Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у молодых женщин. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Шаргородская, Анна Витальевна

• Шаргородская, Анна Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шаргородская, Анна Витальевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции и ее роль в канцерогенезе.

1.2. Терминология и классификация интраэпителиальных поражений шейки матки.

1.3. Факторы риска развития рака шейки матки.

1.4. Возрастные особенности папилломавирусной инфекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Этапы и структура исследования.

2.2. Характеристика методов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты первичного осмотра и клиническая характеристика пациенток.

3.2. Результаты ПЦР-тестирования на ВПЧ.

3.3. Оценка влияния полового поведения на распространенность и клинические проявления папилломавирусной инфекции.

3.4. Результаты цитологического исследования.

3.5. Результаты кольпоскопии.

3.6. Оценка клинических проявлений ПВИ у молодых женщин через 12-18 месяцев после первичного выявления ВПЧ.

3.7. Оценка эффективности препарата глицирризиновой кислоты у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у молодых женщин.»

Папилломавирусная (ПВИ) инфекция широко распространена во всём мире, в первую очередь среди молодых женщин и мужчин, ведущих активную половую жизнь [50]. Общемировая распространенность вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщин при отсутствии цитопатологических изменений составляет от 1,4 до 25,6% [34, 40].

По данным ряда исследований, инфицирование происходит в первые 1-3 года сексуальной активности, и в большинстве случаев (70-80%) в последующие 12-36 мес вирус спонтанно элиминируется из организма, не приводя к тяжелым неопластическим изменениям в эпителиальных клетках шейки матки [83]. Однако в ряде случаев инфекция сохраняется в организме длительное время и приводит к предраковым изменениям и в конечном счете к раку шейки матки (РШМ).

Рак шейки матки развивается примерно у 1% инфицированных женщин. Тем не менее данный вид рака занимает второе место после опухолей молочной железы по количеству летальных исходов [76]. Кроме того, в последние годы обозначилась тенденция роста заболеваемости цервикальным раком в возрастной группе до 29 лет [59]. За 2010 г. в РФ диагноз РШМ впервые установлен у 14 311 женщин, причем у 38,1% из них -РШМ III—IV стадии. 17,2% случаев в течение года закончились летальным исходом [21].

Более 10 лет назад было окончательно доказано, что этиологическим фактором цервикального канцерогенеза является инфицирование женщин вирусом папилломы человека. Различные типы ВПЧ выявлены в 99,1% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру [119]. Наиболее часто в опухолевых клетках идентифицируются 16-й и 18-й типы ВПЧ [31, 65]. Частота других типов ВПЧ высокого онкогенного риска (31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59, 68, 73, 82) зависит от региона и клинических проявлений ВПЧ-инфекции [71]. По мнению некоторых исследователей, ВПЧ низкой степени онкогенности, такие, как 6 и 11, обычно клинически проявляющиеся в виде кондилом, также могут вызывать неопластические изменения и рак [68].

Сегодня не вызывает сомнений причастность папилломавирусной инфекции к возникновению других злокачественных новообразований аногенитальной области. В частности, вирусы папиллом, обладающие высоким онкогенным потенциалом, могут обусловливать возникновение злокачественных новообразований вульвы (20%) и влагалища (80%) [Watson М, 2009; Guo Y.L., 2009], полового члена (40%) [Dilner J., 2000] и анальной зоны (90%) [Welton M.L., 2004] [111, 48, 113].

Распространенность ВПЧ в полости рта и глотки требует дальнейшего изучения, так как многие исследования показали разные результаты (от 0 до 100%) и проводились на небольших группах пациентов разного возраста с применением различных методов выявления вируса [36, 88, 100]. Также остается спорным вопрос о том, является ли использование в сексуальной практике оральных контактов дополнительным фактором риска передачи папилломавирусной инфекции. Тем не менее роль вируса в генезе раков ротовой полости и глотки очевидна: более чем в 90% ВПЧ-позитивных опухолей этой локализации выявляется 16-й тип [66, 72]. Частота ВПЧ-позитивных раков составляет 25-72%, и отмечено значительное увеличение частоты выявления папилломавируса в опухолях ротоголотки за последние 10-15 лет - с 16 до 72% [38]. Показана прямая зависимость частоты ВПЧ-ассоциированных разновидностей рака ротовой полости от увеличения числа партнеров, практикующих оральный секс [54, 62]. Опросы, проводимые в США и Великобритании среди молодежи, показали, что значительная часть подростков занимаются оральным сексом до вагинального полового контакта и воспринимают оральный секс как менее рискованный [63], причем количество оральных контактов может значительно превышать вагинальные [90].

Многие исследователи показали высокий риск заражения ВПЧ в анальной области и считают эту зону более уязвимой, чем шейка матки. Так, при обследовании здоровых женщин Joel Palefsky обнаружил ВПЧ в соскобах из анальной области в 60% случаев, при этом в цервикальном канале вирус был выявлен примерно в 50% случаев [87]. Р. Giraldo с коллегами показал высокую распространенность дисплазии ануса у женщин с дисплазией шейки матки [58]. Эти данные показывают, что в современных условиях следует учитывать особенности сексуального поведения как мужчин, так и женщин и, возможно, при обнаружении ВПЧ ВР в цервикальном канале, а тем более диспластических изменений в шейке матки необходимо дополнительно обследовать анальную область на наличие аналогичных изменений.

Риск развития РШМ связывают с типом ВПЧ и вирусной нагрузкой, курением, числом половых партнеров женщины и ее мужа (постоянного партнера), возрастом начала половой жизни, сопутствующей инфекцией, передающейся половым путем, приемом гормональных препаратов, иммунодефицитным состоянием и даже диетическими предпочтениями [33, 48, 71, 116].

В настоящее время роль одних факторов, таких, как курение и алкоголь, подвергается сомнению, а такие, как количество половых партнеров и особенности сексуального поведения, оказывают существенное влияние на риск развития рака при наличии ВПЧ ВР.

Важным фактором риска развития РШМ является влияние стероидных гормонов на эпителий ШМ, в первую очередь эстрогенов. Так, увеличение риска рака шейки матки было выявлено у женщин с длительным применением контрацептивных гормонов (КГ) [80], родами в подростковом или юношеском возрасте, а также у женщин, имевших многократные роды [75, 84].

Значительное распространение ПВИ среди сексуально активной молодежи требует широкого внедрения знаний не только о рисках, связанных с этой инфекцией, но также об особенностях клинических проявлений и мерах профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний, основанных на результатах крупных клинико-эпидемиологических исследований с учетом регионов, возрастных и социальных групп. Многочисленные исследования по скринингу знаний о ВПЧ и РШМ показали низкую информированность женщин о факторах риска и причинах PLLIM [29].

Наиболее эффективным методом первичной профилактики рака шейки матки на сегодняшний день считается вакцинация бивалентной (16-й и 18-й тип ВПЧ) или квадривалентной (6-й, 11-й, 16-й и 18-й типы ВПЧ) вакциной против ВПЧ. Многочисленные исследования во всём мире показали эффективность и безопасность этих вакцин [24, 37, 47, 51]. Имеются данные о частичной перекрестной защите от цервикальной неоплазии, вызываемой другими типами ВПЧ, имеющими структурное сходство с ВПЧ 16-го и 18-го типа [108]. Предполагается, что широкое внедрение вакцинации в мире позволит снизить заболеваемость РШМ на 70% [2]. Онкогенное воздействие других типов вируса не позволяет отказаться от параллельного скрининга РШМ и требует внедрения скрининговых программ и методов, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.

Существующие в РФ программы скрининга выявляют только 7-28% РШМ и 20% дисплазий [4]. Рутинный скрининг носит неорганизованный характер, в условиях которого подсчитать истинный процент охвата женского населения не представляется возможным. Приказами Министерства здравоохранения регламентированы ежегодные профилактические осмотры всех женщин 18 лет и старше с проведением цитологического исследования мазков из шейки матки и шеечного канала. Следует отметить, что увеличение охвата скринингом женского населения имеет приоритетное значение по сравнению с частотой его проведения. Это связано с биологическими особенностями развития РШМ. Известно, что дисплазия эпителия шейки матки может перейти в преинвазивный рак в среднем через 5-8 лет, микроинвазивный рак может развиться еще через 7-10 лет, а клинический рак - через 10-15 лет. Эффективность скрининга непосредственно связана с проведением организационных мероприятий, увеличением охвата скринингом женского населения и повышением квалификации специалистов [14]. Дискутабельным остается вопрос о возрасте начала и частоте раундов скрининга.

Широкая распространенность ПВИ среди молодых женщин и сексуально активных подростков и наличие у них в большинстве случаев нескольких факторов риска, способствующих развитию РШМ, ставит их в группу риска по развитию цервикальных неопластических процессов. Однако особенности клинических проявлений, высокий процент спонтанных регрессий, низкая заболеваемость РШМ в этой группе и нереализованные репродуктивные планы требуют разработки особых рекомендаций по скринингу, наблюдению и лечению ПВИ у молодых женщин и подростков.

Клинико-эпидемиологические исследования позволят дифференцированно подходить к вопросам диагностики, наблюдения и лечения патологии шейки матки с учетом физиологических, клинических и патогенетических особенностей в данной группе пациенток.

Цель исследования

Оптимизировать клиническую тактику у молодых женщин с ВПЧ-инфекцией гениталий путем анализа эпидемиологических и поведенческих характеристик при сопоставлении их с клиническими проявлениями инфекции в шейке матки, анальном канале и ротовой полости.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска в цервикальном канале у молодых женщин и изучить частоту выявления различных типов вируса.

2. Проанализировать частоту выявления ВПЧ в анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией (ПВИ), оценить корреляции с факторами риска.

3. Изучить особенности клинических проявлений ПВИ у молодых женщин, определить характер и частоту патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ.

4. Оценить частоту спонтанной элиминации вирусной ДНК в течение года среди ВПЧ-позитивных женщин и изменение характера клинических проявлений инфекции за этот период.

5. Изучить влияние препарата глицирризиновой кислоты на клинические проявления ПВИ у девушек с персистирующей инфекцией.

6. На основе полученных данных разработать рекомендации по профилактике, диагностике и тактике ведения ВПЧ-ассоциированных заболеваний у молодых женщин.

Научная новизна

Впервые в РФ проведен скрининг по выявлению ВПЧ количественным методом одномоментно в трех локусах (цервикальный канал, анальный канал и ротовая полость) среди женщин репродуктивного возраста и установлена распространенность различных онкогенных типов ВПЧ в анальной области и ротовой полости у женщин с генитальной формой инфекции, выявлены и описаны клинико-эпидемиологические особенности ПВИ у молодых женщин, показаны корреляционные связи между частотой интраэпителиальных поражений шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции и особенностями полового поведения.

Практическая значимость

На основе проведенного исследования разработаны рекомендации по ведению молодых женщин с папилломавирусной инфекцией, показана низкая специфичность кольпоскопического метода у молодых женщин с эктопией на шейке матки, предложена схема длительного применения препарата глицирризиновой кислоты у молодых женщин с персистирующей ПВИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Каждая третья девушка-студентка инфицирована ВПЧ, наиболее распространены 16-й, 39-й, 51-й типы. Выявляемость ВПЧ в анальном канале прямо коррелирует с наличием генитальной ВПЧ-инфекции (г=0,99) и практикой анальных половых контактов (rs=0,616). Распространенность ВПЧ в ротовой полости (0,9%) не связана с практикой орального секса.

2. У ВПЧ-позитивных молодых женщин плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL - Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions ) выявляются в 43,8% случаев, коррелируют с факторами риска сексуальной активности, при этом, цитопатологические изменения встречаются одинаково часто в мазках с шейки матки (56,3%) и из анальной области (55,3%). Кольпоскопический метод диагностики у данного контингента малоспецифичен.

3. В течение 1 года у 38,7% молодых женщин происходит спонтанная элиминация вирусной ДНК по данным ПЦР, при этом цитопатологические изменения регрессируют медленнее. Препарат глицирризиновой кислоты оказывает противовоспалительное действие на эпителий, создает оптимальные условия для диагностики клинических проявлений и элиминации ВПЧ-инфекции.

Внедрение результатов в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы консультативно-диагностического отдела ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, клинико-диагностического центра Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, в учебный процесс кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором лично было проведено клиническое обследование 460 пациенток, участвовавших в исследовании, систематизирован собранный материал, проведена статистическая обработка полученных данных. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично.

Дизайн исследования и структура работы

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 103 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц и 16 рисунков. Список литературы состоит из 121 источника (22 на русском языке, 98 на иностранных языках).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2007, Statistica 8.1 и Spss Pasw Statistic 18. Оценка достоверности различий между показателями в двух выборках проводилась на основании критериев Манна-Уитни, Вилкоксона и медианного теста. Различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ был проведен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона (г) для описания линейной связи количественных признаков и коэффициента ранговой корреляции Спирмена (гэ) для порядковых признаков.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шаргородская, Анна Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Инфицирование вирусом папилломы высокого канцерогенного риска отмечается у 37% молодых женщин, достоверно чаще - в возрасте моложе 22 лет. Наиболее распространены 16, 31 и 51-й типы ВПЧ.

2. ВПЧ в анальном канале выявляется у 70,4% женщин с генитальной локализацией вируса. Контаминация папилломавирусом ротовой полости у женщин с сочетанным аногенитальным ВПЧ незначительна (4,0%). Имеется значимая положительная корреляция между ранним коитархе и распространенностью ВПЧ в цервикальном канале и анальной области (rs=0,614, р <0,005), возрастающая при увеличении числа половых партнеров. Ранняя половая жизнь, частая смена партнеров, практика анального секса с нерегулярным использованием презерватива, способствуют распространению вируса в анальной области. Связи между оральными половыми контактами и наличием ВПЧ в ротовой полости не установлено (rs=0,009).

3. Для группы молодых женщин характерны низкая частота (2,5%) тяжелых интраэпителиальных поражений на фоне ПВИ и высокая частота (43,8%) транзиторных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени тяжести (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions - LSIL). При персистенции ВПЧ в анальном канале в 55,3% случаев выявляется AIN. Наличие эктопированного цилиндрического эпителия на шейке матки у молодых женщин способствует поддержанию воспалительной реакции и затрудняет адекватную диагностику клинических проявлений ПВИ.

4. Спонтанная элиминация вирусной ДНК в течение года наблюдается у 38,7% ВПЧ-инфицированных молодых женщин, при этом регресс цитопатологических изменений происходит более медленно. Возможно, это связано с наличием других более редких типов вируса или сохраняющейся выраженной воспалительной реакцией эпителия шейки матки.

5. Применение препарата глицирризиновой кислоты на этапе диагностики патологии шейки матки способствует более точной цитологической верификации клинических проявлений ВПЧ-инфекции, позволяет оптимизировать кольпоскопическую диагностику, а длительный курс лечения создает оптимальные условия для элиминации вируса и регресса цитопатологических проявлений.

6. Получены данные о высокой частоте инфицирования цервикального и анального каналов у молодых женщин, что является основанием для дальнейших исследований, расширения образовательных программ среди населения в области полового воспитания, а также оптимизации ведения данного контингента женщин.

Практические рекомендации

1. Молодые женщины в возрасте до 22 лет с папилломавирусной инфекцией и отсутствием каких-либо клинических проявлений, цитологических и кольпоскопических изменений на шейке матки и влагалище не нуждаются в особом диспансерном наблюдении.

2. При наличии у молодых женщин с ПВИ интраэпителиальных поражений шейки матки легкой степени тяжести (ЬБГЬ) может быть рекомендовано динамическое наблюдение с цитологическим контролем каждые 6 месяцев. Возможность и длительность срока наблюдения определяется врачом с учетом сопутствующего анамнеза, наличия факторов риска, особенностей полового поведения и комплаентности пациентки.

3. При наличии персистирующей генитальной ПВИ, неэффективности лечения ЬЭ1Ь и выявлении факторов риска, целесообразна консультация проктолога для исследования анальных мазков на предмет выявления АГЫ.

4. Рутинное использование кольпоскопического метода без цитологического подтверждения у молодых женщин малоспецифично, так как может приводить к диагностическим ошибкам, в особенности при наличии эктопии и сопутствующего воспаления, препарат глицирризиновой кислоты можно обоснованно рекомендовать как на этапе диагностики, так и в процессе диспансерного наблюдения при интраэпителиальных поражениях легкой степени по общепринятой схеме 2 раза в день в течение 2-х недель ежемесячно на протяжении 3-х месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шаргородская, Анна Витальевна, 2013 год

1. Вакцины для проф-ки рака шейки матки / Под ред. П.Л. Стерна, Г.С. Китченера; пер. с анг.; под общ. ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих, проф. В.Н. Прилепской. -М. : МЕДпресс-информ, 2009. -192с.

2. Вишневский, A.C. Оценка эффективности применения эпигена при комбинированном лечении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста.// Акушерство и гинекология. -2005. -№5.-С.21-24

3. Давыдов, М.И., Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18.

4. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы./ В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление. -2003.-Т.2-№4.-С. 31-38.

5. Кубанов, A.A. Результаты генотипирования 'вируса папилломы человека при скрининговом исследовании в Московском регионе.// Вестник дерматологии и венерологии. 2005. -№1.- С.51-55.

6. Куевда, Д.А. Разработка и апробация метода количественного определения ДНК генотипов вируса папилломы человека на основе ПЦР в режиме реального времени 2008. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - №4. - С. 18-21.

7. Левшин, В.Н., Заридзе, Д.Г. Табак и злокачественные образования // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - № 4. - С. 394- 397.

8. Лисицын, Ф. В., Индикация ДНК вируса папилломы человека при кондиломатозе гениталий, папилломатозе гортани и мочевого пузыря, а также в опухолях этих органов: автореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.03 /Лисицын Федор Викторович. М., 2002. - 78с.

9. Лордкипанидзе, Б.А. Анализ распространённости и методы комплексной диагностики, лечения и реабилитации инфекций, передаваемых половым путём у подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 /Лордкипанидзе Борис Анатольевич. М., 2009. - 203с.

10. Мелехова, Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: автореф. дисс. . докт.мед.наук: 14.00.01 / Мелехова Наталья Юрьевна. М., 2005. - 140с.

11. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -Москва: Аэрограф-медиа, 2001. 117с.

12. Новик В.И. Проблемы скрининга рака шейки матки / Практическая онкология. 2010. - Т. 11, № 2- С. 66-72

13. Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002. 176с.

14. Подистов, Ю.И., Лактионов, К.П., Петровичев, H.H. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 3. - С. 1524.

15. Прилепская, В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (клиническая лекция) / В.Н. Прилепская // Гинекология. 2007. - Том 09. - №1.

16. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. . докт. мед. наук : 14.00.01 / Роговская Светлана Ивановна. -М., 2003.

17. Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия / С.И. Роговская. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 232 с.

18. Роговская, С.И. Распространенность папилломавирусной инфекции в России / С. И. Роговская, И. В. Михеева, О. Ю. Шипулина и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика: Научно-практический журнал. 2012. -№ 1. - С. 25-33

19. Состояние онкологической помощи населению России в 20 Юг/ под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. М. : ФГХ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2011. - С. 188

20. Alonso I, Torne A, Puig-Tintore LM, et al. High-risk cervical epithelial neoplasia grade 1 treated by loop electrosurgical excision: follow-up and value of HPV testing. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:359

21. Apgar BS, Kittendorf AL, CATHERINE M. Bettcher CM, et al. Update on ASCCP Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Screening Tests and Cervical Histology. // Am Fam Physician. 2009/ - Jul 15;80(2):147-155.

22. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(6):1393-1400.

23. Atkinson William, Charles (Skip) Wolfe, Jennifer Hamborsky. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases/ Atkinson William. 12th ed., second printing. - Washington DC: Public Health Foundation, 2012

24. Baltina, LA. Chemical modification of glycyrrhizic acid as a route to new bioactive compounds for medicine // Curr Med Chem. -2003. Vol. 10. - №2. -P. 155-171.

25. Baay M-FD, Verhoeven V, et al. Risk factors for cervical cancer development: what do women think?// Sexual Health. 2004. - Sept. 1(3) - P. 145-149.

26. Bekkers R., Meijer C., Massuger L., et al. Effects of HPV detection in population-based screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment // Gynecol Oncol. 2006. -100(3). -P. 451-454.

27. Ball C., Madden J.E. Update cervical cancer screening // Postgraduate Medicine. 2003. - Vol. 113. - № 2. - P. 59-70.

28. Bollmann R., Mehes G., Torka R., et al. Human papillomavirus typing and DNA ploidy determination of squamous intraepithelial lesions in liquid-based cytologic samples // Cancer (Cancer Cytopathology). 2003. -Vol.99.-№l.-P.57-62.

29. Bosch, F. X., A. Lorincz, N. Munoz, C. J. Meijer, and K. V. Shah. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer// J. Clin. Pathol. 2002. - №55(4). - P.244-265.

30. Burd E.M., Human papillomavirus and cervical cancer// Clin Micr Rev. -2003. -№16(1).-P. 1-17.

31. Castro TP, Bussoloti IF, et al. Prevalence of human papillomavirus (HPV) in oral cavity and oropharynx // Rev. Bras. Otorrinolaringol. 2006. -Vol.72. - №2.

32. Chao C, Klein NP, Velicer CM, Sy LS, Slezak JM, Takhar H. et al., Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadriv alent human papillomavirus vaccine// J Intern Med. 2012. -№271(2). -P. 193-203.

33. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States// J Clin Oncol. -2011. -№ 29/ P.4294-4301.

34. Cho H; Kim MK; Lee JK et al. Relationship of serum antioxidant micronutrients and sociodemographic factors to cervical neoplasia: a case-control study.// Clin Chem Lab Med. 2009; 47(8): 1005-12.

35. Clifford G.M., Smith J.S., Aguado T., Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a metaanalysis // Br J Cancer. 2003. - № 89(1). - P. 101-105.

36. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer// Cancer. -2004.-№ 101.-P. 270-280.

37. Davey D.D. Cervical cytology classification and the Bethesda System// Cancer J. 2003. - Vol. 9. - № 5. - P. 327-334.

38. Dillner J, Meijer CJ, von Krogh GS. Epidemiology of human papillomavirus infection.//Scand. J. Urol. Nephrol. 2000. -№ 205 - P. 194-200.

39. Du Juan, Nordfors C, Ahrlund-Richter A et al. Prevalence of Oral Human Papillomavirus Infection among Youth, Sweden// Emerging Infect Dis. -2012.-Vol. 18. -№. 9.-P. 1468-1471.

40. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, Markowitz LE. Prevalence of HPV infection among females in the United States// JAMA. -2007. №297(8). - P. 813-819.

41. Fakioglu E, Wilson SS, Mesquita PM, Hazrati E, Cheshenko N, Blaho JA, Herold BC. Herpes simplex virus downregulates secretory leukocyte protease inhibitor: a novel immune evasion mechanism//J Virol. 2008. -82(19).-P.9337-9344.

42. Gao X, Wang W, Wei S, Li W Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza radix and its bioactive compounds// Medline. 2009. - № 34(21). - P.2695-2700.

43. Gillison ML. Human papillomavirus-related Diseases: Oropharynx Cancers and Potential Implications for Adolescent HPV Vaccination.// J Adolesc Health. -2008. 43(4 Suppl). -P.52-60.

44. Gillison ML, Tatevik B, Robert KL et al. Prevalence of Oral HPV Infection in the United States, 2009-2010 //JAMA. 2012. - Published online January 26, 2012.

45. Gilson R.J.S., Mindel A., Sexually transmitted infections. //BMJ. 2001. -№322.-P. 1160-1164.

46. Giraldo P, Gonfalves AK, Pereira SA, et al. HPV in the oral mucosa of women with genital HPV lesions. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2006,- May 1; 126(1): 104-6

47. Giraldo P, Jacyntho C, Costa C et al. Prevalence of anal squamous intraepithelial lesion in women presenting genital squamous intra-epithelial lesion. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009. - №142(1) -P.73-75.

48. GLOBOCAN database. http://www-dep.iarc.fr /last access 25.01.2007

49. Goodman MT, Shvetsov YB, McDuffie K, et al. Prevalence, Acquisition, and Clearance of Cervical Human Papillomavirus Infection among Women with Normal Cytology: Hawaii Human Papillomavirus Cohort Study// Cancer Res.-2008. -№68.- P.8813-8824.

50. Gupta VK, Fatima A, Faridi U, et all Antimicrobial potential of Glycyrrhiza glabra roots// J Ethnopharmacol. 2008. - №116(2) -P.377-380.

51. Gypsyamber D'Souza, Aimee R. Kreimer, Viscidi R, Pawlita M et al. Case-Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer // N Engl J Med. 2007. - №356. - P. 1944-1956.

52. Halpern-Felsher BL, Cornell JL, Kropp RY, et al. Oral versus vaginal sex among adolescents: perceptions, attitudes, and behavior // Pediatrics. 2005. -№115(4)-P. 845-851.

53. Herbert A, Bergeron C, Wiener H et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for cervical cytology terminology// Cytopathology. 2007. -№18 - P.213-219.

54. Hernandez BY, McDuffie K, Wilkens LR et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12 // Cancer Causes Control. 2003; 14(9):859-70.

55. Herrero R, Catellsague X, Munoz N, et al. Multicentric case-control study of HPV and oral cancer; 20th International Papillomavirus Conference / -Paris, France. 2002. p. 66

56. Jayasinghe Y, Sasongko V, Moore E et al. Reproductive Risk Factors for Early Onset Cervical Carcinoma and its Precursor Lesion, High Grade Cervical Dysplasia//.! Pediatr Adolesc Gynecol. 2009/ - №4, Volume 22, Issue 2 - P.43-44.

57. Karagas MR., Waterboer T, Zhongze Li, et al. Genus (3 human papillomaviruses and incidence of basal cell and squamous cell carcinomas of skin: population based case-control study// BMJ. 2010 - №341 P. 2986

58. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, et al. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. - №14(2). - P.467-475.

59. LeeGJ, Chung HW, LeeKH, AhnHS. Antioxidant vitamins and lipid peroxidation in patients with cervical intraepithelial neoplasia.// J Korean Med Sci. 2005; 20(2):267-72

60. Lehtinen M, Koskela P, Jellum E et al. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer: a longitudinal, nested case-control study in the nordic countries.//Am J Epidemiol. -2002; 156(8):687-92

61. Lowy D.R., Solomon D., Hildesheim A., Schiffman M. Human papillomavirus infection and the primary and secondary prevention of cervical cancer // Cancer. -2008. -№113(7 Suppl). -P. 1980-1993.

62. Matsumoto K; Oki A; Furuta R. et al Tobacco smoking and regression of low-grade cervical abnormalities.// Cancer Sci. 2010; 101(9):2065-73.

63. McFarlane-Anderson N, Bazuaye PE, Jackson MD et al. Cervical dysplasia and cancer and the use hormonal contraceptives in Jamaican women // BMC Womens Health. 2008. - № 30 - P. 8:9.

64. Miller CS, Johnstone BM. Human Papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982-1997 // Oral Sug Oral Med Oral Pathol Oral radiol Endod. 2001; 91(6): 622-35

65. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study// Lancet. 2002. - №359(9312). - P. 10851092.

66. Moscicki A-B, Ellenberg JH, Farhat S, et al. Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and -uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type//J Infect Dis. -2004. -№190-P.37-45.

67. Moscicki A-B, Hills NK, Shiboski S, et al. Risk factors for abnormal anal cytology in young heterosexual women// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999 -№8(2). -P. 173-178.

68. Moscicki A-B, Hills N, Shiboski S, et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females //JAMA. 2001-№285.- P. 2995-3002.

69. Muñoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V et al., Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study// Lancet. 2002. -№359(9312). - P. 1093-101.

70. Oliveira MC, Soares RC, Pinto PL, Costa ALL. HPV e carcinogénese oral: revisáo bibliográfica. Rev Bras Otorrinolaringol 2003; 69(4): 553-9.

71. O'Meara A.T. Present standards for cervical cancer screening // J. Current Opinion in Oncology. 2002. - Vol. 14. - № 5. - P. 505- 511.

72. Palefsky JM, Rubin M The epidemiology of anal human papillomavirus and related neoplasia // Obstet Gynecol Clin North Am. 2009. - 36(1). -P.187-200.

73. Peixoto AP, Campos GS, Queiroz LB, et al. Asymptomatic oral human papillomavirus (HPV) infection in women with a histopathologic diagnosis of genital HPV// Journal of Oral Science. 2011. - Vol. 53. - № 4. - P. 451-459.

74. Pretorius RG, Peterson P, Azizi F, et al. Subsequent risk and presentation of cervical intraepithelial neoplasia (CIN)3 or cancer after a colposcopic diagnosis of CIN 1 or less. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1260-1265

75. Prinstein MJ, Meade CS, Cohen GL. Adolescent oral sex, peer popularity, and perceptions of best friends' sexual behavior // Journal of pediatric psychology. 2003. -№28(4). -P.243-249.

76. Reid R, Scalzi P. Genital warts and cervical cancer. VII. An improved colposcopic index for differentiating benign papillomaviral infections from high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Am J Obstet Gynecol. -1985. -№153. P.611-618.

77. Richardson H, Abrahamowicz M, Tellier PP, et al. Modifiable risk factors associated with clearance of type-specific cervical human papillomavirus infections in a cohort of university students // Cancer Epidemiol Biomarkers 2005. - №14. - P. 1149-1156.

78. Rousseau MC, Pereira JS, Prado JC, Villa LL, Rohan TE, Franco EL. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection // J Infect Dis. 2001. -№184. - P. 1508-1517.

79. Samoff E, Koumans EH, Markowitz LE, et al. Association of Chlamydia trachomatis with Persistence of High-Risk Types of Human Papillomavirus in a Cohort of Female Adolescents// Am J Epidemiol. -2005. -№162. -P.668-675.

80. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al. Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. 2007. - №370(9590) - P.890-907.

81. Schlecht NF, Piatt RW, Duarte-Franco E. et al. Human Papillomavirus Infection and Time to Progression and Regression of Cervical Intraepithelial Neoplasia. // J Natl Cancer Inst. -2003. 95(17): 1336-1343.

82. SedjoRL, Fowler BM, Schneider A. Folate, vitamin B12, and homocysteine status, findings of no relation between human papillomavirus persistence and cervical dysplasia .// Nutrition. -2003; 19(6):497-502

83. Silins I, Ryd W, Strand A, et al. Chlamydia trachomatis infection and persistence of human papillomavirus// Int J Cancer. 2005. -№116. -P.l 10-115.

84. Simen-Kapeu A, Luostarinen T, Jellum E, et al. Smoking is an independent risk for invasive cervical cancer. London, United Kingdom // Abstract. 25TH International Papillomavirus Conference. 2009. Malmo, Shweden.-P-03.20.

85. Smith EM, Swarnavel S, Ritchie Justine M, et al. Prevalence of Human Papillomavirus in the Oral Cavity. Oropharynx in a Large Population of Children and Adolescents// Pediatr Infect Dis J. -2007. -№26(9) -P.836-840.

86. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. // International Journal of Cancer. 2007. - №121 .-P.621-32.

87. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. The 2001 Bethesda System: Terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. -2002. -№287. P. 2114-2119.

88. Spiryda L.B., Brown M., Ke Creek, Pirisi Creek L. Risk factors for CIN 2/3 in HGSIL cases // Abstract. 25TH International Papillomavirus Conference. - 2009. Malmo, Shweden.- P-03.42.

89. Syrjanen S. Human papillomavirus infections and oral tumors // Med Microbiol Immunol- 2003. -№192. -P. 123-128.

90. Terai M, Takagi M. Human Papillomavirus in Oral Cavity. Oral Med Pathol 2001; 6: 1-12.

91. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J Pathology. -1999.-Vol. 189. №1.- P.12-19.

92. Wallin Kl, Wiklund F, Luostarinen T, et all. A population-based prospective study of chlamydia trachomatis infection and cervical carcinoma.// Int. J. Cancer. -2002-№101. P. 371-374.

93. Watson M, Saraiya M, Wu X. Update of HPV-associated female genital cancers in the United States, 1999-2004. J Women Health. 2009; 18:17311738.

94. Wee CC; Huang A; Huskey KW; McCarthy EP. Obesity and the likelihood of sexual behavioral risk factors for HPV and cervical cancer.// Obesity (Silver Spring). 2008. - 16(11):2552-5

95. Welton ML, Sharkey FE, Kahlenberg MS. The etiology and epidemiology of anal cancer // Surg Oncol Clin N Am. 2004. -№13(2). -P. 263-275

96. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. // N Engl J Med. -2006. №354. - P.2645-2654.

97. Winer RL, Koutsky LA. Human papillomavirus through the ages // J Infect Dis. -2005. -№191. P. 1787-1789.

98. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students.// Am J Epidemiol. 2003. - №157(3). - P.218-226.

99. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study //Lancet. 2001.- №357. -P. 1831-1836.

100. World Health Organization. Human Papillomaviruses/ IARC Monograhps on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; Vol.90 // Lion. France. 2007. - P. 670

101. ZengXT, XiongPA, WangF et al. Passive smoking and cervical cancer risk: a meta-analysis based on 3,230 cases and 2,982 controls. // Asian Pac J Cancer Prev. 2012. - 13(6):2687-93