Клинико-эпидемиологические риски развития ретинобластомы на территории Кемеровской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Янченко Татьяна Валентиновна

• Янченко Татьяна Валентиновна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Янченко Татьяна Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические показатели распространённости ретинобластомы в России и в мире

1.1.1. Историческая справка

1.1.2. Эпидемиологические данные о новообразованиях органа зрения

1.1.3. Структура заболеваемости ретинобластомой в России и за рубежом, динамика показателей

1.2. Клинические аспекты ретинобластомы

1.2.1. Генетические основы и вопросы этиопатогенеза ретинобластомы

1.2.2. Структура пола, расы и возраста пациентов

1.2.3. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы

1.2.4. Выживаемость пациентов с ретинобластомой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов с ретинобластомой

2.2. Характеристика территориальных районов Кемеровской области

2.3. Методы исследования

2.3.1. Офтальмологические обследования

2.3.2. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

РЕТИНОБЛАСТОМОЙ В КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

3.1. Структура заболеваемости ретинобластомой в Кемеровской

области

3.1.1. Частота встречаемости ретинобластомы в Кузбассе

3.1.2. Динамика показателей заболеваемости ретинобластомы в регионе

3.2. Территориальные особенности заболеваемости ретинобластомой в

Кемеровской области

3.3. Эпидемиологические риски развития ретинобластомы в районах

региона

ГЛАВА 4. КЛИНИКО - ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РЕТИНОБЛАСТОМОЙ В КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

4.1. Клиническая характеристика пациентов с ретинобластомой

4.1.1. Структура пола, возрастные показатели клинических форм заболевания

4.1.2. Клинические формы проявления заболевания и их особенности диагностики

4.1.3. Характеристика стадий опухолевого процесса в группе больных

4.2. Клиническая характеристика пациентов с ретинобластомой, проживающих в районах с различным уровнем техногенной нагрузки

4.3. Результаты лечения пациентов с ретинобластомой

4.4. Результаты мероприятий, направленных на раннюю диагностику ретинобластомы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Ретинобластома (РБ) наиболее распространенная первичная

интраокулярная злокачественная опухоль сетчатки нейроэктодермального происхождения. Являясь истинно детской опухолью, возникает чаще всего у детей до трёх лет. Распространённость в мире колеблется от 1:18000 до 1: 30000 новорожденных детей. Большинство современных отечественных и зарубежных авторов в последние годы отмечают увеличение количества детей с данной патологией (Саакян С.В., 2008; Ушакова О.Л., 2011; Бровкина А.Ф., 2014; Abramson D.H., 2011, Shields C.L., 2011).

Учитывая, что статистический подсчет количества новообразований органа зрения, включая РБ, отдельно не ведется, существует дефицит информации об эпидемиологии и динамике заболеваемости РБ на территориях Российской Федерации. Статистическая документация по новообразованиям органа зрения и его придаточного аппарата до 2011 года регистрировалась в разделе «Прочие». Постановлением Росстата № 520 от 27 декабря 2011г. в форме №7 «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями» расширен справочник локализаций, добавлены злокачественные новообразования глаза и его придаточного аппарата. Канцер - регистры по офтальмоонкологии и отдельным её единицам, существуют в ряде зарубежных развитых стран (Дания, Франция, Германия, Швеция и др.) достаточно давно, что облегчает учет количества пациентов и позволяет достоверно подсчитать заболеваемость опухолями органа зрения в данной местности.

Установлен факт неравномерного распространения данного заболевания на отдельных территориях, что требует дополнительных исследований.

Принцип данных исследований заключается в изучении условий возникновения и распространения процесса, в выявлении региональных особенностей. Именно на знании эпидемиологической обстановки строится организационно-методическая, профилактическая, диагностическая и лечебная работа.

До настоящего времени не выяснены причины, приводящие к неравномерному распределению опухоли на различных территориях. Дискутабельным остаётся вопрос о факторах, влияющих на развитие РБ. Многочисленными исследованиями установлена роль наследственности при данном заболевании. Развитие опухоли связано с соматическими или герминальными генными мутациями. Повреждение генетического аппарата клеток делает их более чувствительными к воздействию внешнесредовых факторов (Заридзе Д.Г., 2009). Существует целый ряд агентов, которые обладают канцерогенным действием и могут являться этиологическими факторами развития РБ. В отечественной литературе имеются указания на увеличение заболеваемости детей РБ в индустриально-развитых регионах (Попов И.А.,2006; Сагадатова Н.М.,2012; Гаврилова Т.В., 2014; Матненко Т.Ю., 2014). Не вызывает сомнения, что изучение географических факторов, климатических условий и экологических особенностей региона, с позиции исследования причин развития РБ, представляет большой научный интерес.

На современном уровне знаний и диагностического оборудования существует реальная возможность раннего выявления заболевания. Ранее РБ выявляли в большей степени в третьей и четвёртой стадии опухолевого процесса, в результате, преимущественным методом лечения данных пациентов являлась энуклеация глазного яблока, часто в сочетании с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), что неизбежно приводило к атрофии мягких и костных тканей орбиты, к выраженной деформации конъюнктивальной полости. Косметические дефекты на стороне удалённого в раннем детстве глаза, имеются у всех без исключения больных за

счёт деформации лицевого скелета (Филатова И.А., 2014). Косметические аномалии, отсутствие зрения, в лучшем случае на одном глазу, приводят к нарушению нормального психологического становления личности, высокому уровню инвалидизации, ограничению в общении, образовании, выборе профессии, то есть низкому качеству жизни не только ребенка, но и его семьи. В настоящее время для лечения РБ используются комбинированные органосохраняющие методики, которые тем эффективнее, чем на более ранних стадиях выявляется опухоль (Ушакова Т.Л., 2011; Боброва Н.Ф., 2013; Бровкина А.Ф., 2014; Саакян С.В., 2014; Яровой А.А., 2014).

Современные методы диагностики позволяют обнаружить РБ в начальной стадии, но отсутствие единой программы ранней диагностики и онкологической настороженности среди врачей офтальмологов, являются основными причинами выявления заболевания в поздние сроки.

РБ в настоящее время относится к самым высоко курабельным злокачественным заболеваниям у детей. Современные схемы системной и селективной (интраартериальной и интравитреальной) полихимиотерапии, сочетание их с локальными офтальмологическими методами — брахитерапией, криодеструкцией, лазерной термотерапией позволяют сохранить глаза маленьким пациентам (Саакян С.В., 2010; Ушакова Т.Л., 2011; Боброва Н.Ф., 2013; Бровкина А.Ф., 2014; Яровой А.А., 2014). Излечение возможно только при условии ранней постановки диагноза, квалифицированного и адекватного использования эффективных и наименее опасных для ребёнка методов лечения. Это побуждает к поиску новых подходов для совершенствования ранней диагностики РБ.

Достоверное изучение клинических и эпидемиологических показателей заболеваемости РБ, выявление факторов, способствующих росту числа пациентов среди жителей городов и районов Кемеровской области, необходимо для объяснения территориальных особенностей динамики заболеваемости, выделения групп риска развития заболевания.

Цель работы: разработать систему оценки клинико - эпидемиологических рисков заболеваемости ретинобластомой на территории Кемеровской области.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости и структуру заболеваемости ретинобластомой в Кемеровской области за период с 1984 по 2013 гг., их динамические изменения.

2. Выявить территориально - географические особенности распространённости ретинобластомы в районах региона: неравномерность распределения, вариабельность показателей заболеваемости.

3. Оценить возможность влияния уровня техногенных нагрузок (УТН), факторов окружающей среды на заболеваемость ретинобластомой в районах области.

4. Изучить взаимосвязь клинических проявлений и течения заболевания со своевременностью диагностики ретинобластомы и исходами её лечения.

5. Выявить особенности клинической картины ретинобластомы у пациентов, проживающих в районах региона с различным уровнем техногенных нагрузок.

Научная новизна работы

1. Впервые изучены эпидемиологические показатели заболеваемости ретинобластомой, их динамическая характеристика на территории Кемеровской области в целом и в отдельных её районах за тридцатилетний период наблюдения с 1984 по 2013 гг.

2. Впервые установлено влияние на уровень заболеваемости ретинобластомой геохимических факторов природного и техногенного характера, включающие уровень урбанизации, плотность проживающего

населения, антропогенные факторы: объём промышленных производств, площадь нарушенных земель, степень загрязнения почв, воды, воздуха.

3. Выделены районы, формирующие группы повышенного риска развития ретинобластомы у проживающих на данной территории детей, и, у будущих родителей риск возникновения потомства с данным заболеванием.

4. Сформулированы клинико - эпидемиологические критерии риска развития ретинобластомы с учётом клинических характеристик пациентов, проживающих в различных районах региона.

Практическая значимость работы

1. Определены эпидемиологические критерии риска развития ретинобластомы на основании показателей заболеваемости на территории Кемеровской области за тридцатилетний период с 1984 по 2013 гг.

2. Установлены районы области, где геохимические факторы и показатели уровня техногенных нагрузок оказывают влияние на уровень заболеваемости ретинобластомой в регионе.

3. Разработана картограмма районов, проживание в которых предрасполагает к повышенному риску возникновения ретинобластомы.

4. Определены клинические критерии риска развития ретинобластомы с учётом возраста пациентов, формы заболевания, типичных и атипичных клинических проявлений его.

5. Разработаны пути своевременного выявления и тактика медицинской помощи детям, которые составляют группу риска по возникновению заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота случаев и показатели заболеваемости ретинобластомой в Кемеровской области в динамике имеют тенденцию к увеличению, которая неравномерна в отдельных территориальных единицах региона.

2. Показатели заболеваемости ретинобластомой в районах области коррелируют с уровнем техногенных нагрузок в них, формируя среди детей и будущих родителей, проживающих на данных территориях, группы повышенного риска по развитию заболевания.

3. Клинические проявления заболевания в районах с различным уровнем техногенных нагрузок имеют отличительные характеристики. На территориях с высоким уровнем техногенеза проживает большая часть пациентов с ретинобластомой, преимущественно в возрасте до одного года, диагностированной в Т3 стадии опухолевого процесса. Билатеральная форма заболевания встречается чаще, чем в других районах, диагностируется преимущественно у детей в возрасте до 6 месяцев.

Внедрение

Результаты работы внедрены в клиническую практику детского хирургического отделения ГБУЗ КО «Кемеровская областная клиническая офтальмологическая больница», в работу врачей-офтальмологов первичного поликлинического звена детских лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», в лекционном материале для врачей курсов повышения квалификации по специальности «Офтальмология».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологические риски развития ретинобластомы на территории Кемеровской области»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на:

• научно - практической конференции «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения» (г. Москва, 2010),

• Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (г.Томск, 2011),

• научно - практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (г. Уфа, 2011),

• X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фёдоровские чтения - 2012» (г. Москва, 2012),

• научно - практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (г. Уфа, 2013),

• XII научно - практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (г. Москва, 2014),

• научно - практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы детской офтальмологии - 2014» (г. Москва, 2014),

• заседании научного общества офтальмологов Кемеровской области (г. Кемерово, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из которых 4 работы опубликовано в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автором проведён информационный поиск, архивная работа, клинические исследования, статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов. Выполненное научное исследование является самостоятельным трудом соискателя.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 195 источников, из которых 97 принадлежит отечественным авторам и 98 иностранным авторам. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 37 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические показатели распространённости

ретинобластомы в России и в мире

1.1.1. Историческая справка

Впервые случай РБ описан в 1567 г. Pawius в Амстердаме по результатам вскрытия ребёнка 3 лет, умершего от распространённой внутриглазной опухоли. В 1767 г. случай двусторонней РБ впервые описан Hayes. В 1809 г. первое системное описание клинической картины заболевания дал Wardrop, обобщив данные злокачественных опухолей глаз у 20 детей. Beer в 1817 г. ввёл понятие «амавротический кошачий глаз», которое до настоящего времени является патогномоничным признаком заболевания. Lerche в 1821 году опубликовал данные о семейном случае РБ.

Первое исследование опухоли под микроскопом провёл

B. Langenbeck в 1836 г. Им была установлена связь опухоли с сетчаткой [66].

Заболевание имело более 40 наименований. Наиболее широкое распространение приобрело данное ей Virchow в 1864 г. - глиома сетчатки [46]. В 1926 г. Verlhoff было предложено название «ретинобластома», считая, что опухоль развивается из наиболее недифференцированных клеток оптической части сетчатки -

ретинобластов. С тех пор данное название является общепринятым в мировой литературе. Этот термин был официально принят Американским офтальмологическим обществом в 1926 г. [14,64]. В 1971 г. A. Knudson выдвинул гипотезу двухфакторной модели развития злокачественных новообразований «two-hit hypothesis», согласно которой два мутационных события в развивающейся ретинальной клетке приводят к образованию РБ. Данная теория была подтверждена после выделения,

клонирования непосредственно гена РБ в 1986-1989 гг. Friend и Mc Gee -гена RB1, который относится к классу генов-супрессоров опухолевого роста [16,66,145,192].

1.1.2. Эпидемиологические данные о новообразованиях органа зрения

Злокачественные новообразования (ЗН) у детей считаются редким заболеванием. Общая заболеваемость по данным канцер - регистров США, Канады, Германии, Финляндии, Австралии составила в 2000-х гг. от 15,5 до 17,0 случаев на 100 тыс. детского населения в возрасте от 0 до 14 лет [191]. В России данный показатель в период с 2008 по 2012 гг. составил 12,6 на 100 тыс. детей в возрасте от 0 до 14 лет [3,38,39]. За период с 1989 по 2012 гг. в нашей стране заболеваемость ЗН у детей возросла на 40% (с 8,8 в 1989 г. до 12,3 на 100 тыс. детского населения в 2012 г.) [80].

Заболеваемость ЗН на протяжении всего периода детства не одинакова. Максимальный показатель у детей первого года жизни, около 10% от всех случаев ЗН у детей [28,41,42]. Среди этой группы отмечается наибольший годовой прирост показателя в Европе, по данным Automated Childhood Cancer Information System (ASSIR) - 2,1%. В структуре заболеваемости отмечается существенное лидирование солидных опухолей, 70% которых представлены экстракраниальной локализацией [30,42]. В младшей возрастной группе от 0 до 4 лет произошли наибольшие изменения. В 1980-х годах показатель заболеваемости ЗН в данной группе составил в среднем 10,4 на 100 тыс. детей, а в 2008 - 2012гг. - 15,9 [3,29].

В структуре общей онкологической заболеваемости удельный вес больных с опухолями органа зрения составляет небольшую группу, в среднем около 3-4% [28,80]. Показатель заболеваемости населения России ЗН глаз и его придаточного аппарата в 2012 г. составил 0,50 на 100 тыс. населения.

Детская заболеваемость при этом в 2012-2013 гг. составила 0,38 на 100 тыс. детского населения от 0 до 14 лет [38,41,50]. Данный показатель в Сибирском Федеральном округе в среднем составляет 0,52 на 100 тыс. населения. Детская заболеваемость ЗН глаз и его придатков в 2012 г. в РФ составила 0,38 на 100 тыс. детского населения от 0 до 14 лет. В группе от 0 до 4 лет - 0,82, от 5 до 9 лет данный показатель не более 0,1; от 10 до 14 лет - 0,09 на 100 тыс. детского населения [38,39,41,50,80].

1.1.3. Структура заболеваемости ретинобластомой в России и за

рубежом, динамика показателей

РБ составляет от 2,5 до 4% от всех неоплазм в педиатрии и 11% от всех новообразований у детей первого года жизни [2,64]. В структуре заболеваемости ЗН детей в неонатальном периоде РБ по данным зарубежных авторов составляет от 2,5% до 16,7% [100,145,156], по данным отечественных - 3,0 - 4,5% [2,5,13,14]. Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота РБ достигает 31,7 - 35,0 %, а среди злокачественных - 90-95 % [13,14,63,66].

РБ имеет распространение по всему миру. В мире ежегодно выявляется от 5000 до 9000 детей с РБ [144,145,191,193]. В масштабах США выявляется около 250-300 новорожденных в год [100,115]. В Швеции, в Финляндии (по данным опубликованным в 2000 г.), регистрируется от 6 до 13 новых случаев РБ ежегодно. В Великобритании около 40, в Канаде - 23, в Нидерландах - 12-15, в Мексике до 9 случаев в год, более 1100 новых случаев РБ диагностируется в Китае [118,152,191,193]. В РФ регистрируется до 100 случаев в год. Прогнозируемое количество пациентов с РБ в Азиатско-Тихоокеанском регионе, на который приходится 90% всех случаев заболевания, к 2023 году может составить: Индия - 1435, Китай - 911, Индонезия - 265, Пакистан - 261, Бангладеш - 172,

на Филиппинах - 152, Иран -74 , Вьетнам -72, Япония - 58 случаев в год

[190].

Ежегодная заболеваемость в среднем в мире 3,5 на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет, а в возрасте до 5 лет - 11,8 на 1 миллион детей. Кумулятивная частота составляет от 53 до 62 случаев на 1 миллион в возрасте до 14 лет [139,144,156,193]. Показатель заболеваемости РБ на различных континентах варьирует (таблица 1). В Европейских странах по данным ASSIR составляет в среднем 4,1 на 1 млн. детей от 0 до 14 лет. В Болгарии - 3,4 на 1 млн. детей в возрасте от 0 до 4 лет [118], в Мали до 42,5 [171].

Данный показатель варьирует в большом диапазоне в Азии - от 6,3 до 19,6 и в Африке - от 10,6 до 42,5 [171,173]. В Европе он имеет меньшую изменчивость - от 6,0 до 12,9, в Австралии - 10,3 [118,171,193]. В Центральной и Южной Америке варьирует от 7,0 до 17,1 , в Уругвае и Колумбии [171]. В США средний показатель заболеваемости РБ за период с 1975 по 2004 гг. составил 11,8 на 1 млн. детей в возрасте от 0 до 4 лет [115].

По данным ряда авторов, максимальный уровень заболеваемости приходится на первый год жизни и составляет от 44,2 до 67,9 на 1 млн. новорожденных детей в Европе [156]. В Южной Корее (1993-2000 гг.) показатель заболеваемости РБ составил 11,2 на 1 млн. детей в возрасте от 0 до 4 лет, на детей первого года жизни приходится от 5,3 до 5,9 на 100 тыс. новорожденных [126,173].

По эпидемиологическим данным нескольких исследований, в настоящее время РБ выявляется с частотой приблизительно 1 случай на 16000 - 18000 новорождённых. В последние десятилетия отмечается рост детей с данной патологией. В первой половине прошлого столетия РБ в странах Европы диагностировали у 1 ребёнка на 27000-34000 живых новорожденных, в начале двадцать первого века - у 1 ребёнка на 12000-15000 [63,64,66,125].

Таблица 1

Показатели заболеваемости РБ на различных континентах мира в

различных возрастных группах (литературные данные)

Возраст на 1 млн. детей на 1 млн. детей на 100 тыс.

от 0 до 14 лет от 0 до 4 лет новорожденных

Континент

Азия 6,3-19,6 (Parkin D., 1998)

Индия 5,0 (Bhurgri Y.,2004)

Пакистан 1,6 (Bhurgri Y.,2004) 5,3-4,0 (Bhurgri Y.,2004)

Ю.Корея 11,2 (Rark S.,2014) 5,3-5,9 (Rark S.,2014)

Африка 10,6- 42,5(ParkinD.,1998)

Мали 42,5 (Parkin D.,1998)

Зимбабве 10,5 (Bhurgri Y.,2004)

Уганда 11,1 (Bhurgri Y.,2004)

Египет 0,7 (Bhurgri Y.,2004)

Австралия 4,2 (Parkin D.,1998) 10,3 (Parkin D.,1998)

Европа 4,1 (ASSIR) 6,0-12,9(Parkin D.,1998) 4,42-6,79 (McCarthy A.,2009)

Болгария 3,4 (Bunin G.,2007)

Великобритания 3,5(McCarthy А.,2009) 6,7(1989-2004гг.) 11,5(1997- 2001гг.) (McCarthy А.,2009)

Дания 5,5 (Winther Y.,1988)

Швеция 11,8 (Wilson.,2012)

Швейцария 8,0 (Michel G.,2008) 4,4 (Michel G.,2008) 3,79 (Michel G.,2008)

Финляндия 11,2 (Wilson.,2012)

США 3,6 (SEER) 10,9- 11,8 (1975-2004гг.) (Broaddus E.,2009) 2,21 (1976-1984 гг.) -3,15 (1986-1994гг.) (Gurney J., 1995 )

Центральная и Южная Америка 6,3-21,8 (ParkinD.,1998)

Мексика 21,8 (Parkin D.,1998)

Уругвай 7,0 (Parkin D.,1998)

Колумбия 17,1 (ParkinD.,1998)

Эквадор 16,6 (Parkin D.,1998)

Коста Рика 15,7 (Parkin D.,1998)

Перу 15,8 (Parkin D.,1998)

Бразилия 15,4 (Bonanomi M.,2009) 6,3 (Parkin D.,1998)

В литературе имеются разноречивые данные, касающиеся увеличения заболеваемости в различных странах [100]. В Голландии в 20-е годы прошлого столетия РБ диагностировали у 1 ребёнка на 34000 новорожденных, в 50-е годы уже 1: 17000. В Англии в 40-е годы 1 случай на 32793 новорожденных. В Дании в 40-60-е годы - 1 случай на 22000 живых новорожденных, а 70-80-е уже 1:16000 [194]. В Великобритании в 70-80-е гг. 1: 23000 новорожденных, а 90-е 1:20000 [180]. Средняя возрастная частота РБ в США 1 случай на 14000-18000 живых новорожденных [115].

Показатель заболеваемости РБ в одних регионах мира меняется значительно, в других претерпевает незначительные изменения. Данные Национального института рака США - Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) свидетельствуют о том, что за период 1976-1984 гг. данный показатель в США составил 22,1 на 1 млн. новорожденных, а за период 1986-1994 гг. уже 31,5 (рост на 43%) [35]. С 1978 по 1997 гг. общая заболеваемость РБ в Европе увеличивалась на 1 % в год [156]. В Великобритании отмечается рост заболеваемости детей РБ первого года жизни: как с односторонним процессом с 5,8 (1963 - 1982 гг.) до 9,5 на 1 млн. детей (1983 - 2002 гг.), то есть на 2,5% ежегодно, так и с двусторонним процессом с 11,4 до 14,0 на 1 млн. детей, на 0,5% ежегодно [154]. В Нидерландах показатель заболеваемости РБ держится стабильно с 1944 г. [165]. Высокие темпы роста заболеваемости РБ были зарегистрированы в африканских странах в Танзании, Гане, Кении, Малави, Замбии, Конго и Нигерии [108,131,133,151,162]. В развивающихся странах отмечено существенное преобладание монолатеральной формы заболевания -до 91% [106,108].

Удельный вес в структуре солидных новообразований у детей в России РБ составляет 7,5%. Среди онкологических заболеваний детского возраста на неё приходиться 2,3-4,5%, что составляет не более 11% от

всех новообразований у детей первого года жизни. Удельный вес РБ среди внутриглазных опухолей у детей достигает 85-90% [2,13,14,50].

Следует отметить, что в литературе имеется небольшое количество публикаций отечественных авторов об эпидемиологии РБ в РФ, единичная информация о показателях заболеваемости и частоте случаев в отдельных регионах страны [18,33,49,57,59,65,76,81]. В России лидирующими регионами риска развития РБ, по данным ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца МЗ РФ, являются Центральный и Северо-Кавказский регионы [64]. Данные эти основываются на пациентах, проживающих в разных областях России, обратившихся для обследования и лечения в данное учреждение, но не отражают полной картины заболеваемости РБ в стране. По данным анализа офтальмоонкологической заболеваемости в регионе Урала и Западной Сибири за периоды с 1986 по 1990 гг. и 1996-2000 гг. отмечается увеличение уровня заболеваемости опухолями органа зрения среди детей и подростков. Показатели заболеваемости РБ в данных регионах страны находятся на высоком уровне 1 случай на 9000-11000 новорожденных детей и имеют тенденцию к увеличению. Наибольшее количество пациентов - это дети из Оренбургской и Челябинской областей [64,66].

Исследования, проведенные в странах СНГ, указывают на увеличение показателя заболеваемости РБ [63]. Данный показатель в Республике Беларусь составляет 0,41 на 100 тыс. детского населения [74]. За период 1989 -1994 гг. он составил 0,33, 1995-2000 гг. - 0,35, а 2001-2006 гг. претерпел значительные изменения - 0,60 на 100 тыс. детского населения [90]. На Украине [9,10] показатель заболеваемости в 1992-1996 гг. составил 1,5 на 1 млн. детей, а в 2005-2006 гг. - 6,8. Средний показатель заболеваемости РБ среди детского населения Азербайджана [4] за период 20002005 гг. - 0,51 на 1 млн. детей, а в структуре заболеваемости ЗН данная патология составляет 1,46 %. Показатель заболеваемости РБ в Узбекистане с 1978 по 1999 гг. вырос в 4,2 раза. Высокий суммарный коэффициент на

100 тыс. детей приходится на возрастную группу от 0 до 4 лет - 6,1 для мальчиков и 5,9 для девочек [40,52,107]. По данным Национального центра онкологии Республики Кыргызстан в период 1994-2008 гг. РБ составила 4,3 % от всех детей со ЗН, показатель заболеваемости составил 0,4 на 100 тыс. детского населения [7]. За период с 1970 по 1997 гг. в Таджикистане частота РБ увеличилась в 1,19 раз: в 1970 году заболеваемость составила 0,24 на 100 тыс. детей в возрасте до 14 лет, а в 1997 году - 0,34 на 100 тыс. детей.

Таким образом, результаты приведенного анализа литературы свидетельствуют о том, что показатель заболеваемости РБ во всем мире зависит от более высоких показателей в странах Африки и гораздо более низких в Европе. Сравнивать данные по частоте РБ у детей в разных странах и неоднородных расовых группах затруднительно, так как уровень развития учёта и регистрации различен. Поэтому, анализируя данные исследований, можно предположить, что в хорошо развитых странах с четко налаженной системой канцер - регистров, регистрация всех случаев РБ является более достоверной, и, несмотря, на высокий уровень заболеваемости в развивающихся странах, регистрация их менее достоверна.

1.2. Клинические аспекты ретинобластомы

1.2.1. Генетические основы и вопросы этиопатогенеза ретинобластомы

Этиология злокачественных опухолей у детей недостаточно изучена. В их развитии несомненную роль играют и генетические факторы, и внешние воздействия.

ЗН детей первых лет жизни встречаются довольно редко, но представляют интерес с точки зрения их этиологии. В данной возрастной группе процессы канцерогенеза тесно связаны с процессами онтогенеза

и тератогенеза [79,192]. Процессы развития этих опухолей изучены не до конца.

До середины прошлого века единой точки зрения на этиологию и патогенез РБ не существовало. Этиопатогенез РБ, как и большинства ЗН у детей, изучен недостаточно [58]. Исследования, целью которых является изучение происхождения и определения факторов развития опухолей у детей, сложны, так как именно дети первых лет жизни представляют наибольшую возрастную группу пациентов.

Современные представления об опухоли, как о генетическом заболевании, возникли в результате выявления хромосомной патологии у больного с РБ [13,14,16,66]. Для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимо два последовательных мутационных события-удара. Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки с повышенным риском возникновения опухоли. Такие мутации могут возникать как в соматических, так и в половых клетках. Вторая мутация возникает в неповрежденном аллеле гена и приводит к трансформации клетки в раковую [139]. Мутации могут иметь как спонтанный, так и индуцированный характер.

Спорадическая форма РБ диагностируется как монолатеральная форма (МФ) в 60% случаев, обусловлена мутацией в обеих аллелях гена ЯБ1 только в клетках сетчатки (соматическая мутация) [149]. Возникает в первые три года жизни ребенка. Следует отметить, что от 2 до 15% МФ заболевания, могут иметь скрытый наследственный характер, т.е. при генетическом анализе выявляются «точковые» мутации в гене ЯШ [69]. Соответственно, без генетического скрининга невозможно определить, какие из односторонних поражений способны будут передаваться в следующих поколениях [5,57].

Наследственный тип РБ обусловлен наличием герминальной мутации в одном из аллелей гена ЯВ1. Данный вид мутации передаётся потомству по аутосомно-доминантному типу наследования с варьированием

экспрессивности и неполной пенетрантностью. Классическим представителем наследственной РБ являются семейные формы. Развитие двустороннего поражения, при отсутствии положительного семейного анамнеза, может быть объяснено наличием непроявившейся мутации в половых клетках родителей, которые передали ее ребенку, или возникновением мутации «de novo» на ранних стадиях эмбриогенеза [44,66]. Большинство детей с РБ приобретают первую мутацию как новую зародышевую мутацию и только 15-25% имеют семейный анамнез [153]. Данный тип представлен билатеральной формой (БФ) заболевания и имеет мультифокальный характер роста, выявляется примерно в 40% случаев [43,149,192]. Она может быть диагностирована при рождении ребенка, но в основном возникает в возрасте до одного года. Цитогенетический анализ позволяет обнаружить наследственную патологию в 5-8% случаев, а ДНК-анализ -в 95-98% наследственных форм опухоли [44,66]. В связи с поражением половых клеток, мишенью возникновения второй мутации могут быть и другие соматические клетки.

Многими авторами отмечается у пациентов с РБ высокий риск развития вторых злокачественных опухолей, таких как остеосаркома, лимфолейкоз, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак половых органов [161]. Больные с БФ РБ, пережившие 5-летний период после лечения, имеют риск появления вторых ЗНО внеглазной и внеорбитальной локализации - 20% [16,56,43].

Изучение механизма развития РБ выявило факт, что заболевание может развиваться и при отсутствии структурных нарушений гена RB1 [66,157]. Несмотря на значительные успехи науки, достигнутые в изучении генетических аспектов заболевания, многие механизмы возникновения РБ до конца не выяснены [158,159].

У человека созревание сетчатки не заканчивается к окончанию гестации и ретинобласты остаются не полностью дифференцированными до 3-летнего возраста [177,192]. Именно в этот период клетки

подвержены риску онкогенных воздействий, которые приводят к развитию новообразования. Агрессивность каждого фактора может быть минимальной, но усиливаться совместным действием и другими воздействиями, что может вызывать снижение иммунитета и возникновение канцерогенных заболеваний [19,37].

Опухоль возникает в раннем возрасте, это предполагает связь развития РБ с воздействиями, затрагивающими развитие нейроэктодермальной ткани во время плодного периода. Заболевание имеет две генетически различных формы, мало отличающиеся клинически. Это позволяет предполагать два отдельных, возможно незначительно отличающихся, механизма развития заболевания [178].

Эпидемиологи не прекращают своих попыток выявить факторы риска РБ, выдвигая различные гипотезы. Тем не менее, ограниченное количество исследований имеют противоречивые данные.

По данным зарубежной литературы, развитие опухоли связывали с наличием травм, внутриутробных инфекций, пытались выявить расовую принадлежность, но все попытки признаны недостоверными [66,130]. Существующие географические изменения частоты заболевания, предполагают различную генетическую восприимчивость или воздействия окружающей среды [178]. Возникали предположения, что солнечная инсоляция является причинным фактором данного заболевания, исследователями отмечалась связь между годовой дозой солнечной инсоляции и частотой возникновения односторонних случаев РБ [138,142]. Другие исследования выявили связь риска развития заболевания с потреблением определённых питательных веществ родителями (матерью) в период беременности [169,170,181], потреблением жареных продуктов и вяленого мяса [150]. По данным исследовательской группы Childrens Oncology Group Study (США) отмечается уменьшение риска развития ЗН у детей, матери которых в период беременности употребляли витамины, фрукты и овощи [143,166]. В литературе так же

указываются противоречивые данные о связи вируса папилломы человека c развитием РБ: одни авторы указывают чёткую связь с данным вирусом [134,183], другие этой связи не находят [138,179]. Отмечают связь РБ с наличием хронических инфекций (ВПГ, ЦМВ) у матерей [47, 135].

Несмотря на региональные различия в заболеваемости, отмечено, что 80% детей с РБ проживают в развивающихся странах [121,125,178,193]. Неизвестно, связаны ли эти географические вариации с этническими или социально-экономическими различиями, но тот факт, что даже в развитых странах повышенная заболеваемость РБ ассоциируется с нищетой и низким образовательным уровнем матерей, предполагает связь ее с факторами окружающей среды [76,172]. По мнению ряда зарубежных авторов, внимание должно быть уделено возможной роли загрязнения окружающей среды, которые распространены в этих регионах [136,142]. Имеются указания на связь частоты возникновения случаев РБ с воздействием окружающих воздушных токсинов в период беременности и раннего детства в индустриально-развитых регионах [136,137] .

Мало что известно об этиологии мутаций «de novo» в половых клетках родителей, согласно современной теории, происходящих преимущественно по мужской линии, но и причастность факторов риска со стороны матерей не исключена [79,163]. Экологические воздействия на одного или обоих родителей могут увеличить риск мутаций «de novo» [79,116,178]. В популяционных исследованиях, проводимых в Нидерландах, Японии и Индии, отмечен повышенный риск развития двусторонней РБ среди детей, отцы которых были более старшего возраста [135,145]. Это можно объяснить более высокой частотой мутации терминальной линии с увеличением возраста у отцов [128,135, 160,164,189], также возможны мутации во время гаметогенеза и у матерей [131,163,178].

При наследственной и ненаследственной формах РБ опухоль возникает при инактивации второго неповреждённого аллеля в развивающихся клетках сетчатки. Это второе событие происходит гораздо чаще, чем первое, и более подвержено влияниям окружающей среды [35,36]. Отрицательное действие окружающей среды усиливается такими факторами как условия труда родителей, их вредными привычками, а также пренатальными и перинатальными факторами [58,113,158,163]. Ряд исследований выявили зависимость при РБ воздействия профессиональных вредностей родителей на повышенный риск развития спорадической зародышевой линии [98,117].

Таким образом, несмотря на многочисленные публикации в зарубежной литературе, посвящённые ретинобластоме, многие вопросы этиопатогенеза заболевания остаются нерешёнными и дискутабельными. Среди авторов отсутствует единство взглядов по поводу факторов, которые убедительно бы идентифицировали причину возникновения наследственной и ненаследственной форм РБ. Не существует никаких знаний об этиологии мутаций в клетках сетчатки, времени их возникновения. Возможно, основной период развития мутаций, приводящих к развитию РБ, это период формирования клеток сетчатки.

1.2.2. Структура пола, расы и возраста пациентов с ретинобластомой

Большинство исследований в разных частях мира не выявили соответствия заболеваемости РБ с полом ребёнка. В США (1990-1999 гг.), Нигерии по данным различных авторов, заболеваемость РБ превалировала среди девочек [123]. По данным SEER 2000-2009гг. в США, в отличии от предыдущих исследований, стало отмечаться преобладание мальчиков [195]. В Мексике, Китае, большинстве странах Южной Африки исследования показали незначительное преобладание мальчиков как при односторонних, так и при двусторонних случаях [108,114,133,147].

В Великобритании, Пакистане в целом не выявлена разница в распределении РБ по возрастам [105,154]. В Узбекистане, Казахстане, Азербайджане, Таджикистане отмечено преобладание мальчиков. В Российской Федерации, по данным отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца МЗ РФ, среди пациентов с РБ не было выявлено достоверных различий по полу, но отмечено незначительное преобладанием мальчиков при спорадических билатеральных формах [57,59,64]. Зависимости между расовой принадлежностью пациента и частотой возникновения РБ так же не выявлено [146,168].

Примерно в 90 - 95% случаев РБ диагностируется в возрасте до 5 лет [145,176]. Превалирование детей раннего возраста среди больных РБ, можно объяснить тем, что источником развития опухолевых клеток являются незрелые клетки нейроэпителия. Максимальный уровень заболеваемости приходится на первый год жизни и составляет от 44, 2 до 67, 9 на 1 млн. новорожденных детей в Европе [156]. Среди пациентов РФ, в течение первых двух лет жизни, РБ выявляется в 66,4% случаев, у 77 % пациентов заболевание диагностируется в возрасте до 3-х лет; у 92,5% - до 5 лет [5,63]. Семейные случаи РБ выявляются в более раннем возрасте, чем спорадические. Двусторонние случаи практически не выявляются у детей старше 3-х лет.

По данным различных исследований, средний возраст пациентов на момент постановки диагноза имеет различные значения, как в целом, так и для МФ и БФ в отдельности. Диагностика заболевания происходит в более раннем возрасте в Австралии - 21 месяц для односторонних и 5 месяцев для двусторонних форм [112], в Японии - 20,7 и 7,5 месяцев [124], в США - 23 месяца и 13 месяцев соответственно [119]. Средний возраст на момент постановки диагноза РБ в Индии 24 месяца (29 - для МФ и 19 - для БФ), в Иране - 28, в Корее - 21, в Тайване - 26 (30 и 14 месяцев) [124,126,167,182]. Средний возраст на момент

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Янченко Татьяна Валентиновна, 2016 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуалиева Г. М., Макимбетов Э. К. Диагностика и лечение ретинобластомы // Вестн. КРСУ. - 2013. - Т. 13, № 1. - С. 91-94.

2. Аветисов Э. С., Ковалевский Е. И., Хватова А. В. Руководство по детской офтальмологии. - М. : Медицина, 1987. - 496 с.

3. Аксель Е. М., Горбачева И. А. Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями и смертность от них в России и странах СНГ // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2007 - Т. 18, № 2., Прил.1. - С. 136-154.

4. Амирасланов А. Т., Исмайлова Ф. А., Казиев А. Ю. Особенности распространения злокачественных новообразований среди детского населения Азербайджана // Онкология. - 2010. - № 2. - С. 129-132.

5. Бабенко О. В., Бровкина А. Ф. Молекулярная диагностика ретинобластомы. Первый опыт в России // Вестн. офтальмологии. - 2002. - № 1. - С. 28-31.

6. Балашова Т. А. Экологические проблемы Кузбасса // Успехи современного естествознания. - 2004. - № 11. - С. 38-39.

7. Бегимкулова А. С. Анализ заболеваемости и результаты лечения ретинобластомы // Тихоокеанский медицинский журн. - 2011. - № 3. - С. 39-40.

8. Белкина Б. М., Поляков В. Г., Ушакова Т. Л. и др. Результаты комбинированной лучевой и химиотерапии при местно-распространённой ретинобластоме // Детская хирургия. - 2001. - № 5. - С. 11-13.

9. Боброва Н. Ф. Клинико-диагностические особенности ретинобластомы в Украине // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы науч. -практ. конф. -Уфа, 2009. - С. 778-783.

10. Боброва Н. Ф., Смалюх Н. В., Сухоедова Л. А. и др. Распространенность ретинобластомы у детей по различным областям Украины // Офтальмологический журн. - 1993. - № 1. - С. 21-23.

11. Боброва Н. Ф., Сорочинская Т. А. Атипичная клиника ретинобластомы // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2009. - № 4. - С. 25-28.

12. Боброва Н. Ф., Сорочинская Т. А., Суходоева Л. А. Локальная химиотерапия ретинобластомы // Научно-практическая конференция по офтальмохирургии «Восток-Запад». - Уфа, 2011. - С. 374-376.

13. Бровкина А. Ф. Офтальмоонкология: рук-во для врачей. - М.: Медицина, 2002. - 424 с.

14. Бровкина А. Ф. Ретинобластома // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А. М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.

15. Бровкина А. Ф. Современная концепция лечения ретинобластомы // Вестн. офтальмологии. - 2005. - № 2. - С. 48-51.

16. Бровкина А. Ф., Пантелеева О. Г. Диспансеризация больных с ретинобластомой // Научно-практическая конференция, посвящённая 170 - летию Московской офтальмологической клинической больницы «Актуальные вопросы офтальмологии». - М., 1996. - Ч. 2. - С. 170-172.

17. Булгакова Е. С., Яровой А. А., Ушакова Т. Л. и др. Эффективность брахитерапии при лечении ретинобластомы // XI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Фёдоровские чтения. -М., 2013. - С. 150-151.

18. Гаврилова Т. В., Черешнева М. В., Вьюжанина О. А. Анализ заболеваемости ретинобластомой детей в Пермском крае // Российский общенациональный офтальмологический форум, 7-й : сб. науч. тр. / под ред. В. В. Нероева. - М. : Апрель, 2014. - Т. 2. - С. 206-209.

19. Гарькавцева Р. Ф., Казубская Т. П., Любченко Л. Н. и др. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование // Вестн. РАМН. - 2001. - С. 27-33.

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

21. Горовцова О. В., Трофимов И. А., Ушакова Т. Л. и др. Новые возможности органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы // Научно-практическая конференция с международным участием под редакцией В.В. Нероева. - М., 2012. - Т. 2. - С. 474-478.

22. Горовцова О. В., Ушакова Т. Л., Трофимов И. А. и др. Селективная внутриартериальная и интравитреальная химиотерапия Мелфаланом в органосохраняющем лечении интраокулярной ретинобластомы у детей // XI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Фёдоровские чтения. - М., 2013. - С. 153-154.

23. Горовцова О. В., Ушакова Т. Л., Шишков Р. В. и др. Сложности и ошибки в диагностике ретинобластомы у детей // VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Фёдоровские чтения. - М., 2009. - С. 153-154.

24. Делягин В. М., Мельникова М. Б., Герберг А. М. Клинико-радиологические аспекты ретинобластомы // Медицинский журнал <^опАсе-Ш:егпайопа1». - 2006. -№ 15. - С. 42-47.

25. Доклад о состоянии и охране окружающей среды Кемеровской области в 2012 году / Администрация Кемеровской области. - Кемерово, 2013.

26. Доклад о состоянии и охране окружающей среды Кемеровской области в 2011 году / Администрация Кемеровской области. - Кемерово, 2012.

27. Доклад о состоянии и охране окружающей среды Кемеровской области в 2010 году / Администрация Кемеровской области. - Кемерово, 2011.

28. Дурнов Л. А., Голдобенко Г. В. Детская онкология. - М. : Медицина, 2002. -608 с.

29. Дурнов Л. А. Злокачественные опухоли у детей раннего возраста. - М. : Медицина, 1984. - 256 с.

30. Дурнов Л. А. Руководство по детской онкологии. - М. : Миклош, 2003. -504 с.

31. Дыбов Ст. Ретинобластома. - София, 1975. - 126 с.

32. Еремин В. П., Дудкина Е. Ю. Атипичный случай ретинобластомы глаза // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - № 2. - С. 158-159.

33. Жаруа А. В. Комбинированное лечение далекозашедших и резистентных форм ретинобластомы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2013. - 24 с.

34. Зайцев В. М., Лифляндский В. Г., Маринкин В. Н. Прикладная медицинская статистика. - Спб.: ООО « Изд-во ФОЛИАНТ», 2003. - 432 с.

35. Залетаев Д. В., Бабенко О. В., Саакян С. В. и др. Анализ структурной и функциональной патологии генов в ретинобластомах // Вопросы офтальмогенетики : науч.- практ. конф. - М., 2005. - С. 54-59.

36. Залетаев Д. В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А. М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.

37. Заридзе Д. Г. Эпидемиология и профилактика рака // Вестн. РАМН. - 2001. -№ 9. - С. 6-14.

38. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой - М.,

2013.

39. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М.,

2014.

40. Исламов З. С. Особенности клиники ретинобластомы по данным офтальмоонкологического отделения // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: науч. - практ. конф. - М., 2010. - С 46-50.

41. Качанов Д. Ю., Крючко Н. В., Абдуллаев Р. Т. и др. Медико-частотные характеристики злокачественных новообразований у детей первого года жизни в Московской области (популяционное исследование) // Онкогематология. - 2010. -№ 2. - С 55-62.

42. Качанов Д. Ю., Тамазян Г. В., Крючко Н. В. и др. Злокачественные новообразования у детей первого года жизни (обзор литературы) // Вопр. гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 1. - С 14-21.

43. Козлова В. М., Казубская Т. П., Соколова И. Н. и др. Ретинобластома: диагностика и генетическое консультирование // Онкопедиатрия. - 2015. - № 2 (1). - С. 30-38.

44. Козлова В. М., Кириченко О. П., Гарькавцева Р. Ф. Наследственные формы ретинобластомы: идентификация и принципы медико-генетического консультирования / Вопросы офтальмогенетики : науч. -практ. конф. - М., 2005. -С. 88-89.

45. Косицкий П. Д., Шабашев В. А. Экологические последствия региональной экономической политики и их влияния на качество жизни населения (на примере Кемеровской области) // Пробл. современной экономики. - 2006. - № 3-4. - С. 19-20.

46. Котелянский Э. О. Внутриглазные опухоли. - М., 1974. - 223 с.

47. Кричевская Г. И., Слепова О. С., Саакян С. В. и др. К вопросу о роли инфекций в патогенезе ретинобластомы // Рос. Офтальмологический журн. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 37-40.

48. Кулева С. А., Колыгин Б. А. Вторые опухоли, возникающие после терапии злокачественных опухолей у детей // Вопр. онкологии. - 2012. - № 5. - С. 606-615.

49. Матненко Т. Ю., Лебедев О. И., Суров А. В. и др. Заболеваемость ретинобластомой в Омской области по данным БУЗ ОО «Клиническая офтальмологическая больница им. В. П. Выходцева» // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 32.

50. Мень Т. Х., Поляков В. Г., Алиев М. Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России // Онкопедиатрия. - 2014. - № 1. - С. 7-12.

51. Мерков А. М. Санитарная статистика - Л.: Медицина, 1974. - 384 с.

52. Муратова Т. Т. Трилатеральная ретинобластома: варианты, роль шишковидной железы, клинические симптомы, смертность и выживаемость, необходимость динамического наблюдения // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: материалы науч. - практ. конф. - М., 2010. - С. 5460.

53. Нероев В. В., Саакян С. В., Мякошина Е. Б. и др. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике первичной и остаточной ретинобластомы // Вестн. офтальмологии. - 2012. - № 2. - С. 8-12.

54. Онищенко Г. Г. Влияние состояния окружающей среды на здоровье населения. Нерешённые проблемы и задачи // Гигиена и санитария. - 2003. -№ 1. - С. 3-10.

55. Оценка накопленного экологического ущерба в Кемеровской области. В рамках исследования Всемирного банка по оценке прошлого экологического ущерба в Российской Федерации / ИнЭкА. - Новокузнецк, 2006. - 50 с.

56. Панова И. Е., Сусло И. С., Гюнтнер Е. И. и др. Первично-множественные злокачественные опухоли в офтальмоонкологии: клинико-эпидемиологические аспекты // Опухоли головы и шеи. - 2012. - № 2. - С. 33-35.

57. Пантелеева О. Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1997. - 24 с.

58. Пичужкина Н. М., Кравец Б. Б., Печерских М. В. и др. Экологическая обусловленность злокачественных новообразований у детей в Воронежской области // Экология человека. - 2009. - № 4. - С. 8-14.

59. Попов И. А. Эпидемиология офтальмоонкологических заболеваний в Уральско-Западно-Сибирском регионе : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 26 с.

60. Рахманин Ю. А., Румянцев Г. И., Новиков С. М. Методологические проблемы диагностики и профилактики заболеваний, связанных с воздействием окружающей среды // Гигиена и санитария. - 2001. - № 5. - С. 3-7.

61. Реброва С. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М., МедиаСфера, 2002. - 312 с.

62. Ревич Б. А. «Горячие точки» химического загрязнения окружающей среды и здоровья населения России.— М. : Акрополь. Общественная палата РФ, 2007. -С. 129-144.

63. Руководство по клинической офтальмологии / под ред. А. Ф. Бровкина, Ю. С. Астахов - М.: ООО « Издательство «Медицинское информационное агентство», 2014. - 960 с.

64. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). -М.: Медицина, 2005. - 200 с.

65. Саакян С. В. Современные подходы к лечению ретинобластомы // Рос. офтальмологический журн. - 2008. - № 1. - С. 33-38.

66. Саакян С. В. Современные представления о структуре заболеваемости, этиопатогенезе, клиническом течении и лечении ретинобластомы // Избранные лекции по детской офтальмологии под ред. В. В. Нероева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 83-101.

67. Саакян С. В., Жаруа А. А., Мякошина Е. Б. и др. Суперселективная интраартериальная химиотерапия в лечении резистентных и далекозашедших форм ретинобластомы: возможные осложнения и меры их профилактики // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2013. - № 1. - С. 31-34.

68. Саакян С. В., Жаруа А. А., Тацков Р. А. и др. Показания к суперселективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ) // Научно-практическая конференция с международным участием под редакцией В. В. Нероева. - М., 2012. - Т. 2. - С. 520-521.

69. Саакян С. В., Залетаев Д. В., Бабенко О. В. и др. Особенности клинического течения и прогноза развития ретинобластомы с учётом генетических факторов // Вопросы офтальмогенетики : материалы науч. -практ. конф. - М., 2005. - С. 140-145.

70. Саакян С. В., Иванова О. А., Тацков Р. А. Опыт применения интравитреальной химиотерапии в составе комбинированного лечения ретинобластомы // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 44.

71. Саакян С. В., Киселёва Т. Н., Жаруа А. В. Комплексное ультразвуковое исследование в оценке эффективности интраартериального введения карбоплатина у детей с ретинобластомой // Рос. офтальмологический журн. -2012. - № 3. - С 49-52.

72. Саакян С. В., Мякошина Е. Б., Кричевская Г. И. и др. Ретинобластома и псевдоретинобластома у детей: клинические, томографические и серологические // Вестн. офтальмологии. - 2014. - № 1. - С. 18-24.

73. Саакян С. В., Тацков Р. А., Мякошина Е. Б. Начальная ретинобластома: ранняя диагностика и комбинированное органосохраняющее лечение // Вестн. офтальмологии. - 2012. - № 2. - С. 55-59.

74. Савва Н. Н., Зборовская А. А., Алейникова О. В. Злокачественные новообразования у детей Республики Беларусь: заболеваемость, выживаемость, смертность и паллиативная помощь. - Минск: ГУ РНМБ, 2008. - 236 с.

75. Савилов Е. Д., Астафьев В. А., Жданова С. Н., Заруднев Е. А. Эпидемиологический анализ: Методы статистической обработки материала. -Новосибирск: Наука-Центр, 2011. - 156 с.

76. Сагадатова Н. М., Жуманиязов А. Ж., Калинина Т. М. Анализ заболеваемости ретинобластомой в Республике Башкортостан за 2007-2010 гг. // Научно-практическая конференция с международным участием. Восток - Запад.

- Уфа, 2012. - С. 394.

77. Сайдашева Э. И., Фомина Н. В., Буяновская С. В. и др. Ранняя диагностика ретинобластомы с помощью педиатрической ретинальной камеры // Российский общенациональный офтальмологический форум, 7-й: сб. науч. тр. / под ред. В.В. Нероева. - М. : Апрель, 2014. - Т. 2. - С. 261-263.

78. Секержинская Е.Л., Лазарев А.Ф., Петрова В.Д. Факторы риска развития первично-множественных злокачественных новообразований // Рос. биотерапевт. журн. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 85-91.

79. Смулевич В. Б., Соленова Л. Г., Белякова С. В. Факторы онкологического риска у детей // Рос. онкологический журн. - 2001. - № 3. - С. 43-45.

80. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. - М., 2014. - С. 200226.

81. Ушакова Т. Л. Современные подходы к лечению ретинобластомы // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, № 2. - С. 41-48.

82. Ушакова Т. Л. Этиология, патогенез, клиника, диагностика ретинобластомы. Проблемы органосохраняющего лечения // Детская онкология.

- 2003. - № 1. - С 40-46.

83. Ушакова Т. Л., Глеков И. В., Поляков В. Г. Дистанционная лучевая терапия в комплексном лечении распространенной ретинобластомы у детей // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - № 2. - С. 38-42.

84. Ушакова Т. Л., Горовцова О. В., Матвеева И. И. и др. Анализ ошибок диагностики ретинобластомы // Рос. офтальмологический журн. - 2011. - № 3. -С. 69-72.

85. Ушакова Т. Л., Трофимов И. А., Яровой А. А. и др. Первый опыт локальной химиотерапии интраокулярной ретинобластомы у детей // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2011.- Т. 5, № 4. - С. 77-83.

86. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, мониторингу и лечению детей с ретинобластомой. Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов». - М., 2014. - 32 с.

87. Филатова И. А. Анофтальм. Патология и лечение. - М., 2007. - 214 с.

88. Филатова И. А. Система хирургической реабилитации пациентов с анофтальмом и постлучевой атрофией тканей орбиты // Рос. педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 57.

89. Филатова И. А. Эффективность пластики орбиты при постлучевой атрофии в отдаленные сроки после лечения ретинобластомы // Российский общенациональный офтальмологический форум, 7-й : сб. науч. тр. / под ред. В.В. Нероева. - М. : Апрель, 2014. - Т. 2. - С. 271-274.

90. Фурманчук А. В., Науменко Л. В., Сикорская Т. А. Вторичная глаукома при интраокулярной ретинобластоме // Офтальмология в Беларуси. - 2009. - № 1. - С. 79-82.

91. Ходжибеков М. Х., Шокиров Э. А., Альфасова О. А. Компьютерная томография в диагностике ретинобластом и увеальных меланом // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - Т. 47, № 2. -С. 49-54.

92. Хорошилова Л. С., Табакаева Л. С. Изменение демографической ситуации в Кузбассе в условиях экологической напряжённости // Ползуновский вестн. -2005. - № 1. - С. 56 -59.

93. Шуралев Э. А., Мукминов М. Н. Экологическая эпидемиология / учебное пособие по курсу «Экологическая эпидемиология». - Казань: Казанский университет, 2011. - 64 с.

94. Яровой А. А., Володин П. Л., Кривовяз О. С. Первый опыт использования флюоресцентой ангиографии на ретинальной педиатрической камере RetCam-3 в диагностике ретинобластомы в РФ // Российский общенациональный офтальмологический форум, 7-й : сб. науч. тр. / под ред. В.В. Нероева. - М.: Апрель, 2014. - Т. 2. - С. 287-291.

95. Яровой А. А., Кривовяз О. С., Ушакова Т. Л. и др. Эффективность локального лечения мультифокальной ретинобластомы // Российская педиатрическая офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 63.

96. Яровой А. А., Ушакова Т. Л., Булгакова Е. С. и др. Локальное лечение ретинобластомы в МНТК «Микрохирургия глаза» // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. Фёдоровские чтения. -М., 2012. - С. 161.

97. Яровой А. А., Ушакова Т. Л., Поляков В. Г. и др. Результаты локального лечения ретинобластомы при недостаточной эффективности полихимиотерапии // Офтальмохирургия. - 2014. - № 1. - С. 79-84.

98. Abdolahi A., Van Wijngaarden E., McClean M. D. et al. A case-control study of paternal occupational exposures and the risk of childhood sporadic bilateral retinoblastoma // Occup. Environ. Med. - 2013. - Vol.70. - P. 372-379.

99. Abramson D. H. Chemosurgery for Retinoblastoma. What We Know After 5 Yea // Arch. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129. - N 11. - P. 1492-1494.

100. Abramson D. H. Retinoblastoma in the 20th century: past success and future challenges the Weisenfeld lecture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. -N 8. - Р. 2683-2691.

101. Abramson D. H. Retinoblastoma: saving life with vision // Annu Rev. Med. -2014. - Vol. 65. - Р. 171-184.

102. Abramson В. H. The Evolution of Treatments for Retinoblastoma // Retina Todey. - 2010. - Nov/Dec. - P. 56-58.

103. Ali A. A. E., Elsheikh S. M. A., Elhaj A. et al. Clinical Presentation and Outcome of Retinoblastoma among Children Treated at the National Cancer Institute (NCI) in Gezira, Sudan: A single institution experience // Ophthalmic Genetics. - 2011. - Vol. 32. - N 2. - P. 122-125.

104. Antoneli C. B., Ribeiro K. C., Steinhorst F. et al. Treatment of retinoblastoma patients with chemoreduction plus local therapy: experience of the AS Camargo Hospital // Brazil. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2006. - Vol. 28. - P. 342345.

105. Arif M., Iqbal Z., Zia-ul-Islam. Retinoblastoma in NWFP, Pakistan // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. - 2009. - Vol. 21. - N 4. - P. 60-62.

106. Badhu B., Sah S. P., Thakur S. K. D. et al. Clinical presentation of retinoblastoma in Eastern // Clin. Exper. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 33. - N 4. - P. 386-389.

107. Bahritdinova F., Islamov Z. Clinical Characteristics and Differential Diagnosis of Retinoblastoma // Medical and Health Science Journal. - 2012. - Vol. 12.

- P. 2-6.

108. Bai S., Ren R., Shi J. et al. Retinoblastoma in the Beijing Tongren Hospital from 1957 to 2006: clinic pathological findings // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95. -N 8. - P. 1072-1076.

109. Balderrama J., Leal-Leal C. A., Alvis-Miranda H. et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: a practical review // Romanian Neurosurgery. - 2013.

- Vol.20. - N 4. - P. 326 - 332.

110. Balmer A., Munier F. Differential diagnosis of leukocoria and strabismus, first presenting signs of retinoblastoma // Clin. Ophthalmology. - 2007. - Vol.1. - N 4. - P. 431-439.

111. Balmer A., Zografos L., Munier F. Diagnosis and current management of retinoblastoma // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 5341-5349.

112. Berman E. L., Donaldson C. E., Giblin M. et al. Outcomes in retinoblastoma, 1974-2005: The Children's Hospital, Westmead // Clin. and Exp. Ophthalmol. - 2007.

- Vol.35. - N 1. - P. 5-12.

113. Bhattacharya S., Beasley M., Dong Pang et al. Maternal and perinatal risk factors for childhood cancer: record linkage study // BMJ Open. - 2014. - N 4. -e003656. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003656.

114. Bonanomi M. T., Almeida M. T., Cristofani L. M. Retinoblastoma: a three -year -study at a Brazilian medical school hospital // Clinics. - 2009. - Vol. 64. -N 5. - P. 427-434.

115. Broaddus E., Topham A., Singh A. lncidence of retinoblastoma in the USA: 1975-2004 // Brit. J. Ophthalm. - 2009. - Vol. 93. - P. 21-23.

116. Bunin G. R., Felice M. A., Davidson W. et al. Medical radiation exposure and risk of retinoblastoma resulting from new germline RB1 mutation // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128. - N 10. - P. 2393-2404.

117. Bunin G. R., Li Y., Ganguly A. et al. Parental nutrient intake and risk of retinoblastoma resulting from new germline RB1 mutation // Cancer Causes Control. - 2013. - Vol. 24. - P. 343-355.

118. Bunin G. R., Orjuela M. Geographic and environmental factors // Clin. ophthalmic oncology. - Philadelphia: Saunders-Elsevier. - 2007. - P. 410-416.

119. Butros L. J., Abramson D. H., Dunkel I. J. Delayed Diagnosis of Retinoblastoma: Analysis of Degree, Cause, and Potential Consequences // Pediatrics. - 2002. -Vol. 109. - N 3. - P. 45.

120. Canturk S., Qaddoumi I., Khetan V. et al. Survival of retinoblastoma in less-developed countries impact of socioeconomic and health-related indicators // Br. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 94. - P. 1432-1436.

121. Chantada G. L. Retinoblastoma: lessons and challenges from developing countries // Ophthalmic Genet. - 2011. - Vol. 32. - P. 196-203.

122. Chantada G. L., Dunkel I. J., Qaddoumi I. et al. Familial Retinoblastoma in Developing Countries // Pediatr. Blood Cancer. - 2009. - Vol. 53. - P. 338-342.

123. Chantada G., Fandino A., Manzitti J. et al. Late diagnosis of retinoblastoma in a developing country // Arch. Dis. Child. - 1999. - Vol. 80. - P. 171-174.

124. Chia-Yau Chang, Tzeon-Jye Chiou, Betau Hwang et al. Retinoblastoma in Taiwan: Survival Rate and Prognostic Factors // Jpn. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 50. -P. 242-249.

125. Chintagumpala M., Chevez -Barrios P., Paysse E. et al. Retinoblastoma: review of current management // The Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 1237-1246.

126. Chung S. E., Sa H. S., Koo H. H. et al. Clinical manifestations and treatment of retinoblastoma in Korea // Br. J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 92. - P. 1180-1184.

127. Demirci H., Shields C. L., Meadows A. T., Shields J. A. Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma // Arch. Ophthalmol. - 2005. -Vol. 123. - P. 1525-1530.

128. DerKinderen D. J., Koten J. W., Tan K. E. et al. Parental age in sporadic hereditary retinoblastoma // Am. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 110. - P. 605-609.

129. Dimaras H., Dimba E. A., Gallie B. L. Challenging the global retinoblastoma survival disparity through a collaborative research effort // Br. J. Ophthalmol. - 2010. -Vol. 94. - N 11. - P. 1415-1416.

130. Draper G., Sanders B., Brownhill P., Hawkins M. Patterns of risk of hereditary retinoblastoma and applications to genetic counselling // Br. J. Cancer. -1992. - Vol. 66. - P. 211-219.

131. Dryja T. P., Morrow J. F., Rapaport J. M. Quantification of the paternal allele bias for new germline mutations in the retinoblastoma gene // Hum. Genet. - 1997. -Vol. 100. - P. 446-449.

132. Francis J. H., Abramson D. H. Update on Ophthalmic Oncology 2013: Retinoblastoma and Uveal Melanoma // Asia-Pacific J. of Ophthalmology. - 2014. -Vol. 3. - P. 241-256.

133. Freedman J., Goldberg L. Incidence of retinoblastoma in Bantu South Africa // Br. J. Ophthalmol. - 1976. - Vol. 60. - P. 655-656.

134. Gillison M. L., Chen R., Goshu E. et al. Human retinoblastoma is not caused by known pRb-inactivating human DNA tumor viruses // Int. J. Cancer. - 2007. -Vol. 120. - P. 1482-1490.

135. Heck J. E., Lombardi C. A., Meyers T. J. et al. Perinatal characteristics and retinoblastoma // Cancer Causes Control. - 2012. - Vol. 23. - N 9. - P. 1567-1575.

136. Heck J. E., Park A. S., Qiu J. et al. Retinoblastoma and ambient exposure to air toxics in the perinatal period // J. Expo Sci. Environ Epidemiol. - 2015. - Vol. 25. - P. 182-186.

137. Heck J. E., Wu J., Lombardi C. et al. Childhood Cancer and Traffic-Related Air Pollution Exposure in Pregnancy and Early Life // Environmental Health Perspectives. - 2013. - Vol. 121. - N 11-12. - P. 1385-1391.

138. Hooper M. L. Is sunlight an aetiological agent in the genesis of retinoblastoma? // British J. Cancer. - 1999. - Vol. 79. - P. 1273-1276.

139. Houston S. K., Murray T. G., Wolfe S. Q., Fernandes C. E., Current Update on Retinoblastoma // Int. Ophthalmol. Clin. - 2011. - Vol. 51. - N 1. - P. 77-91.

140. Hurwitz R. L., Shields C. L., Shields J. A. et al. Retinoblastoma. Principles and practice of pediatric oncology. - Philadelphia : Lippincott, Williams and Wilkins, 2006.

- P. 865-886.

141. Imhof S. M., Moll A. C., Schouten-van Meeteren A. Y. : Stages of presentation and visual outcome of patients screened for familial retinoblastoma: nationwide registration in the Netherlands // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90. - P. 875-878.

142. Jemal A., Devesa S., Fears T., Fraumeni J. Retinoblastoma incidence and sunlight exposure // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82. - N 11. - P. 1875-1878.

143. Johnson K. J., Poynter J. N., Ross J. A. et al. Pediatric germ cell tumors and maternal vitamin supplementation: a Children's Oncology Group study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol.18. - N 10. - P. 2661-2664.

144. Kivela T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death // Br. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93.

- P. 1129-1131.

145. Kiss S., Leiderman Y., Mukai S. Diagnosis, Classification, and Treatment of Retinoblastoma // Int. Ophthalmology Clinics. - 2008. - Vol. 48. - N 2. - P. 135147.

146. Krishna S. M., Yu G - P., Finder P. T. The effect of race on the incidence of retinoblastoma // J. pediatric ophthalm. strabismus. - 2009. - Vol. 46. - N 5. - P. 288-293.

147. Lea-Leal C., Flores-Rojo M, Medina-Samson A. et al. A multicenter report from the Mexican retinoblastoma group // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88. - P. 10741077.

148. Leal-Leal C. A., Rivera-Luna R., Flores-Rojo M. et al. Survival in extra-orbital metastatic retinoblastoma: treatment results // Clin. Transl. Oncol. - 2006. - Vol. 8. -P. 39-44.

149. Little M. P., Kleinerman R. A., Stiller C. A. et al. Analysis of retinoblastoma age incidence data using a fully stochastic cancer model // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 130. - N 3. - P. 631-640.

150. Lombardi C., Ganguly A., Bunin G. R. et al. Maternal diet during pregnancy and unilateral retinoblastoma // Cancer Causes Control. - 2015. - Vol. 26. - N 3. - P. 387-397.

151. Lukusa A. K., Aloni M. N., Kadima-Tshimanga B. et al. Retinoblastoma in the Democratic Republic of Congo: 20-Year Review from a Tertiary Hospital in Kinshasa // J. Cancer Epidemioly. - 2012. - Article ID 920468.

152. Luo G., Deng Y. P. Retinoblastoma: concerning its initiation and treatment // Int. J. Ofhthalmol. - 2013. - Vol. 6. - N 3. - P. 397-401.

153. MacCarthy A., Bayne A.M., Brownbill P.A. et al. Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951-2004 // British Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 108. - P. 2455-2463.

154. MacCarthy A., Birch J. M., Draper G. J. et al. Retinoblastoma in Great Britain 1963-2002. // Br. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93. - P. 33-37.

155. MacCarthy A., Birch J. M., Draper G. J. et al. Retinoblastoma: treatment and survival in Great Britain 1963 to 2002 // Br. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93. - P. 38-39.

156. MacCarthy A., Draper G., Steliarova-Foucher E., Kingston J. Retinoblastoma incidence and survival in European children (1978-1997) report from the Automated childhood cancer information system project // Eur. J. cancer. - 2006. - Vol. 10. - P. 2092-2102.

157. Mastrangelo D., Francesco S., Leonardo A. et al. Retinoblastoma epidemiology: Does the evidence matter ? // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol. 43. - P. 1596-1600.

158. Mastrangelo D., Lore C., Grasso G. Retinoblastoma as an epigenetic disease: a proposal // J. Cancer Therapy. - 2011. - N. 2 - P. 362-371.

159. Mastrangelo D., Lore C., Grasso G. The Epigenetic Origin of Retinoblastoma // Eur. Ophthalmic Review. - 2012. - Vol. 6. - N 2. - P. 130-135.

160. Matsunaga E., Minoda K., Sasaki M. S. Parental age and seasonal variation in the births of children with sporadic retinoblastoma: a mutation-epidemiologic study // Hum Genet. - 1990. - Vol. 84. - P. 155-158.

161. McDaid C., Hartley S., Bagnall A-M et al. Systematic review of effectiveness of different treatments for childhood retinoblastoma // Health Technology Assessment. - 2005. - Vol. 9. - N 48. - P. 164.

162. Mehta M., Sethi S., Pushker N. et al. Retinoblastoma // Singapore Med. J. -2012. - Vol. 53. - N 2. - P. 128-135.

163. Mills M. B., Hudgins L., Balise R. R. et al. Mutation Risk Associated with Paternal and Maternal Age in a Cohort of Retinoblastoma Survivors. // Hum Genet. -2011. - Vol. 131. - N 7. - P. 1115-1122.

164. Moll A. C., Imhof S. M., Kuik D. J. et al. High parental age is associated with sporadic hereditary retinoblastoma: the Dutch retinoblastoma register 1862-1994 // Hum Genet. - 1996. - Vol. 98. - P. 109-112.

165. Moll A. C., Kuik D. J., Bouter L. M. et al. Incidence and survival of retinoblastoma in the Netherlands: a register based study 1862-1995 // Br. J. Ophthalmology. - 1997. - Vol. 81. - P. 559-562.

166. Musselman J. R., Jurek A. M., Johnson K. J. et al. Maternal dietary patterns during early pregnancy and the odds of childhood germ cell tumors: A Children's Oncology Group study // Am. J. Epidemiol. - 2011. - Vol. 173. - N 3. - P. 282 - 291.

167. Naseripour M., Nazari H., Bakhtiari P. et al. Retinoblastoma in Iran: outcomes in terms of patients' survival and globe survival // Br. J. Ophthalmology. - 2009. -Vol. 93. - P. 28-32.

168. Ochicha O., Gwarzo A.K., Gwarzo D. Pediatric malignancies in Kano, Northern Nigeria // World J. Pediatrics. - 2012. - Vol. 8. - N 3. - P. 235-239.

169. Orjuela M. A., Cabrera-Mun L.; Paul L. et al. Risk of Retinoblastoma Is Associated With a Maternal Polymorphism in Dihydrofolatereductase (DHFR ) and Prenatal // Cancer. - 2012. - Dec. 1. - P. 5913-5919.

170. Orjuela M. A., Titievsky L., Liu X. et al. Fruit and vegetable intake during pregnancy and risk for development of sporadic retinoblastoma // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 1433-1440.

171. Parkin D. M., Kramarova E., Drapper G. J. et al. International incidence of childhood cancer // IARC Sci. Publ. - 1998. - Vol. 2. - P. 1-391.

172. Ramirez-Ortiz M. A., Ponce-Castaneda M. V., Cabrera-Munoz M. L. et al. Diagnostic Delay and Sociodemographic Predictors of Stage at Diagnosis and Mortality in Unilateral and Bilateral Retinoblastoma // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2014. - P. 1-9.

173. Rark S. J., Woo S. J., Rark K. H. Incidence of retinoblastoma and survival rate of retinoblastoma patients in Korea using the Korean national cancer registry database (1993-2010) // Invest ophthalm. vis sci. - 2014. - Vol. 55. - N 5. - P. 28162821.

174. Razek A. A., Elkhamary S. MRI of retinoblastoma // British J. Radiology. -2011. - Vol. 84. - P. 775-784.

175. Rivas-Perea P., Baker E., Hamerly G. et al. Detection of leukocoria using a soft fusion of expert classifiers under non-clinical settings // BMC Ophthalmology. - 2014. - Vol. 14. - P. 110. - URL. http://www.biomedcentral. com/1471-2415/14/110.

176. Rocha-Bastos R. A., Araujo J. R., Silva R. S. et al. Retinoblastoma: experience of a referral center in the North Region of Portugal // Clinical Ophthalmology. -2014. - N 8. - P. 993-997.

177. Rodriguez-Galindo C. Current understanding in the biology and treatment of retinoblastoma // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2005. - Т. 4. - № 1. - С. 41-53.

178. Rodriguez-Galindo C., Wilson M.W. Retinoblastoma. - Springer Science +Business Media, LLC. - 2010. - P. 156.

179. Ryoo N-K, Kim J-E, Choung H-K et al. Human papilloma virus in retinoblastoma tissues from Korean patients // Korean J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 27. - P. 368-371.

180. Sanders B. M., Draper G. J., Kingston J. E. Retinoblasoma in Great Britain 1969-1980: Incidence, treatment, and survival // Brit. J. Ophthalm. - 1988. - Vol. 72. -N 8. - P. 576-583.

181. Schueler A. O., Hosten N., Bechrakis N. E. et al. High resolution magnetic resonance imaging of retinoblastoma // Br. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 87. - P. 330-335.

182. Shanmugan М. Р., Biswas J., Gopal L. et al. The clinical spectrum and treatment outcome of retinoblastoma in Indian children // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 2005. - Vol. 42. - P. 75-81.

183. Shetty O. A., Naresh K. N., Banavali S. D. et al. Evidence for the presence of high risk human papillomavirus in retinoblastoma tissue from nonfamilial retinoblastoma in developing countries // Pediatr. Blood Cancer.- 2012. - Vol. 58. -P. 185-190.

184. Shields C. L. EDI-OCT of Intraocular Tumors // Retina Today. - Nov/Dec, 2013. - P. 62-65.

185. Shields C. L., Fulco E. M., Arias J. D. et al. Retinoblastoma frontiers with intravenous, intra-arterial, periocular, and intravitreal chemotherapy // Eye (Lond). -2013. - Vol. 27. - N 2. - P. 253-64.

186. Shields С. L., Mashayekhi A., Au A. K. et al. The International Classification of Retinoblastoma Predicts Chemoreduction Success // Ophthalmology. - 2006. -Vol. 113. - P. 2276-2280.

187. Shields C. L., Palamar M., Sharma P. et al. Retinoblastoma Regression Patterns Following Chemoreduction and Adjuvant Therapy in 557 Tumors // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127. - N 3. - P. 282-290.

188. Shields C. L., Shields J. A. Diagnosis and management of retinoblastoma // Cancer Control. - 2004. - Vol. 11. - N 5. - P. 317-327.

189. Sivakumaran T. A., Ghose S., Kumar H., Kucheria K. Parental age in Indian patients with sporadic hereditary retinoblastoma // Ophthalmic Epidemiol. - 2000. -N 7. - P. 285-291.

190. Usmanov R., Rustam H., Kivela T. Predicted Trends in the Incidence of Retinoblastoma in the Asia-Pacific Region // Asia-Pacific J. Ophthalmology. - 2014. -Vol. 3. - N 3. - P. 151-157.

191. Ward E., DeSantis C., Robbins A. et al. Childhood and Adolescent Cancer Statistics // CA Cancer J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P. 83-103.

192. Wechsler-Reya R., Scott M.P. The Developmental Biology of Brain Tumors // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. - Vol. 24. - P. 385-428.

193. Wilson M. W., Steinle J. J., Johnson D. A. Ocular Pathology: Essential for defining and refining the treatment of Retinoblastoma [Electronic resource] // Int. J. Ophthalmic. Pathology. - 2012. - 1:1. - URL. - http://dx.doi.org/10.4172/2324-8599.1000e103.

194. Winther J., Olsen J., Browns P. Risk of Nonocular Cancer Among Retinoblastoma Patients and Their Parents. A Population-Based Study in Denmark, 1943- 1984 // CANCER. - 1988. - Vol. 62. - P. 1458-1462.

195. Wong J. R., Tucker M. A., Kleinerman R. A., Devesa S. S. Retinoblastoma incidence patterns in the US Surveillance, Epidemiology, and End Results program // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132. - N 4. - P. 478-483.