КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АПФ И ИНГИБИТОРОВ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ДИСЛИПИДЕМИЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ермолаева Анна Саввична

• Ермолаева Анна Саввична
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ермолаева Анна Саввична

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическое значение

Внедрение результатов в практику

Положения, выносимые на защиту

Публикации

Апробация работы

Объём и структура работы

Глава 1. Обзор литературы

Влияние АД на липидный обмен

Влияние ДЛП на уровень АД

Лабораторная оценка липидного обмена

Эндотелиальная дисфункция у больных АГ и ДЛП

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Порядок обследования

2.3. Сравнительные характеристики групп пациентов

2.4. Методы обследования

2.5. Статистический анализ

Глава 3. Собственные результаты

3.1. Характеристика наблюдений в группах

Динамика показателей липидного обмена

Динамика показателей вчСРБ

Динамика показателей функции эндотелия

Динамика лабораторных показателей на фоне проводимой терапии

Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и гипотензивным эффектом

Взаимосвязь между изменением показателей липидного обмена и влиянием на показатели эндотелиальной функции

Взаимосвязь между гипотензивным эффектом и влиянием на показатели эндотелиальной функции

Влияние на SCORE

Оценка переносимости и безопасности проводимой терапии

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список принятых сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АПФ И ИНГИБИТОРОВ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ДИСЛИПИДЕМИЕЙ»

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной более 4,3 миллиона смертей в Европе ежегодно и составляют 54% всех случаев смерти женщин и 43% среди мужчин. Основными формами ССЗ являются артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и головного мозга. Фатальные исходы в результате ИБС составляет чуть менее половины всех случаев смерти от ССЗ, а смерть от острого нарушения мозгового кровообращения почти треть.[258]

Артериальная гипертония является одним из основных факторов риска атеросклероза, ИБС, а также важнейшей причиной острого нарушения мозгового кровообращения и хронической цереброваскулярной недостаточности. [12]

Исследования показали, что гипертония и ДЛП часто сосуществуют, вызывая так называемую дислипидемическую гипертонию. .[144] Стоит отметить, что риск ССЗ, связанный с сопутствующей АГ и ДЛП был более мультипликативным, чем сумма отдельных факторов риска. [229] В странах Западной Европы АГ и гиперхолестеринемия наблюдались у 35% населения. [245] Распространенность увеличивается с добавлением дополнительных факторов риска: высокий у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и СД или метаболическим синдромом (до 69%). [142]

Частое сочетание АГ и дислипидемии объясняется непосредственным влиянием гиперхолестеринемии и дислипопротеидемии на тонус периферических сосудов и, следовательно, уровень АД. Однако есть ограниченные данные, свидетельствующие о влиянии повышенного АД и на уровни липидов. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) дополнительно способствует процессу атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1 типа рецепторов (АТ1). Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий вазоконстрикторную роль пептидов путем

увеличения катаболизма оксида азота (NO), кроме того, это может способствовать атерогенезу путем окисления липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных соединений и цитокинов. [151,261] Дополнительно альдостерон увеличивает количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии стенки сосудов и прогрессированию атеросклероза. [100] Гиперактивация РААС увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию, и содержание свободных радикалов, что способствует развитию как АГ и атеросклероза. [205]

Лечение АГ должно быть направлено не только на снижении АД, но и защиту органов-мишеней и снижение риска ССО. Мероприятия по первичной профилактике предусматривают изменение образа жизни и применение гипотензивной и липидоснижающей терапии. При применении таких антигипертензивных препаратов, как бета-адреноблокаторы (БАБ) и тиазидные диуретики(ТД), отмечены изменения в липидных параметров. [146] В исследовании ALPINE, ALLHAT показано, что сартаны и ИАПФ не приводят к ухудшению биохимических параметров. Исследования последних лет показали, что длительное использование ингибиторов АПФ приводит к существенному уменьшению вероятности сердечно-сосудистых осложнений и увеличивает продолжительность жизни больных.

Об эффективности статинов в коррекции дислипидемических состояний

убедительно свидетельствуют результаты таких исследований, как 4S, LIPID,

AFCAPS/TexCAPS. Благоприятный эффект статинов на клинические конечные

точки был получен как у больных ИБС (4S, CARE, LIPID), так и у лиц без

признаков ИБС (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS), не только у лиц с выраженной

гиперхолестеринемией, но и при относительно невысоком уровне ХС ЛПНП. [41]

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными

эффектами: улучшение функции эндотелия, снижение уровня С-реактивного

протеина, подавление агрегации тромбоцитов, ослабление пролиферативной

активности гладкомышечных клеток сосудистой стенки. В клинических

5

исследованиях показано, что помимо гиполипидемического эффекта, статины способны оказывать влияние на снижение АД. Исследования Во^Ы и соавт., показали, что у пациентов, получавших сопутствующую антигипертензивной терапии статинами было отмечено дополнительное снижение АД, которое не может быть объяснено исключительно гиполипидемическим эффектом статинов или эффектом антигипертензивных препаратов. [79]

Механизмы ангиопротективного действия ИАПФ и статинов по своей природе различны, но имеют и общие черты. В частности, и ИАПФ, и статины способны улучшать функцию эндотелия за счет прямого влияния на эндотелиальную NO-синтазу. Другим универсальным ангиопротективным эффектом может быть антиоксидантное действие, обусловленное устранением негативного влияния свободных радикалов кислорода на эндотелиальные клетки. Однако вопрос о том, какой из указанных эффектов будет преобладать у больных с высоким риском ССО, остается малоизученным.

ИАПФ фозиноприл и периндоприл, а также ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и розувастатин являются хорошо изученными эффективными препаратами, используемыми для контроля АД и уровння ХС. Известно, что каждый из них обладает также вазопротективным влиянием. Однако остается не ясным, будут ли положительные сосудистые эффекты этих препаратов "суммироваться" при их комбинированном применении и каков непосредственный механизм усиления их ангиопротективного действия.

Лабораторные и инструментальные маркеры дислипидемии, воспаления сосудистой стенки, дисфункции эндотелия имеют прямое диагностическое и прогностическое значение, как для оценки течение ССЗ и прогнозирования рисков, так и для оценки эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из них.

В связи с вышеизложенным изучение изменения эндотелиальной функции у больных с АГ и ДЛП на фоне фармакотерапии ИАПФ и статинами как раннего маркера эффективности терапии с оценкой гипотензивных и гиполипидемических свойств данных препаратов является актуальным.

Степень разработанности материала

Существенный вклад в изучение патогенеза и лечения артериальной гипертонии и дислипидемии внесли исследования выдающихся отечественных ученых: Чазов Е.И., Шляхто Е.В., Оганов Р.Г., Карпов Ю.А. В настоящее время в мире наблюдается особый интерес в области изучения различных аспектов АГ и ДЛП. Интенсивно изучаются общие патогенетические механизмы развития АГ и ДЛП, совершенствуются методы изучения состояния эндотелия сосудов при этих заболеваниях (Celermajer D.S., 1992, Vanhoutte P.M. 1997, Затейщиков Д.А. и соавт., 2000) Данной проблеме посвящено большое количество исследований: ASCOT, FIELD, ENHANCE, JUPITER, FALCO FORTE, STELLAR, EUROPA, ADVANCE, PHYLLIS, MERCURI I и MERCURI II, ЭЛАСТИКА. Однако ранее в исследованиях не проводился сравнительный анализ фармакодинамических эффектов различных ИАПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов АГ и ДЛП, их влияния на эндотелиальную функцию и поиск ранних маркеров оценки фармакодинамических эффектов терапии, что позволило определить цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Выявления и сравнительная оценка ранних лабораторно-инстументальных параметров эффективности терапии ИАПФ и комплексной с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у больных с артериальной гипертонией I-II степени и дислипидемией по критериям, используемых для оценки сердечно-сосудистого риска.

Задачи исследования

1. Оценить влияние терапии ИАПФ и терапии ИАПФ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на суточный профиль АД у пациентов с АГ III степени и дислипидемией.

2. Проанализировать влияние терапии ИАПФ и терапии ИАПФ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на лабораторные показатели липидного

обмена (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ) у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией.

3. Проанализировать влияние терапии ИАПФ и терапии ИАПФ в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы на лабораторный маркер эндотелиальной функции АДМА и на параметры вазодилятационных проб (ЭЗВБ, ЭНВД) по методике D.S.Celermajer с соавт., 1992 у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией.

4. Оценить взаимосвязь изменения данных лабораторных (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ, МАУ, АДМА) и инструментальных (САД, ДАД, ЭЗВД, ЭНВД) исследований на показатели сердечно-сосудистого риска, рассчитанных по шкале SCORE при применении ИАПФ и их комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией.

5. Следи параметров лабораторных (ХС, ТАГ, ЛПВП, ЛПНП, вчСРБ, МАУ, АДМА) и инструментальных (САД, ДАД, ЭЗВД, ЭНВД) методов оценки выделить те, динамика которых через 3 месяца терапии ИАПФ и их комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией может являться критерием эффективности терапии.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ лабораторных и инструментальных

исследований для ранней оценки эффективности терапии ИАПФ и ингибиторами

ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией в отношении

снижения показателей сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Получены

данные по сравнительной эффективности разных ингибиторов АПФ

(периндоприла и фозиноприла) как в монотерапии, так и в сочетании с

различными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и розувастатин) у

пациентов с АГ I-II степени и дислипидемией. Проведен сравнительный анализ

фармакодинамических эффектов (гипотензивный, вазопротективный) ИАПФ,

ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемический,

противовоспалительный, вазопротективный) у пациентов с АГ I-II степени и

ДЛП. В рамках проспективного сравнительного исследования впервые оценены

8

фармакодинамические эффекты и динамика биохимических параметров липидного профиля, воспалительного ответа и маркеров дисфункции эндотелия на фоне комбинации различных ИАПФ (периндоприл и фозиноприл) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и розувастатин) у пациентов с АГ И! степени и ДЛП. Оценен вазопротективный эффект ИАПФ и его изменение при добавлении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с АГ ЬП степени и ДЛП.

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований получены данные о том, что при применении гипотензивных препаратов группы ИАПФ фозиноприла и периндоприла у пациентов с АГ Ш степени и ДЛП наблюдаются сопоставимые гипотензивный эффект и уменьшение эндотелиальной дисфункции.

Наиболее чувствительными ранними маркерами эффективности терапии ИАПФ в отношении изменения ССР у пациентов с АГ 1-11 степени и ДЛП являются САД, ДАД, а ХС, МАУ и ЭЗВД обладают меньшей прогностической ценностью, но также могут служить для оценки эффекта терапии. . А наиболее чувствительными ранними маркерами эффективности терапии ИАПФ в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в отношении изменения ССР у пациентов с АГ 1-11 степени и ДЛП являются, помимо вышеперечисленных, ЛПНП, ЛПВП и АБМА.

Показано, что больным с АГ Ш степени и дислипидемией целесообразно добавление к терапии ИАПФ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не только для достижения гиполипидемического эффекта, но и для коррекции эндотелиальной дисфункции. Оптимальной с точки зрения гипотензивного и гиполипидемического эффектов у больных АГ Ш степени и дислипидемией является применение комбинации периндоприла и розувастатина, которые при совместном приеме позволят обеспечить коррекцию эндотелиальной дисфункции.

Полученные сведения могут иметь рекомендательную ценность для выбора

средств ранней (через 3 месяца) оценки эффективности терапии, что позволит

оптимизировать тактику обследования при медикаментозном лечении пациентов

9

с АГ 1-11 степени и дислипидемей с использованием ИАПФ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы используются в практике терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд», являющейся клинической базой Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России. Материалы диссертации используются в учебном процессе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту.

1. При добавлении ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и розувастатина к терапии ИАПФ периндоприлом и фозиноприлом у пациентов с АГ 1-11 степени и дислипидемей клинически отмечается дополнительный гипотензивный и вазопротективный эффекты.

2. При сравнении гиполипидемических и вазопротективных эффектов комбинации периндоприла с розувастатином и фозиноприлом с симвастатином у пациентов с АГ 1-11 степени и дислипидемей наибольший эффект был достигнут в группе пациентов, получавших периндоприл и розувастатин.

3. Включение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и розувастатина к терапии ИАПФ периндоприлом и фозиноприлом позволяет обеспечить дополнительный вазопротективный эффект, при этом комбинация с розувастатином имела преимущества перед терапией симвастатином.

4. У пациентов с АГ 1-11 степени и дислипидемей при применении ИАПФ периндоприла и фозиноприла, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина и розувастатина не выявлено взаимосвязи между изменениями уровня АД, показателями липидного обмена и эндотелиальной функции.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Степень достоверности и апробация результатов

Высокий уровень достоверности результатов работы подтверждается достаточным объемом экспериментальных данных, использованием высокотехнологичного оборудования, адекватных современных методов и критериев статистической обработки данных. Апробация работы состоялась на совместном заседании Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», сотрудников терапевтических отделений и Центра персонализированной медицины Государственной клинической больницы №23 имени «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 9 от «29» сентября 2014г.).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно -практической конференции «Стратегические вопросы мировой науки» (07 - 15 декабря 2014 г., Польша), на международной научно-практической конференции «Перспективные научные исследования» (17 - 25 декабря 2014 г., Болгария), на 3-ей ежегодной Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (7-8 ноября 2014г., Самара).

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками, содержит 7 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их

обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 274 из них 53 отечественных и 224 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы

Влияние АД на липидный обмен

Патогенез АГ - многофакторный процесс, включающий в себя совокупность генетических и экологических факторов. Нарушение регуляции объема, вазоконстрикция и ремоделирование артериальной стенки (уменьшение диаметра просвета и увеличение сопротивления) способствуют развитию АГ, хотя и их значимость различна. [70] Кроме того, в экспериментальных работах показано влияние изменения концентрации или нарушений транспорта натрия, кальция и/или протонов на повышение сократительной способности, а также гипертрофии и пролиферации клеток гладких мышц сосудов.

Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о влиянии повышенного АД на уровни липидов. Считается, что АГ способствует развитию атеросклероза в связи со следующими причинами:

1. повышением проницаемости сосудистой стенки;

2. гиперплазией внутренней оболочки артерий;

3. склонностью к спастическим их сокращениям;

4. тенденцией к активации свертывающих и угнетению противосвертывающих компонентов крови, что дает основание предположить у больных с АГ вероятность скрыто протекающего атеросклероза.

Вероятнее всего, связующим звеном между прогрессированием АГ и прогрессированием атеросклероза является эндотелий. Появляется все больше доказательств того, что атеросклероз следует рассматривать как воспалительное заболевание.

Атерогенные стимулы, такие как гиперлипидемия и дислипидемия приводят к активации воспалительной реакции, вызывая активацию экспрессии механизмов адгезии мононуклеарных лейкоцитов. Один из генов, ответственных за данный процесс это ген VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1 - сосудистая молекула клеточной адгезии) частично регулирует транскрипционные факторы отвечающие

за окислительный стресс, изменение окислительно-восстановительного состояния эндотелиальных клеток, что в свою очередь изменяет активность гладкомышечных клеток стенки сосудов. [45]

Обнаружено, что АГ может приводить к усилению окислительного стресса в эндотелии. Доказано, что АГ, как и гиперлипидемия, вызывает окислительный стресс в артериальной стенке. Наличие у пациента АГ и атеросклероза приводит к прогрессированию обоих процессов, отчасти из-за синергии между повышенным АД и других атерогенных стимулов, активирующих окислительный стресс на стенок артерий. [58] Высказывалось даже предположение, что супероксид-анион может вызвать развитие гипертензии в некоторых моделях, по-видимому, путем инактивации эндотелием такого вазодилятатора как оксид азота. [181] Был выявлен двукомпонентный белок, состоящий из медь/цинк супероксида дисмутазы (СОД) и с-концевого пептида, обеспечивающего высокое сродство к гепаранам на эндотелиальных клетках. СОД переводит свободные радикалы кислорода эндотелия в Н2О2. Данный белок в экспериментальных моделях приводит к уменьшению АД, что подтверждает влияние активных форм кислорода в патогенезе АГ. [223]

Повышение АД вызывает постоянные адаптивные реакции сосудистой системы в целом, вследствие процессов ремоделирования артерий различного калибра, но наиболее выражено ремоделирование артерий микрососудистого русла. [31] Хотя аналогичные изменения наблюдаются и в крупных артериях, например в почечных. Увеличение размеров гладких мышц сосудов является одним из важнейших компонентов в развитии и прогрессировании атеросклероза. Рост гладкомышечных клеток сосудов в большей степени регулируется эндотелием, нежели любыми другими факторами. [124] При нормальной функции эндотелий оказывает ингибирующее воздействие на рост гладкомышечных клеток сосудов. Дисфункция эндотелия любого генеза (атеросклеротическая или гипертоническая) может приводить к избыточному росту гладкомышечных клеток сосуда, что способствует сужению его просвета.

При гиперплазии гладкомышечных клеток (так называемого медиального

утолщения сосуда) происходит увеличение толщины стенки сосуда, что является

одной из причин нарушения диффузии кислорода. Снижение РО2, в свою

очередь, приводит к неполному окислению и повышению концентрации

свободных радикалов и нарушению окислительно-восстановительных реакций,

что приведет к дополнительному повреждению тканей и свободному перекисному

окислению липидов. [220]

Повышение активности РААС дополнительно способствует процессу

атерогенеза. Ангиотензин II, являясь основным эффектором РААС, способствует

атерогенезу через стимуляцию ангиотензина 1 типа рецепторов (АТ1).

Ангиотензин II стимулирует оксидативный стресс, потенцирующий

вазоконстрикторную роль пептидов путем увеличения катаболизма оксида азота

(N0), кроме того, это может способствовать атерогенезу путем окисления

липопротеинов низкой плотности. Оксидативный стресс, частично запущенный

ангиотензином II, усиливает экспрессию молекул адгезии, хемоаттрактантных

соединений и цитокинов. [150,262] Дополнительно альдостерон увеличивает

количество АТ1 рецепторов в сердечно-сосудистой системе и потенцирует

эффекты РААС. Альдостерон играет немаловажную роль в развитии гипертрофии

стенки сосудов и прогрессированию атеросклероза. [101] Гиперактивация РААС

увеличивает атерогенез, вазоконстрикцию, и содержание свободных радикалов,

что способствует развитию как АГ и атеросклероза. [206]

Сам по себе повышенный уровень АД способен повреждать эндотелий в

результате гемодинамического удара и активации окислительного стресса, что

приводит к повышению синтез коллагена и фибронектина эндотелиальными

клетками, регуляция синтеза оксида азота зависит от сосудистой релаксации и

повышения проницаемости для липопротеинов. [189,263] АГ также способна

вызвать активацию ферментов липидного окисления. [145] Окисляясь, ЛПНП

участвуют в образовании из моноцитов/макрофагов пенистых клеток,

формирующих вместе с липидными включениями ядро атеросклеротической

бляшки. При этом высвобождается множество активных субстанций

15

(туморнекротический фактор, интерлейкины, факторы роста и др.), участвующих в процессах миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, усилении синтеза и распада коллагена. В условиях липидной нагрузки эти процессы приобретают патологический характер, способствуют дисфункции эндотелия, что в итоге приводит к нарушению синтеза N0, увеличению продукции эндотелина-1 и вазоконстрикции. ЛПНП, особенно окисленные ЛПНП, являются одной из главных причин дисфункции эндотелия. [88] Таким образом, АГ способствует развитию атеросклероза и дополнительному повышению риска ССЗ.

Однако механизмы синергизма АГ и атеросклероза еще не достаточно изучены.

Атеросклероз и АГ не всегда являются взаимосвязанными заболеваниями: не каждый, кто имеет АГ страдает обширным атеросклерозом, так же как и атеросклероз не всегда сопровождается АГ.

Основами патологических признаков атеросклеротического поражения являются:

1. наличие в интиме сосудов моноцитов/ макрофагов и Т-клеткок,

2. пролиферации и миграции в интиму гладкомышечных клетов,

3. повышенное количество соединительной ткани,

4. неоваскуляризация. [125]

В то же время гипертонические артерии утолщены, и могут быть увеличены за счет гладкомышечнфых клеток и увеличения соединительной ткани. [94]

Атеросклеротическая триада: окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция

Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и воспаление представляют собой триаду, выступающую в качестве основы для развития и прогрессирования процесса атеросклероза. Среди них существуют сложные взаимодействия, в которых причинно-следственные связи часто трудно отличить.

Артериальная г и перте нэп я

Рис. 1. Взаимодействия между и медиаторами воспаления и эндотелиалъной дисфункцией, связанные с АГ

АГ и другие сердечно-сосудистые факторы риска часто связанны с окислительным стрессом, так как увеличиваются уровни его маркеров, такие как малоновый диальдегид, 8-изопростан или 8-оксо-7,8-дигидро-2-деоксигуанозин, а также увеличивается НАДФ-H-оксидаза у пациентов с АГ. Это является следствием дисбаланса между активацией активных форм кислорода и подавлением систем антиоксидантной защиты.

Вероятнее всего, что взаимосвязь между АГ и процессом воспаления

обусловлена изменением механической нагрузки, связанной с гипертензией, а

также гуморальными факторами, участвующими в развитии и прогрессировании

гипертензии. Эндотелий подвергается механическим нагрузкам, создаваемыми

непосредственно током крови и сердечном циклом. У пациентов с АГ происходит

дополнительное увеличение гемодинамической нагрузки, связанной с

пульсирующим характером кровотока в артериях и сложной геометрической

конфигурацией сети сосудистого эндотелиях, что приводит к эндотелиальной

дисфункции. [96] Эндотелиальные клетки способны реагировать на механическое

17

напряжение, поскольку они оснащены многочисленными механорецепторами. Их активация запускает каскад внутриклеточных путей, которые взаимодействуют между собой посредством межклеточных связей, например, митоген-активируемые киназы. Эти сигнальные пути приводят к фосфорилированию некоторых факторов транскрипции, в частности КБ-кБ , которые модулируют экспрессию механочувствительных генов.

Эти гены включают АФК от НАДФН-оксидазы и другие ферменты, такие как ксантиноксидаза, а также активацию модуляторов цитоскелета, таких как протеинкиназа С и Rho семейство малых ГТФаз с последующими структурными изменениями в стенке артерии. КБ-кБ активации, в то же время, приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии (УСЛМ-1, 1САМ-1, Е-селектин), хемоаттрактант хемокинов (МСР) -1, и провоспалительных цитокинов, таких как ТЫБ-а и 1Ь-1р. Следовательно, они не только способствует воспалительным процессам, но и участвуют в развитии атеросклероза.

РААС играет важную роль в регулировании ССС посредством контроля объема внеклеточной жидкости, баланса натрия и функциональных и структурных сердечно- сосудистых эффектов. Гиперактивация РААС связана с развитием АГ, атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и сердечно -сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и хроническая сердечная недостаточность., Основной эффектор РААС - ангиотензин II, является не только сосудосуживающим фактор, но также обладает профибротическим и провоспалительным эффектом, реализуемым через рецепторы ангиотензина типа 1 (АТ1). Провоспалительный эффекта ангиотензина II опосредуется, в частности, посредством активации КБ-кВ и последующим синтезом целого ряда медиаторов воспаления. [157] Что подтверждается уменьшением маркеров воспаления при применении блокаторов ангиотензина II.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермолаева Анна Саввична, 2015 год

Список литературы

1. Адашева Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / Т.В. Адашева В.С. Задионченко, А.П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. - № 1. - С. 11-15.

2. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза: материалы первого объединенного конгресса. - М., 2002. - 37 с.

3. Алмазов В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 26-29.

4. Алмазов В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 26-29.

5. Арутюнов Г.П. Влияние агрессивной терапии симвастатином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечнососудистые исходы (ЛАОКООН), пилотное рандомизированное исследование./ Г.П.Арутюнов, Т.П.Карцева, Н.Ю. Воеводина и др. (2005) Терапевт. арх., 9: 53-60.

6. Бережнова И. А. Липиды и интерлейкины плазмы крови у геронтологических больных с ишемической болезнью сердца. / И. А.Бережнова, Г. В. Коршунов Клинико-лабораторная диагностика №8: с. 3-6, 2009 г.

7. Визир В.А. Иммунопатология атеросклероза. Значение биологических маркеров в оценке кардиоваскулярного риска/В. А. Визир, А. Е. Березин // Украшський медичний часопис. -К.:МОР1ОН, 2010Л N 2.-С.76-83

8. Визир В.А. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. кардюл. журн. - 2003. - № 3. - С. 61-65.

9. Гуревич М.А. Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции / М.А. Гуревич, Н.В. Стуров // Трудный пациент. - 2006. - № 3. - С. 30-33.

10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии Российские рекомендации (четвертый пересмотр). //Системные гипертензии. -2010. - №3. - С.5-26.

11. Дупляков Д.В. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения / Д.В. Дупляков, В.М. Емельяненко // Тер. архив. - 2001. - № 8. - С. 13-16.

12. Жукова О.В. Сравнительный анализ фармакодинамических эффектов трех фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов : дис. канд. мед. наук / О.В. Жукова. - Москва, 2009. -234 с.

13. Зейнапур А.А., Влияние симвастатина на уровень липидов и липопротеидов крови натощак и после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца и гиперлипидемией./ А.А. Зейнапур, М.Г.Бубнова, Перова Н.В., Аронов Д.М. // Сердце 2007; Т.6; №1(33): 42-43.

14. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления/ Ю.А. Карпов // РМЖ. 2001. № 10. № 3-7.

15. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения./ А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева // Санкт-Петербург: Питер 1999; 200-

16. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста» / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 864 с.

17. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста» / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 864 с.

18. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста» / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 864 с.

19. Леонова М.В. Дисфункция эндотелия и небиволол / М.В. Леонова [и др.] // Трудный пациент. - 2006. - № 3. - С.

20. Леонова М.В. Дисфункция эндотелия и небиволол / М.В. Леонова [и др.] // Трудный пациент. - 2006. - № 3. - С.

21. Лукьянов М.М. Жесткость артериальной стенки как фактор сердечно-сосудистого риска./ М.М. Лукьянов, С.А. Бойцов // Сердце. - 2010г. - Т. 9, №3 (53). - С. 156-160.

22. Лянг О.В. Концентрация фибриногена в оценке безопасности и эффективности тромболитической терапии у больных ишемическим инсультом./ О.В. Лянг, А.Г. Кочетов, Шамалов Н.А., Анисимов К.В., Рамазанов Г.Р., Архипкин А.А., Новоженова Ю.В., Кустова М.А., Скворцова В.И Терапевтический архив, 2012.-К 10.-С.42-47

23. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии/ В.И. Маколкин II Кардиология. 2006. - № 2. - С. 83-85.

24. Маколкин В.И. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни // В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, Т.В. Ренскова. - Кардиология. - 2001. - № :. - С. 13-17.

25. Мареев В.Ю. Крестор: Эффективность и Безопасность у больных ишемической болезнью сердца (дизайн и основные результаты исследования КЭБ)./ В.Ю. Мареев, М.О. Даниелян// Сердце 2008; Т.7; №1(39): 65-70.

26. Мордовин В.Ф. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / В.Ф. Мордовин [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 31-33.

27. Мордовин В.Ф. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / В.Ф. Мордовин [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 31-33.

28. Мычка В.Б. Применение периндоприла у больных мягкой умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом./ В.Б.Мычка, В.П.Масенко, М.Г. Творогова и др.//Артериальная гипертензия 2002;8:36—41.

29. Насонов Е.Л. С-реактивный белок - маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)/ Е.Л.Насонов, Е.В.Панюкова, E.H. Александрова//Кардиология. - 2002. - №7. - С. 53-62.

30. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике и лечению артериальной гипертонии. Всероссийское научное общество кардиологов. Издание третье. Москва 2010г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010г. - Раздел IX. -С. 464-503.

31. Недогода С. В. Возможности коррекции нарушений липидного

обмена ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в условиях реальной клинической практики/ С. В. Недогода, Т. Е. Морозова // CONSILIUM medicum, 2012. т.Т. 14,N № 1.-С.23-26

32. Некрутенко Л.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста / Л.А. Некрутенко, А.В. Агафонов, Д.А. Лыкова // Consilium medicum. - 2004. - Т. - 1. - № 10. - С. 2123.

33. Петросян К.Р. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия у курящих мужчин в возрастном аспекте / К.Р. Петросян [и др.] // Сборник статей научно-практической конференции, посвященной 70-летию городской клинической больницы №81. - М., 2007. - С. 369-374.

34. Петросян К.Р. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия у курящих мужчин в возрастном аспекте / К.Р. Петросян [и др.] // Сборник статей научно-практической конференции, посвященной 70-летию городской клинической больницы №81. - М., 2007. - С. 369-374.

35. Петросян К.Р. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия у курящих мужчин в возрастном аспекте / К.Р. Петросян [и др.] // Сборник статей научно-практической конференции, посвященной 70-летию городской клинической больницы №81. - М., 2007. - С. 369-374.

36. Петросян К.Р. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия у курящих мужчин в возрастном аспекте / К.Р. Петросян [и др.] // Сборник статей научно-практической конференции, посвященной 70-летию городской клинической больницы №81. - М., 2007. - С. 369-374.

37. Плисюк А.Г. Влияние комбинированной терапии лизиноприлом и

симвастатином на эластические свойства крупных артерий у пациентов с артериальной гипертензией и умеренной гиперлипидемией. / А.Г.Плисюк, Б.Д. Кулев, О.А. Азизова, А.Г. Овчинников, Т.В. Фофанова Ф.Т. Агеев.// Фарматека. - 2009г. - № 4. - С. 65-70.

38. Рогоза А.Н. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии./ А.Н.Рогоза, Е.В.Ощепкова, Е.В. Цагареишвили, Ш.Б. Гориева // Пособие для врачей. — М.: МЕДИКА. — 2007.

39. Романовская Г.А. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская [и др.] // Фарматека. - 2005. - № 9 (104). - С. 31-34.

40. Романовская Г.А. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская [и др.] // Фарматека. - 2005. - № 9 (104). - С. 31-34.

41. Семенкин А.А. Эндотелиальные и метаболические эффекты периндоприла у больных эссенцеальной гипертензией./ А.А.Семенкин, А.И.Новиков, Г.И.Нечаева, Л.А.Живилова, Н.И.Фисун, Т.В.Притыкина, А.Г.Назаров //Кардиология, Выпуск № 7/2014

42. Семенкин А.А. Эндотелиальные и метаболические эффекты периндоприла у больных эссенцеальной гипертензией./ А.А.Семенкин, А.И.Новиков, Г.И.Нечаева, Л.А.Живилова, Н.И.Фисун, Т.В.Притыкина, А.Г.Назаров //Кардиология, Выпуск № 7/2014

43. Таяновская Ю. В. Методология и прикладное значение исследования функции эндотелия в общеклинической практике и клинике радиационной медицины / Ю.В. Таяновская [и др.] //

Эхография. - 2001. - Т. 2. - № 4. - С. 384-396.

44. Торшин И.Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ч. 2: Роль молекулярных генов в системегемостаза и формировании атеросклероза / И.Ю. Торшин, О.А. Громова // Трудный пациент. — 2008.4. — С.5-11

45. Федорова М. М. Влияние снижения массы тела на концентрацию адипонектина у больных ожирением и сахарным диабетом 2-го типа./ М. М. Федорова// Клинико-лабораторная диагностика №8: с. 10-11, 2009 г.

46. Хохлов А.Л. Гемодинамические показатели у больных артериальной гипертонией на фоне терапии амлодипином, фозиноприлом и метопрололом / А.Л. Хохлов [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 4. - С. 33- 38.

47. Цатурян В. В. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2 : автореф. дис. ...канд. мед. наук / В.В. Цатурян. -Санкт-Петербург, 2004. - 24 с.

48. Шевченко О.П. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы - новый биохимический маркер острого коронарного синдрома и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца/ О.П.Шевченко, А.О.Шевченко, Е.В.Кочетова, О.В.Орлова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - т 5. - № 4. - с. 110-115.

49. Шевченко О.П. /Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии./ О.П. Шевченко// Лабораторная медицина. - 2003.-№6.-С. 35-41.

50. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Русский

медицинский журнал. - 2001. - № 2. - С. 88-90.

51. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / А.Н. Шишкин, М.Л. Лындина // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. - № 4. - С. 315-319.

52. Яковлева О.И. Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов и вегетативную регуляцию кровообращения у больных гипертонической болезнью / О.И. Яковлева [и др.] // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 9. - № 1. - С. 21-26.

53. Ahmad A. Elesber h et AL./Eur Heart J 27: 1678-1684

54. Alexander RW, Hennigar RA, Griendling KK. Pathogenesis of hypertension: vascular mechanisms. In: Braunwald E, ed. Atlas of Heart Diseases: Atherosclerosis—Risk Factors & Treatment. Philadelphia, Pa: Current Medicine; 1995:4.1-4.16.

55. Alexander RW. The coronary ischemic syndromes: relationship to the biology of atherosclerosis. In: Schlant RC, Alexander RW, eds. Hurst's The Heart. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Publishing Co; 1994:1021-1031.

56. Alexander, W.R., Hypertension and the Pathogenesis of Atherosclerosis. Hypertension. 1995; 25: 155-161

57. Alexandras Briasoulis, Vikram Agarwal, Antonis Valachis. Antihypertensive Effects of Statins: A Meta-Analysis of Prospective Controlled Studies. The Journal of Clinical Hypertension. Volume 15, Issue 5, pages 310-320, May 2013.

58. Alipour A, van Oostrom AJ, Izraeljan A, et al. Leukocyte activation by triglyceride-rich lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(4): 792-7.

59. Amar J., Fauvel J., Drouet L. et.al. Interleukin 6 predicts atherosclerosis in a low risk population- a link with soluble inter cellular adhesion

molecule-1. - European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - P. 243-246.

60. Amarenco P, Catapano A,Descamps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Lesnik P, Masana L, Reiner Z, Taskinen MR, Tokgo" zoglu L, Tybj^rg-Hansen A, for the EuropeanAtherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844-2853

61. Anderson RJ, Duchin KL, Gore RD, et al. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension. Hypertension 1991;17(5):636-42.

62. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. et al. Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation. - European Heart Journal. - 1997. - vol. 18. -P. 175.

63. Anitchkow N.N., Chalatow S.S. (1913) Zbl. allg. Path. u. path. Anat., 24(1), 1-9.

64. Arnal J.F. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension / J.F Arnal, J.B. Michel, D.G. Harrison // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1995. -4(2). - P. 182-188.

65. Baeuerle PA, Baltimore D. Activation of DNA-binding activity in an apparently cytoplasmic precursor of the NF-kappa B transcription factor. Cell. 1988;53:211-217.

66. Ballantyne C.M., Bertolami M., Hemandez Carcia H.R. et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY ( MERCURY II). Am Heart J 2006;151: 975.e1-e9.

67. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006;166(20): 2191-201.

68. Berk BC, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Brenner BM, ed. Pathophysiology of Renal Disease. Philadelphia, Pa: WB Saunders. In press.

69. Berk BC, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Brenner BM, ed. Pathophysiology of Renal Disease. Philadelphia, Pa: WB Saunders. In press.

70. Bhatt D.L., Topol E.J. Need to Test the Arterial Inflammation Hypothesis. - Circulation. - 2002. - vol. 106. - P. 136-141.

71. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. - Circulation. - 1999. - vol. 99. - P. 855-860.

72. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. et al. (2003a) Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME). Circulation, 108(20): 2453-2459.

73. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O. et al. (2003b) Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation, 107(12): 1579-1585

74. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. (2002) Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation, 106(1): 24-30.

75. Borghi C, Dormi A, Veronesi M, Sangiorgi Z, Gaddi A. Association between different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study. Am Heart J 2004;148:285-92.

76. Borghi C, Prandin G, Costa V, Bacchelli S, Degli D, Ambrosioni E. Use of statins and blood pressure control in treated hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol.2000;35:549-55.

77. Borghi C, Prandin G, Costa V, Bacchelli S, Degli D, Ambrosioni E. Use of statins and blood pressure control in treated hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:549-55.

78. Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355(15):1551-62.

79. Bots ML, Elwood PC, Salonen JT, Freire de Concalves A, Sivenius J, Di Carlo A, Nikitin Y, Benetou V, Tuomilehto J, Koudstaal PJ, Grobbee DE. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health. 2002 Feb;56 Suppl 1:i14-8

80. Bots ML1, Remme WJ, Lüscher TF, Fox KM, Bertrand M, Ferrari R, Simoons ML, Grobbee DE; EUROPA-PERFECT Investigators ACE inhibition and endothelial function: main findings of PERFECT, a sub-study of the EUROPA trial. Cardiovasc Drugs Ther. 2007 Aug;21(4):269-79.

81. Brewer H.B. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92:Suppl:23K-29K

82. Brown N.J., Abbas A., Byrne D. et al. (2002) Comparative effects of estrogen and angiotensin-converting enzyme inhibition on plasminogen activator inhibitor-1 in healthy postmenopausal women. Circulation, 105(3): 304-309.

83. Brown N.J., Agirbasli M.A., Williams G.H. et al. (1998) Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension, 32(6): 965-971

84. Brugts JJ, Boersma E, Deckers JW et al. Abstract 5066: The treatment effect of perindopril is consistent in all patients with vascular disease: a combined analysis of three perindopril trials. Circulation 2008; 118: S1138.

85. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. (2003) Inflammatory cytokines

stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation, 108(16): 1930-1932.

86. Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Association between hyperlipidemia andmicroalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int. 1999;56(Suppl 71):S10-3.

87. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO, Panza JA. Increased activity of endogenous endothelin in patients with hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2000;36:1483-8.

88. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch [et al.] // Lancet. - 1992. - № 340. - P. 1111— 1115.

89. Chapman R.H., Benner J.S., Petrilla A.A. et al. Adherence with concomitant antihypertensive and lipid-lowering therapy. Abstarcs of 9th Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Arlington, USA, May 1619, 2004

90. Charlton-MenysV,BetteridgeDJ,ColhounH, FullerJ, FranceM,Hitman GA, Livingstone

91. Chobanian A.V. Clinical practice. Isolated systolic hypertension in the elderly/ A.V.Chobanian // Engl J Med 2007; 357:789-96.

92. Chobanian AV. Vascular effects of systemic hypertension. Am J Cardiol. 1992;69:3E-7E. 6 Doyle AE. Hypertension and vascular disease. J Cardiovascular Pharmacology. 1992;19(suppl 5):S7-S10.

93. Collins R, Thompson SG, Danesh J. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.JAMA2009;302:412-423.

94. Cunningham KS, Gotlieb AI. The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis. Lab Invest 2005; 85: 9-23

95. de Lemos J.A., Zirlik A., Schonbeck U.et al. (2005) Associations between soluble CD40 ligand, atherosclerosis risk factors, and subclinical atherosclerosis: results from the Dallas Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(10): 2192-2196.

96. de Simone G, Devereux RB, Chinali M, Roman MJ, Best LG, Welty TK, et al. Risk factors for arterial hypertension in adults with initial optimal blood pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2006; 47:162-7

97. de Simone G, Devereux RB, Chinali M, Roman MJ, Best LG, Welty TK, et al. Risk factors for arterial hypertension in adults with initial optimal blood pressure: the Strong Heart Study. Hypertension 2006; 47:162-7.

98. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone // J. Mol. Cell. Cardiology. - 2002.

- Vol. 34. - P. 1577-1584.

99. Delcayre C., Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone // J. Mol. Cell. Cardiology. - 2002.

- Vol. 34. - P. 1577-1584.

100. Di Napoli M., Papa F., Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke: an independent prognostic factor. - Stroke. - 2001. - vol. 32. - P. 917924.

101. Diabetes. 2005 Feb;54(2):534-9.

102. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? / M. Stern [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - 27(11). - P. 2676-2681.

103. Drenos F,WhittakerJC, Humphries SE. The use of meta-analysis risk estimates for candidate genes in combination to predict coronary heart disease risk. Ann Hum Genet 2007;71:611-619.

104. Dyer AR, Liu K, Walsh M, Kiefe C, Jacobs Jr. DR, Bild DE. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. J Hum Hypertens 1999; 13:13-21.

105. Eldrup N., Gr0nholdt M.L., Sillesen H., Nordestgaard B.G. (2006) Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis. Circulation, 114(17): 1847-1854.

106. Endemann D.H. Endothelial Dysfunction / D.H. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - № 15. - P. 1983-1992.

107. Endothelium and high blood pressure / Noll G. [et al.] // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1997. - 17(5). - P. 273-279.

108. Erqou S,Kaptoge S, Perry PL,DiAngelantonio E, ThompsonA,White IR,Marcovina SM,

109. Erren M., Reinecke H., Junker R. et. al. Systemic Inflammatory Parameters in Patients With Atherosclerosis of the Coronary and Peripheral Arteries. - Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1999. - vol. 19. - P. 2355-2363.

110. Eto M., Rathgeb L., Cosentino F. et al. (2006) Statins blunt thrombin-induced down-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in human endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol., 47(5): 663-667.

111. EUROASPIRE II Study Group. Principal results from EUROASPIRE II. Eur Heart J 2001;22:554-572

112. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.

113. Feron O, Dessy C, Moniotte S, et al. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase. J Clin Invest 1999;103(6): 897-905.

114. 1Ferrario CM, Richmond RS, Smith R, et al. Reninangiotensin system as

a therapeutic target in managing atherosclerosis. Am J Ther 2004;11(1): 44-53.

115. Ferrario CM, Richmond RS, Smith R, et al. Reninangiotensin system as a therapeutic target in managing atherosclerosis. Am J Ther 2004;11(1): 44-53.

116. Festa A., D'Agostino R. Jr, Rich S.S. et al. (2003) Promoter (4G/5G) plasminogen activator inhibitor-1 genotype and plasminogen activator inhibitor-1 levels in blacks, Hispanics, and non-Hispanic whites: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation, 107(19): 24222427.

117. Fichtlscherer S., Schmidt-Lucke C., Bojunga S. et al. (2006) Differential effects of short-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD: clinical evidence for 'pleiotropic' functions of statin therapy. Eur. Heart J., 27(10): 11821190.

118. Freedman J.E. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders / J.E. Freedman, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. - 2003. - 1(6). - P. 1183-1188.

119. Furchgott R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. - 1980. - № 280. - P. 373—376.

120. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989;3: 2007-2018.

121. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340(6):448-54.

122. Griendling KK, Alexander RW. Cellular biology of blood vessels. In: Schlant RC, Alexander RW, eds. Hurst's The Heart. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Publishing Co; 1994:31-45.

123. Griendling KK, Alexander RW. Cellular biology of blood vessels. In:

Schlant RC, Alexander RW, eds. Hurst's The Heart. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Publishing Co; 1994:31-45.

124. Guidelines//Good Clin.Pract.J. - 1998.-Vol.5, № 4. - P.27-37

125. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda HP, Stern MP. Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals. Hypertension 1992; 20:38-45

126. Haffner SM, Ferrannini E, Hazuda HP, Stern MP. Clustering of cardiovascular risk factors in confirmed prehypertensive individuals. Hypertension 1992; 20:38-45.

127. Halcox JP, Donald AE, Ellins E, et al. Endothelial function predicts progression of carotid intimamedia thickness. Circulation 2009;119(7): 1005-12.

128. Halperin RO, Sesso HD, Ma J, Buring JE, Stampfer MJ, Gaziano JM. Dyslipidemia and the risk of incident hypertension in men. Hypertension 2006; 47:45-50

129. Halperin RO, Sesso HD, Ma J, Buring JE, Stampfer MJ, Gaziano JM. Dyslipidemia and the risk of incident hypertension in men. Hypertension 2006; 47:45-50

130. Healy A.M., Pickard M.D., Pradhan A.D. et al. (2006) Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events. Circulation, 113(19): 2278-2284

131. Heran B.S., Wong M.M., Heran I.K., Wright J.M. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension // The Cochrane Collaboration. Cochrane database of Systematic Reviews. — 2008. — Issue 4.

132. hi G, Gu CC, Kraja AT, Arnett DK, Myers RH, Pankow JS, et al. Genetic effect on blood pressure is modulated by age: the Hypertension Genetic Epidemiology Network Study. Hypertension 2009; 53:35-41.

133. Hoffmann J, Haendeler J, Aicher A, et al. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells toward apoptotic stimuli: important role of nitric oxide. Circ Res 2001;89(8):709-15.

134. Hunt SC, Ellison RC, Atwood LD, Pankow JS, Province MA, Leppert MF. Genome scans for blood pressure and hypertension: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Hypertension 2002; 40:1-6.

135. Iglseder B., Mackevics V., Stadlmayer A. et al. (2005) Plasma adiponectin levels and sonographic phenotypes of subclinical carotid artery atherosclerosis: data from the SAPHIR Study. Stroke, 36(12): 2577-2582.

136. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina / J.E. Freedman [et al.] // Circulation. - 1998. - № 98. - P. 14811486.

137. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury / M. Noris [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 1996. - № 27. - P. 790-796.

138. Ionescu DD; PREFER Investigators.Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an openabel, prospective, observational study. Clin Drug Investig2009;29(12):767-76.

139. Johannsen DL, Ravussin E. Can increased muscle ROS scavenging keep older animals young and metabolically fit? Cell Metab 2010; 12(6):557-8.

140. Johnson ML, Pietz K, Battleman DS, Beyth RJ. Prevalence of co-morbidity hypertension and dyslipidemia and associated cardiovascular disease. Am J Manag Care. 2004;10:926-32.

141. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and

pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152160.

142. Kannel WB. Fifty years of Framingham study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14:83-90.

143. Kaplan M, Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase. ClinChem Lab Med. 1999;37:777-87.

144. Kasiske B.L., Ma J.Z., Kalil R.S., Louis T.A. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids. Ann Intern Med 1995;122:133-41.

145. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia.N Engl J Med 2008;358(14):1431-43.

146. Ketelslegers J., Zannad F., Vincent J., Mmukherjee R., Rousseau M. Effect of neurohormones, cytokines, and collagen markers on the risk of all-cause mortality: results from the ephesus trial. - European Heart Journal. - 2005. - vol. 26. - P. 439.

147. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. (2004) Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation, 110(4): 386-391

148. Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int 2000; 57; Suppl 75: 7-14.

149. Klahr S., Morrissey J.J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int 2000; 57; Suppl 75: 7-14.

150. Kleemann R, Verschuren L, de Rooij BJ, et al. Evidence for anti-inflammatory activity of statins and PPARalpha activators in human C-reactive protein transgenic mice in vivo and in cultured human hepatocytes in vitro. Blood 2004;103(11): 4188-94.

151. Kleemann R, Verschuren L, de Rooij BJ, et al. Evidence for anti-inflammatory activity of statins and PPARalpha activators in human C-reactive protein transgenic mice in vivo and in cultured human hepatocytes in vitro. Blood 2004;103(11): 4188-94.

152. Koh KK, Quon MJ, Rosenson RS, et al. Vascular and metabolic effects of treatment of combined hyperlipidemia: focus on statins and fibrates. Int J Cardiol 2008;124(2): 149-59.

153. Koh KK, Quon MJ, Waclawiw MA. Are statins effective for simultaneously treating dyslipidemias and hypertension? Atherosclerosis 2008; 196:1-8.

154. Kosmidou I, Moore JP, Weber M, et al. Statin treatment and 3' polyadenylation of eNOS mRNA. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27(12):2642-9.

155. Kranzhofer R, Browatzki M, Schmidt J, Kubler W. Angiotensin II activates the proinflammatory transcripcion factor nuclear factorkappaB in human monocytes. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 826-8.

156. Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, Lakka TA, Laukkanen JA, Salonen JT. Dyslipidaemia as a predictor of hypertension in middle-aged men. Eur Heart J 2008; 29:2561-8.

157. Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, Lakka TA, Laukkanen JA, Salonen JT. Dyslipidaemia as a predictor of hypertension in middle-aged men. Eur Heart J 2008; 29:2561-8

158. Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssönen K, Lakka TA, Laukkanen JA, Salonen JT. Dyslipidaemia as a predictor of hypertension in middle-aged men. Eur Heart J 2008; 29:2561-8.

159. Latkovskis G., Licis N., Juhnevica D. et.al. Haplotypes of promoter region in interleukin-6 gene and levels of C-reactive protein and fibrinogen. - European Heart Journal. - 2005. - Vol. 26. - 137.

160. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97(12): 1129-35.

161. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem 1998;273(37): 24266-71.

162. Lee W.L., Lee W.J., Chen Y.T. et al. (2006) The presence of metabolic syndrome is independently associated with elevated serum CD40 ligand and disease severity in patients with symptomatic coronary artery disease. Metabolism, 55(8): 1029-1034.

163. Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion.

164. Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion Circulation. 1992 Dec;86(6 Suppl):III12-19.

165. Link A., Ayadhi T., Böhm M., Nickenig G. (2006) Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome. Eur. Heart J., 27(24): 2945-2955.

166. Linton MF, Fazio S. Macrophages, inflammation, and atherosclerosis. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27(Suppl 3):S35-40.

167. Lung, and Blood InstituteWorkshop on lipoprotein(a) and cardiovascular disease:recent advances and future directions. Clin Chem 2003;49:1785-1796.

168. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R., Noll G. Endotheliale dysfunction und stickstoffmonoxid (NO; Nitric Oxide) // Internist. -1997. - Vol. 38. - P. 411-419.

169. Ma J., Hennekens C.H., Ridker P.M., Stampfer M.J. (1999) A

prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians' Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 33(5): 1347-1352

170. MacDonald T.M., Morant S.V., baker C.L. et al. Treatment patterns for hypertension, dyslipidemia, and both conditions in the United Kingdom: 1997 to 2001. Abstract of 20th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. Sao Paolo, Brazil, February 15-19, 2004

171. Mano T, Masuyama T, Yamamoto K, et al. Endothelial dysfunction in the early stage of atherosclerosis precedes appearance of intimial lesions assessable with intravascular ultrasound. Am Heart J. 1996 Feb; 131(2): 231-8.

172. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart,

173. Masumoto A, Hirooka Y, Hironaga K, et al. Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery disease (cholesterol-independent effect of pravastatin). Am J Cardiol. 2001;88:1291-1294.

174. McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362(16):1477-90.

175. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathology and pharmacology // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

176. Mora S, Szklo M, Otvos JD, Greenland P, Psaty BM, Goff DC Jr, O'Leary DH, Saad MF,

177. Mora S., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. (2006) Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and high-sensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events. Circulation, 114(5): 381-387.

178. Morrow D.A., de Lemos J.A., Sabatine M.S. et al. (2006) Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute

coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation, 114(4): 281-288.

179. Nakashima Y., Toyokawa Y., Tanaka S. et al. (1996) Simvastatin increases plasma NO2- and NO3- levels in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 127(1): 43-47.

180. Nakazono K, Watanabe N, Matsuno K, Sasaki J, Sato T, Inoue M. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension? Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:10045-10048.

181. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106:3143-421.

182. Nishida Y, Takahashi Y, Nakayama T, et al. Effect of candesartan monotherapy on lipid metabolism in patients with hypertension: a retrospective longitudinal survey using data from electronic medical records. Cardiovasc Diabetol 2010;9:38.

183. Nofer JR, Kehrel B, Fobker M, Levkau B, Assmann G, von Eckardstein A. HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 2002; 161:1-16.

184. Noor R, Shuaib U, Wang CX, et al. High-density lipoprotein cholesterol regulates endothelial progenitor cells by increasing eNOS and preventing apoptosis. Atherosclerosis 2007;192(1):92-9.

185. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA 2007;298(3):299-308.

186. Nordestgaard BG, Chapman J, Ray K, Bore 'n J, Andreotti F, Watts GF, Ginsberg H,

187. Novo S., Basili S., Tantillo R. et al. (2005) Soluble CD40L and cardiovascular risk in asymptomatic low-grade carotid stenosis. Stroke, 36(3): 673-675.

188. O'Donnell VB. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antiox Redox Signal.2003;5:195-203.

189. O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mancia G, Mengden T, Myers M, Padfield P, Palatini P, Parati G, Pickering T, Redon J, Staessen J, Stergiou G, Verdecchia P, European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure MonitoringPractice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens. 2005;23(4):697.

190. Olsen MH, Wachtell K, Beevers G, et al. Effects of losartan compared with atenolol on lipids in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 2009;27(3): 567-74.

191. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med 2003; 139:761-76.

192. Otsuka F., Sugiyama S., Kojima S. et al. (2006) Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 48(6): 1155-1162.

193. PackardCJ. Small dense low-density lipoprotein and its role as an independent predictor of cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2006;17:412-417.

194. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Chang J. et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. - Circulation. - 2000. - vol. 102. - P. 2165-2168.

195. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg: results of the FALCO FORTE programme.

HighBl oodPressCardiovascPrev2011;18(3):10 7-113.

196. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. (2004) Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA, 291(14): 1730-1737.

197. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation / T. Minamino [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - № 17. - P. 3191-3195.

198. Preedy VR, Adachi J, Asano M, et al. Free radicals in alcoholic myopathy: indices of damage and preventive studies. Free Radic Biol Med 2002; 32(8):683-7.

199. Quyyumi AA. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med. 1998 Jul;105(1A):325-395.

200. Raju T.N. The Nobel Chronicles / T.N. Raju // Lancet. - 2000. -356(9226). - 346 p.

201. Ridker PM1, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease.JAMA. 2001 May 16;285(19):2481-5.

202. Ridker PM1, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease.JAMA. 2001 May 16;285(19):2481-5.

203. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterolreduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316-322

204. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J

Med. 1999;340:115-26.

205. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-26.

206. 1Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med.1999 Jan;340(2): 115-126.

207. Rothenbacher D., Brenner H., Marz W., Koenig W. (2005) Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers. Eur. Heart. J., 26(16): 1640-1646.

208. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 62,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115(4):450-8.

209. Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC, Glynn RJ, Rexrode KM, Baigent C, et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2084-91.

210. Schonbeck U., Varo N., Libby P. et al. (2001) Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation, 104(19): 2266-2268.

211. Schulze MB 1, Shai I, Rimm EB, Li T, Rifai N, Hu FB.//Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes.

212. Schuster H., Barter P., Stender S. et al. MERCURI 1 Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rozuvastatin Therapy ( MERCURY I) study. Am Heart J 2004; 147:705-712.

213. Schwartz EA, Reaven PD. Lipolysis of triglyceriderich lipoproteins, vascular inflammation, and atherosclerosis. Biochim Biophys Acta 2012;1821(5): 858-66 [Epub 2011 Oct 7].

214. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomised controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-1718.

215. Schwartz J.S., McLaughlin T., Griffis D. et al. Adherence to chronic therapy among patients treated for hypertension, dyslipidemia, or both. Abstracts of 52th Annual Scientific Session of American College of cardiology, Chicago, USA, March 30-April 2, 2003

216. Sesso HD, Buring JE, Chown MJ, Ridker PM, Gaziano JM. A prospective study of plasma lipid levels and hypertension in women. Arch Intern Med 2005; 165:2420-7.

217. Sesso HD, Buring JE, Chown MJ, Ridker PM, Gaziano JM. A prospective study of plasma lipid levels and hypertension in women. Arch Intern Med 2005; 165:2420-7.

218. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158.

219. Sharma RC, Crawford DW, Kramsch DM, Sevanian A, Jiao Q. Immunolocalization of native antioxidant scavenger enzymes in early hypertensive and atherosclerotic arteries: role of oxygen free radicals.Arterioscler Thromb. 1992;12:403-415.

220. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.

221. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. - 1998. - 4(3). - P. 118-27

222. Shuvaev VV, Han J, Tliba S, Arguiri E, Christofidou-Solomidou M, et al. (2013) Anti-Inflammatory Effect of Targeted Delivery of SOD to Endothelium: Mechanism, Synergism with NO Donors and Protective

Effects In Vitro and In Vivo. PLoS ONE 8(10): e77002. doi:10.1371/journal.pone.0077002

223. Singh P., Hoffmann M., Wolk R. et al. (2007) Leptin induces C-reactive protein expression in vascular endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): e302-e307.

224. Sinha R, Dufour S, Petersen KF, et al. Assessment of skeletal muscle triglyceride content by (1)H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity. Diabetes 2002;51(4):1022-7.

225. SJ, NeilHA, NewmanCB, SzarekM,DeMiccoDA,Durrington PN. Targets of statin therapy: LDL cholesterol,non-HDL choles- terol, andapolipoproteinBintype2diabetes in theCollaborativeAtorvastatinDiabetes Study (CARDS).ClinChem2009;55:473-480.

226. Skurk T., Kolb H., Muller-Scholze S. et al. (2005) The proatherogenic cytokine interleukin-18 is secreted by human adipocytes. Eur. J. Endocrinol., 152(6): 863-868.

227. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, Monroe HM, McQueen MJ, de Graaf J, Furberg CD. Meta-analysis of LDL-C, non-HDL-C and apo B as markers of car- diovascular risk. Circulation (in press)

228. Stamler J, Wentworth D, Neaton D. Prevalence and prognostic significance of hypercholesterolemia in men with hypertension: Prospective data on the primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Med. 1986;80:33-9.

229. Steinberg HO, Bayazeed B, Hook G, et al. Endothelial dysfunction is associated with cholesterol levels in the high normal range in humans. Circulation 1997;96(10):3287-93.

230. Szmitko P.E., Fedak P., Weisel R. et al. Endothelial progenitor cells. New hope for a broken heart. - Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 3093-

3100.

231. Taddei S. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors / S. Taddei, A. Salvetti // Clin. Exp. Hypertens. - 1996. - 18(3-4). - P. 323335.

232. Taddei S. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors / S. Taddei, A. Salvetti // Clin. Exp. Hypertens. - 1996. - 18(3-4). - P. 323335.

233. Taddei S. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti / Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1998. - № 7. - P. 20-39.

234. TaskinenMR, Barter PJ, Ehnholm C, SullivanDR,MannK, Simes J, BestJD, Hamwood S., KeechAC on behalf ofthe FIELDStudy Investigators.Ability oftraditional lipid ratios and apolipoprotein ratios to predict cardiovascularrisk in peoplewith type2 diabetes. Diabetologia 2010;53:1846-1855

235. Tayebjee M.H., Lip G.Y., Tan K.T. et al. (2005) Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 96(3): 339-345.

236. Tayebjee M.H., Lip G.Y., Tan K.T. et al. (2005) Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 96(3): 339-345.

237. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302;1993-2000.

238. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.

239. Thogersen A.M., Jansson J.H., Boman K. et al. (1998) High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. Circulation, 98(21): 2241-2247.

240. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Unstable angina and elevated C-reactive protein levels predict enhanced vasoreactivity of the culprit lesion.-Circulation.-2001.-vol. 104.-P. 1471-1476.

241. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1995;332:481-487.

242. TsaiMY, SharrettAR. LDL particle subclasses, LDL particle size, and carotid atherosclerosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis 2007;192:211-217

243. Tsoukas G, Anand S, Yang K; CONFIDENCE Investigators. Dose-dependent antihypertensive efficacy and tolerability of perindopril in a large, observational, 12-week, general practice-based study. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11(1):45-55.

244. Tunstall-Pedoe H, Chen R, Kramarz P. Prevalence of individuals with both raised blood pressure and raised cholesterol in WHO MONICA Project population surveys 1989-97. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13(Suppl 1):S307-S08.

245. van Boven A.J., Jukema J.W., Zwinderman A.H. et al. (1996) Reduction of transient myocardial ischemia with pravastatin in addition to the conventional treatment in patients with angina pectoris. REGRESS Study Group. Circulation, 94(7): 1503-1505.

246. Van Linthout S, Spillmann F, Lorenz M, et al. Vascular-protective effects of high-density lipoprotein include the downregulation of the angiotensin II type 1 receptor. Hypertension 2009;53(4):682-7.

247. van Oostrom AJ, Sijmonsma TP, Verseyden C, et al. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction. J Lipid Res 2003;44(3):576-83.

248. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. - 1996 (Suppl). - 14(5). - P. 83-93.

249. Vanhoutte PM. Endothelium-dependent responses in hypertension / P.M. Vanhoutte, C.M Boulanger // Hypertens. Res. - 1995. - 18(2). -P.87-98.

250. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1-10.

251. Verma S., Badiwala M.V., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates the NFkB signalling pathway in saphenous vein endothelial cells: implications for atherosclerosis and restenosis. - J. Thorac. Cardiovase. Surg. - 2003. - Vol. 126. - P. 1886-1891.

252. Verma S., Wang C.H., Li S.H. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. - Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 913-919.

253. Victor VM, Rocha M, Herance R, et al. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in type 2 diabetes. Curr Pharm Des 2011; 17(36):3947-58.

254. Walford G. Nitric oxide in vascular biology / G. Walford, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. - 2003. - 1(10). - P. 2112-2118.

255. Walford G. Nitric oxide in vascular biology / G. Walford, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. - 2003. - 1(10). - P. 2112-2118.

256. Wang CH, Li SH, Weisel RD, et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle. Circulation 2003; 107(13):1783-90.

257. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112(12): 1785-8.

258. WHO Fact sheet N°317 Updated January 2011

259. Wierzbicki AS. Lipid lowering: Another method of reducing blood pressure? J Hum Hypertens 2002;16:753-60.

260. Windram J.D., Loh P.H., Constantin C. et.al. The Relationship of High Sensitivity C Reactive Peptide (hsCRP) measurements to known prognostic indicators in patients assessed for heart failure in an outpatient setting. - European Heart Journal. - 2004. - vol.25. - P. 186192.

261. Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. Jn: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.

262. Wolf G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. Jn: Contributions to Nephrology. Editor G. Wolf. 2001.

263. Wolfrum S, Jensen KS, Liao JK. Endothelium-dependent effects of statins. Arterio sclerThrombVascBiol. 2003;23:729-36.

264. Working Group on Management of Patients with Hypertension and High Blood Cholesterol. National education programs working group report on the management of patients with hypertension and high blood cholesterol. Ann Intern Med 1991;114:224.

265. Xiang GD, Xiang LW, He HL, et al. Postprandial lipaemia suppresses endothelium-dependent arterial dilation in patients with hypothyroidism. Endocrine 2012 Feb 22. [Epub ahead of print].

266. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003;112(12):1821-30.

267. Yasmin, McEniery C.M., Wallace S. et al. (2005) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(2): 372.

268. Yunoki K, Nakamura K, Miyoshi T, et al. Ezetimibe improves

postprandial hyperlipemia and its induced endothelial dysfunction. Atherosclerosis 2011;217(2):486-91.

269. Yunoki K, Nakamura K, Miyoshi T, et al. Impact of hypertriglyceridemia on endothelial dysfunction during statin +/-ezetimibe therapy in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol 2011; 108(3):333-9.

270. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001; 286(15):1882-5.

271. Zirlik A., Abdullah S.M., Gerdes N.A. et al. (2007) Interleukin-18, the metabolic syndrome, and subclinical atherosclerosis: results from the Dallas Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): 20432049.

272. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. et. al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris - Circulation. - 2004. - vol. 110. - P. 17471753.