Клинико-функциональная и лабораторная оценка эффективности базисной терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких различной тяжести тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Баранова, Илона Игоревна

• Баранова, Илона Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Баранова, Илона Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8

ВЫБОР БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ И ОЦЕНКА ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ Глава 1.

1.1. Оценка эффективности базисной терапии ХОБЛ

1.2. Изучение новых методов диагностики и изменение подходов к терапии ХОБЛ ^ д Резюме

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3

2.1. Этапы и критерии включения больных в исследо- 37 вание

2.2. Общая характеристика обследованных лиц

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Определение биомаркера воспаления 8Р-0

2.3.3. Оценка функции внешнего дыхания при исследовании больных

2.4. Методы статистической обработки

Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛБНАЯ И ЛАБО-

РАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХОБЛ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

3.1. Характеристика лиц, включенных в исследование

3.2. Клинико-функциональная характеристика и лабораторные показатели у больных ХОБЛ среднетяже-лого течения (II стадия) в зависимости от объема базисной терапии 5

3.2.1. Клиническая характеристика больных ХОБЛ сред-нетяжелого течения (II стадия) в зависимости от объема базисной терапии 5

3.2.2. Функциональная характеристика больных ХОБЛ среднетяжелого течения (II стадия) в зависимости

от объема базисной терапии

3.2.3. Лабораторная характеристика больных ХОБЛ среднетяжелого течения (II стадия) в зависимости

от объема базисной терапии

3.3. Клинико-функциональная и лабораторная характеристика больных ХОБЛ тяжелого течения (III стадия) в зависимости от объема базисной терапии

3.4 Анализ частоты обострений у больных ХОБЛ сред- 72 нетяжелого и тяжелого течения

Резюме

Глава 4. СООТНОШЕНИЯ КЛИНИКО-

ФУНКЦИОНАЛБНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЕМА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ 75 4.1. Корреляционный анализ клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных ХОБЛ среднетяжелого течения

4.2. Корреляционный анализ клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных ХОБЛ тя-

желого течения

Резюме

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АХП - антихолинэргические препараты БАДД - бетта-агонисты длительного действия БАКД - бетта-агонисты короткого действия БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж БДКД - бронходилататоры короткого действия БДИ - беклометазон дипропионат

ГБОУ ВПО УГМУ - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет" ГК - глюкокортикоиды

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

ДДАХ - длительно действующие антихолинэргетики

ДДБА - длительно действующие бетта-агонисты

ДДБД - длительно действующие бронходилататоры

ДН - дыхательная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГК - ингаляционные глюкокортикоиды

ИЛ-8 - интерлейкин-8

КЖ - качество жизни

КТ - компьютерной томографии

КТВР - компьютерной томографии высокой разрешающей способности л -литры

л/с - литры в секунду

6-МШП - 6-минутная шаговая проба

ОФВ1 - объем форсированного выдоха в 1 -ю секунду

САЛ - салметерол

ТБ - тиотропия бромид

ТМБ - тетраметилбензидин

ФВД - функция внешнего дыхания

ФДЭ-4 - фосфодиэстераза-4

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФОРМ - формотерол

ФП - флютиказон пропионат

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ЧДД - частота дыхательных движений ЧСС - частота сердечных сокращений

CAT - COPD Assessment Test СО - Carbon monoxide

COPD - Chronic obstructive pulmonary disease CRP - C- reactive protein

DLCO - diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (диффузионная способность легких)

ECLIPSE - «Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints»

ERS/ATS - European respiratory society/American thoracic society (Европейское

респираторное общество/Американское торакальное общество)

FeNO - exhaled nitric oxide fraction

FFMI - fat free mass index

FMI - fat mass index

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease IL - interleukins (интерлейкины) IL-6 - interleukin-6 IL-8 - interleukin-8

MMPs - matrix metalloproteinases (матриксные металлопротеиназы)

MMP-9 - matrix metalloproteinase

mMRC - Medical Research Council Dyspnea Scale

NO - nitric oxide (оксид азота)

OPG - osteoprotegerin (остеопротегерин)

RANKL - kB - the receptor activator of nuclear factor-kB ligand (активаторов рецепторов нуклеарного фактора)

SGRQ-C - St. George's Respiratory Questionnaire for COPD Patients (вопросник

госпиталя Святого Георгия для больных ХОБЛ)

SP-A - surfactant protein-A

SP-B - surfactant protein-B

SP-C - surfactant protein-C

SP-D - surfactant protein-D

Sp02 - Saturation of Peripheral Oxygen

SPs - surfactant proteins

TIMPs - tissue inhibitors of metalloproteinases (тканевые ингибиторы металло-протеиназ)

TNF-a - tumour necrosis factor (фактор некроза опухоли- a) TORCH - Towards a Revolution in COPD Health

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная и лабораторная оценка эффективности базисной терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких различной тяжести»

ВВЕДЕНИЕ

За последние 10 лет многое изменилось в подходах к диагностике и лечению ХОБЛ, в настоящее время имеются данные, что ХОБЛ является четвертой ведущей причиной смертности в мире, данное заболевание несет неоспоримый экономический и социальный вред мировому сообществу, при этом прогнозируется рост распространенности и заболеваемости ХОБЛ в будущем [59].

В современном мире ХОБЛ поражает людей не только старше 40 лет, но и более молодого возраста [55], у этого заболевания постепенно нивелируются тендерные различия, так как все чаще ХОБЛ диагностируется у женщин. [106] В разных странах и регионах сведения о распространенности ХОБЛ имеют существенные расхождения, вероятно, это связано с тем, что до сих пор нет однозначного мнения об эффективных диагностических методах данного заболевания [59]. Традиционно диагностика и определение степени тяжести заболевания основываются на классификации ХОБЛ по уровню ОФВь Это имеет значение для характеристики заболевания в целом [2]. Собраны данные о частоте обострений, госпитализаций, смертности среди пациентов с разными стадиями ХОБЛ, но измерение ОФВ! не совсем информативно при оценке каждого индивидуального случая заболевания, так как имеет слабую корреляцию с клиническими параметрами (например, одышка, ограничение физической активности, КЖ) [28]. Очевидно, что необходимы более чувствительные показатели для оценки тяжести и прогрессирования ХОБЛ.

Необходимость определения маркеров воспаления, позволяющих в количественном выражении в более короткий срок оценить регресс местного и системного воспаления, подтверждается при рассмотрении ХОБЛ, как системного заболевания [30]. ХОБЛ сопровождается не только ограничением воздушного потока, но и внелегочными системными проявлениями, связанными

с хроническим системным персистирующим воспалением, увеличивающим тяжесть заболевания [18].

К настоящему времени у пациентов с ХОБЛ описано множество легочных биомаркеров, однако, информации относительно воспроизводимости и корреляции с другими показателями при ХОБЛ недостаточно (например, одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, частота обострений и смертность) [29]. Последующие исследования в этой области важны т.к. легочные биомаркеры могут быть использованы для прогнозирования клинических исходов ХОБЛ, для оценки эффективности лечения ХОБЛ, новых терапевтических средств, которые влияют на воспаление и деструктивный процесс в легких. В последних программах GOLD 2011 и 2013 в базисную терапию ХОБЛ средне-тяжелого течения включены ДДБД, а при тяжелом течении добавлены ИГК и ингибиторы ФДЭ-4 в различной комбинации. В исследованиях ECLIPSE и других работах установлены различные фенотипы заболевания, определяющие объем базисной терапии[128]. Тем не менее, перед практическими врачами остаются не решенными вопросы о рациональном выборе объема базисной терапии у больных ХОБЛ, что и определило актуальность нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексной оценки клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных хронической обструктивной болезнью легких различной степени тяжести оптимизировать подходы к базисной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать сравнительную клинико-функциональную и лабораторную оценку эффективности базисной терапии и определить оптимальный ее объем для больных ХОБЛ среднетяжелого течения (II стадия) с постбронходилатацион-ной величиной ОФВ1 < 60% от должной.

2. Установить корреляционные взаимосвязи между уровнем 8Р-0 в плазме крови, показателями опросника БОЩ^-С и шкалой одышки шМЯС у больных ХОБЛ среднетяжелого течения в зависимости от объема базисной терапии.

3. У больных ХОБЛ тяжелого течения (III стадия) с частыми симптомами в зависимости от объема базисной терапии проанализировать показатели опросника 8011С)-С, шкалы одышки шМЯС, суточную потребность Р2-агонистов короткого действия, уровень ОФВ1 и 8рОг.

4. Оценить уровень 8Р-0 в плазме крови у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения в сравнении с контрольной группе.

5. Проанализировать частоту обострений заболевания в зависимости от объема базисной терапии у больных ХОБЛ со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые:

1. установлена прямая корреляционная взаимосвязь между клиническими симптомами, определяемыми по опроснику 80ЯС>-С и шМЯС, и выраженностью системного воспаления на основании уровня 8Р-Б в плазме крови при изменении объема базисной терапии у пациентов ХОБЛ среднетяжелого течения с постбронходилатационной величиной ОФВ1 < 60% от должной , что свидетельствует о значимости опросника 8СКС)-С и шкалы

одышки шМЯС для оценки уровня системного воспаления у данной категории больных;

2. определено, что 6-месячная «тройная» базисная терапия у больных ХОБЛ среднетяжелого (с постбронходилатационной величиной ОФВ] < 60% от должной) и тяжелого течения с частыми симптомами достоверно контролирует уровень системного воспаления.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. У больных со среднетяжелым ХОБЛ и постбронходилатационной величиной ОФВ! < 60% от должной (II стадия) назначение 3-х компонентной базисной терапии и комбинированная терапия длительно действующими бронходилататорами обеспечивает минимальную выраженность клинических симптомов, уровня ЭР-Б в плазме крови, более высокое значение ОФВ1 по сравнению с монотерапией длительно действующим антихолинергическим препаратом и предупреждает развитие обострений заболевания.

2. «Тройная» базисная терапия в наибольшей степени снижает выраженность системного воспаления по сравнению с базисной терапией длительно действующими бронходилататорами у больных со среднетяжелым ХОБЛ.

3. У больных ХОБЛ тяжелого течения (III стадия) с частыми симптомами «тройная» базисная терапия снижает выраженность системного воспаления и достоверно предупреждает развитие обострений заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• У пациентов ХОБЛ среднетяжелого течения (II стадия) с постбронхо-дилататорным показателем ОФВ1 < 60% от должной «тройная» базисная терапия и комбинированная терапия длительнодействующими бронходилататорами обеспечивают наилучшие клинико-функциональные показатели по

сравнению с монотерапией тиотропия бромидом и предупреждают обострения.

• Прямая корреляционная зависимость между уровнем 8Р-0 в плазме крови, показателями опросника 8СЯС)-С и шкалой одышки тМЯС при изменении объема базисной терапии у больных со среднетяжелым течением свидетельствует о значимости опросника 8вЯС)-С и шкалы одышки тМЯС для оценки уровня системного воспаления.

• У пациентов ХОБЛ тяжелого течения (III стадия) с частыми симптомами различный объем базисной терапии в течение 48 недель не приводит к достоверным изменениям клинико-функциональных показателей и 8рОг; только «тройная» базисная терапия значимо контролирует уровень 8Р-0 в плазме крови и предупреждает развитие обострений болезни.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены:

• на совместном заседании Проблемной научной комиссии по пульмонологии, фтизиатрии и лучевой диагностике ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России, коллектива кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России и учёного совета ФГБУ УНИИФ Минздрава России (Екатеринбург, 2013 г.);

• на ХХШ-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013);

• на заседаниях Свердловского регионального отделения Межрегиональной общественной организации «Российское респираторное общество» (Екатеринбург, 2012 г, 2013 г).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационной работы используются в практике пульмонологических и терапевтических отделений МБУ «ЦГБ № 7» г. Екатеринбурга и ООО «МО «Новая больница» г. Екатеринбурга.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 108 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики клинического материала и методов, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 2 рисунками и 14 таблицами. Указатель литературы содержит 22 отечественных и 113 зарубежных источников.

Глава 1. ВЫБОР БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ И ОЦЕНКА ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

1.1 Оценка эффективности базисной терапии ХОБЛ

ХОБЛ - многокомпонентное заболевание, включающее эмфизему легких, воспаление центральных дыхательных путей и мукоцилиарную дисфункцию, бронхиолит и структурные изменения мелких бронхов [59]. Эти патологические изменения в органах дыхания приводят к хроническому прогрессирующему ограничению воздушного потока, что характеризует клиническую картину заболевания [108]. Пациенты, страдающие ХОБЛ, испытывают постоянно прогрессирующую одышку, ограничение двигательной активности; у данной категории лиц не редко возникают сопутствующие заболевания и осложнения ХОБЛ [7, 12]. При этом ХОБЛ - заболевание, которое часто выявляется на поздних стадиях развития, в связи с чем лечебные мероприятия начинаются с опозданием и не дают желаемого эффекта. В современном мире ХОБЛ поражает людей более молодого возраста, у этого заболевания нивелируются тендерные различия, так как все чаще ХОБЛ диагностируется у женщин. Несмотря на то, что ХОБЛ является потенциально фатальным заболеванием, до сих пор нет однозначного мнения об эффективных диагностических методах и схемах терапии данного заболевания. Только за последние годы переиздавались и выпускались новые версии международного документа «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких», в которых обсуждались вопросы диагностики и лечения ХОБЛ [59, 60].

При оценке лечения ХОБЛ характеризуется динамика клинических, функциональных симптомов заболевания и показатели КЖ. Традиционно диагностика и определение степени тяжести заболевания основываются на данных спирометрии. Согласно общепринятым положениям о ХОБЛ, показатели

ФВД и, в частности, ОФВ] отражают тяжесть ХОБЛ, а постепенное изменение ОФВь определяемое в течение длительного времени является общепринятым показателем прогрессирования заболевания[2, 121]. Хотя измерение ОФВ] и считается «золотым стандартом», как показатель тяжести заболевания, ОФВ1 имеет слабую корреляцию с клиническими параметрами (например, одышка, КЖ и стоимость лечения) [8, 10].

Установлено, что пациенты с одинаковыми показателями ОФВ] могут иметь разные патологические изменения, например, выраженность эмфиземы, изменение калибра мелких бронхов [28]. Исследования, в которых про-грессирование ХОБЛ оценивается по снижению ОФВь обычно длятся > 3 лет, а стоимость и физические затраты, связанные с исследованиями продолжительностью > Злет, ограничивают количество новых лекарств, которые могут использоваться для лечения ХОБЛ [128]. В конечном итоге, хотя ОФВ] и другие показатели легочной функции могут использоваться в прогностических целях, связь между ОФВ1 и смертностью значимо сильнее, когда ОФВ1 оценивается в комплексе с другими показателями для определения прогноза болезни [42]. Очевидно, что необходимы более чувствительные показатели для оценки тяжести и прогрессирования ХОБЛ. Эти показатели должны более точно отражать несколько компонентов, например, выраженность воспаления, прогрессирование ХОБЛ, структурные изменения, активность заболевания, влияние на КЖ и прогноз болезни. Доказано, что в результате лечения по поводу обострения ХОБЛ наступает регресс клинических симптомов, однако, возможное увеличение ОФВ] происходит позже и не своевременно демонстрирует положительную динамику заболевания [19, 60].

Воспаление дыхательных путей является основным компонентом в патогенезе ХОБЛ [103, 40]. Воспаление характеризуется разными клеточными профилями, которые могут отображать различные подгруппы ХОБЛ, в зависимости от характера воспаления [97] и уровня медиаторов воспаления. Воспаление дыхательных путей до определенной степени может быть изучено неинвазивными методами с использованием индуцированной мокроты и вы-

дыхаемого конденсата. На сегодняшний день, как маркер воспаления, наиболее широко изучен CRP. Другие различные исследования по оценке здоровья определили корреляцию CRP с прогрессированием ХОБЛ [16, 17].

Необходимость определения маркеров воспаления, позволяющих в количественном выражении в более короткий срок оценить регресс местного и системного воспаления, подтверждается при рассмотрении ХОБЛ, как системного заболевания [30]. ХОБЛ сопровождается не только ограничением воздушного потока, но и вне легочными системными проявлениями, связанными с хроническим системным персистирующим воспалением, увеличивающим тяжесть заболевания[18]. Известно, что при хроническом воспалительном процессе в легких повышение уровня протеаз и оксидантов, вероятно, способствует деградации легочной ткани и прогрессированию ХОБЛ. Однако, маркеры воспаления могут изменяться под воздействием других заболеваний, кроме ХОБЛ, и, таким образом, при определенных обстоятельствах представляют не относящиеся к ХОБЛ фенотипы [21, 29].

В глобальной стратегии (GOLD, пересмотр 2007 г.) [59] тактика лечения ХОБЛ стабильного течения основана на классификации степени тяжести ограничения скорости воздушного потока при ХОБЛ по ОФВ1 после брон-ходилатационного теста. Пациентам с ХОБЛ легкой степени тяжести (I стадии) рекомендовано проводить терапию БАКД по потребности. При снижении ОФВ1 < 80% от должного (II, III, IV стадии ХОБЛ) пациентам предлагалось назначать длительно действующие (ДДБД), использовать монотерапию, либо комбинацию этих препаратов. К 2007 г был накоплен клинический опыт, проведено множество исследований, которые позволили сделать вывод, что длительная монотерапия пролонгированными бронходилататорами, такими как САЛ, ФОРМ, ТБ, теофиллин, либо комбинация этих лекарственных средств улучшает качество жизни пациентов с ХОБЛ II-IV стадии, повышает их физическую выносливость, уменьшает риск развития обострений заболевания, но не может повлиять на прогрессирующее снижение ОФВ1 при ХОБЛ [1, 22]. В рандомизированном исследовании (по данным D.J.Powrie с

соавторами) с участием 142 пациентов [101], страдающих ХОБЛ, был показан опосредованный противовоспалительный эффект ТБ, который может снижать активность нейтрофилов, уменьшая воздействие ацетилхолина на высвобождение лейкотриена В4. При длительном применении ТБ у пациентов с ХОБЛ уменьшалось число и длительность обострений заболевания, частично регрессировали проявления гиперинфляции легких[3, 101]. При наличии у пациентов с ХОБЛ сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний (например, ИБС, фибрилляция предсердий) из ДДБД назначение АХП, в частности, ТБ, предпочтительнее, в сравнении с БАДД [13]. Группа препаратов, состоящая из БАДД (САЛ, ФОРМ, а с 2011 г - индакате-рол) оказывает значимый положительный эффект при лечении ХОБЛ, улучшая КЖ пациентов и уменьшая проявления симптомов болезни [4]. Механизм действия БАДД связан с повышением уровня аденозинмонофосфата в гладкой мускулатуре бронхов, который препятствует бронхоконстрикции. С учетом разного механизма действия АХП и БАДД, назначение комбинации этих препаратов является более эффективным, что подтверждено результатами клинических испытаний [13]. Пациенты (71 человек) с ХОБЛ III и IV стадии (средний ОФВ] составил 37% к должному) приняли участие в двойном слепом рандомизированном исследовании, которое включало три 6-недельных периода лечения. Пациенты принимали ТБ 18 мкг в сутки 1 раз в день, ФОРМ 12 мкг 2 раза в сутки или комбинацию из этих двух препаратов [127]. По окончании каждого лечебного периода всем субъектам проводилась 24-часовая спирометрия. При лечении ТБ достоверно улучшились средние значения ОФВ] по отношению к исходному за время от 0 до 12 часов дня в сравнении с ФОРМ (127 мл versus 86 мл), при этом данный показатель не имел существенных отличий после приема ТБ и ФОРМ от 12 до 24 часов суток ( ТБ - 43 мл, ФОРМ -38 мл). Наибольший прирост ОФВ] к исходному значению наблюдался после приема комбинированной терапии и составил от 0 до 12 часов суток 234 мл, от 12 часов до 24 часов - 86 мл, оба этих значения дос-

товерно отличались от показателей OOBi после монотерапии одним из препаратов [127].

Применение ИГК было рекомендовано пациентам с ОФВ1 < 50% от должного (ХОБЛ III и IV стадии) при повторяющихся обострениях. В ряде исследований было показано, что назначение ИГК данной категории больных приводит к улучшению качества жизни, снижению частоты обострений заболевания, но не приводит к улучшению показателей функции внешнего дыхания [84, 67]. При лечении больных с ХОБЛ не рекомендуется использование монотерапии ИГК, т.к. эти препараты, обладая противовоспалительным эффектом, не оказывают быстрого влияния на симптомы заболевания, не предотвращают снижение показателей функции внешнего дыхания, обусловленное ХОБЛ [6, 15]. Наиболее выраженный клинический эффект достигается при использовании комбинированной терапии ИГК в сочетании с БАДД или АХП, либо назначение трехкомпонентной терапии препаратами из указанных групп. [9, 11, 14]. В клинических испытаниях показано, что применение ИГК у больных ХОБЛ III и IV стадии, снижает частоту обострений заболевания. В частности, в исследовании TORCH было подтверждено, что применение комбинации САЛ и ФП снижает число среднетяжелых и тяжелых обострений по сравнению с плацебо, а также впервые было показано, что данная комбинация более эффективна при учете обострений у пациентов с показателем ОФВ1<60% по сравнению с применением монотерапии САЛ либо ФП, хотя статистически значимого влияния на снижение смертности при использовании комбинации САЛ и ФП в сравнении с плацебо не было получено (р< 0,052) [5]. Также по результатам TORCH не было клинически значимого улучшения качества жизни, т.е. снижения общего балла вопросника SGRQ на 4 или более после 3 лет применения комбинированной терапии САЛ и ФП, либо одного из компонентов у пациентов с ХОБЛ [5].

В 2011 г. [59] значительно изменились подходы к диагностике ХОБЛ. Для оценки болезни используются не только спирометрические показатели, но учитываются симптомы заболевания и его влияние на качество жизни паци-

ентов по тесту оценки ХОБЛ CAT, который имеет значимую корреляцию с результатами изучения болезни по вопроснику SGRQ. Также учитывается риск развития обострений заболевания и наличие сопутствующих заболеваний. Таким образом, рекомендуется использовать интегральную оценку симптомов, показателей ФВД и риска развития осложнений для назначения базисной терапии при ХОБЛ, что обеспечивает более индивидуальный подход к лечению пациентов. Разработано несколько схем базисной терапии, которые соответствуют особенностям течения заболевания в разных группах пациентов.

В рекомендациях GOLD (пересмотр 2013 г.) [60] показано, что проведение базисной терапии ИГК в сочетании с БАДД эффективно у пациентов с ОФВ1 < 60% от должного, так как в этом случае у пациентов уменьшается количество симптомов, улучшается качество жизни, показатели ФВД и снижается число обострений (уровень доказательности А)

1.2. Изучение новых методов диагностики и изменение подходов к терапии ХОБЛ

Исследование биомаркеров относится к изучению молекул или материй (например, клеток, тканей), которые отражают прогрессирование заболевания. При ХОБЛ измеряются несколько типов биомаркеров, которые имеют отношение к патофизиологическим, воспалительным и деструктивным процессам в легких. Легочные биомаркеры определяются в бронхиальном био-птате, бронхоальвеолярной жидкости, мокроте и выдыхаемом воздухе. Обзор более 600 опубликованных исследований дает возможность предположить, что некоторые из этих биомаркеров могут использоваться в диагностических целях, но в настоящее время недостаточно данных о воспроизводимости этих показателей, их отношении к развитию заболевания и степени прогрессиро-вания [55]. При оценке легочных биомаркеров важно сравнивать результаты исследований у пациентов с ХОБЛ и у курильщиков, которые не имеют ог-

раничения воздушного потока, а также у пожилых некурящих людей. Это редко выполняется, что делает сложным интерпретацию выявленных нарушений. В 2006 г П. Барнсом проанализированы различные легочные биомаркеры при ХОБЛ и установлены их преимущества и недостатки [29]. Бронхиальная биопсия

Хотя воспаление при ХОБЛ преимущественно захватывает легочную паренхиму и мелкие бронхи, бронхиальная биопсия, видимо, отражает клеточные изменения, возникающие в периферических тканях легкого. У пациентов со стабильным течением ХОБЛ выявляется значительная нейтрофилия в выдыхаемом воздухе, но это не подтверждается при исследовании образцов тканей, за исключением пациентов с ограничением воздушного потока тяжелой степени [49].

Для оценки возможных противовоспалительных эффектов терапии на результаты бронхиальной биопсии у пациентов с ХОБЛ проведено несколько исследований [91]. В целом, ИГК незначительно повлияли на характерные для ХОБЛ воспалительные изменения в дыхательных путях, хотя ИГК снижают количество тучных клеток, которые ассоциируются со снижением числа обострений. Наиболее показательные результаты были получены на фоне лечения ингибиторами фосфодиэстеразы-4 в сравнении с комбинацией ИГК и бронходилататоров [57]. Для бронхиальной биопсии есть некоторые ограничения. Это инвазивный метод, в связи чем могут возникнуть трудности при обследовании пациентов с использованием биопсии. Биопсия из проксимальных отделов дыхательных путей может неточно отражать изменения в периферических отделах и в легочной паренхиме. Более того, проведение этого исследования невозможно при более тяжелых формах заболевания с сопутствующей кардиологической патологией, что часто связано с десатура-цией и/или гиперкапнией [65].

Бронхоалъвеолярный лаваж

БАЛ имеет преимущества в сравнении с бронхиальной биопсией для создания образцов периферических клеток. Выполнение БАЛ по сравнению с бронхиальной биопсией более безопасно, а метод более информативен [65]. Клеточный состав

Клеточный состав у пациентов с ХОБЛ преимущественно (более 80%) состоит из альвеолярных макрофагов с небольшим количеством нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а у некоторых пациентов повышается количество эозино-филов [17]. Исследования, изучающие пациентов с ХОБЛ, курильщиков с нормальной функцией внешнего дыхания (ФВД) и бывших курильщиков показывают, что повышение числа нейтрофилов связано с курением, независимо от наличия у пациентов ХОБЛ или его отсутствия. Более того, некоторые пациенты с ХОБЛ имеют больший процент эозинофилов, чем курильщики с нормальной ФВД, что является предметом для обсуждения в публикациях. Макрофаги выявляются у пациентов с ХОБЛ in vitro в тканевых культурах с повышением выраженности воспалительных протеинов, таких как TNF-a, IL-8 и ММР-9 [44, 62]. Возможно, в дальнейшем изучение эффектов лечения у пациентов ХОБЛ будет производиться in vitro. Медиаторы воспаления

Некоторые медиаторы можно определять в бронхоальвеолярной жидкости. Уровни катионного эозинофильного протеина миелопероксидазы и IL-8 часто повышаются у пациентов с ХОБЛ и у курильщиков без ХОБЛ в сравнении со здоровыми некурящими. Предполагается, что не ХОБЛ, а курение вызывает изменения уровня медиаторов воспаления. По результатам двух исследований, изучавших уровни триптазы и гистамина, установлено, что у пациентов с ХОБЛ имеется их более высокий уровень, поэтому можно предположить, что происходит активация тучных клеток [98]. Однако, эти данные не сравнивались с курильщиками без ХОБЛ и, таким образом, повышение медиаторов тучных клеток могло быть связано только с курением.

Курение и тяжесть заболевания

В исследовании показано, что курильщики с ХОБЛ имели более низкий уровень тучных клеток в БАЛ, чем бывшие курильщики с ХОБЛ. Однако, нет других исследований, в которых проведено сравнение курильщиков и бывших курильщиков с ХОБЛ. Только в одном исследовании изучалась связь между тяжестью ХОБЛ и воспалительными клетками в БАЛ, где показано, что здоровые курящие мужчины с почти нормальным ОФВ] имеют признаки воспаления в нижних дыхательных путях, что связано со снижением ЭЬСО и выявлением эмфиземы на КТВР [65]. Вероятно, что это воспаление является результатом активации макрофагов и нейтрофилов и выявляется при оценке медиаторов в БАЛ. С другой стороны, у здоровых людей число воспалительных клеток не коррелирует со снижением легочной функции за 4-х летний период.

БАЛ относится к инвазивным диагностическим процедурам и может вызвать дискомфорт у пациентов в большей степени, чем бронхиальная биопсия. БАЛ вызывает транзиторную лихорадку [65]. Количество получаемой жидкости у пациентов с ХОБЛ часто меньше, чем применяемой для процедуры, что приводит к неправильным результатам анализов. Мокрота

Многие пациенты с ХОБЛ откашливают валидную мокроту спонтанно, но спонтанная мокрота может содержать большое количество омертвевших клеток что потенциально дает неправильные результаты при подсчете клеточного состава в мокроте и исследовании медиаторов воспаления [123], поэтому лучше использовать индуцированную мокроту. Эту процедуру можно проводить у пациентов с ОФВ! более 30% от должной величины, но при получении индуцированной мокроты может возникнуть обструкция дыхательных путей [122], которая не купируется назначением (32-агонистов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баранова, Илона Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Тиотропия бромид для терапии хронической обструктив-ной болезни легких: слагаемые успеха / С.Н. Авдеев // Пульмонология. -2011 .-№ 1.-С.100-106.

2. Авдеев, С.Н. Определение клинических фенотипов ХОБЛ - новый подход к терапии заболевания / С.Н. Авдеев // Терапевтический архив. - 2011.- №

3.-С.66-74.

3. Авдеев, С.Н. Базисный препарат для терапии хронической обструктив-ной болезни легких / С.Н. Авдеев // Consilium medicum. - 2011.- № З.-С. 15-20.

4. Айсанов, З.Р. Форадил в терапии ХОБЛ: результаты клинических исследований / З.Р. Айсанов, E.H. Калманова // Пульмонология. - 2003.- № 5.-С.115-122.

5. Айсанов, З.Р. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ / З.Р. Айсанов, E.H. Калманова // Пульмонология. - 2007.- № 5.-С.88-93.

6. Айсанов, З.Р. Эффекты фиксированных комбинаций ингаляционных кортикостероидов и длительнодействующих бета2-агонистов при хронической обструктивной болезни легких / З.Р. Айсанов, E.H. Калманова, О.Ю. Стулова // Пульмонология. - 2008.- № 6.-С.101-108.

7. Айсанов, З.Р. Роль эхокардиографии в оценке правых отделов сердца у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких / З.Р. Айсанов, И.Л. Горелик, E.H. Калманова // Уральский медицинский журнал. -2011.- № 2.-С.98-104.

8. Белевский, A.C. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких в условиях типичной практики / A.C. Белевский, П.А. Воробьев, И.В. Тюрина // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2004.- № 3.-С.42-45.

9. Белевский, А.С. Роль тиотропия в физической реабилитации у больных ХОБЛ / А.С. Белевский, Н.Н Мещерякова // Справочник поликлинического врача. - 2007.- № 13.-С.36-39.

10. Белевский, А.С. Хроническая обструктивная болезнь легких в амбулаторной практике /А.С. Белевский, Е.И. Шмелев, Н.М. Шмелева, В.П. Сидорова // Пульмонология. - 2008.- № 6.-С.29-33.

11. Белевский, А.С. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.С. Белевский // Справочник поликлинического врача - 2008.- № 1.-С.16-18.

12. Клестер, Е.Б. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при сочетанной патологии / Е.Б. Клестер, Я.Н. Шойхет // Клиническая медицина. - 2009. - № 10. - С. 41-46.

13. Лещенко, И.В. Ключевые вопросы ранней терапии хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко // Consilium medicum. - 2008 .-№ ю. - С.46-50.

14. Лещенко, И.В. Медикаментозная терапия стабильного течения хронической обструктивной болезни легких / И.В Лещенко // Пульмонология. -2008,- № З.-С.73-82.

15. Лещенко, И.В. Преимущества порошковой ингаляционной системы Handihaler при лечении хронической обструктивной болезни легких различной тяжести / И.В. Лещенко, И.И. Баранова // Пульмонология. - 2004. - № 4. -С. 124-127

16. Синопальников, А.И. Современный взгляд на фармакотерапию обострений хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.А. Зайцев // Лечащий врач. - 2009.- № 10.-С.45-49.

17. Чучалин, А.Г. Респираторная медицина: руководство / А.Г. Чучалин -М.: Медицина, - 2007. - 1616 с.

18. Чучалин, А.Г. Болезни органов дыхания и табакокурение / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. - 2009.- № 3. - С.5-9.

19. Чучалин, А.Г. Вербальные характеристики одышки у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, С.Ю. Чикина, Е.П. Лукшенко // Пульмонология. - 2011.- № 3.-С.70-80.

20. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких у пациентов старших возрастных групп: применение тиотропиума / Е.И. Шмелев // Справочник поликлинического врача. - 2006.- № 8.-С.36-40.

21. Шмелев, Е.И. Свежий взгляд на хроническую обструктивную болезнь легких / Е.И Шмелев // Справочник поликлинического врача. - 2011.- № 10.-С.34-37.

22. Шмелев, Е.И. Стратегические аспекты лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Шмелев // Терапевтический архив. -2011.- № 8.-С.5-10.

23. Aaron, S.D. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or flutica-sone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial / S.D.Aaron, K.L.Vandemheen, D.Fergusson // Ann. Intern. Med. -2007.-Vol. 146.-P. 545-555.

24. Andreeva, A.V. Regulation of surfactant secretion in alveolar type II cells / A.V. Andreeva, M.A. Kutuzov, T.A. Voyno-Yasenetskaya // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. L259-L271.

25. Anthonisen, N.R. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, J. Manfreda, C.P.W. Warren // Ann. Intern. Med. - 1987. - V. 106. - P.196-204.

26. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am J Respir. Crit. Care Med. - 2005. - V.171. - P. 912-930.

27. Baraldo, S. Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression / S. Baraldo, E. Bazzan, M.E. Zanin // Chest - 2007. - Vol. 132.-P. 1733-1740.

28. Barnes, PJ. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase / P J. Barnes, K. Ito, I.M. Adcock // Lancet. - 2004. - vol. 363. - P. 731-733.

29. Barnes, P.J. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes, B. Chowdhury, S.A. Kharitonov // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 6-14.

30. Barnes, P.J. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes, T.T. Hansel // Lancet. - 2004 - Vol. 364. - P. 985-996.

31. Barnes, P.J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P.J. Barnes, B.R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009 - Vol. 33. - P. 1165-1185.

32. Barnes, P.J. The pharmacological properties of tiotropium / P.J. Barnes // Chest. - 2000. - Vol.117. - P.63S-66S.

33. Bhowmik, A. Effects of exacerbations and seasonality on exhaled nitric oxide in COPD / A. Bhowmik, T.A. Seemungal, G.C. Donaldson, J.A. Wedzicha // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26 - P. 1009-1015.

34. Bourbeau, J. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease / J. Bourbeau, M.Y. Rouleau, S. Boucher // Thorax. - 1998. - Vol. 53. - P. 477^182.

35. Broekhuizen, R. Leptin as local inflammatory marker in COPD / R. Broek-huizen, J.H. Vernooy, A.M. Schols // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99. - P. 70-74.

36. Broekhuizen, R. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin lbeta-511 single nucleotide polymorphism / R. Broekhuizen, R.F. Grimble, W.M. Howell // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 82. - P. 1059-1064.

37. Calverley, P.M. Combined salmeterol and fluticasone in the chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / P.M. Calverley, R.Pauwels, J. Vestbo // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P.449-56.

38. Calverley, P.M. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley, W. Boonsawat, Z. Cseke // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22. - P. 912-919.

39. Calverley, P.M. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P.M.Calverley, J.A.Anderson,B. Celli // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 775-789.

40. Celli, B.R. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B.R. Celli, W. MacNee, A.Agusti, A. Anzueto, B. Berg, A.S. Buist // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 23. - P. 932-946.

41. Celli, B.R. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / B.R. Celli, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - P. 1224-1238.

42. Celli, B.R. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnoea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. / B.R. Celli, C.G. Cote, J.M. // Marin et al N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1005-1012.

43. Churg, A. Alpha-1-antitrypsin and a broad spectrum metalloprotease inhibitor, RSI 13456, have similar acute anti-inflammatory effects / A. Churg, J. Dai, K. Zay // Lab. Invest. - 2001. - Vol. 81. - P. 1119-1131.

44. Culpitt, S.V. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Culpitt, D.F. Rogers, P. Shah // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167.-P. 24-31.

45. Debigare, R. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms / R. Debigare, C.H. Cote, F. Maltais // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1712-1717.

46. Dejonckheere, E. Matrix metalloproteinase-8 has a central role in inflammatory disorders andcancer progression / E. Dejonckheere, R.E. Vandenbroucke, C. Libert // Cytokine Growth Factor Rev. - 2011. - Vol. 22. - P. 73-81.

47. Dietl, P. Exocytosis of lung surfactant: from the secretory vesicle to the airliquid interface / P. Dietl, T. Haller // Annu Rev. Physiol. - 2005. - Vol. 67. - P. 595-621.

48. Di Francia, M. Tumor necrosis factoralpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease / M. Di Francia, D. Barbier, J.L. Mege // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 150. - P. 1453-1455.

49. Di Stefano, A. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers / A. Di Stefano, A. Capelli, M. Lusuardi // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 1277-1285.

50. Eagan, T.M.L. Body composition and plasma levels of inflammatory bio-markers in COPD / T.M.L. Eagan, P. Aukrust, T. Ueland, J.A. Hardie, A. Johan-nessene, T.E. Molines, J.K. Dama, P.S. Bakke and P.D. Wagner // Eur. Respir. J. -2010. - Vol. 36. - P. 1027-1033.

51. Eid, A.A. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Eid, A.A. Ionescu, L.S. Nixon // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001.-Vol. 164.-P. 1414-1418.

52. Fanjul-Fernandez, M. Folgueras AR, Cabrera S. Matrixmetalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models / M. Fanjul-Fernandez, A.R. Folgueras, S. Cabrera // Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1803.-P. 3-19.

53. Ferguson, G.T. Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50 pg) or salmeterol (50 pg) on COPD exacerbations / G.T. Ferguson, A. Anzueto, R. Fei // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102. - P. 1099-1108.

54. Ferrer, M. Interpretation of quality of life scores from the St George9s Respiratory Questionnaire / M. Ferrer, C. Villasante, J. Alonso, V. Sobradillo, R. Gabriel, G.Vilagut // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 19. - P. 405^13.

55. Franciosi L.G., Page C.P., Celli B.R. Markers of exacerbation severity in chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary pharmacology and therapeutics -2006.Vol. 19. P. 189-199.

56. Fukuchi, Y. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study / Y. Fukuchi, M. Nishimura, M. Ichinose // Respirology. - 2004. - Vol. 9. - P.458-465.

57. Gamble, E. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease / E. Gamble, D.C.

Grootendorst, C.E. Brightling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168. - P. 976-982.

58. Gan, W.Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan, D.D. Sin. // Thorax. - 2004. - Vol. 59. - P. 574-580.

59. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop repot - Updated 2011.

60. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop repot - Updated 2013.

61. Graat-Verboom, L. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease: An underestimated systemic component / L. Graat-Verboom, M.A. Spruit, B.E. van den Borne // Respir. Med. - 2009. - Vol. 103. - P. 11431151.

62. Gueders, M.M. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMPs in the respiratory tract: potential implications in asthma and other lung diseases / M.M. Gueders, J.M. Foidart, A. Noel // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533.-P. 133-144.

63. Haczku, A. Protective role of the lung collectins surfactant protein A and surfactant protein D in airway inflammation / A. Haczku // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 861-879.

64. Hartl D., Griese M. Surfactant protein D in human lung diseases / D. Hartl, M. Griese // Eur J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 36. - P. 423-435.

65. Hattotuwa, K. Safety of bronchoscopy, biopsy, and BAL in research patients with COPD / K. Hattotuwa, E.A. Gamble, T. O'Shaughnessy, P.K. Jeffery, N.C. Barnes // Chest. - 2002. - Vol.122. - P. 1909-1912.

66. Itoh, T. Elevated plasma ghrelin level in underweight patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Itoh, N. Nagaya, M. Yoshikawa // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol.170. - P. 879-882.

67. Jones P.W. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Jones, L.R. Willitis, P.S. Burge // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21 (1). - P. 68-73.

68. Jones, P.W. St George's Respiratory Questionnaire / P.W. Jones // MCID. Journal of COPD. - 2005. - Vol. 2. - P. 75-79.

69. Jones, P.W. St George's Respiratory Questionnaire for COPD patients (SGRQ-C) manual, versionl.l, 1 Idee, 2008 / P.W. Jones // 2008.

70. Kardos, P. Impact of salmeterol/ fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease / P.Kardos, M. Wencker, T. Glaab // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. - P. 144149.

71. Kelly, M.M. Analysis of fluid-phase mediators / M.M. Kelly, V. Keatings, R. Leigh // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20. - Suppl. 37. - P. 24s-39s.

72. Kharitonov, S.A. Biomarkers of some pulmonary diseases in exhaled breath / S.A. Kharitonov, P.J. Barnes. // Biomarkers. - 2002. - Vol. 7. - P. 1-32.

73. Kishore, U. Surfactant proteins SP-A and SP-D in human health and disease / U. Kishore, A.L. Bernal, M.F. Kamran // Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz). -2005. - Vol. 53. - P. 399—417.

74. Kishore, U. Surfactant proteins SP-A and SP-D: structure, function and receptors / U. Kishore, T.J. Greenhough, P. Waters // Mol. Immunol. - 2006. - Vol. 43.-P. 1293-1315.

75. Kiri, V.A. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: results from two observational designs free of immortal time bias / V.A. Kiri, N.B. Pride, J.B. Soriano // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172. - P. 460464.

76. Klein, T. Physiology and pathophysiology of matrixmetalloproteases / T. Klein, R. Bischoff// Amino. Acids. - 2011. - Vol. 41. - P. 271-290.

77. Kobayashi, H. Serum surfactant protein-A, but not surfactant protein-D or KL-6, can predict preclinical lung damage induced by smoking / H. Kobayashi, S. Kanoh, K. Motoyoshi // Biomarkers. - 2008. - Vol. 13. - P. 385-392.

78. Kurosaki, H. Extent of emphysema on HRCT affects loss of fat-free mass and fat mass in COPD / H. Kurosaki, T. Ishii, N. Motohashi // Intern. Med. - 2009. -Vol. 48.-P. 41^18.

79. Lim, S. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metallo-protease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by inter-leukin- 10 / S. Lim, N. Roche, B.G. Oliver // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - Vol. 162. - P. 1355-1360.

80. Lomas, D.A. Serum surfactant protein D is steroid sensitive and associated with exacerbations of COPD / D.A. Lomas, E.K. Silverman, L.D. Edwards // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34. - P. 95-102.

81. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease / Lung Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 19021909.

82. Macie, C. Inhaled corticosteroids and mortality in COPD / C. Macie, K. Wooldrage, J. Manfreda // Chest. - 2006. - Vol. 130. - P. 640-646.

83. Mahler, D.A. Development of self-administered versions of modified baseline and transition dyspnea indexes in COPD / D.A. Mahler, J. Ward, G. Fierro-Carrion // J. COPD. - 2004. - Vol. 1. - P. 1-8.

84. Mahler D.A. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease / D.A. Mahler, P. Wire, D. Horstman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002 - 166 (8). - P. 1084-1091.

85. Mahler, D.A. The measurement of dyspnea. Contents, interobserver agreement, and physiologic correlate of two new clinical indexes / D.A. Mahler, D.H. Weinberg, C.K. Wells, A.R. Feinstein // Chest. - 1984. - Vol. 85. - P. 751-758.

86. Meguro, M. Development and validation of an improved COPD-specific version of the St George's Respiratory Questionnaire / M. Meguro, E.A. Barley, S. Spencer, P.W. Jones // Chest. - 2006. - Vol. 132. - P. 456-464.

87. Miller, M.R. Standardization of spirometer /M.R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco, F. Burgos, R. Casaburi, A. Coates // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 319-338.

88. Montuschi, P. Analysis of exhaled breath condensate for monitoring airway inflammation / P. Montuschi, P.J. Barnes // Trends Pharmacol. Sci. - 2002. - Vol. 23.-P. 232-237.

89. Ohlmeier, S. Proteomics of human lung tissue identifies surfactant protein A as a marker of chronic obstructive pulmonary disease / S. Ohlmeier, M. Vuolan-to, T. Toljamo // J. Proteome Res. - 2008. - Vol. 7. - P.5125-5132.

90. Oikonomidi, S. Matrix metalloproteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications / S. Oikonomidi, K. Kostikas, I. Tsi-lioni // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16. - P. 1214-1228.

91. O'Shaughnessy, T.C. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1 / T.C. O'Shaughnessy, T.W. Ansari, N.C. Barnes, P.K. Jeffery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P. 852-857.

92. Paggiaro, P.L. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P.L. Paggiaro, R. Dahle, I. Bakran, International COPD Study Group // Lancet. -1998. - Vol. 351. - P. 773-780.

93. Pauwels, R.A., Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Pauwels, G.G. Lofdahl, L.A. Laitinen // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 19481953

94. Papi, A. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations / A. Papi, C.M. Bellettato, F. Braccioni // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173. - P. 1114-1121.

95. Pastva, A.M. Nitric oxide mediates a relative airway hyporesponsiveness to lipopolysaccharide in surfactant protein-A deficient mice / A.M. Pastva, J.K.

Walker, L.A. Maddox // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011.Vol. 44. - P. 175184.

96. Pellegrino, R. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino,

G.Viegi, V. Brusasco // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 948-68.

97. Perng, D.W. Characteristics of airway inflammation and bronchodilator reversibility in COPD: a potential guide to treatment / D.W. Perng, H.Y. Huang,

H.M. Chen// Chest. - 2004. - Vol. 126. - P. 375-381.

98. Pesci, A. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease /A. Pesci, B. Balbi, M. Majori // Eur. Respir. J. - 1998. - Vol. 12. - P. 380-386.

99. Ponten, F. A global view of protein expression in human cells, tissues and organs / F. Ponten, M. Gry, L. Fagerberg // Mol. Sys. Biol. - 2009. - Epub ahead of print.

100. Postma, D.S. Independent influence of reversibility of air-flow obstruction and nonspecific hyperreactivity on the long-term course of lung function in chronic air-flow obstruction / D.S. Postma, K. de Vries, G.H. Koeter // Am. Rev. Respir. Dis. - 1986. - Vol. 134. - P. 276-280.

101. Powrie, DJ. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD / D J. Powrie, T.M.A. Wilkinson, G.C. Donaldson // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - P. 472-478.

102. Quirk, F.H. Influence of demographic and disease related factors on the degree of distress associated with symptoms and restrictions on daily living due to asthma in six countries / F.H. Quirk, C.M. Baveystock, R.C. Wilson, P.W. Jones // Eur. Respir. J. - 1991. - Vol. 4. - P. 167-71.

103. Rabe, K.F. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD executive summary / K.F. Rabe, S. Hurd, A. Anzueto // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. - P. 532555.

104. Renkema, T.E. Effects of long-term treatment with corticosteroids in COPD / T.E.Renkema, J.P. Schouten, G.H. Koeter // Chest. - 1996. - Vol. 109. - P. 11561162.

105. Rodriguez, D. Matrix metalloproteinases:what do they not do? New substrates and biological rolesidentified by murine models and proteomics / D. Rodriguez, C.J. Morrison, C.M. Overall // Biochem. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1803. - P. 39-54.

106. Schirnhofer, L. Results from the Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Study / L.Schirnhofer, B. Lamprecht, W.M.Vollmer // Chest. - 2007. -Vol.131.-P.29-36.

107. Schols, A.M. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, R. Broekhuizen, C.A. Weling-Scheepers // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 82. - P. 53-59.

108. Seemungal, T.A. Exacerbation rate, health status and mortality in COPD - a review of potential interventions / T.A. Seemungal, J.R. Hurst, J.A. Wedzicha // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2009. - vol. 4. - P. 203-223.

109. Seppanen, O. Transcription factors NF-kB and C/EBPd and IL-1-induced expression of surfactant protein A in lung explants during the perinatal period / O. Seppanen, V. Glumoff, R. Paananen // Biol. Neonate. - 2005. - Vol. 87. - P. 152159.

110. Shibata, Y. Altered expression of antimicrobial molecules in cigarette smoke-exposed emphysematous mice lungs / Y. Shibata, S. Abe, S. Inoue // Respi-rology. - 2008. - Vol. 13. - P. 1061-1065.

111. Shin, K.C. Effects of TNF-alpha and leptin on weight loss in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / K.C. Shin, J.H. Chung, K.H. Lee // Korean J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 22. - P. 249-255.

112. Sin, D.D. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific bio-marker of health outcomes in COPD: a pilot study / D.D. Sin, R. Leung, W.Q. Gan // BMC Pulm. Med. - 2007. - Vol. 7. - P. 13.

113. Sin, D.D. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin, P. Lacy, E. York, S.F. Man // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 760-765.

114. Sin, D.D. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin, L. Wu, J.A. Anderson // Thorax. - 2005. - Vol. 60. - P. 992-997.

115. Sin, D.D. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin, S.F.P. Man, D.D. Marciniuk // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 177. -P.1207-1214.

116. Snoeck-Stroband, J.B. Effects of 30 vs 6 months treatment with inhaled fluticasone proprionate (FP) with or without salmeterol (S) on FEV1, PC20, and health status in COPD / J.B.Snoeck-Stroband, T.S. Lapperre, M.M.E. Gosman // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. - P. A133.

117. Soriano, J.B. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice / J.B.Soriano, J. Vestbo, N.B. Pride, V. Kiri, C. Maden, V.C. Maier // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20. - P. 819-825.

118. Spruit, M.A. Low-grade systemic inflammation and the response to exercise training in patients with advanced COPD / M.A. Spruit, R. Gosselink, T. Troosters, A. Kasran, M. Van Vliet, M. Decramer // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P. 31833190.

119. Szafranski, W. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease / W.Szafranski, A. Cukier, A. Ramirez // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 74-81.

120. Takabatake, N. Circulating leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease / N. Takabatake, H. Nakamura, S. Abe // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 1215-1219.

121. Tashkin, D.P. Methacholine reactivity predicts changes in lung function over time in smokers with early chronic obstructive pulmonary disease / D.P.Tashkin,

M.D.Altose, J.E. Connett, The Lung Health Study Research Group // Am. J. Res-pir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153. - P. 1802-1811.

122. Taube, C. Airway response to inhaled hypertonic saline in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease / C. Taube, O. Holz, M. Mucke, R.A. Jorres, H. Magnussen. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164.-P. 1810-1815.

123. Tsoumakidou, M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD / M. Tsoumakidou, N. Tzanakis, N.M. Siafakas. // Respir. Med. -2003.-Vol. 97.-P. 863-871.

124. Van Helvoort, H.A. Exercise-induced systemic effects in muscle-wasted patients with COPD / H.A. Van Helvoort, Y.F. Heijdra, H.M. Thijs // Med. Sci. Sports Exerc. - 2006. - Vol. 38. - P. 1543-1552.

125. Vanlaere, I. Matrix metalloproteinases as drug targets ininfections caused by gram-negative bacteria and in septic shock / I. Vanlaere, C. Libert // Clin. Microbiol. Rev. - 2009. - Vol. 22. - P. 224-239.

126. Van Lint, P. Chemokine and cytokine processing bymatrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation / P. Van Lint, C. Libert // J. Leukocyte Biol. - 2007. - Vol. 82. - P. 1375-1381.

127. Van Noord, J.A. Comparison of tiotropium once daily,formoterol twice daily and both combined jnce daily in patients with COPD /J.A. Van Noord, J.L.Aumann // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 214-222.

128. Vestbo, J. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) / J.Vestbo, W. Anderson, H.O. Coxson // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31. - P. 869-873.

129. Vestbo, J. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / J. Vestbo, T. Sorensen, P. Lange // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1819-1823.

130. Wagner, P.D. Possible mechanisms underlying the development of cachexia in COPD / P.D. Wagner // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31. - P. 492-501.

131. Wedzicha, J. A. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide / J.A.Wedzicha, P.M. Calverley, T.A. Seemungal // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2008.-Vol. 177.-P. 19-26.

132. Williamson, P.A. Dose - response for inhaled fluticasone on airway and systemic inflammation in COPD / P.A. Williamson, D. Menzies, K.L. Clearie, S. Vai-dyanathan, B.J. Lipworth // Eur. Respir.J. - 2010. - Vol. 37. - P. 206-209.

133. Wouters, E.F. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomized controlled trial / E.F. Wouters, D.S. Postma,B. Fokkens // Thorax. - 2005. - Vol. 60. - P. 480^87.

134. Wouters, E.F. Systemic effects in COPD / E.F. Wouters, E.C. Creutzberg, A.M. Schols // Chest. - 2002. - Vol. 121. - Suppl. 5. - P. 127S-130S.

135. Wright, J.R. Immunoregulatory functions of surfactant proteins / J.R. Wright // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 58-68.