КЛИНИКО-ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук ПОЗДНЯКОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА

• ПОЗДНЯКОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук ПОЗДНЯКОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Понятие и основные исторические моменты неконтролируемой бронхиальной астмы

1.2 Эпидемиология и уровень контроля бронхиальной астмы

1.3 Факторы риска неконтролируемой бронхиальной астмы

1.4 Эндогенные факторы риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы

1.5 Экзогенные факторы риска отсутствия контроля симптомов бронхиальной астмы

1.6 Качество жизни больных контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая схема исследования

2.2 Характеристика методов исследования

2.3 Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

3.1 Оценка оказания медицинской помощи врачами стационарного звена здравоохранения

3.2 Оценка оказания медицинской помощи врачами амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения

3.3 Оценка оказания медицинской помощи врачами скорой медицинской 91 помощи

3.4 Оценка оказания лечебно-диагностической помощи врачами общей практики и участковыми терапевтами в реальной клинической практике

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1 Клиническая характеристика

4.2 Характеристика функции внешнего дыхания

4.3 Характеристика качества жизни

ГЛАВА 5. АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКАЯ, МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5.1 Аллергологический статус

5.2 Микробиоценоз дыхательных путей

5.3 Молекулярно-генетическое исследование

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКИЕ ФЕНОТИПЫ ПАЦИЕНТОВ С КОНТРОЛИРУЕМОЙ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕКОНТРОЛИРУЕМОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

6.1 Клинические фенотипы пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой

6.2 Клинические фенотипы пациентов с контролируемой бронхиальной астмой

6.3 Факторы риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы

ГЛАВА 7. АЛГОРИТМЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

7.1 Диагностические алгоритмы

7.2 Алгоритмы лечения

7.3 Пути преодоления резистентности к терапии бронхиальной астмы

ГЛАВА 8. ОПТИМИЗАЦИЯ И ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В

АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

8.1 Персонализированная работа с больными неконтролируемой бронхиальной астмой

8.2 Анализ эффективности персонализированной работы с больными неконтролируемой бронхиальной астмой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ»

Актуальность темы исследования

Проблема бронхиальной астмы (БА) в настоящее время остается предметом усиленного внимания терапевтов, аллергологов и пульмонологов всего мира. Высокая медицинская и социальная значимость БА определяется широкой распространенностью этого заболевания, значительным ежегодным увеличением числа больных, недостаточной эффективностью существующих методов диагностики, лечения, профилактики и нередко - неблагоприятным прогнозом [66; 141].

Анализ летальных исходов при БА свидетельствует о том, что 80% смертей связано с факторами, которые потенциально можно было устранить. Экономическое бремя БА в отношении как прямых, так и непрямых медицинских затрат существенно. Согласно результатам фармакоэкономических исследований в России затраты на лечение БА занимают лидирующее место среди болезней органов дыхания [32; 48; 9].

Вместе с тем в последние годы все чаще ставится вопрос о неконтролируемой, резистентной к базовой терапии БА. Большинство исследователей отмечают, что у пациентов с БА развитие частых обострений и формирование тяжелого неконтролируемого течения заболевания связаны с неблагоприятным воздействием различных эндогенных и экзогенных факторов, установление которых позволит прогнозировать эффективность различных видов фармакотерапии БА [43; 49; 195; 258].

Сегодня основным документом, определяющим тактику диагностики, лечения и профилактики БА, является «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA). В последнем докладе GINA говорится, что у значительной части пациентов с БА контроль заболевания может и должен достигаться и поддерживаться в настоящем и будущем, хотя известно, что в Российской Федерации полный контроль БА осуществляют менее 50% пациентов. В системе предоставления медицинской по-

мощи, принятой в нашей стране, диагностика и подбор терапии в основном приходятся на терапевтов и врачей общей практики поликлиник, так как показатель обеспеченности специалистами-пульмонологами составляет менее 14% от должного [3; 29; 75; 82].

Таким образом, актуальность исследования предопределена частотой распространённости неконтролируемой бронхиальной астмы (НБА), неблагоприятным влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов на течение заболевания, отсутствием алгоритма персонализированной диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой БА на этапе первичного звена здравоохранения.

Степень разработанности темы исследования

Научные исследования последних лет привнесли много нового в понимание механизмов развития неконтролируемой БА, но вызвали еще больше вопросов [67; 141; 174]. Большинство авторов утверждает, что БА является типичным многофакторным заболеванием, развитие которого обусловливается сложным взаимодействием множества генов и факторов внешней среды (аллергенов, профессиональных сенсибилизаторов, респираторных инфекций, приема медикаментов, курения, неблагоприятных социально-экономических условий) [21; 24; 34; 253]. Известно, что генетическая детерминированность может быть ответственна за 65-80% вариаций ответов на противоастматические препараты и что у 10-35% больных БА отмечается неконтролируемое течение заболевания с признаками терапевтической резистентности к основным средствам фармакотерапии БА [4; 334]. В литературе имеются единичные исследования по изучению полиморфизма генов противовоспалительных цитокинов: интерлейкина-4 (ГЬ-4), интерлейкина-12В (IL-12B), гена дифференциации моноцитов (CD14) у пациентов с БА и отсутствуют данные по полиморфизму гена рецептора к глю-кагону (GCCR) у этой категории пациентов [163; 287; 297].

В последнее время у больных БА отмечено увеличение частоты поливалентной сенсибилизации к бактериальным, пищевым, грибковым аллергенам,

что клинически выражается неконтролируемым течением заболевания и уменьшением эффективности базисной лекарственной терапии [1, 31]. По мнению отечественных исследователей, БА пищевого генеза у взрослых диагностируется в 42,7%, при этом в 14,1% случаев пищевые аллергены являются единственной причиной заболевания [60; 85]. Ряд авторов считает, что наиболее распространенными грибами, играющими роль бытовых аэроаллергенов, являются Penicillium spp., Aspergillus spp., Alternaria spp., Cladosporium spp. и Candida spp. [66; 135].

Спектр представлений об участии вирусной и бактериальной инфекций в развитии БА чрезвычайно широк: от отрицания патогенного влияния и предположения о протективном влиянии инфекции в отношении аллергии до признания ведущей роли в развитии этого заболевания [9; 71; 115]. Исследования с использованием метода полимеразной цепной реакции показали влияние вирусной инфекции верхних дыхательных путей на процесс обострения БА. Так, различные респираторные вирусы в мокроте при обострении БА были выявлены в 76% случаев. Более тяжелое обострение БА отмечалось у 85% пациентов, которые имели вирусную инфекцию дыхательных путей [293]. Описано более 40 видов микробов, выделенных из бронхов больных БА, но особый интерес представляют распространенные внутриклеточные патогены Chlamidophila pneumoniae (C.pneumoniae) и Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae), способствующие тяжелому течению БА, связанному с вторичным инфицированием дыхательных путей, увеличением бронхиальной гиперреактивности и развитием неконтролируемого бронхоспазма [149; 228; 255; 260].

Современное понимание классификации фенотипов может быть основано на клинико-биологических параметрах или на более объективном подходе -выявлении фенотипов астмы с помощью кластерного анализа [68; 283; 337]. Некоторые зарубежные авторы описывали фенотипы популяций амбулаторных и стационарных больных БА с учетом этиологических триггеров, течения заболевания, возраста дебюта заболевания, ответа на фармакотерапию и прогноза заболевания [225; 274]. В более ранних работах при кластеризации больных БА

исследователи не учитывали коморбидные заболевания, степень сенсибилизации к бактериальным, грибковым и пищевым аллергенам, бактериально-грибковую инфекцию дыхательных путей, полиморфизм генов атопии и бронхиальной гиперреактивности, приверженность пациентов лечению.

БА обращает на себя внимание многих учёных, врачей, но, невзирая на значительный интерес к данному заболеванию и определенные успехи в изучении проблемы, сохраняются спорные и невыясненные вопросы, которые требуют дальнейшего изучения. Следует отметить, что работы исследователей носят разрозненный, а иногда противоречивый характер, возможно поэтому концепция клинико-фенотипической характеристики неконтролируемой БА до сих пор не нашла должного понимания среди специалистов по респираторной медицине в амбулаторно-поликлинической практике.

В настоящее время отсутствуют исследования комплексной оценки влияния различных эндогенных и экзогенных факторов на формирование неконтролируемого течения БА. В связи с этим представляется интересным изучение использования больными БА лекарственных средств (ЛС), а также причин неконтролируемого течения, частых обострений заболевания и низкой результативности антиастматической терапии с учетом персонализированного подхода к диагностике и лечению БА. Выраженное воспаление дыхательных путей, полиморфизм генов атопии и бронхиальной гиперреактивности, перси-стирующая бактериально-грибковая инфекция дыхательных путей, коморбид-ные заболевания, нарушение комплаенса между пациентом и врачом, недостаточный уровень знаний пациентов и врачей о фармакотерапии БА вызывают ряд вопросов, связанных с их влиянием на течение БА. Решение этих и ряда других вопросов будет способствовать выявлению предикторов возможной резистентности БА к терапии, совершенствованию стандартов диагностики и лечения БА с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания.

Цель исследования

Установить закономерности формирования и особенности течения неконтролируемой бронхиальной астмы для разработки и научного обоснования персонализированных диагностических и терапевтических мероприятий в амбула-торно-поликлинических условиях

Задачи исследования:

1. Изучить сложившуюся практику ведения больных бронхиальной астмой врачами первичного звена здравоохранения и определить ее соответствие современным нормативным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы.

2. Представить гендерную и возрастную структуры, клинико-функциональную характеристику пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

3. Изучить качество жизни пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

4. Определить частоту встречаемости коморбидных заболеваний у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и их влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения бронхиальной астмы.

5. Выявить распространенность и выраженность бактериальной, пищевой и грибковой сенсибилизации у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и её влияние на развитие неконтролируемого течения заболевания.

6. Определить частоту встречаемости персистирующей бактериально-грибковой инфекции дыхательных путей у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и ее влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения заболевания.

7. Определить частоту встречаемости гетерозиготных и мутантных генотипов генов противовоспалительных цитокинов (ГЬ-4, IL-12B), дифференциа-

ции моноцитов (CD14), рецептора к глюкагону (GCCR) в группе здоровых добровольцев и больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.

8. Изучить генетические маркеры атопии (полиморфизм С-159Т гена CD14, полиморфизм С-589Т гена 1Ь-4, полиморфизм А1188С гена 1Ь-12Б) и бронхиальной гиперреактивности (полиморфизм Asn363Ser гена GCCR) у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

9. Выявить прогностически неблагоприятные факторы, способствующие формированию неконтролируемого течения бронхиальной астмы, и разработать способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы.

10. Выявить клинические фенотипы среди пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой, позволяющие персонализировать диагностику и фармакотерапию заболевания.

11. Разработать, обосновать и апробировать персонализированный алгоритм диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях.

Научная новизна работы

Впервые в амбулаторно-поликлинической практике проведено комплексное изучение влияния различных эндогенных и экзогенных факторов, способствующих формированию неконтролируемого течения бронхиальной астмы.

Изучена сложившаяся практика ведения больных бронхиальной астмой врачами первичного звена здравоохранения и определено ее соответствие современным нормативным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы.

Представлены гендерная, возрастная структура и клинико-функциональная характеристика пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

Определены частота встречаемости коморбидных заболеваний у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и их влияние

на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения бронхиальной астмы.

Впервые выявлены распространенность, выраженность бактериальной, пищевой и грибковой сенсибилизации у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и её влияние на развитие неконтролируемого течения заболевания.

Определена частота встречаемости персистирующей бактериально-грибковой инфекции дыхательных путей у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и ее влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения болезни.

Впервые определена частота встречаемости гетерозиготных и мутантных генотипов генов противовоспалительных цитокинов (ГЬ-4, ГЬ-12В), дифференциации моноцитов (CD14), рецептора к глюкагону (GCCR) в группе здоровых добровольцев и больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Впервые установлена роль генетических маркеров атопии (аллель 589Т гена ГЬ-4, аллель 1188С гена 1Ь-12В) и бронхиальной гиперреактивности (аллель 363Ser гена GCCR) в формировании тяжелого неконтролируемого течения бронхиальной астмы.

Впервые с использованием большого количества параметров были выделены и подробно описаны четыре клинических фенотипа пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой.

Впервые предложен способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы, позволяющий на ранних этапах выделять группу высокого риска развития неконтролируемого течения заболевания, проводить профилактику трансформации контролируемой бронхиальной астмы в неконтролируемую и осуществлять динамическое наблюдение за пациентами.

Впервые определена тактика ведения больного неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях с учетом патогенеза, коморбидной патологии, наличия бактериально-грибковой инфекции дыха-

тельных путей, бактериальной, грибковой и пищевой сенсибилизации, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.

Впервые предложен персонализированный алгоритм диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях, что позволило повысить эффективность диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Дана гендерная, возрастная и клинико-функциональная характеристика, а также изучено качество жизни пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

Показана возможность повышения эффективности диагностики неконтролируемой бронхиальной астмы посредством комплексного клинико-функционального, аллергологического, микробиологического и молекулярно-генетического обследований.

Обоснована необходимость проведения генетического типирования маркеров атопии (генов 1Ь-4, 1Ь-12Б) и бронхиальной гиперреактивности (гена GCCR) у больных контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

Определен спектр сенсибилизирующих бактериальных, пищевых и грибковых аллергенов, наиболее значимых для пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

Обоснована необходимость проведения микробиологического исследования с целью выявления бактериальной и грибковой респираторной инфекции, ассоциированной с персистенцией хронического воспаления и неконтролируемым течением бронхиальной астмы.

Обоснована необходимость целенаправленного обследования больных неконтролируемой бронхиальной астмой, на предмет коморбидных заболеваний для выявления причин отсутствия контроля заболевания.

Обоснована целесообразность выделения четырех клинических фенотипов, позволяющих персонализировать фармакотерапию для пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой.

Научно обосновано применение способа прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы и персонализированного алгоритма диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования и оптимизации лечебно-диагностических мероприятий в группе пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой путем разработки персонализированнного алгоритма комплексного клинико-функционального, аллергологического, микробиологического, молекулярно-генетического обследований и выделения четырех клинических фенотипов, позволяющих индивидуализировать антиастматическую терапию в амбулаторно-поликлинических условиях.

Объект исследования: пациенты с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.

Предмет исследования: клинико-функциональные, аллергологические, микробиологические, молекулярно-генетические проявления неконтролируемой бронхиальной астмы; экзогенные и эндогенные факторы риска формирования неконтролируемого течения бронхиальной астмы; особенности клинических проявлений выделенных фенотипов; персонализированный подход к диагностике и лечению неконтролируемой бронхиальной астмы.

Гипотеза исследования: изучение влияния, полиморфизма генов атопии и бронхиальной гиперреактивности, воспаления дыхательных путей, бактериальной, грибковой и пищевой сенсибилизации, персистирующей бактериально-грибковой инфекции дыхательных путей, коморбидных заболеваний, нарушения комплаенса между пациентом и врачом может быть использовано при про-

гнозировании группы высокого риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы и ее осложнений, осуществлении персонализированного лечебно-диагностического подхода и динамического наблюдения за пациентами с неконтролируемой бронхиальной астмой.

В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение открытое, сравнение), специальные методы (опросные), математические методы (статистические).

Исследование выполнялось в терапевтическом отделении городской клинической больницы №2, пульмонологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы СМП, терапевтическом отделении краевой клинической больницы, Ставропольском краевом клиническом консультативно-диагностическом центре, городском клиническом центре общей врачебной практики, поликлиниках №№1, 2, 3, 6, 9 г. Ставрополя, лабораториях клинической фармакологии, фармакогенетики СтГМУ и центра клинической фармакологии и фармакотерапии, на станции СМП, кафедрах общей врачебной практики и клинической фармакологии, бактериологии, аллергологии, иммунологии с курсом ДПО СтГМУ в период с 2007 по 2015 г. Общие критерии включения в исследование: верифицированный диагноз БА; возраст 18-67 лет; подписанное информированное согласие. Общие критерии исключения: тяжелые декомпен-сированные сопутствующие заболевания (хроническая почечная, печеночная, сердечная недостаточность и др.); удушье, обусловленное другими причинами (левожелудочковая недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, диссеминированные поражения легких, истерия и др.); злокачественные и доброкачественные новообразования легких; врождённые аномалии легких. Включение в исследование осуществлялось при обследовании пациентов, самостоятельно обратившихся за медицинской помощью, при обследовании пациентов, ранее состоявших под специализированным медицинским наблюдением и направленных на осмотр врачами-специалистами.

Применялись следующие методы обследования больных: экспертные, наблюдательные, общеклинические, лабораторные, инструментальные (в том

числе пикфлоуметрию, спирометрию, фармакологическую пробу с сальбутамо-лом, гемолитическую пробу, R-графию органов грудной клетки, ЭКГ, оценку качества жизни по опросникам ББ-Зб и Лрьр). Выполнялись молекулярно-генетические (анализ в 4 генах: CD14, полиморфизм С-159Т; GCCR, полиморфизм Asn363Ser; 1Ь-4, полиморфизм С-589; 1Ь-12Б, полиморфизм А1188С), микробиологические (мокроты на флору и чувствительность к антибактериальным препаратам), аллергологические (определение общего IgE, специфических ^Е, IgG к бытовым, пыльцевым, пищевым, грибковым и бактериальным аллергенам) исследования. Проводился многофакторный дисперсионный и кластерный анализ с включением 33 параметров пациентов с БА: возраст; пол; клинические проявления БА; частота обращения в поликлинику, в больницу, в СМП; количество ночных приступов; использование КДБА; длительность болезни; ОФВ1; частота ОРВИ; курение; ИМТ; бытовая, бактериальная, пищевая, пыльцевая, грибковая сенсибилизация; содержание ^Е, наличие коморбидных заболеваний: аллергический ринит, заболевания ЛОР-органов, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; количество возбудителей в мокроте и выраженность воспаления ДП; атипичные возбудители в мокроте; полиморфизм генов СD14, 1Ь-12Б, 1Ь-4, GCCR; приверженность лечению и медикаментозное лечение. По показаниям проводились дополнительные исследования (ЭхоКГ, R-графия желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, консультации ЛОР-врача, аллерголога-иммунолога, пульмонолога, гастроэнтеролога, кардиолога, эндокринолога).

При статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур, при этом методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей, использовали критерий Шапиро-Уилкса. При нормальном распределении показателей использованы описательная статистика с вычислением среднего значения (М) и его стандартной ошибки (т), описательный анализ для всех

больных, включенных в исследование, по некоторым показателям - подгруппо-вой анализ. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьюдента (t-критерия).

Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (х2). Когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерии Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась с помощью критерия корреляции Пирсона с определением его достоверности.

Сила ассоциаций генотипов и аллелей с заболеванием оценивалась в значениях показателя отношения шансов (OR - odd ratio). Подсчитывали OR по стандартной формуле: OR = (ad)/(bc), где a и b - наличие и отсутствие фактора риска в группе БА; d и с - наличие и отсутствие фактора риска в контрольной группе. OR указан с 95%-ным доверительным интервалом. Для выявления различных клинических фенотипов среди популяции пациентов с БА применялся кластерный анализ. Для оценки факторов риска развития неконтролируемой БА использовался многофакторный дисперсионный анализ.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Excel для Windows XP, пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Различия считались достоверными при p<0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диагностика и лечение неконтролируемой бронхиальной астмы в условиях первичного звена здравоохранения требуют оптимизации и персонализа-ции. Среди причин формирования неконтролируемого течения бронхиальной астмы, частых обострений заболевания и неадекватной терапии следует отметить невыполнение врачами стандартов ведения больных бронхиальной астмой и недостаточный уровень знаний пациентов о своем заболевании.

2. В группе пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой преобладают женщины от 50 лет и старше. Пациенты с неконтролируемой бронхи-

альной астмой часто используют короткодействующие р2-агонисты, обращаются в скорую медицинскую помощь и в поликлинику по поводу ухудшения состояния. Большинство пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой отмечает выраженное нарушение основных спирометрических и пикфлоумет-рических показателей функции внешнего дыхания.

3. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни больных бронхиальной астмой, приводит к ограничению большинства составляющих (психической, физической, социальной) нормальной жизни человека.

4. Коморбидные заболевания (ишемическая болезнь сердца, гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь, аллергический ринит, артериальная гипертен-зия, ожирение) являются значимыми факторами риска формирования неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения бронхиальной астмы.

5. У пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой отмечается высокая распространенность бактериальной и грибковой респираторной инфекции. Ведущими инфекционными агентами у больных с неконтролируемым течением бронхиальной астмы являются: S.pyogenes, S.pneumoniae, C.pneumoniae, M.pneumoniae и C.albicans; у пациентов с контролируемой бронхиальной астмой: S.aureus и K.pneumoniae.

6. Пищевая, грибковая и бактериальная сенсибилизация является значимым фактором риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы, так как большинство пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой имеет высокую и очень высокую степени сенсибилизации к пищевым (говядина, треска, пшеница, овсянка), грибковым (C.albicans, A.tenuis, P.chrysogenum, M.pusШus) и бактериальным (S.aureus, E.coli, P.vulgaris H.influenzae, K.pneumoniae) аллергенам.

7. Наличие гетерозиготных и мутантных гомозиготных генотипов генов противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-12Б), рецептора к глюкагону (GCCR) ассоциировано с высоким риском развития бронхиальной астмы.

8. Формирование тяжелого неконтролируемого течения бронхиальной астмы обусловлено генетической детерминированностью аллеля 589Т гена 1Ь-4, аллеля 1188С гена IL-12Б и аллеля 363Ser гена GCCR.

9. Выделены и охарактеризованы клинические фенотипы неконтролируемой бронхиальной астмы, учитывающие возраст, пол, отягощенную наследственность, коморбидную патологию, бактериально-грибковую инфекцию дыхательных путей, пищевую, бактериальную, грибковую сенсибилизацию, полиморфизм генов атопии (ГЬ-4, ГЬ-12Б) и бронхиальной гиперреактивности (ОССЯ), приверженность пациентов терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук ПОЗДНЯКОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аак, О.В. Аллергены грибов. Особенности микогенной сенсибилизации / О.В. Аак // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т. 7, № 2. - С. 12-16.

2. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

3. Архипов, В.В. Клинико-экономическая модель базисной терапии бронхиальной астмы / В.В. Архипов, А.Н. Цой, Е.В. Гавришина // Клиническая медицина. - 2007. - № 2. - С. 63-67.

4. Ассоциация вариантов гена бета 2-адренорецептора (ADRB2) и бронхиальной астмы / Ж.А. Миронова, В.И. Трофимов, Е.Д. Янчина, М.В. Дубина // Проблемы клинической медицины. - 2009. - №1 (19). - С. 58-61.

5. Ахметова, Н.М. Оптимизация восстановительного лечения подростков, больных бронхиальной астмой с применением кумыса и светотерапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.М. Ахметова. - М., 2007. - 24 с.

6. Бактериальная аллергия / В.Н. Федосеев, Б.А. Молотилов, О.Н. Ларина, Т.Г. Федоскова. - Пенза, 2004. - 213 с.

7. Баранов, В.С. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / В.С. Баранов // Мед. генетика. -2004. - Т.3, № 3. - С. 102-112.

8. Батаева, А.С. Прогнозирование эффекта антиастматических средств при лечении обострения бронхиальной астмы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.С. Батаева. - М., 2004. - 22 с.

9. Батурин, В. А. Стандартные подходы к фармакотерапии инфекционных заболеваний респираторного и мочевыводящего трактов / В.А. Батурин, Е.В. Щетинин. - Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2006. - 192 с.

10. Батурин, В.А. Современные аспекты антибиотикотерапии респираторных инфекций / В.А. Батурин, Е.В. Щетинин. - Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2002. - 208 с.

11. Белевский, A.C. По следам публикации: валидизированный тест контроля бронхиальной астмы / А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - № 2. - С. 40-42.

12. Белевский, A.C. Правильная оценка контроля заболевания - обязательное условие адекватной терапии бронхиальной астмы / А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2007. - № 1. - С. 25-29.

13. Березюк, И.К. Возможности прогнозирования бронхиальной обструкции на этапах раннего развития бронхиальной астмы / И.К. Березюк, Л.Г. Кулик // Материалы VII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1997. - С. 341.

14. Биличенко, Т. Н. Эпидемиология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма. В 2 т. / Т.Н. Биличенко / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Агар, 1997. - Т. 1. - С. 400-423.

15. Бичекуева, Ф.Х. Эффективность КВЧ-терапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой в условиях горного климата: авт. дис. ... канд. мед. наук / Ф.Х. Бичекуева. - Ростов-на-Дону, 2009. - 24 с.

16. Бримкулов, Н.Н. Валидизация русской версии краткого опросника AQLQ для исследования качества жизни у больных астмой / Н.Н. Бримкулов, P. W. Jones, А.Д. Калиева // Пульмонология. - 1999. - № 3. - С. 14-20.

17. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой (2006) / А.Г. Чуча-лин, А.Н. Цой, В.В. Архипов, Б.А. Гавришина // Пульмонология. - 2006. - № 6. - С. 94-102.

18. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. И. В. Лещенко. - М., 2010. - 192 с.

19. Быкова, Е. Факторы риска развития бронхиальной астмы / Е. Быкова, В. Кот-луков // Врач. - 2003. - № 8. - С. 34-36.

20. Васильев, Ю.В. Бронхиальная астма, сочетающаяся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Ю.В. Васильев // Лечащий врач. - 2004. - №9. - С. 58 - 66.

21. Волкова, Л.И. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей / Л.И. Волкова // Пульмонология. - 2004. - № 2. - С. 78-82.

22. Гармаш, В.Я. Грибы рода Кандида и специфическая сенсибилизация при бронхиальной астме / В.Я. Гармаш, Г.В. Селиванова // Сб. науч. трудов Лен-ГИДУВ им С.М. Кирова. - Л., 1982. - С. 76-78.

23. Гельцер, Б.И. Прогностические исследования при бронхиальной астме / Б.И. Гельцер, Л.В. Куколь // Пульмонология. - 2002. - № 2. - С. 66-72.

24. Генетика бронхиальной астмы и атопии / В.М. Делягин, Е.Е. Аракчеева, А. Уразбагамбетов, Ю.И. Будчанов // Мед. совет. - 2012. - № 5. - С. 33-39.

25. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. В.П. Пузырева, Л.М. Ого-родовой. - М.: Изд. холдинг «Атмосфера», 2010. - 160 с.

26. Геппе, Н.А. Фармакоэкономические аспекты современной противоастматиче-ской терапии / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина, С.П. Маирко // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2002. - №2(5). - С. 21-24.

27. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2006 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.

28. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.) / Под ред. А.С. Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

29. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2014 г.) / Под ред. А.С. Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2015. - 148 с.

30. Глушко, Е.В. Факторы риска развития аллергических заболеваний у детей, проживающих в различных по экологической ситуации регионах Ставропольского края. / Е.В. Глушко, Л.Т. Садовничая // Аллергология и иммунология: материалы VII Съезда аллергологов и иммунологов СНГ. - М., 2009. - Т. 10, №2. - С. 200.

31. Гущин, И.С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей - стратегическая проблема аллергологии / И.С. Гущин // Пульмонология. - 2006. - № 3.

- С. 5-12.

32. Двидовская, Е.И. Бронхиальная астма сегодня: проблемы и решения / Е.И. Двидовская, Т.В. Барановская // Мед. панорама. - 2007. - № 1. - С. 72-74.

33. Делягин, В.М. Генетика бронхиальной астмы и атопии / В.М. Делягин, Е.Е. Аракчеева, А. Уразбагамбетов, Ю.И. Будчанов // Мед. совет. - 2012. - № 5. -С. 33-39.

34. Демко, И.В. Клиника и лечение бронхиальной астмы, сочетающейся с патологией сердечно-сосудистой системы / И.В. Демко, Н.В. Гордеева, М.М. Петрова // Бюл. сибирской медицины. - 2007. - № 2. - С. 90-97.

35. Емельянов, А.В. Как улучшить помощь больным бронхиальной астмой? / А.В. Емельянов, Г.Р. Сергеева // Со шШит medicum. Пульмонология. - 2009.

- № 1. - С. 10-14.

36. Заболевания органов пищеварения у больных бронхиальной астмой / Е.С. Галимова, Г.М. Нуртдинова, О.И. Кучер и др. // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 1. - С. 36-40.

37. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999-2002 г. (статистические материалы). - М.: МЗ РФ, 2003.

38. Иващенко, Т.Э. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова // Генетика. - 2001. - Т. 37, № 1. - С. 107-111.

39. Ильина, Н. И. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов / Н.И. Ильина, Ф.М. Ханова, Т.А. Червинская // Пульмонология. - 2002. - № 4. - С. 58-65.

40. Казначеев, В.А. Частота встречаемости полиморфизма (С-ЗЗТ) в промоторе гена интерлейкина-4 у больных атопической бронхиальной астмой в российской популяции / В.А. Казначеев, Ю.В. Гервазиев, В.Б. Гервазиева // Астма. -2005. - Т. 6, №1/2. - С. 18-22.

41. Калиева, А.Д. Оценка качества жизни у больных бронхиальной астмой с помощью опросника SF-36 / А.Д. Калиева, Н.Е. Булыгина, Н.Н. Брикмулов // Вестн. Ассоц. пульмонологов Центр. Азии. - 1998. - Вып. 2. - С. 14-15.

42. Камаев, А.В. Факторы риска тяжелой бронхиальной астмы у детей / А.В. Ка-маев, О.Ю. Паршуткина, Д.С. Коростовцев // Аллергология. - 2005. - № 1. -С. 3-7.

43. Карапетян, Е.И. Анализ причин неконтролируемого течения бронхиальной астмы / Е.И. Карапетян, Н.В. Авдеева // Бюллетень. - 2010. - №36. - С. 35-37.

44. Клеменов, А.В. Хроническая дуоденальная непроходимость и дисбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана / А.В. Клеменов, В.Л. Мартынов // Аллергология. - 2003. - №1. - С. 23-26.

45. Клестер, Е.Б. Сопутствующие заболевания пищеварительной системы у больных с бронхолегочной патологией / Е.Б. Клестер, Г.В. Трубников, Н.Д. Кравченко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - № 2-3. - С. 60.

46. Клинические аспекты некоторых наиболее распространенных сочетаний бронхиальной астмы с заболеваниями органов брюшной полости (обзор литературы) / Е.С. Галимова, Г.М. Нуртдинова, О.И. Кучер, И.А. Хамитова // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 4. - С. 26-35.

47. Клячкина, И.Л. Бронхиальная астма и симпатомиметики / И.Л. Клячкина, В.А. Решетников // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 52-57.

48. Княжеская, Н.П. Тяжелая бронхиальная астма / Н.П. Княжеская // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 189-195.

49. Комбинированная терапия: современный подход к ведению пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой / Л.М. Огородова, О.С. Кобякова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская // Лечащий врач. - 2001. - № 10. - С. 38-43.

50. Кооперативность больных бронхиальной астмы в пожилом возрасте / И.П. Евсеева, К.Е. Воронцов, А.А. Пунин // Клиническая геронтология - 2013. -Т.19, № 7-8. - С. 22-25.

51. Корабельников, Д.И. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения / Д.И. Корабельников, А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2002. - №5. - С. 87-92.

52. Корвяков, С.А. Нарушение микробиценоза различных биотопов как причина тяжелого течения бронхиальной астмы / С.А. Корвяков, Д.Р. Ракита // Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: материалы VI Респ. науч. - практ. конференции с междун. участ. - Рязань, 2002. - С. 83-86.

53. Красовский, Б.П. Взаимоотношения врача и пациента на Западе / Б.П. Кра-совский // Социс. - 2002. - № 6. - С. 122-128.

54. Куваева, И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей / И.Б., Куваева, К.С. Ладодо. - М., 1991.

55. Курбачева, О.М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О.М. Курбачева, К.С. Павлова // Российский аллергологический журнал. - 2013. - №1. - С.15-24.

56. Лазебник, Л.Б. Опыт внедрения стандартов медикаментозного лечения в практику интерниста: лекции для практикующих врачей / Л.Б. Лазебник, Ш.М. Гайнулин, В.Н. Дроздов. - М.: Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2004. - 310 с.

57. Леней, Дж. Неправильное использование ингаляторов: оценка ингаляционной техники и предпочтений пациентов при сравнении семи различных ингаляционных устройств / Дж. Леней, А. Инне, Дж. К. Кромптон // Пульмонология. -2005. - № 4. - С. 80-84.

58. Лещенко, И.В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика - региональная программа в Свердловской области: ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.В. Лещенко. - М., 1999. - 36 с.

59. Локшина, Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопиче-ских заболеваний / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Педиатрия. - 2006. - № 3. -С. 87-89.

60. Лусс, Л.В. Принципы терапии и профилактики пищевой аллергии / Л.В. Лусс // Рус. мед. журн. - 2005. - №3. - С. 140.

61. Маев, И.В. Состояние органов пищеварения при хроническом обструктивном бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких / И.В. Маев, Л.П. Воробьев, Г.А. Бусарова // Пульмонология. - 2002. - №4. - С. 85-92.

62. Маколкин, В. Возможно ли применение в-адреноблокаторов при бронхооб-структивной патологии? / В. Маколкин, С. Овчаренко, И. Литвинова // Врач. -2006. - № 12. - С. 27-30.

63. Мащиц, А.П. Закономерности наследования маркеров предрасположенности к бронхиальной астме / А.П. Машиц, В.Н. Ростовцев, И.В. Василевский // Мед. панорама. - 2004. - № 10. - С. 54.

64. Медицинская микробиология / Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - С. 69.

65. Минеев, B.H. Бронхиальная астма, ожирение и адипокины / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева // Врач. - 2011. - № 4. - С. 53-56.

66. Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика / Под ред. Г.Б. Федосеева, В.И. Трофимова, М.А. Петровой. - М.: Нормиздат, 2011. - 343 с.

67. Ненашева, Н.М. Контроль над бронхиальной астмой и возможности его достижения / Н.М. Ненашева // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 91-95.

68. Ненашева, Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н.М. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2014. - №2. - С. 2-11.

69. Никитина, И.А. Клинико-иммунологическая характеристика пыльцевой бронхиальной астмы и качество жизни у подростков Ставропольского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.А. Никитина. - М., 2010. - 23 с.

70. Новик, А.А. Оценка качества жизни больного в медицине / А.А. Новик, С.А. Матвеев, Т.И. Ионова // Клинич. медицина. - 2000. - № 2. - С. 10-13.

71. Ноников, В.Е. Антибактериальная терапия при инфекционно-зависимой бронхиальной астме / В.Е. Ноников // Consilium Medicum. - 2002. - №4(9). -С. 506-510.

72. О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году: государственный доклад - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 120 с.

73. Обновленные стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы на основе лучшего понимания проблем воспаления и контроля болезни / Н.Г. Астафьева [и др.] // Врач. - 2011. - № 11. - С. 8-12.

74. Огородова, Л.М. Некоторые аспекты резистентности к стандартной базисной терапии / Л.М. Огородова // Пульмонология. - 2004. - № 2. - С. 69-74.

75. Огородова, Л.М. Оценка эффективности ведения больных бронхиальной астмой на уровне первичного звена здравоохранения / Л.М. Огородова, О.С. Ко-бякова, Л.В. Абашина // Пульмонология. - 2010. - № 3. - С. 39-45.

76. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифак-ториальным заболеваниям. Генетический паспорт: методические рекомендации / Т.Э. Иващенко [и др.] / под ред. В.С. Баранова, В.Х. Хавинсона. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 48 с.

77. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04) // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2004. - Т.6, №4. - С. 306-357.

78. Особенности субъективного восприятия соматического заболевания (на модели бронхиальной астмы) / С.И. Овчаренко, И.А. Бевз, Э.Н. Ищенко, М.Ю. Дробижев // Рос. мед. журн. - 1999. - № 2. - С. 19-24.

79. Петров, В.И. Оптимизация терапии тяжелой БА у детей с позиции анализа «стоимость/эффективность» / В.И. Петров, И.В. Смоленов, Ю.В. Пономарева // Аллергология. - 2003. - №1. - С. 3-11.

80. Петрова, М.А. Анализ состояния здоровья родственников больных бронхиальной астмой / М.А. Петрова, Т.М. Щемелинина, Л.А. Алешина // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2001. - Т. 8, № 1. - С. 45-48.

81. Петрова, М.А. Клинико-патогенетические «портреты» больных бронхиальной астмой носители определенных НЬА-антигенов / М.А. Петрова // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2001. - Т. 8, № 1. - С. 32-34.

82. Петровский, В.Ф. Выбор фармакотерапии тяжелой БА / В.Ф. Петровский, Л.М. Огородова // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 84-89.

83. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. - М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.

84. Плешко, Р.И. Тяжелая бронхиальная астма и гастроэзофагеальный рефлюкс: морфофункциональные аспекты сопряженности / Р.И. Плешко, Л.М. Огоро-дова, И.В. Суходоло // Пульмонология. - 2006. - № 1. - С. 60-63.

85. Потемкина, А.М. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей /

A.М. Потемкина. - Казань: Изд-во Казан. ун-та, 1990. - 319 с.

86. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

87. Приворотский, В.Ф. Кислотозависимые заболевания / В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова. - СПб., 2002. - 89 с.

88. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев,

B.А. Степанов. - Новосибирск: Наука, 1997. - 224 с.

89. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

90. Ревякина, В.А. От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей / В.А. Ревякина // Лечащий врач. - 2006. - №1. - С. 16-20.

91. Респираторная медицина: в 2 тт./ Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР -Медиа, 2007. - Т.1. - 800 с.

92. Ригельман, Р. Как избежать врачебных ошибок / Р. Ригельман. - М.: Практика, 1994. - С. 57-61.

93. Роль полиморфизма гена бета2-адренорецептора в развитии бронхиальной астмы / Н.В. Васьковский, Л.М. Огородова, М.Б. Фрейдин и др. // Мед. генетика. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 10-14.

94. Рощина, Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной реф-люксной болезни / Т.В. Рощина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - №1. - С.27- 30.

95. Руководство по применению диагностических наборов для выявления полиморфизмов в геноме человека методом полимеразной цепной реакции «БЫР-ЭКСПРЕСС» производства НПФ «ЛИТЕХ». - Москва, 2012. - 22 с.

96. Савельев, Б.П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б.П. Савельев, В.С. Реутова, И.С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журнал. - 2000. - № 7. - С. 115-128.

97. Садовничая, Л.Т. Амброзийный поллиноз у детей (клиника, диагностика, лечение): автореф. дисс... докт. мед. наук / Л.Т. Садовничая. - М., 2002. - 48 с.

98. Сахарова, Г.М. Табакокурение как фактор риска заболеваний человека / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов, С.А. Андреева / Респираторная медицина / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 771-782.

99. Селиванова, П.А. Оценка эффективности базисной противовоспалительной терапии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - №1. - С.71-77.

100. Сенкевич, Н.Ю. Оценка влияния образовательных программ в пульмонологии на Качество Жизни больных бронхиальной астмой (первый опыт применения в России опросника SF-36 в пульмонологии) / Н.Ю. Сенкевич, А.С. Белев-ский, А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 1997. - № 3. - С. 18-22.

101. Сенкевич, Н.Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Ю. Сенкевич. - М., 2000. - 36 с.

102. Сергеев, В.А. Заболевания желудочно-кишечного тракта у лиц пожилого возраста, страдающих бронхиальной астмой / В.А. Сергеев, Т.В. Таволжанская, Д.Л. Виноградов // Материалы XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - СПб, 2003. - С. 46.

103. Синицина, Т.М. Результаты динамического наблюдения за гиперактивностью бронхов у лиц групп риска и больных бронхиальной астмой, некоторые способы ее коррекции / Т.М. Синицина, Т.И. Щемелинина, М.Д. Дидур // Тер. архив. - 1991. - Т. 63, № 1. - С. 21-25.

104. Соболев, А.В. Микогенная аллергия (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) / А.В. Соболев, Н.В. Васильева / Аллергология. Частная аллергология / Под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Нордмедиздат, 2001. - Т. 2. - С. 200-211.

105. Собченко, С.А. Обострение неаллергической поздней астмы, индуцированной респираторной инфекцией / С.А. Собченко, О.С. Счетникова, Н.В. Яковлева // Пульмонология. - 2005. - № 1. - С. 53-57.

106. Соловьева, А.В. Состояние желудочно-кишечного тракта при патологии легких / А.В. Соловьева, Д.Р. Ракита, М.Ю. Гольдин // Материалы XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - СПб., 2003. - С. 52.

107. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой / Н.С. Бушуева, Н.Ю. Сенкевич, А.С. Белевский., А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2000. - № 3. - С. 53-62.

108. Стандартизация тестов исследования легочной функции // Пульмонология. -1993. - Приложение. - 140 с.

109. Страчунский, Л.С. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, С.А. Рачина // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 10(4). - С. 48-53.

110. Титова, О. Влияние различных факторов риска на течение и прогноз бронхиальной астмы / О. Титова, А. Козырев, О. Суховская // Врач. - 2013. - № 6. -С. 85-87.

111. Трофимов, В.И. Молекулярно-генетические и фармакогенетические аспекты стероидной резистентности при бронхиальной астме / В.И. Трофимов, Ж.А. Миронова // Медицинский Академический журнал. - 2006. - Т.6, № 1. - С. 150-162.

112. Трофимов, В.И. Роль глюкокортикоидных гормонов в развитии аллергического воспаления / В.И. Трофимов, Н.Л. Шапорова. // Аллергология. - 2001. - № 1. - С. 23-29.

113. Трофимов, В.И. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. - М., 2005. - 51 с.

114. Туманова-Пономарева, Н.Ф. Клинико-функциональная характеристика фенотипов тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы / Н.Ф. Туманова -Пономарева // Клин. медицина. - 2006. - № 2. - С. 24-27.

115. Туманова-Пономарева, Н.Ф. Респираторная инфекция у больных бронхиальной астмой. Клинико-лабораторная характеристика / Н.Ф. Туманова -Пономарева // Тер. архив. - 2006. - № 3. - C. 35-39.

116. Уханова, О.П. Клинический опыт лечения тяжелой атопической бронхиальной астмы в сочетании с поллинозом / О.П. Уханова // Лечебное дело. - 2010. - № 1. - С. 64-67.

117. Фармакоэкономическое исследование новой концепции применения Симби-корта у больных бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов, А. Чапурин, Ю.Ю. Чурилин // Пульмонология. - 2007. - № 3. - С. 34-40.

118. Фассаханов, P.O. Стероидозависимая бронхиальная астма: рекомендации по ведению пациентов и снижению дозы системных глюкокортикоидов / Р.О. Фассаханов, И.Д. Решетникова // Пульмонология. - 2010. - № 6. - С. 98-103.

119. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. - М.: Российское респираторное общество, 2013. - 31 с.

120. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. - СПб.: Нордмедиздат, 2006. - 308 с.

121. Федосеев, Г.Б. К вопросу о прогрессе лечения больных бронхиальной астмой. Индивидуальная терапия и стандарты лечения противоречие или единство / Г.Б. Федосеев // Новые С.-Петерб. врачеб. ведомости. - 2003. - № 3. - С. 6470.

122. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. - СПб.: Мед. информ. агентство, 1995. - 336 с.

123. Федосеев, Г.Б. Прогнозирование риска формирования бронхиальной астмы у практически здоровых людей / Г.Б. Федосеев, М.А. Петрова, Л.И. Гулева // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2004. - № 3. - С. 14-18.

124. Федосеев, Г.Б. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / Г.Б. Федосеев, А.В. Емельянов, Г.Р. Сергеева // Тер. архив. - 2003. - № 1. - С. 21-27.

125. Федосеев, Г.Б. Роль нейтрофилов и бактериальной инфекции респираторного тракта у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, Н.Н. Рогачева // Росс. аллерголо-гический журн. - 2011. - № 2. - С. 34-43.

126. Федосеев, Г.Б. Семья больного бронхиальной астмой как объект врачебного внимания / Г.Б. Федосеев, М.А. Петрова, О.В. Лаврова // Мед. акад. журн. -2003. - Т. 1, № 3. - С. 50-55.

127. Федосеев, Г.Б. Современные представления о причинах возникновения, особенностях течения и лечения бронхиальной астмы: Актовая речь / Г.Б. Федосеев. - Л., 1982. - 28 с.

128. Федосеева, В.Н. Аллергические свойства бактерий / В.Н. Федосеева // Рос. аллергол. журн. - 2005. - № 3. - С. 3-11.

129. Федько, H.A. Аллергические заболевания у детей: эпидемиология, клиника, реабилитация: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Федько. - Ставрополь, 1998. - 30 с.

130. Фрейдин, М.Б. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы / М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова, В.П. Пузырев // Мед. генетика. - 2003. - Т.2, №3. -С. 130-135.

131. Фрейдин, М.Б. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популя-ционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 12. - С. 1710-1718.

132. Халафян, А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных / А.А. Хала-фян. - М.: ООО «Бином-Пресс», 2007. - 512 с.

133. Халафян, А.А. Современные статистические методы медицинских исследований / А.А. Халафян. - М.: Изд-во URSS, 2013. - 320 с.

134. Хамитов, Р.Ф. Распространенность носительства антител к Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae среди больных бронхиальной астмой / Р.Ф. Хамитов, В.Г. Новожилов, Л.Ю. Пальмова. // Пульмонология. - 2003. -№ 2. - С. 31-34.

135. Царев, С.В. Роль различных триггерных факторов у больных бронхиальной астмой с грибковой сенсибилизацией / С.В. Царев // Современная микология в России. - 2008. - Т. 2. Материалы 2-го Съезда микологов России. - С. 503504.

136. Цой, А.Н. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах / А.Н. Цой, А.Г. Чучалин, В.В. Архипов // Тер. архив. - 2003. - № 3. - С. 73-77.

137. Цой, А.Н. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в г. Москве в 2003 г. / А.Н. Цой, В.В. Архипов //Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 248-254.

138. Цой, А.Н. Что определяет эффективность и безопасность применения ингаляционных ГКС в поддержании контроля над симптомами астмы / А.Н. Цой // Справочник поликлинического врача. - 2010. - № 2. - С. 37-43.

139. Черняк, Б.А. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированных лечебных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Б.А. Черняк. -М., 1999. - 25с.

140. Чучалин, А.Г. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ / А.Г. Чучалин, Л.М. Огородо-ва, Ф.И. Петровский // Пульмонология. - 2004. - № 6. - С. 68-77.

141. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма в России: результаты национального исследования качества медицинской помощи больным бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.Н. Цой, В.В. Архипов, Е.В. Гавришина // Пульмонология. -2006. - № 6. - С. 94-102.

142. Чучалин, А.Г. Качество жизни больных: влияние бронхиальной астмы и аллергического ринита / А.Г. Чучалин, Н.Ю. Сенкевич // Тер. архив. - 1998. - № 9. - С. 53-57.

143. Чучалин, А.Г. Метод оптимизации антиастматической терапии / А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова. - М., 1997. - 56 с.

144. Чучалин, А.Г. Новые перспективы в терапии бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2011. - № 4. - С. 3-6.

145. Чучалин, А.Г. Стратегия профилактики аллергии и бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин //Астма, ru. - 2001. - № 2. - С. 2-5.

146. Чучалин, А.Г. Тяжелая бронхиальная астма / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8, № 12. - С. 482-486.

147. Чучалин, А.Г. Фармакотерапия астмы с позиции медицины доказательств / А.Г. Чучалин, А.Н. Цой, В.В. Архипов // Тер. архив. - 2003. - № 3. - С. 73-77.

148. Чучалин, А.Г. Фармако-эпидемиология детской астмы / А.Г. Чучалин, И.В. Смоленов, Л.М. Огородова // Пульмонология. - 2001. - Приложение. - С. 320.

149. Шаравин, А.О. Частота встречаемости респираторного хламидиоза и респираторного микоплазмоза среди больных бронхиальной астмой в условиях городов Красноярска и Кызыла: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.О. Шаравин. - Красноярск, 2007. - 21 с.

150. Шмелев, Е.И. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких / Е.И. Шмелев, М.В. Беда, P.W. Jones // Пульмонология. -1998. - № 2. - С. 79-81.

151. Эльканова, А.Х. Влияние грибковой сенсибилизации на тяжесть течения бронхиальной астмы у детей / А.Х. Эльканова, А.С. Калмыкова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 2. - С. 81-82.

152. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

153. Яковлева, В.К. Влияние лечения паразитов и дисбактериоза кишечника на течение бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.К. Яковлева. - СПб., 2010. - 21 с.

154. Aalbers, R. Adjustable dosing with budesonide/formoterol reduces the rate of asthma exacerbations compared with fixed dosing salmeterol/fluticasone. Allergy Clin. Immunol. Int. / R. Aalbers, V. Backer, T. Kava // J. Wld Allergy Org. -2003. - N. 15 (suppl. 1). - P. 50.

155. Afams, R.J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R.J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guibert // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P.58-64.

156. Agache, C. Untangling asthma phenotypes and endotypes / C. Agache, C. Akdis, M. Jutel, J. S. Virchov // European J. of Allergy and Clinical Immunology. - 2012, N. 67. - P. 835-846.

157. Allison, P. J. Quality of life: a dynamic construct / P. J. Allison // Sos. Sci. Med. -1997. - Vol. 54. - P. 221-230.

158. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. -P. 2341.

159. Approaches to the Difficult-to-treat patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15, 1995 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http: //www. macmcm. com/acaai/acaai95 -02.htm

160. Apter, A.J. Advances in adult asthma diagnosis and treatment and health outcomes, education, delivery, and quality in 2011: what goes around comes around / A.J. Apter // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129. - P. 69-75.

161. AQLQ in Asthma Measuring / E.F. Juniper, G.H. Guyatt, P.J. Ferrue, L.E. Griffith // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 147. - P. 832-838.

162. Arkhipov, V.V. Pharmacoepidemiologic analysis outpatient treatment of bronchial asthma / V.V. Arkhipov, A.N. Tsoi, N.B. Lazareva // European Respiratory Journal. - 2005. - Vol. 26, suppl. 49. - Abstract 2467.

163. Association of polymorphisms in the human IL-4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease / M.B. Freidin, O.S. Kobyakova, L.M. Ogorodova, V.P. Puzyrev // Comp. Funct. Genomics. - 2003. - V. 4, N. 3. - P. 346-350.

164. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet, L.P. Boulet //Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 14. - P. 514-521.

165. Atti-tudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study / M.R. Partridge, T. van der Molen, S. E. Myrseth, W.W. Busse // BMC Pulm Med. - 2006. - Vol. 13, N. 6. - P. 13.

166. Ayres, J.G. Brittle asthma / J.G. Ayres, D. Jyothish, T. Ninan // Paediatr. Respir. Rev. - 2004. - N. 5. - P. 40-44.

167. Ayres, J.G. Subcutaneous terbutaline and control of brittle asthma or appreciable morning dipping / J.G. Ayres, D.R. Fish, D.C. Wheeler // BMP. - 1995. - Vol. 288. - P. 1715-1716.

168. Bai, T.R. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences / T.R. Bai, D.A. Knight // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - Vol. 108. - P. 463477.

169. Bailey, W.C. A randomized trial to improve self-management practices of adults with asthma / W.C. Bailey, J.M. Richards, Jr. Brooks // Arch Intern Med 150. -2002. - P.1664-1668.

170. Barnes, P.J. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma / P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 26-27.

171. Barnes, P.J. Steroid resistance in asthma / P.J. Barnes, I.M. Adcock // Q. J. Med. -1995. - Vol. 88. - P. 455-468.

172. Barnes, P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P.J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 83. - P. 10131026.

173. Bateman, E.D. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study / E.D. Bateman, H.A. Boushey, J. Bousquet J. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - N. 170. - P. 836-844.

174. Bateman, E.D. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the GOAL study / E.D. Bateman, T.J.H. Clark, L. Frith // J. Asthma. - 2007. - Vol . 44. - P. 667-673.

175. Batra, J. Association of inducible nitric oxide synthase with asthma severity, total serum immunoglobulin E and blood eosinophil levels / J. Batra, T. Pratap Singh, U. Mabalirajan // Thorax. - 2007. - Vol. 62, N. 1. - P. 16-22.

176. Bavbek, S. Sensitization to Alternaria and Cladosporium in patients with respiratory allergy and outdoor counts of mold spores in Ankara atmosphere, Turkey [Text]/S. / S. Bavbek, F.O. Erkekol, C. Ceter // J. Asthma. - 2006. - Vol. 43 (6). -P. 421-426.

177. Bel, E.H. Clinical phenotypes of asthma / E.H. Bel // Curr .Opin. Pulm. Med. -2004. - Vol. 10. - P. 44-50.

178. Benjamin Stanley, B. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux / B. Benjamin Stanley, K. Deschner // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - N. 84. -P. 1-5.

179. Berry, M. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and noneosinophilic asthma / M. Berry, A. Morgan, D.E. Shaw et al. // Thorax. -2007. - Vol. 62. - P. 1043-1049.

180. Bosley, C.M. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / C.M. Bosley, J.A. Fosbury, G.M. Cochrane // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - P. 899-904.

181. Bousquet, J. Undcrtreatment in a nonselected population of adult patients with asthma / J. Bousquet, J. Knani, C. Henry // J. Allergy Clin. Immunol. - 1996. -Vol. 98. - P. 514-521.

182. Bousquet, J. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma / J. Bousquet, E. Mantzouranis, A. A. Cruz // J. Allergy Clin. Immunol. -

2010, N 126 (5). - P. 926-938.

183. Bowyer, P. Comparative genomics of fungal allergens and epitopes shows widespread distribution of closely related allergen and epitope orthologues / P. Bowyer, M. Fraczek, D.W. Denning // BMC Genomics. - 2006. - Vol. 7. - P. 251-265.

184. Bradding, P. Subclinical phenotypes of asthma / P. Bradding, R.H. Green // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 10 (1). - P. 54-59.

185. Bremner, R.M. Pharyngeal swallowing. The major factor in clearance of oesophageal reflux episodes / R.M. Bremner, S.F. Hoeft, M. Costantini // Ann. Surg. -2000. - Vol. 218. - P. 364-369.

186. Bush, A. Management of severe asthma in children / A. Bush, S. Saglani // Lancet.

- 2010, N. 4. - P. 814-825.

187. Busse, W.W. The role of respiratory infections in asthma / W.W. Busse // Asthma: Physiology, Immunopharmacology and Treatment / Ed. by S. T. Holgate. - London: Academic Press, 1999. - N. 26. - P. 345-352.

188. Cameron, E.J. Long-term macrolide treatment of chronic inflammatory airway diseases: risks, benefits and future developments / E.J. Cameron, C. McSharry, R. Chaudhuri // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 1302-1312.

189. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults // Can. Respir. J. - 2012. - Vol. 19. - P. 127-164.

190. Chan, M.T.S. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid- insensitive asthma / M.T.S. Chan, D.Y.M. Leung, S.S. Szefler // J. Allergy Clin. Immun.

- 1998. - Vol. 101, N5. - P. 594-601.

191. Chapman, K.R. Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisa / K.R. Chapman // Thorax. - 2010. - N. 65. - P. 747-752.

192. Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glu-cocorticoid-resistant bronchial asthma / S.J. Lane, J.P. Arm, D.Z. Staynov, T.H. Lee // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - Vol. 11. - P. 42-49.

193. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. National clinical guideline on management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in adults in primary and secondary

care. Developed by the National Collaborating Centre for Chronic Conditions: NICE Guideline N 12 // Thorax. - 2004. - Vol. 59, suppl. 1. - P. 1- 232.

194. Chung, K.F. Difficult/therapy-resistant asthma / K.F. Chung, P. Godard, E. Adelroth // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1198-1208.

195. Chung, K.F. Difficult-to-Treat Severe Asthma / K.F. Chung, E.H. Bel, S.E. Wenzel // European Respiratory SocietyMonograph. - 2011. - Vol. 51. - 310 p.

196. Clark, T.J.H. Assessing asthma control using a composite measure based on GINA/NIH guidelines: an analysis of GOAL baseline data / T.J.H. Clark, E.D. Bateman, M.H. James // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - P. 24-28.

197. Clinical man-agement of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study / K.F. Rabe, P.A. Vermeire, J.B. Soriano, W.C. Maier // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol.16. - P. 802-807.

198. Colice, G.L. Categorizing asthma severely / G.L. Colice, J.V. Burgt, J. Song // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 1962-1967.

199. Contopoulos-loannidis, D.G., Genetic predisposition to asthma and atopy / D.G. Contopoulos-loannidis, I.N. Kouri, J.P. Ioannidis // Respiration. - 2007. - Vol. 74, N. 1. - P. 8-12.

200. Corrigan, C.J. Glucocorticoid re-sistance in chronic asthma / C.J. Corrigan, P.H. Braun, N.C. Barnes // Amer. Rev. Respir. Dis. - 1991. - Vol.144. - P. 1026-1032.

201. Creer, T.L. A life activities questionnaire for adult Asthma / T.L. Creer, J.K. Wigal // J. Asthma. - 1992. - Vol. 29. - P. 393-399.

202. De Sanctis, G.T. Genetics of airway hyperresponsiveness / G.T. De Sanctis, M. Daheshia, A. Daser // J. Allergy Clin. Immun. - 2001. - Vol. 108, N 1. - P. 312319.

203. De Vries, T.W. Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers: Consistency of delivered dose and particle size distribution / T.W. De Vries, B.L. Rottier, D. Gjaltema // Resp. Med. - 2009. - Vol. 103, N. 8. - P. 11671173.

204. Dehzad, N. Regulatory T-cells more effectively suppress Th1-induced airway inflammation compared with Th2 / N. Dehzad, T. Bopp, S. Reuter et al. // J.

Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 238-244.

205. Demoly, P. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey / P. Demoly, B. Gueron, K. Annunziata et al. // Eur Respir Rev. - 2010. -Vol.116. - P.150-57.

206. Denham, S. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits / S. Denham, G. Koppelman, J. Blakey et al. // Respir. Research. - 2008. -Vol. 9, N. 1. - P. 1-38.

207. Derendorf, H. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma / H. Derendorf, R. Nave, A. Drollman // Eur. Respir. J. -2006. - Vol. 28, N. 5. - P. 1042-1050.

208. Determining a minimal important change in a disease - specific AQLQ questionnaire / E.F. Juniper, G.H. Guyatt, A. Willan, L.E. Griffith // J. Clin. Epidemiol. -1994. - Vol. 47, N. 1. - P. 81-87.

209. Downie, S.R. Ventilation heterogeneity is a major determinant of airway hyperresponsiveness in asthma, independent of airway inflammation / S.R. Downie, C.M. Salome, S. Verbanck // Thorax. - 2007. - Vol. 62, N. 8. - P. 684689.

210. Dusser, D. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendation / D. Dusser // Allergy. - 2007. - Vol.62. - P. 591604.

211. Eickelberg, O. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta2 -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells / O. Eickelberg, M. Roth, R. Lorx // J. Biol. Chem. - 1999. -Vol. 274. - P. 1005.

212. Ekstrom, T. Esophageal acid perfusion airway function and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity / T. Ekstrom, L. Tibbling // Chest. -2001. - N 96 (5). - P. 963.

213. Fitzpatrick, A. M. Severe Asthma in Childhood: Recent Advances in Phenotyping and Pathogenesis / A. M. Fitzpatrick, C. E. Baena-Cagnani, L. B. Bacharier // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 12 (2). - P. 193-201.

214. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) [Электронный ресурс]. Электрон, дан. Режим доступа: http://www. asthmaGOAL. com. Загл. с экрана.

215. Garret, J. Risk of severe life threatening asthma and (P-agonist type: an example of confounding by severity / J. Garret, S.F. Lanes, S. Kolbe // Thorax. - 1996. - Vol. 51. - P. 1093-1099.

216. Gibeon, D. The investigation of severe asthma to define phenotypes / D. Gibeon, K.F. Chung // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42(5). - P. 678-692.

217. Gibeon, D. The Systematic Assessment of Difficult- to-Treat Asthma: Why Do It? / D. Gibeon, O. Campbell, A. Debbie // Clinical Pulmonary Medicine. - 2010. - Vol. 17 (6). - P. 255-259.

218. Gibson, P.G. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications / P.G. Gibson // Clin. Respir. J. - 2009. - Vol. 3. - P. 198-206.

219. Glucocorticoid receptors in bronchial epithelial cells in asthma / I. Vachier, G. Chiappara, A. M. Vignola // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 963-970.

220. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / C.M. Bamberge, A.M. Bamberger, M. de Castro., G.P. Chrousos // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 2435.

221. Goodall, R.J.R. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux / R.J.R. Goodall, J.E. Earis // Thorax. - 2001. - Vol. 214. - P. 116-121.

222. Greenberger, P.А. Бронхиальная астма / P.A. Greenberger // Аллергические болезни. Диагностика и лечение. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. - С. 486573.

223. Gustafsson, P.M. Oesophageal function and symptoms in moderate and severe asthma / P.M. Gustafsson, N.I. Kjellman, L. Tibbling // Acta. Paediatr. Scand. -1996. - Vol. 75. - P. 729-736.

224. Haahtela, T. Airway remodeling takes place in asthma—what are the clinical implications / T. Haahtela // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol. 27, N. 3. - P. 229-234.

225. Haldar, P. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes / P. Haldar // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 218-224.

226. Hall, I.P. Beta-2 adrenergic receptor dysfunction and polymorphism in asthma / I.P. Hall // UpToDate. - 2006.

227. Hall, I.P. ß2-adrenoreceptor polymorphisms and asthma / I.P. Hall // Monogr. Allergy. - 1996. - Vol. 33. - P. 153-168.

228. Hammerschlag, M.R. Mycoplasma pneumoniae infections / M.R. Hammerschlag // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2001. - Vol.14. - P.181.

229. Harper, P.C. Antireflux treatment for asthma. Improvement in patients with associated gastroesophageal reflux / P.C. Harper, A. Bergner, M.D. Kaye // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol. 147. - P. 56-60.

230. Hatton, M.Q.F. Compliance with oral corticosteroids during steroid trials in chronic airways / M.Q.F. Hatton, M.B. Allen, M.P. Feely // Thorax. - 1996. - Vol. 51. -P. 323-324.

231. Holgate, S.T The airway epithelium is central to the pathogenesis of asthma / S.T. Holgate // Allergol Int. - 2008. - Vol. 57. - P. 1-10.

232. Holgate, S.T. Asthma genetics: waiting for exhale / S.T. Holgate // Nature Genet. -1997. - Vol. 15. - P. 227-229.

233. Holgate, S.T. Compliance in Asthma / S.T. Holgate, M.R. Patridge // Eur. Respir. Rev. - 1995. - Vol. 5. - P. 104-123.

234. Holgate, S.T. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of severe asthma / S.T. Holgate, D.S. Postma, M. Romagnoli // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22. - P. 470-477.

235. Hong, S.J. TNF-alpha (-308 G/A) and CD14 (-159T/C) polymorphisms in the bronchial responsiveness of Korean children with asthma/ S.J. Hong, H.B. Kim, M.J. Kang //J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119, N. 2. - P. 398-404.

236. Investigating severe and fatal asthma / R.S. Call, G. Ward, S. Jackson, T.A. Platts-Mills // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 94. - P. 1065-1072.

237. Ito, K. Update on glucocortucoid action and resistance / K. Ito, K. Chung, I. Ad-cock // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 3. - P. 522-543.

238. Jacoby. D.B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D.B. Jacoby, R.M. Cos-tello, A.D. Fruer // J. Allergy Clin. Immun. - 2001. - Vol. 107, N 2. - P. 200-210.

239. Janson, S.L. Individualized asthma self-management improves medication adherence and markers of asthma control / S.L. Janson, K.W. McGrath, J.K. Covington, S.C. Cheng, H.A. Boushey // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123(4). - P. 840-846.

240. Jayaram, L. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations / L. Jayaram, M.M. Pizzichini, R.J. Cook et al. // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol.27. - P.483-494.

241. Jones, P.W. Health status, quality of life and compliance / P.W. Jones // Eur. Respir. Rev. - 1998. - Vol. 8, N. 56. - P. 243-246.

242. Juniper, E.F. Quality of Life asthma patients treated with salmeterol/fluticasone propionate combination product and budesonide / E.F. Juniper, C. Jenkins, M.J. Price // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 14. - P. 370-379.

243. Kelloway, J.S. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications / J.S. Kelloway, R.A. Wyatt, S.A. Adlis // Arch. Intern. Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 1349-1352.

244. Kennedy, J.L. The role of allergy in severe asthma / J.L. Kennedy, P.W. Heymann, T.A. Platts-Mills // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 659-669.

245. Khoo, S.K. Associations of the IL-12B promoter polymorphism in longitudinal data from asthmatic patients 7 to 42 years of age / S.K. Khoo, C.M. Hayden, M. Roberts // J. Allergy Clin Immunol. - 2004. - Vol. 113(3). - P. 475-81.

246. Klotsman, M. Pharmacogenetics of the 5-lipoxygenase biosynthetic pathway and variable clinical response to montelukast / M. Klotsman, T.P. York, S.G. Pillai // Pharmacogenet. Genomics. - 2007. - Vol. 17. - P. 189-196.

247. Knight, J.C. Genetics and the general physician: insights, applications and future challenges / J.C. Knight // QJM. - 2009. - Vol. 102(11). - P. 757-772.

248. Kraft, M. Asthma Phenotypes and Interleukin-13-Moving Closer to Personalized Medicine / M. Kraft // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365. - P.

1141-1144.

249. Kraft, M. The role of bacterial infections in asthma / M. Kraft // Clin. Chest Med. -2000. - Vol. 21. - P. 301-313.

250. Kulig, M. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life / M. Kulig, R. Bergmann, U. Klettke // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 1173-1179.

251. Laitinen, L.A. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma / L.A. Laitinen, A. Laitinen, T. Haahtela // Am. Rev. Respir. Dis. -1997. - Vol. 147. - P. 697-704.

252. Le Souef, P. Gene-environmental interaction in the development of atopic asthma: new developments/ P. Le Souef // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2009. -Vol. 9. - P. 123-127.

253. Lee, Т.Н. Glucocorticoid resistant asthma / T.H. Lee // UpToDate 9.1. - 2001. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.uptodate.com

254. Leung D.Y.M. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma / D.Y.M. Leung , S.J. Szefler // Clinics in Chest Medicine. - 1997. - Vol. 18, N. 3. - P. 611625.

255. Li, X. Emerging macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae in children: detection and characterization of resistant isolates / X. Li, T. Atkinson, J. Hagood // Pediatr Infect Dis J. - 2009. - Vol.28 (8). - P. 693-696.

256. Ligett, S.B. Pharmacogenetics or p1 and p2-adrenergic receptors / S.B. Ligett // Pharmacol. - 2002. - Vol. 137. - P. 1213-1216.

257. Lima, J.J. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma / J.J. Lima, S. Zhang, A. Grant // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173. - P. 379-385.

258. Lin, T.Y. Asthma phenotypes and endotypes / T.Y. Lin, A.H. Poon, Q. Hamid // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19(1). - P. 18-23.

259. Lindstroem, M. Particles in small airways: mechanisms for deposition and clearance / M. Lindstroem // Thesis, Stockholm: Karolinska Institute. - 2004. - 52 p.

260. Liu, Y. Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai, China / Y. Liu, X. Ye, H. Zhang // Antimicrob Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53 (5). - P.2160-2162.

261. Lotval, J. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome / J. Lotval, C.A. Akdis, L.B. Bacharier // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127. - P. 355-360.

262. Lougheed, M.D. Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults / M.D. Lougheed, C. Lemiere, F.M. Ducharme // Can. Respir. J. - 2012. - Vol. 19. - P. 127-164.

263. Low D.E. Trends and significance of antimicrobial resistance in respiratory pathogens.// Curr. Opin. Infect. Dis. 2000. - V. 13. - P. 145-153.

264. Lugogo, N.L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N.L. Lugogo, M. Kraft, A. Dixon // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108. - P. 729-734.

265. Lung macrophages from nocturnal asthmatics and non- nocturnal asthmatics exhibit differences in circadian variation in steroid responsiveness / M. Kraft, R.J. Martin, M. Rex, D.Y.M. Leung // Am. J. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - P. 393.

266. Maniscalco, M. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females / M. Maniscalco, A. Zedda, S. Faraone // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102 (1). - P. 102-108.

267. Mapel, D.P. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care / D.P. Mapel, J.C. Chen, D.E. George //Manag. Cre Interface. -2004. - Vol. 17, N. 4. - P. 61-66.

268. Metzger, N.L. Confirmed betal6Arg/Arg polymorphism in a patient with uncontrolled asthma / N.L. Metzger, D.R. Kockler, L.A. Gravatt // Ann. Pharmacother. -2008. - Vol. 42. N. 6. - P. 874-881.

269. Micheal, S. Promoter polymorphisms of the CD14 gene are associated with atopy in Pakistani adults / S. Micheal, K. Minhas, M. Ishaque // J. Investig Allergol Clin Immunol. - 2011. - Vol. 21(5). - P. 394-7.

270. Miles, J.F. Psychological morbidity and coping skills in patients with brittle and non-brittle asthma: a case-control study / J.F. Miles, G. Garden, W. Tunniciliffe // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol. 27. - P. 1151 -1159.

271. Miller, M. TENOR risk score predicts healthcare in adults with severe or difficult-to-treat asthma / M. Miller, J. Lee, P. Blanc // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. - P. 1145-1155.

272. Moayyadi, P. Gastro-oesophageal reflux disease the extent of the problem / P. Moayyadi, A. Axon // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22 (suppl. 1). - P. 11-19.

273. Montelukast plasma concentration associates with a common SNP on SLC02BI / E.B. Mougey, H. Feng, C. Irvin, J. Lima // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83. - P. S67.

274. Moore, W.C. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program / W.C. Moore // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2010. - Vol. 181. - P. 315-323.

275. Morahan, G. Association of IL-12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthmain children / G. Morahan, D. Huang, M. Wu // Lancet. -2002. - Vol. 360(9331). - P. 455-459.

276. Morozumi, M. Yearly Increase in Macrolide-Resistant Mycoplasma pneumoniae in Pediatric Patients with Community-Acquired Pneumonia from 2002 to 2010/ M. Morozumi, T. Okada, M. Hasegawa // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2008. - Vol. 52. - P. 348-350.

277. Moy, M.L. Clinical predictors of health-related quality of life depend on asthma severity / M.L. Moy, S.T. Weiss, E.F. Juniper // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - Vol. 163. - P. 924-929.

278. Nanavaty, U. Polymorphisms in candidate asthma genes / U. Nanavaty, A.D. Goldstein, S.J. Levine // Am J Med Sci. - 2001. - Vol. 321(1). - P. 6-11.

279. Naspitz, C.K. The pros and cons of hygiene hypothesis / C.K. Naspitz // Abstracts of International Pediatric Respiratory and Allergy Congress. - Prague, Czech Republic, 2001. - P. 3.

280. NCCLS Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eleventh Informational Supplement, M100-S11. - 2001. - P. 21(1).

281. Nelson, H.S., Oral glucocorticosteroid-sparing effect of budesonide administered by Turbuhaler: A double-blind, placebo-controlled study in adults with moderate-to- severe chronic asthma. Pulmicort Turbuhaler Study Group / H.S. Nelson, I.L. Bernstein, J. Fink // Chest. - 1998. - Vol. 113. - P. 1264.

282. Newton, R. Pharmacological strategies for improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in inflammatory lung disease / R. Newton, R. Leigh, M. Giembycz // Pharmacology&Therapeutics. - 2010. - Vol. 125. - P. 286-327.

283. Nirav, B.R. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again / B.R. Nirav, W. G. Prescott // Immunol. Rev. - 2011. - Vol. 242 (1). - P. 220-232.

284. No evidence for effects offamily environment on asthma: a retrospective study of Norwegian twins 11 Amer. / J. R. Harris, P. Magnus, S.O. Samuelsen, K. Tambs //J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 43-49.

285. Nocturnal asthma: effect of salmeterol on quality of life and clinical outcomes / R.F. Lockey, L.M. DuBuske, B. Freidman, F. Cox // Chest. - 1999. - Vol. 115. - P. 666-673.

286. Noguchi, E. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami // Clin Exp Allergy. - 1998. - Vol. 28(4). -P. 449-53.

287. Noguchi, E. Identification of mis-sense mutation in the IL-12B gene: lack of association between IL-12B polymorphisms and asthma and allergic rhinitis in the Japanese population / E. Noguchi, Y. Yokouchi, M. Shibasaki // Genes Immun. -2001. - Vol. 2(7). - P. 401-3.

288. O'Byme, P.M. Severe asthma: future treatments / P.M. O'Byme, N. Naji, G.M. Gauvreau // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 706-711.

289. Ortega, V.E. Asthma pharmacogenetics: responding to the call for a personalized approach / V.E. Ortega, M.E. Wechsler // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2013. - Vol. 13(4). - P. 399-409.

290. Padden, J., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids / J. Padden, D. Skoner, G. Hochhaus // Journal of Asthma. - 2008. - Vol. 45. - P. 1324.

291. Pascual, R.M. Pharmacogenetics of asthma / R.M. Pascual, E.R. Bleecker // Curr. Opin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 10(3). - P. 226-235.

292. Patterns of asthma control: a 3-year analysis of patient chains / D.A. Stempel, T.P. McLaughin, R.H. Stanford, A.L. Fuhlbrigge // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. -Vol. 115. - P. 935-939.

293. Pedersen, S. From asthma severity to control: a shift in clinical practice / S. Peder-sen // Prim. Care Respir. J. - 2010. - Vol. 19. - P. 3-9.

294. Pereyre, S. First report of macrolide-resistant strains and description of a novel nucleotide sequence variation in the P1 adhesin gene in Mycoplasma pneumoniae clinical strains isolated in France over 12 years / S. Pereyre, A. Charron, H. Renaudin // J. Clin Microbiol. - 2007. - Vol. 45 (11). - P. 3534-3539.

295. Peters-Golden, M. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents / M. Peters-Golden, A. Swern, S.S. Bird // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 495-503.

296. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators / M. Cazzola, C.P. Page, L. Calzetta, M.G. Matera // Pharmacol. Rev. - 2012. - Vol. 64. - P. 450-504.

297. Polymorphisms of the CD14 gene and atopic phenotypes in Czech patients with IgE-mediated allergy / D. Buckova, L.I. Holla, V. Znojil, A. Vasku // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 51, N. 11. - P. 977-983.

298. Porsbjerg, C. Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhaled NO / C. Porsbjerg, T.K. Lund, L. Pedersen, V. Backer // J. Asthma. - 2009. - Vol. 46. - P. 606-612.

299. Portelli, M. Genetic basis for personalized medicine in asthma / M. Portelli // Expert. Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol. 6(2). - P. 223-236.

300. Prevalence of sensibilisation to aeroallergens in patients with asthma and/or rhinitis in Thessaloniki Region -Northern Greece / P. Hatzivlassion, D. Karabekos, P.

Christaki, D. Onronioni / Abstracts of the 13th ERS Annual Congress, Vienna, Austria, 2003 // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22 (suppl. 45). - P.108.

301. Proceeding of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 2341-2351.

302. Rao, R. Airway function correlates with circulating eosinophil, but not mast cells, markers of inflammation in childhood asthma / R. Rao, J.M. Fredric // Clin. Exp. Allergy. - 1996. - Vol. 26, N. 1. - P. 789-793.

303. Richeldi, L. Macrolides for chronic asthma / L. Richeldi, G. Ferrara, L.M. Fabbri // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - Vol. 4. - CD002997.

304. Robinson, C.B. Drug development for severe asthma: What are the metrics? / C.B. Robinson, J. Leonard, R.A. Panettieri // Pharmacol Ther. - 2012. - Vol. 135. - P. 176-181.

305. Rodrigo, G.J. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as adtherapy to corticosteroids to children and adults with asthma: systemic review / G.J. Rodrigo, H. Neffen, J.A. Castro-Rodriques // Chest. - 2011. - Vol. 139. - P. 28-35.

306. Rohatagi, S. Risk-benefit value of inhaled glucocorticoids: a pharmacokinet-ic/pharmacodynamic perspective / S. Rohatagi, S. Appajosyula, H. Derendorf // J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 44, N. 1. - P. 37-47.

307. Ronmark, E. Obesity increases the risk of incident asthma among adults/ E. Ronmark, C. Andersson, L. Nystrom // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25. - P. 282288.

308. Rooney, L.K. Promoting recruitment of minority ethnic groups into research: qualitative study exploring the views of South Asian people with asthma / L.K. Rooney, R. Bhopal, L. Halani, M.L. Levyridge // J. Public. Health (Oxf). - 2011. -Vol. 33(4). - P. 604-615.

309. Rosi, E. Sputum analysis, bronchial hyperresponsive- ness, and airway function in asthma: results of a factor analysis II / E. Rosi, M.C. Ronchi, M. Grazzini // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103. - P. 232-237.

310. Sarver, N. Management of asthma: new approaches to establishing control / N. Sarver, K. Murphy K. // J. Am Acad Nurse Pract. - 2009. - Vol. 21(1). - P. 54-65.

311. Schatz, M. Predictors of asthma control: what can we modify? / M. Schatz // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 12. - P. 263-268.

312. Schmidt D. Immune mechanisms of smooth muscle hyperreactivity in asthma / D. Schmidt, K.F. Rabe // J. Allergy Clin. Immun. - 2000. - Vol. 105, N. 4. - P. 176180.

313. Schmidt, D. Serum IgE levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruhlmann // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30. - P. 917-921.

314. Schuepp, K.G. In vitro determination of the optimal particle size for nebulised aerosol delivery to infants / K.G. Schuepp, J. Jauernig, H.M. Janssens // J. Aerosol. Med. - 2005. - Vol. 18, N. 2. - P. 225-235.

315. Shaaban, R. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study / R. Shaaban, M. Zureik, D. Soussan et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 10491057.

316. Shitrit, D. Challenges and trends in pulmonary medicine / D. Shitrit // Harefuah. -2012. - Vol. 151 (4). - P. 196-197.

317. Simpson, J.L. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum / J.L. Simpson, R. Scott, M.J. Boyle et al. // Respirology. -2006. - Vol. 11. - P.54-61.

318. Slager, R.E. Genetics of asthma susceptibility and severity / R.E. Slager, G.A. Hawkins, X. Li, D.S. Postma, D.A. Meyers, E.R. Bleecker // Clin. Chest. Med. -2012. - Vol. 33(3). - P. 431-443.

319. Slager, R.E. IL-4 receptor poly-morphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor a antagonist / R.E. Slager, B.A. Otulana, G.A. Hawkins // J. Allergy Clin Immunol. - 2012. - Vol. 130(2). - P. 516-22.

320. Slager, R.E. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor a antagonist / R.E. Slager, B.A.

Otulana, G.A. Hawkins, Y.P. Yen // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 130(2). - P. 516-522.

321. Smith, H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol. 22. - P. 187-197.

322. Snider, G.L. Nosology for our day: its application to chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma exacerbations / G.L. Snider // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167, N. 5. - P. 678 - 683.

323. Suissa, S. Low-dose inhaled corticosteroids and prevention of death from asthma / S. Suissa, P. Ernst, S. Benayoun // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, N. 5. - P. 332-336.

324. Sunycr, J. Smoking and bronchial responsiveness in nonatopic and atopic young adults / J. Sunycr, J.M. Anto, M. Kogevinas // Thorax. - 1997. - Vol. 52. - P. 870878.

325. Tantisira, K.G. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids / K.G. Tantisira, S. Lake, E.S. Silverman // Hum. Mol. Genet. - 2004. -Vol. 13. - P.1353-1359.

326. Tantisira, K.G., Chromosome: association of a large inversion polymorphism with corticosteroid response in asthma / K.G. Tantisira, R. Lazarus, A.A. Litonjua // Pharmacogenet. Genomics. - 2008. - Vol. 18. - P. 733-737.

327. Taylor, D.R., Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta (2) adrenoceptor polymorphism / D.R. Taylor, J.M. Drazen, G.P. Herbison // Thorax. - 2000. - Vol. 55, N. 9. - P. 762-767.

328. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2 year old children / B. Bjorksten, P. Naaber, E. Sepp, M. Mikelsaar // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29, N. 3. - P. 342-346.

329. Thomson, N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol 24, N. 5. - P. 822-833.

330. Thomson, N.C. Lebrikizumab in the personalized management of asthma / N.C. Thomson, P. Manish, D. Smith Andrew // Biologies. - 2012. - Vol. 6. - P. 329335.

331. Tovey, D. Asthma challenges: The place of inhaled long-aeting beta-agonists / D. Tovey // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Vol. 14. - P. 8.

332. Tse, S.M. The pharmacogenetics and pharmaeogenomies of asthma therapy / S.M. Tse, K. Tantisira, S.T. Weiss // Pharmacogenomics J. - 2011. -Vol. 11(6). - P. 383-392.

333. Vachier, I. Glucocorticoid receptors in bronchial epithelial cells in asthma / I. Vachier, G. Chiappara, A. Vignola // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. - P. 963-970.

334. Vercelli, D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy / D. Vercelli // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 169-182.

335. Vignola, A.M. Airway remodeling in asthma / A.M. Vignola, F. Mirabella, G. Cos-tanzo // Chest. - 2003. - Vol 123, N 3 (Suppl. 4). - P. 17-22.

336. Walters, R. Is asthma a sorted out disease? / R. Walters, K. Annunziata, G. Castillo // Results of a European survey. EAACI Congress. - 2009. - Abstract 167.

337. Wang, F. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma / F. Wang, X.Y. He, K.J. Baines // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38. - P. 567-574.

338. Wang, X.H., Correlation of IL-4 and IL-13 gene polymorphisms with asthma and total serum IgE levels / X.H. Wang, W. Zhao, S.G. Liu // Genes Im-mun. - 2009. -Vol. 32(3). - P. 4.

339. Ward, C. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hype responsiveness in asthma / C. Ward, M. Pais, R. Bish // Thorax. - 2002. -Vol. 57. - P. 309-316.

340. Webley, W.C. Infectious Chlamydia often present in lungs of asthmatic children / W.C. Webley // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2005. - Vol. 171. - P. 10831088.

341. Webster, J.C. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform: a mechanism for the generation of glucocorticoid resistance / J.C. Webster, R.H. Oakley, C.M. Jewell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 8. - P. 6865-6870.

342. Wechsler, M. National Heart, Lung and Blood Institute's Asthma C linical Research Network beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol / M. Wechsler, E. Lehman, S. Lazarus // American Journal Respir. Crit. Care Medicine.

- 2006. - Vol. 173. - P. 519-526.

343. Weiss, S.T. New approaches to personalized medicine for asthma: where are we? / S.T. Weiss // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129(2). - P. 327-334.

344. Welch, E. COPD as risk for cardiovascular morbidity and mortality / E. Welch, S.F. Man // Proc. Am. Thorax Soc. - 2005. - Vol 2 (1). - P. 8-11.

345. Wenzel, S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes / S. Wenzel // Lancet/ - 2006. - Vol. 368. - P. 804-813.

346. Wenzel, S. Severe Asthma in Adults / S. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2005. - Vol. 172. - P. 149-160.

347. Woodruff, P.G. Genome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids / P.G. Woodruff, H.A. Boushey, G.M. Dolganov // Proc. Natl. Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104. - P. 63.

348. Woolcock, A.J. Corticosteroid-resistant asthma: definition / A.J. Woolcock // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 45-46.

349. Yazdani, N. Association between the functional polymorphism C-159T in the CD14 promoter gene and nasal polyposis: potential role in asthma / N. Yazdani, M.M. Amoli, M. Naraghi // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22(6). - P.11.

350. Zhou, J. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism / J. Zhou, D.F. Liu, C. Liu // Allergy. - 2008. - Vol. 63 (9). - P. 1177-1185.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Анкетирование врачей «Оценка информированности и использования в работе нормативных документов по ведению пациентов с БА»

1. Ваша должность:

• врач общей практики

• врач - терапевт участковый

• врач «узкий» специалист (укажите специальность)

2. Стаж работы в указанной должности:

• до 5 лет

• 5-10 лет

• 10-15 лет

• 15-20 лет

• свыше 20 лет

3. Врачебная категория

• нет

• первая

• вторая

• высшая

4. На основании каких нормативных документов Вы проводите диагностику и лечение БА:

• стандарт медицинской помощи пациентам бронхиальной астмой (приказ Минздрава Российской Федерации от 07.12.2004 г. №301)

• ОША, 2007г.

• национальный формуляр

• ОША, 2011г.

• стандарт медицинской помощи пациентам бронхиальной астмой (приказ Минздрава Российской Федерации от 17.09.2007 г. №600)

• прочие

5. О стандартах, протоколах ведения пациентов БА Вы узнали:

• от своих коллег по работе

• из Интернета

• от администрации своего учреждения

• на конференциях, заседаниях общества

• в СМИ

• прочие

6. Вы оцениваете уровень своей подготовки по проблемам диагностики и лечения БА как:

• отличный

• хороший