082.