Клинико-эпидемиологические аспекты папилломавирусной инфекции: этиология, патогенез, клиника, диагностика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Катханова, Ольга Алиевна

• Катханова, Ольга Алиевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Катханова, Ольга Алиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика возбудителя ПВИ

1.2 Клинико-эпидемиологические аспекты ПВИ

1.2.1 Структура заболеваемости

1.2.2. Факторы, способствующие развитию ПВИ

1.2.3 Значение и роль ассоциаций ВПЧ и ИППП в развитии 16 неопластического процесса

1.2.4.Течение и клинические особенности ПВИ

1.3 Механизмы канцерогенеза. Онкомаркеры. 29 1.3.1 Теломераза

1.4 Современные методы лабораторной диагностики ПВИ и 36 предраковых поражений гениталий, шейки матки

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА №2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА №3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 55 ЖЕНЩИН С ПВИ.

3.1. Социальный статус больных с ПВИ

3.2. Характеристика факторов риска и фоновых заболеваний 59 при ПВИ

3.3 Роль ВПЧ и ИППП в развитии дисплазий шейки матки.

ГЛАВА №4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 70 СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ ПВИ.

4.1 Цитологическое исследование

4.2 Кольпоскопия

4.3 Гистологическое исследование 75 4.4. Молекулярно- биологические методы 80 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 86 ВЫВОДЫ 100 УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ 103 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологические аспекты папилломавирусной инфекции: этиология, патогенез, клиника, диагностика»

Вирус папилломы человека (ВПЧ), папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимают особое место среди сексуально- трансмиссивных заболеваний. По данным ВОЗ (1999), за последнее десятилетие количество инфицированных в мире возросло более чем в 10 раз (Скрипкин Ю.К.Дубанова А.А.,Шарапова Г.Я.,Селицкий Г.Д.1999; Башмакова М.А., Савичева A.M., 1999; Новик В.И.2002). Резкое увеличение числа больных, высокая гетерогенность вирусов (к настоящему времени выделено более 100 серотипов ВПЧ, различающихся эпидемиологической значимостью и клинической симптоматикой), сложности диагностики, полиорганность вызываемой патологии, а также способность инициировать злокачественные процессы ставит папилломавирусную инфекцию в ряд приоритетных медико-социальных проблем. (Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А.,2000; Прилепская В.Н., Кондриков Н.И. и соав.,2000; Кисина В.И., Михалко О.Е., Полищук Н.А., 2001).

Достоверное установление этиологической роли ассоциаций папилломавирусов в развитии генитальной неоплазии позволило подойти к анализу сложных и спорных аспектов взаимосвязи молекулярно-генетических изменений, вызываемых ВПЧ и ИППП, определить значение их в формировании диспластических изменений, персистенции вирусов ( Хансон К.П., Имянитов Е.Н. 2002; Handley J.M.,et al.,1992; Dhanawada K.R.,1993).

Широкое внедрение полимеразной цепной реакции (ПЦР) в арсенал диагностических методов существенно расширила спектр исследований в этом направлении. Различные модификации данного теста позволили с высокой долей достоверности идентифицировать не только возбудитель ПВИ, но и проводить точную внутривидовую детекцию штаммов, различать серотипы ВПЧ «высокого и низкого риска» малигнизации, определять место вирусного генома в инфицированных клетках. Вместе с тем, большинство современных методов, включая молекулярно-биологические, являются качественными и не способны дать количественную оценку степени и глубины происходящих процессов. (Киселев В.И., Дмитриев r.A.,2000;Van de Brule А., et al. 1993;Young L. et al. 1998). Становится очевидным, что дальнейшее развитие ПЦР получит в области количественного определения нуклеиновых кислот. Поиск и внедрение новых онкомаркеров даст возможность подойти к осмыслению роли урогенитальной патологии в сочетании с папилломавирусной инфекцией в генезе цервикальных неоплазий.

Целью настоящего исследования явилась разработка патогенетически обоснованного алгоритма для диагностики папилломавирусной инфекции и ассоциированной с ней патологии.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность, клинико-эпидемиологические и социально- поведенческие особенности папилломавирусной инфекции (ПВИ) в Южном регионе РФ - Краснодарском крае.

2. Выяснить структуру, частоту ассоциаций возбудителей ИППП и ВПЧ, значение и роль их в патогенезе цервикальных неоплазий.

3. Определить диагностическую ценность отдельных методов и тестов в первичной детекции ВПЧ и прогнозировании течения заболевания.

4. Выяснить возможность использования фермента теломеразы, ее активности в качестве маркера неопластического процесса.

5. На основании проведенных исследований разработать алгоритм диагностических мероприятий для раннего выявления больных ПВИ и последующего их мониторинга.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведен анализ заболеваемости женщин ПВИ на уровне региона РФ. Представлены данные о клинико-эпидемиологических особенностях ВПЧ в Краснодарском крае , патогенетической значимости ассоциаций ПВИ с ИППП в развитии цервикально-интраэпителиальных неоплазий.

Впервые использованный количественный вариант ПЦР теста позволил получить приоритетные данные о параметрах содержания копий ДНК у больных с различными клинико-морфологическими формами дисплазии шейки матки.

Результаты изучения теломеразной активности у больных с ПВИ позволили рекомендовать измерение активности этого фермента в качестве маркера для подтверждения неопластических процессов и прогнозирования их течения.

На основании сравнительного изучения диагностических возможностей отдельных методов обследования (цитологического, кольпоскопического, гистологического, молекулярно-биологических) разработан алгоритм по раннему выявлению ПВИ и ее мониторингу.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Работа обращает внимание специалистов разного профиля (дерматовенерологов, акушергинекологов, урологов) на значительную распространенность и тяжесть последствий ПВИ.

Представлены данные о чувствительности и специфичности ряда современных методов и тестов, используемых в первичной детекции возбудителя ПВИ. На основании проведенных исследований разработан патогенетически обоснованный диагностический алгоритм для скрининговых обследований по раннему выявлению ПВИ, прогнозированию течения патологического процесса и последующего мониторинга

Успешно апробирован в клинике количественный вариант ПЦР теста, предложено определение активности теломеразы в качестве маркера злокачественной трансформации.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на :УП1 Всероссийском съезде дерматовенерологов г. Москва 22 июня 2001 года; Кубанском конгрессе «Актуальные вопросы гинекологии и репродукции человека» г. Анапа 21 апреля 2001года; Европейском конгрессе дерматологии и венерологии (стендовый доклад) г. Мюнхен 30 октября 2001г; Всероссийской конференции «Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов» г. Екатеринбург 31 мая 2002г, Научно-практической конференции «Здоровье женщины XXI века» г. Анапа 11 марта 2002г.; на 18 конгрессе по сексуально трансмиссивным заболеваниям г.Вена 14 сентября 2002г.; Заседаниях Краевого научного общества дерматовенерологов Кубари г.Краснодар октябрь 2001г., апред^ 2002 г.

Структура и объем диссертационный работы

Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, обзора литературы,3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литера!уры. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, диаграммами. Библиографический указатель включает 118 отечественных и 137 зарубежных научных работ.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Катханова, Ольга Алиевна

ВЫВОДЫ

1. Проведенные клинико-эпидемиологическне исследования свидетельствуют о широкой распространенности (21.4%) ПВИ среди женщин южного региона РФ - Краснодарского края. Установлено, что основными вариантами клинического течения инфекционного процесса были: латентная (59%) и субклиническая (26.5%) формы. Манифестные проявления инфекции -кондиломатозные образования аногенитальной области - отмечены у 14.5%.

Частота инфицирования ПВИ во многом зависит от сексуального статуса, совокупности социальных и поведенческих факторов. Частая смена половых партнеров, промискуитет, нерациональная контрацепция, несформированность внутренних критериев поведения, изменение моральных норм общества -важнейшие составляющие этого процесса.

2. Результаты многофакторного анализа подтвердили частое сочетание ПВИ с другими возбудителями урогенитальной патологии бактериальной и вирусной природы и их ассоциаций. Микст формы выявлены у 63% женщин: с одной инфекцией- 49,8%, двумя -31,4%, тремя и более - у 18.8% . Первое место среди ИППП по частоте выявления с ПВИ занимали уреаплазмоз и бактериальный вагиноз. У больных с глубокими изменениями эпителиального пласта, преимущественно сочетающимися с штаммами высокого онкогенного риска, превалировали возбудетили герпеса и хламидиоза. Низкоонкогенные типы ВПЧ, выявляемые чаще при клинических формах и легкой степени дисплазий, ассоциировались с кандидозом и микоплазмозом.

3. Изучение диагностических возможностей ряда современных методов выявило недостаточную информативность и широкий диапазон ложнонегативных результатов цитологического исследования; отсутствие четких, кольпоскопических критериев и их корреляции с гистологическими признаками для диагностики ВПЧ, определенную осторожность в использовании морфологических исследований ввиду опасности прогрессии неопластических процессов и ограниченные возможности их использования в экспертной оценке клинической и субклинической формах Применение перечисленных методов в комплексе позволяет нивелировать отмеченные недостатки, дополнить недостающие пробелы в диагностике и повысить ее качество.

4. Молекулярно- биологические методы являются базовыми для диагностики всех форм ПВИ. Использование их позволило не только идентифицировать возбудитель ПВИ у 1057 из 4940 обследованных женщин , но и провести типирование генетических вариантов, выделив штаммы высокого -698 - и низкого-359 - онкогенного риска. Количественная детекция ДНК ВПЧ позволила уточнить этиологическую значимость проведенных исследований, выявила четкую корреляционную зависимость значений показателей ПЦР от степени тяжести диспластического процесса, повысила достоверность первичного скрининга ПВИ. Результаты изучения активности теломеразы у больных с различными формами цервикально- интраэпителиальных дисплазий позоляют рекомендовать этот тест в качестве маркера предопухолевых и опухолевых процессов шейки матки. Максимальные значения фермента ( 87%) выявлены у больных раком шейки матки. Информация о состоянии теломеразной активности на ранних этапах неопластического процесса может быть использована для подтверждения диагноза , а в более поздние сроки для прогноза его течения.

5. На основании проведенных исследований разработан алгоритм диагностических мероприятий для скрининговых исследований по раннему выявлению папилломавирусной инфекции, предусматривающий применение в комплексе цитологического, кольпоскопического, гистологического методов, подтвержденных данными молекулярно- биологических тестов и биохимическим маркером - теломеразой. Предложенную базовую систему скрининга эффективно дополнят меры по устранению предрасполагающих факторов и индивидуальной профилактики с использованием барьерной контрацепции. Формирование групп риска, тщательный мониторинг за носительницами позволят снизить риск жизненноопасных последствий папилломавирусной инфекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная структура инфекционной урогенитальной патологии значительно изменилась: классические инфекции отступают, их течение становится более стертым, а все большее значение приобретают заболевания, вызываемые вирусами и условно-патогенными микроорганизмами.

Среди заболеваний, передающихся половым путем, особое значение имеет папилломавирусная инфекция и ее возбудитель - опухолеродный вирус, способный инициировать как доброкачественные, так и злокачественные неопластические процессы. Многочисленными исследованиями, выполненными в течение двух последних десятилетий, доказана этиологическая роль ВПЧ в развитии РШМ. Ключевым признаком такой этиопатогенетической связи явилось выделение ДНК ВПЧ из опухолевой ткани РШМ.

К настоящему времени идентифицировано около 100 серотипов ВПЧ, различающихся эпидемиологической значимостью и клинической симптоматикой. Наибольший научный и практический интерес представляет группа слизистых ВПЧ (30), преимущественно инфицирующих аногенитальную область. Благодаря молекулярно-биологическим методам стало возможным выделение отдельных серотипов, формирование групп риска по степени онкогенности. Установлено ,что злокачественное перерождение тканей наиболее часто связано с ВПЧ 16,18,31,33,45- они обозначены как вирусы высокого, а ВПЧ 6,11 42,43.44- низкого онкогенного риска.

Попадая в организм, вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия. Наиболее «уязвимой» является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический. Цикл развития ВПЧ может быть представлен двумя относительно независимыми вариантами исхода инфекции:

1) репликация ВПЧ;2) злокачественная трансформация инфицированной клетки. Онкогенный потенциал папипломавирусов существенно варьирует. В опухолевых клетках при раке шейки матки геном вируса активно транскрибируется , а решающее значение для развития неопластического процесса имеет персистенция чужеродной генетической информации.

Необходимым условием являются нарушение структуры и функции клеточных генов. Поскольку Е1-Е2 регулируют и контролируют вирусную транскрипцию, то их разрушение заканчивается неконтролируемой экспрессией генов Е6-Е7,которые непосредственно запускают процессы опухолевой трансформации. Онкогенные свойства продуктов Е6-Е7 обусловлены их способностью образовывать комплексы с негативными регуляторами клеточного роста - белками р-53( для Е6) и pRb (для Е7). Биологические свойства и молекулярная структура ВПЧ белков изучены достаточно полно, но тем не менее конкретные пути реализации канцерогенного эффекта вируса требуют дальнейшего уточнения.

Результатом продуктивного воздействия ПВИ на слизистые являются: а) клиническая форма инфекции, характеризующаяся экзофитными разрастаниями, б) субклиническая, сопровождающаяся повреждением эпителиальных тканей без экзофитного роста, выявляемая посредством цитологических и гистологических исследований, в) латентная, асимптомная, диагносцируемая с помощью молекулярно - биологических тестов.

Накопленная к настоящему времени совокупность эпидемиологических данных отличается существенным разбросом показателей заболеваемости и носительства ВПЧ. По сводным данным, уровень инфицированное™ папилломавирусами в развитых европейских странах колеблется в диапазоне 545%. Отмеченная вариабельность встречаемости ВПЧ в различных этнико-географических регионах во многом определяется поведенческими,

8S социально-экономическими, медицинскими и гигиеническими факторами. Повышение сексуальной активности молодежи, особенно подростков, обусловленное, главным образом, социальными мотивами, привели к широкому распространению генитальной ПВИ. Полагают, что примерно 15-20% сексуально активных людей в возрасте 18-28 лет заражается ВПЧ. Несмотря на очевидную медико-социальную значимость, изучение распространенности ПВИ носительство ВПЧ в России практически не подвергалось объективным оценкам. Отдельные публикации, посвященные изучению распространенности ПВИ среди различных социальных групп и популяции,не дают полной картины этого явления.

Наши исследования выявили достаточно высокую встречаемость ВПЧ (21.4%) в Южном регионе субъекта РФ, в частности, Краснодарском крае .Эти данные получены на основании клинико-лабораторного обследования 4940 женщин (70.3%- городские, 29.7% - сельские ) в возрасте от 14 до бОлет, которые обратились в соответствующие ле'жебно-диагносгические учреждения города Краснодара. Уточнение региональных особенностей инфицированности ПВИ крайне важно для совершенствования мероприятий по их диагностике и профилактике.

Анализ распределения больных и носителей ПВИ показывает, что основное число обследуемых женщин - 624 (59%) составили пациентки с бессимптомной (латентной) формой инфекции. Субклиническая разновидность выявлена у 26,5%. Клинические проявления отмечены только у 14.5% и были представлены различными вариантами кондилом аногенитальной области, 59% имели дополнительные очаги инфекции во влагалище или папилломатозные разрастания на шейке матки .

Основной путь распространения генитальной папилломавирусной инфекции - половой. Частота инфицирования во многом зависит от сексуального статуса, совокупности социальных, поведенческих факторов.

Ведущее место в общей популяции обследуемых занимали сексуально активные женщины в возрасте 18-29 лет. Большинство пациенток (43,7%)отмечали раннее начало половой жизни в интервале 17-19 лет, у 15.5%-половой дебют в 14-17 лет. Из 1057 обследуемых 65% были замужем,12% разведены. Фактор брачной нестабильности отмечен у 37% замужних женщин. Среднее количество половых партнеров у 79.8% наблюдаемых женщин составило 6+0.2, Частота половой жизни 5 раз в неделю и более отмечена у 49.5% женщин , 2-3 раза в неделю -32.7%. Среди опрошенных 22% принимали оральные контрацептивы, почти половина (49%) предпочитали барьерные методы, 12% использовали внутриматочные спирали (ВМС), небольшое число женщин (6%) применяло спермициды и 11% не предохранялось.

Среди факторов, увеличивающих риск инфицирования ПВИ, часто отмечают раннее начало половой жизни ,что объясняется неполноценностью эпителия шейки матки у девушек и частую смену половых партнеров. Установлено, что промискуитет мужа имеет приблизительно такое же значение, как и сексуальная активность женщины. Относительно высокий риск возникновения рака шейки матки возникает в том случае, если муж имел около 15 внебрачных связей (Бохман Я.В 1991г.). Большинство эпидемиологических исследований подтверждает наличие корреляции между числом половых партнеров и частотой папилломавирусной инфекцией среди молодых женщин.

К значимым факторам риска инфицирования следует отнести курение -40.2%, прием алкоголя- 24.3%, большое количество родов и абортов и связанная с ними травматизация, гормональные нарушения, широкое применение оральных контрацептивов и редкое использование барьерных методов.

В социальном плане большинство женщин имело достаточно высокий образовательный ценз (высшее и неоконченное высшее образование - 67%, среднее-22%) и тем не менее 71% были недостаточно информированы о заболевании и о путях его передачи.

По-видимому, высокая сексуальная активность, частая смена половых партнеров, нерациональная контрацепция, с одной стороны, и низкая санитарная грамотность, информированность внутренних критериев поведения, изменение моральных норм в обществе, с другой, ведет к перестройке сексуального поведения населения, представляющей ключевой фактор распространения инфекции. ПВИ относится к сексуально-трансмиссивным болезням и подчиняется тем же закономерностям, которые характерны для других заболеваний, передающихся половым путем. Из этого следует, что основу профилактики составляют меры социально-поведенческого плана.

Анализ частоты выявления отдельных типов ВПЧ показал, что штаммы низкого онкогенного риска определялись преимущественно у больных с клиническими проявлениями (кондиломатозом, пэпилломатозом и др. i доброкачественными изменениями цервикального эпителия). Субклиническая, латентная формы инфекции, напротив, ассоциировались с высокоонкогенными субтипами. Одновременное присутствие вирусов высокой и низкой онкогенности чаще отмечалось у пациенток с ассимптомным течением ПВИ. Касаясь возрастных особенностей этой группы, следует подчеркнуть, что основной массив обследуемых был смещен к более зрелому возрасту- 30-45 лет. Дальнейшиее исследования в этом направлении позволили установить, что ВПЧ высокого онкогенного риска выявляется при предраковых состояниях и раке шейки матки. У женщин, инфицированных ВПЧ низкого онкогенного риска ,как правило, при обследовании диагностируется цервикально-интраэпителиальная неоплазия легкой степени. Основное количество женщин с ЦИН-2, ЦИН-3 были инфицированы папилпомавирусами высокого онкогенного риска. Следует особо подчеркнуть ,что у всех больных группы -рак шейки матки -выявлены именно эти субтипы ВПЧ. Что касается ассоциаций вирусов папилломы человека между собой, то наиболее часто они регистрировались в группе дисплазии средней степени тяжести. Таким образом, представленные данные позволяют расширить понятие «предрак», включив в него в качестве молекулярного маркера наличие ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска.

Изучение структуры и характера гинекологической патологии не выявило существенных различий у вируспозитивных пациенток с различными типами онкогенности. Средний показатель гинекологической заболеваемости в группе высокоонкогенных субгипов ПВИ составил 1.43±0.27, низкоонкогенных штаммов ВПЧ-1.98±0.84.

Воспалительный процесс, вызванный инфекционными агентами,с одной стороны, способствует развитию фоновых заболеваний и дисплазий шейки матки, с другой, фоновые процессы являются благоприятной почвой для присоединения инфекций, передаваемых половым путем (Кисина В.И. с соавт.2001).

Изучение частоты сочетания ВПЧ с инфекциями, передаваемыми половым путем, дают основание поставить на 1 место комбинацию папилломавирусной инфекции с уреаплазмозом и бактериальным вагинозом. Аналогичная тенденция прослеживается в группе сочетания ВПЧ в.р.+ ВПЧ н.р. Характеризуя группу ВПЧ высокого онкогенного риска, нельзя не отметить частое сочетание ее с герпетической инфекцией и хламидиозом.

Штаммы низкого онкогенного риска наиболее часто ассоциировались с такими инфекционными агентами, как Candida albicans, Micoplasma hominis & genitalium. Что касается количества одновременного выявления ВПЧ и возбудителей урогенитальной патологии , то больший процент наблюдений приходится на группу ВПЧ низкого онкогенного риска.

Изучение взаимосвязи между тяжестью вирусопосредованных диспластических процессов и частотой выявления отдельных инфекционных агентов урогенитальной патологии бактериальной и вирусной природы и их ассоциаций показало, что ведущее место при ЦИН легкой степени занимают Ureaplasma urealiticum, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis& genitalium. Следующий этап развития дисплазии - ЦИН-2-, также характеризуется частой комбинацией с уреаплазмозом- 1 место, микоплазмозом - 3 , но, в отличие от предыдущей группы, на 2 место выходит Candida albicans. Результаты наших исследований в большинстве своем согласуются с данными Mayer Н.О.(1991) и его выводами о том, что агенты ИППП встречаются наиболее часто при низких степенях ЦИН, которые склонны к регрессии, поэтому их наличие можно расценивать как благоприятный прогностический признак. При более глубоких изменениях эпителиального пласта , соответствующих ЦИН-3, превалирующими инфекциями становятся ВПГ1.2, хламидии, гарднереллы. Ассоциация ПВИ с урогенитальным хламидиозом рассматривается как потенциальный фактор дисплазий , а ВПГ-2 типа не только стимулирует репликацию папилломавируса, но и способствует интеграции его генетической информации в геном клетки-хозяина, что является одним из условий опухолевой трансформации.

Методы диагностики папилломавирусной инфекции (ПВИ) могут быть разделены на классические, включающие цитологический метод, гистологическое исследование биоптатов, кольпоскопию, определение антител к ВПЧ и современные методы исследования, подразделяющиеся на неамплификационны: (Southern Blot, Dot blot, гибридизация in situ), амгогафикационные (ПЦР, ЛЦР) и сигнальные амплификационные: (Hybrid Capture). Высокая контагиозность ВПЧ, неуклонный рост вирусного поражения и онкогенный потенциал различных серотипов, создают необходимость наиболее раннего установления присутствия вируса в тканях нижнего отдела гениталий.

Одним из ведущих методов диагностики фоновых, предраковых заболеваний шейки матки является цитологическое исследование.

Данные, касающиеся диагностической ценности данного теста, весьма разноречивы. С одной стороны, РАР- тестирование - точный, недорогой метод, который удобен на этапе ранней диагностики, позволяющий выявить комплекс специфических признаков, появляющихся в результате инфицирования ВПЧ. С другой, ограниченные возможности его использования, большая доля субъективизма, появление ложноотрицательных результатов, что в 70% случаев связано с неправильным забором материала, 20-30% ошибочной интерпретацией результатов ставит под сомнение его использование в качестве отборочного теста.

В наших исследованиях основной цитологический признак ПВИ-койлоцитоз- был обнаружен у 315 (25%) из 1057 обследованных пациенток. Другие цитопатические изменения в виде увеличения размеров клеток, образования в цитоплазме вакуолей, появления фрагментированных полиморфноядерных лейкоцитов, скоплений трихомонад и др. связанные с ассоциацией ВПЧ с другими возбудителями ИПППП, диагносцированы у 43%женщин. Патологические изменения в мазках неопухолевого характера отмечены у 47.4% обследуемых. В 12% случаев судить уверенно о патологическом процессе не представлялось возможным. Полученные данные свидетельствуют о недостаточной информативности цитологического исследования при ПВИ, что может быть связано с отсутствием возбудителя в поверхностных клетках эпителия и преимущественным его расположением в глубоких слоях ткани, а также отсутствием особенностей инфицирования вирусами высокого или низкого риска. Другим подходом к скринингу цервикальной патологии является широкое использование кольпоскопии. При данном исследовании 776 пациенток с ПВИ гениталий экзофитные формы папилломавирусной инфекции диагносцированы у 14,5% женщин. В 6% случаев остроконечные кондиломы, помимо наружных половых органов, локализовались и на шейке матки. У 26.5% были обнаружены проявления субклинической ПВИ. Многообразие клинических и субклинических форм инфекции не позволяет выделить специфический комплекс кольпоскопических признаков при этой патологии. У 228 женщин (29,4%) в ходе кольпоскопического исследования диагносцирована эктопия шейки матки, 7.9% - полип шейки матки, 13.8% - лейкоплакия, 37% -различные виды атипического эпителия, йоднегативные участки в 49.6 % случаев.

В ходе проведения исследования выявлена определенная зависимость кольпоскопических признаков поражения от типа вируса папилломы человека. Экзофитные формы кондилом примущественно сочетались со штаммами ВПЧ низкой онкогенности, тогда как плоские кондиломы, мозаикоподобный кольпит и другие проявления ПВИ в большинстве своем контаминировали с ВПЧ высокой степени риска.

С помощью метода кольпоскопии у 26 больных диагнотированы изменения, характерные для цервикально-интраэпителиальной неоплазии легкой степени тяжести, у 104- средней и у 65-тяжелой соответственно. Кольпоскопическая картина также зависела от ассоциации вируса папилломы с другими возбудителями урогенитальной патологии. Проведенные исследования подтвердили ,что дисплазии легкой степени преимущественно сочетались с ВПЧ низкой степени онкогенности и ассоциировались со следующим спектром заболеваний: уреаплазмоз, бактериальный вагиноз, микоплазмоз, кандидоз. По мере прогрессировать диспластического процесса наблюдалось превалирование высокоонкогенных штаммов ВПЧ в сочетании с хламидиями и ВПГ 1,2-типов.

Кольпоскопические критерии, предложенные для диагностики предраковых поражений и ВПЧ - инфекции шейки матки , недостаточно специфичны и воспроизводимы , поэтому кольпоскопия в настоящее время является не диагностическим методом, а исследованием, позволяющим оценить распространенность поражений и выявить их локализацию (Barrasso R.1992).

На сегодняшний день в отношении морфологических методов, считавшихся ранее стандартом диагностики, нет единой точки зрения. При гистологическом исследовании тканей поражения шейки матки редко бывают однородными и могут наблюдаться все степени диспластических явлений. Детальные морфологические критерии и четкие корреляции между кольпоскопическими и гистологическими изменениями, связанными с ПВИ, отсутствуют. Также данный метод применяется с осторожностью у данной категории больных, так как биопсия на ранних стадиях дисплазии может являться фактором, способствующим профессии неопластического процесса.

Гистологические исследования, проведенные у 82 женщин с различной степенью тяжести предопухолевого и опухолевого процессов, выявили, что в биоптатах больных с папилломавирусной инфекцией преобладали морфологические признаки плоской кондиломы шейки матки или сочетание последней с ЦИН-2, ЦИН-3. По мере прогрессировать диспластических явлений (перехода предраковых состояний шейки матки в рак), гисгоморфологические изменения, характерные для ПВИ (койлоцитоз, дискератоз, акантоз) уменьшались и на первый план выходили признаки неопластических процессов.

Сопоставление результатов цитологического исследования пациентов с гистологическими верифицированными интраэпителиальными поражениями и раком шейки матки показало обратно пропорциональную зависимость между числом ложноотрицательных результатов и степенью тяжести гистологических изменений. Уровень ложнонегативных мазков варьировал от 7 до 43%. Необходимо отметить, что опыт использования перечисленных методов в различных сочетаниях позволил существенно повысить диагностические возможности по сравнению с каждым отдельно взятым тестом.

Молекулярно- генетический скрининг имеет важное клиническое значение. Многочисленными результатами подтверждена высокая чувствительность и специфичность тест- систем для типирования генетических вариантов ВПЧ и диагностики скрытых форм течения ПВИ.

Результаты ПЦР показали, что у 62% обследуемых выделены высокоонкогенные штаммы ВПЧ -16.18, у 31% - 6.11 типы ВПЧ- низкой онкогенности ,у 19% наблюдались ассоциации типов ВПЧ из групп высокой и низкой онкогенности.

Анализ распределения типов ВПЧ в зависимости от стадии и характера клинических проявлений подтвердил ранее отмеченную закономерность, согласно которой при CIN-1 большинство идентифицированных штаммов относилось к разряду низкого онкогенного риска и было выявлено с манифестными формами; только у 6 больных отмечены штаммы высокого риска. При средней степени превалировали высокоонкогенные типы ВПЧ 16.18 , их ассоциации - субклиническая форма ПВИ. Штаммы высокого онкогенного риска определялись исключительно при ЦИН-3 и раке шейки матки. При латентной форме представленны все перечисленные типы ВПЧ.

Сравнительная оценка результатов гистологического исследования и полимеразной цепной реакции выявила ,что ложноотрицательные результаты ПЦР отмечены у 11.5%, совпадение позитивных данных обеих методик определено у 88.5% из 61 больных с гистологическими признаками ПВИ и у 72.0% из 75 с положительными результатами ПЦР. Положительная детекция отмечена у 91.5% из 82 обследованных данным методом. Ложноотрицательные результаты гистологического исследования установлены у 28% больных. Сопоставление полученных данных дает основание считать , что гистологические признаки ПВИ являются более динамичными , изменяются в зависимости от стадии патологического процесса и чаще совпадают с результатами молекулярно-биологических исследований.

Новым тестом среди методов диагностики папилломавирусной инфекции стала количественная детекция ДНК возбудителя. Женщинам, у которых были диагностированы штаммы ВПЧ высокого онкогенного риска (715чел.) проводилось количественное определение ДНК возбудителя . В ходе исследования у 18(2.5%) наличие штаммов высокого онкогенного риска не подтвердилось.

Данные определения количественной оценки ПЦР у больных с различными формами ПВИ показали , что в группе с клиническими проявлениями максимальное значение теста составило 102 копий ДНК. При субклиническом течении у основной массы обследуемых выявлена концентрация 104. При латентной форме выявить определенной закономерности не удалось в связи с большим разбросом данных. Анализ данных количественной ПЦР в зависимости от стадии диспластического процесса выявил, наиболее высокие значения 105 ДО6 показателей у больных раком шейки матки, тогда как минимальные 102 были при дисплазии легкой степени. Применение количественной детекции ДНК ВПЧ позволило уточнить этиологическую значимость проведенных исследований, выявить четкую корреляционную зависимость значений показателей ПЦР от степени тяжести диспластического процесса, повысить достоверность первичного скрининга ПВИ.

Активность фермента -теломеразы изучена у 46 больных Анализ полученных результатов показывает наличие теломеразной активности у всех обследуемых. Минимальные значения фермента отмечены у здоровых женщин, контрольной группы. У больных с различными формами цервикально-интраэпителиальных дисплазий ,несмотря на достаточно большой разброс в отдельных группах, отмечено нарастание активности теломеразы, достигающей максимальных значений - 87% при раке шейки матки. . Информация о состоянии теломеразной активности на ранних этапах неопластического процесса может быть использована для подтверждения диагноза , а в более поздние сроки- для прогноза его течения.

В заключении хочется отметить, что, несмотря на высокую потенциальную опасность ПВИ, ВПЧ являются условными патогенами. Носительство их свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего (Хансон К.П., Имянитов Е.Н. 2002). С другой стороны, сам факт инфицирования ВПЧ не является фатальным. Рак шейки матки, даже если он возникает , развивается через довольно длительные неопасные этапы предрака . Возраст женщин с диспластическими процессами тяжелой степени на 5-10 лет выше, чем с ЦИН легкой степени.

Косвенным подтверждением гипотезы о постепенном формировании иммунитета к ВПЧ у женщин - носительниц к 40-50 годам, возможной элиминации вирус инфицированных клеток, являются отдельные случаи негативации тестов на папилломавирусную инфекцию. В наших исследованиях у 17 из 658 больных с вирусами высокого онкогенного риска и фоновой патологией (эрозии шейки матки, лейкоплакии ) после соответствующего этиопатогенетического лечения наблюдалось постепенное снижение концентрации ДНК ВПЧ, вплоть до полной негативации через 12-18 месяцев. Это говорит в пользу того, что рак шейки матки - первая злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено (Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. 2002).

В 1964 г. Ч. Камерон писал, что «.если женщина умирает от рака шейки матки, то кто-то еще кроме рака, повинен в ее смерти».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Катханова, Ольга Алиевна, 2003 год

1. Адаскевич В.П. Заболевания, передающиеся половым путем //Витебск,1997.-С.173-175.

2. Аковбян В.А., Прохоренков В.И. Болезни передаваемы половым путем: уроки прошлого и взгляд в будущее //Организация здравоохранения, профилактики.-№3 .-1995.-С. 16-19.

3. Андреев А.И. Возможности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике плоских кондилом шейки матки // Акуш. и гинек.-1990- №2 С.35-38.

4. Аполихина И.А, Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекций гениталий // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М.,1999.- 22с.

5. Арсенова Л.В. О возможной роли вируса папилломы человека в патогенезе дисплазии и рака шейки матки.//Онкологические аспекты диспансеризации населения : Тез. науч. конф. Тбилиси, 1986.-е. 45-46.

6. Арцишевская Р.А., Самойлова К.А.// Цитология.- 1984.- Т.26, №2.-С.209-214.

7. Ашмарин Ю.Я., Хлебин К.И. Вирусы папилломы человека.//Вестн. дерматологии и венерологии.-1987-№12 с.23,-30.

8. Багирова М.Ш. Состояние микробиоценоза влагалища и методы его коррекции у пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки: Дисс. канд.мед.наук.-М.1994 -С141.

9. Багирова М.Ш., Коршунов О.В., Кафарская Л.И. и др. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией // Микробиология, эпидемиология и иммунобиология -1995. №.3 С.113-116.

10. Баррассо Р. Колыюскопическая диагностика патологии шейки матки.// ЗППП 1995.№5 С.18-21.

11. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей// .Н. Новгород НГМА 1999.

12. Беляева Т.Я. „Антоньев А.А. Современные аспекты терапии остроконечных кондилом.// .Вестн. дерматологии и венерологии.-1989-№7 С.58.-60.

13. Бодяжина В.И. Псевдоэрозии влагалищной части шейки матки //Акуш. и гин.- 1976.-№9.-С.68-717.

14. Бодяжина В.И. О герпетической и папилломавирусной инфекции половых органов //Акуш. и гин. 1988 -№7.-С 67-72.

15. Бохман Я.В. Клиника и лечение рака шейки матки. // Кишинев: Штиинца, 1976,234с.

16. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989г. 464с.

17. Бычков В.И., Рог А.И. Оценка факторов риска развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки //Акуш. и гин. -1991.- №5.-С.53-54.

18. Василевская Л.Н. Кольпоскопия. М. Медицина, 1986.-157с.

19. Василевская J1.H., Винокур М.Л., Никитина Н.И. Предраковые заболевания и начальная форма рака шейки матки. М.: Медицина, 1987.-160с.

20. Васильев Б.В., Иовлев В.И., Князев П.Т. и др. О возможной роли вируса герпеса 2-го серотипа в развитии рака шейки матки.//Акуш.и гин.-1981г.-№9 С.20-22.

21. Васильев В.В., Богатырева И.И., Котова Л.К., Белавин А.С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение). //ИППП -1999г.-№5 С. 20-26.

22. Васильев М.Ю. Вирусы папилломы человека и рак шейки матки.// Экспериментальная онкология .-1989-Т.11, №2. -С.8-12.

23. Введение в кольпоскопию: Учебн.-методич. пособие // Манухин И.Б., Френкель Н.Г., Минкина Г.Н., Студеная Л.Б., Геворкян М.А., Коптелова Н.В.- МММСИ,1991.-48с.

24. Вишневский А.С. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. // Практическая онкология.-2002.-Т.З №3 С. 166171.

25. Волков В.Г., Захарова Т.В. Роль вируса папилломы человека в возникновении рака шейки матки //Вестник новых мед. технологий.-1999.-Т.6 №.2.-С 85-87.

26. Ганина К.П., Коханевич Е.В., Мельник А.Н.Диагностика предоп/холевых и опухолевых процессов шейки матки. Киев,1984.- 179с.

27. Герман В.Л. Патогенез, диагностика и лечение кандидамикозных вульвовагинитов: Автореф. Диссканд. мед. наук.- М. ,1974.

28. Герман В.А., Лещенко В.М. К вопросу патогенеза и лечения эрозий шейки матки при кандидоносительстве.//Вестн. дермат. и венерол.- 1983. -№3.-С.12-15.

29. Голованова В.А.,Новин В.И.,Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек подростков // Вопросы онкологии.-1999.-Т45.,№6.С623-626.

30. Гомберг М.А.,Соловьев A.M. Лечение поражений аногенитальной области, вызванныъх папилломавирусной инфекцией. Сообщение 1//Вестник дерматологии и венерологии.-1998.-№.2.-С22-26.

31. Гомберг М.А.,Соловьев A.M. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией. Сообщение 2 // Вестник дерматологии и венерологии.-1998.-№.3.-С23-27.

32. Григорьев В.В., Посевая Т.А. Вирус обычного герпеса и рак шейки матки // Всероссийский съезд онкологов. Омск- 1980 г. -С 110.

33. Григорьев В.В. Рак шейки матки и его возможная связь с вирусом обычного герпеса. // Вопросы экспериментальной и клинической онкологии.-1980 г. С 57-59.

34. Деранже А.Б. Преклинический рак шейки матки. -Л., Медицина, 1972,22с.

35. Дудина Т.Б. Тяжелая дисплазия покровного эпителия шейки матки: Автореф. дисс.к.м.н. М.,1987,-17с.

36. Ежова Л.С. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологические особенности. //Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы / Под.ред.1.I " -»•

37. В.Н.Прилепской. М.Д999.-С254-258.

38. Бсаулова И.Н. Роль хламидийной инфекции при воспалительных заболеваниях половых органов у женщин (клинико-электронномикроскопическоеисследование): Автореф. дисс.канд.мед. наук.- М.,1989.

39. Железное Б.И., Ельцов-Стрелков В.И.Некоторые теоритические проблемы неопухолевых заболеваний шейки матки. //Акут, и гин.-19984г. -№11-С 816.

40. Зайдиева ЯЗ., Сметник В.П. Хламидийная инфекция в гинекологии.//Акуш. и гин.-1990 №6- С. 7-10.

41. Зильберг JI.A. Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей // М. Наука.1968.

42. Иванова И.М., Ганина К.И.,Исакова Л.М. Кольпоскопические признаки патологических процессов шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека //Акуш.и.гин.-1998.-№2.- С.38-41.

43. Иванюта Л.И. и др. //Хламидийные инфекции. М.,1986.

44. Ильин И.И., Евстигнеева Н.П., Лысенко О.В. Частота инфицированности хламидиями и уреаплазмами при воспалительных заболеваниях половых органов у женщин.//Актуальные вопросы дерматовенерологии. Алма-Ата. -1988г.-С.157-163.

45. Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика папилломавирусной инфекции человека при патологии шейки матки//Архив патологии. -1991.Т.53. №1.С75-79.

46. Кизыма JI.A. Комплесное лечение и профилактика кандидозных вульвовагинитов у женщин репродуктивного возраста: Дисс. .канд. мед. наук.-М.,1993.

47. Кисилев В.И., Дмитриеа Г.А., Кубанова А.А. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта //Вестник дерматологии и венерологии.2000-№6.С.20-22.

48. Кисилев Ф.Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения //Вопр. вирусологии.-1997.-Т.42.-№. 6-С248-251.

49. Кисилев Ф.Л., Павлиш О.А., Таносян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека // Вопросы вирусологии- 1999-Т46-С 162-167.

50. Кисина В.И, Михалко О.Е., Мерзабекова М.А., Полищук Н.А. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища.// Вестник дерматологии и венерологии.2001 .-№2-С 40-44.

51. Кира Е .Ф. Бактериальный вагиноз.//Акуш. и гин. 1990.№8. С.-10-12

52. Козаченко В.П. Рак матки. М. 1983.

53. Козаченко В.П. Современное состояние проблемы рака шейки матки // Прилепская В.Н., Роговская С.И., Костава М.Н. и др. Заболевания шейки матки.- М.,1997- С13-15.

54. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий.- М.,1997. С.267-286.

55. Коломиец JI.A., Уразова J1.H., Севостьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико- морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции.// Вопросы онкологии.2002.-Т.48, №1-С.43-46.

56. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки // Прилепская В.Н., Роговская С.И., Косгава М.Н. и др. Заболевания шейки матки.- М.,1997- С.6-8.

57. Коптелова Н.В., Минкина Г.Н. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у больных с генитальным хламидиозом. //Тезисы докладов Межреспубликанской научно- практической конференции молодых ученых. Махачкала,1990. С 30-31.

58. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения.//Практическаяонкология.-2002.-Т.З,№4-С.229-234.

59. Кубанова А.А., Самсонов В.А. Некоторые иммунологические показатели у больных с папилломавирусной инфекцией урогенитального тракта // Тез. докл. 7 Росс, съезда дерматол.-венерол. Казань 1996.4:2C.4L

60. Кулага В.В., Романенко И. М., Черномордик А.Б. Кандидозы и их лечение. Киев; Здоров.я 1985. -125с.

61. Кулаков В.И., Сухих Г.Т.,Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний //Проблемы репродукции.-1999.-№2.-С.17-24.

62. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н. и др. Современные подходы к диагностике ПВИ гениталий У женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Практическая гинекология. -1999.-Т.1.№.2.-С.4-7.

63. Мавров И.И. Родь хламидий при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов у женщин.// Акуш. и гин.-1985.-№7.-С18-20.

64. Мазуровская О.П. Морфология некоторых патологических процессов шейки матки:Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М.,1973.-С.22.

65. Манухин И.Б., Френкель Н.Г., Минкина Г.Н. и др. Введение в кольпоскопию // Учебно- методич. пособие.-М. ,1991.-48с.

66. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Плоские кондиломы шейки матки: Диагностика и лечение // Вестник Рос. Ассоциации акушеров-гинекологов.-1995.-Т.1,№.4.-С.63-67.

67. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Геворкян М.А. и др. Генитальная папилломавирусная инфекция: Метод, рекомендации по гинекологии.-М.,1997.-Юс.

68. Манухин И.Б., Франк Г.А., Минкина Г.Н.и др. Определение пролиферативной активности эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции //Вестник Рос. АМН.-1997.-№2.-С.20-24.

69. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Пинегин Б.В. и др. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки // Акушерство и гинекология.-1998.-№3.-С.24-26.

70. Микер А.К., Коффи Д.С. Теломераза: многообещающий маркер биологического бессмертия половых, стволовых и раковых клеток. // Биохимия.-1997.-Т.62,№11 -С. 1547-1553.

71. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки:Автореф дисс.докт. мед. наук.-М.,1999.-38с.

72. Махов А.М., Коган А.И. Папилломавирусы и рак человека.//Успехи соврем, биологии.- 1989.-Т.107.№2- С.259-273.

73. Новик В.И. Цитологический скрининг предрака и рака шейки матки //Вопросы онкологии.- 1990.-Ш2.-С.1411-1418.

74. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки,факторы риска, скрининг.//Практическая онкология 2002.-Т.З №3-С.-156-164.

75. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции передаваемые половым путем и экзоцервикс.- М.Медицина,2002.-174с.

76. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки. М.1997. С.63-65.

77. Орт Ж. Вирусы папилломы и возможная роль их в генезе карциномы человека //Ультраструктура и гистохимия нормальных и опухолевых клеток. -Киев. 1980.-С67-70.

78. Ориэл Дж., Рижуэй Дж. Хламидиоз: Пер с англ.- М. Медицина, 1984.

79. Петрова Е.Н. Гистологическая диагностика заболеваний матки.-М.,-Медицина, 1964.-170с.

80. Прилепская В.Н. Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство.-М.: ГЭОТАР Медицина, 1997.-100с.

81. Прилепская В.Н Эктопия и эрозия шейки матки //Прилепская В.Н., Роговская С.И., Костава М.Н. и др. Заболевания шейки матки.- М.,1997.-С.9-12.

82. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н., Назарова Н.М. Диагностика заболеваний шейки матки с помощью цитологического метода исследования //Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под. ред. В.Н.Прилепской.-М.,1999.-С.39-55.

83. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Эрозии и псевдоэрозии шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под. ред. В.Н.Прилепской.-М., 1999.-С.66-75.

84. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки // Гинекология.-2000.Т.2,№3. С.80-82.

85. Раков А.Л., Бокарев И.Н., Резван В.В. Теломераза- новые диагностическиеи лечебные возможности в онкологии // Военно-медицинский журнал-2000.№11-С26-28.

86. Роговская С.И. Возможности кольпоскопии // Прилепская В.Н., Роговская С.И., Костава М.Н. и др. Заболевания шейки матки. М., 1997.С.46-51.

87. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Гинекология.-2000.-Т.2,№3-с.91-94.

88. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. О кондиломах гениталий, обусловленных папилломавирусной инфекцией // Рус. мед. журн.-1998.-Т.5,№5.-С.309-311.

89. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Костава М.Н. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин //Вестник дерматологии и венерологии.-1998.-№6.-С.48-51.

90. Рукавишникова В.М., Самсонова В.А. Роль папилломавирусов при предраковых дерматозах и злокачественных новообразованиях кожи и слизистых оболочек человека // Вест. дерматол.-1989.-№6.-С .30-34.

91. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. // Минск 1998.С.78-92,

92. Серебров А.И. Рак шейки матки.-Л.Медицина. 1968.-323с.

93. Сидорова Н.А., Минкина Г.Н. Цитологический метод в выявлении инфекции вируса папилломы человека // Росс, онкол. журн.-1996. -№2-С.25-29.

94. Сирионер К. Инфекции половых органов и неопластические изменения шейки матки // В сб. Репродуктивное здоровье в 2-х томах. Т.2 Редкие инфекции. Пер.с англ. под. ред. Кейта Л., Бергера Г., Эжельмана Д.М. М., Медицина .1988. С 169-189.

95. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Богатырева И.И. и др. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта:диагностика и комбинированный метод лечения: Метод рекомендации.-М., 1996-8с.

96. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Шарапова Г.Я, Селицкий Г.Д. Инфекции передающиеся половым путем.-М., МЕДпресс,1999.

97. Терская JI.B., Седова Т.Н., Ярмоненко А.А. Рак шейки матки // Кремлевская медицина. Клинич. вестник. 1999.-№1

98. Ю2.Тюляндин С.А. Первые результаты применения ингибиторов передачи внутриклеточных сигналов. // Практическая онкология.-2002.-Т.З.№4-С.236-238.

99. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологическихзаболеваний. -С.пб.СОТИС,1994.-479с. Ю9.Цинзерлинг А.В., Шастина Г.В., Ветров В.В.// Акушерство и гинекология. 1991. №7 С.65-68.

100. ПО.Цукерман Б.Г. Роль вируса простого герпеса в этиопатогенезе рака шейки матки: Автореф. дисс. к. м. н.- М.,1987,-24с.

101. Ш.Цукерман Б.Г., Горелов Г.В., НовиковаЕ.Г. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. //Сов. медицина-1988. №8 С.-33-37.

102. Шабалова И.П., Чемерис Г.Ю. Вирус папилломы человека роль в возникновении рака шейки матки: цитологическая диагностика. // Лаборатория. - 1997.-№.6.~С.10-11.

103. ПЗ.Шабалова И.П. Цитологическая диагностика папилломавирусной инфекции, дисплазии и рака шейки матки и метод Hybrid Capture 2: возможности и клиническое значение.//Лаборатория.-2001.№3 С.8-11.

104. Шайхаев Г.О., Хлебникова А.Н. и др. Дифференциальная диагностика вируса паилломы человека с помощью полимеразной цепной реакции// Тез. докл. 7 Росс, съезда дерматол.-венерол. Казань 1996.Ч:2С.57.

105. Щербо С.Н., Макаров В.Б. Использование метода полимеразной цепной реакции для выявления возбудителей, передаваемых половым путем// Тез. докл. 7 Росс, съезда дерматол.-венерол. Казань 1996.Ч:ЗС.171.

106. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Классификация предрака и рака шейки матки.// Арх. патологии.-1977.-Т.39,№1.С.18-25.

107. Яковлева И.А., Черный А.П., Ботнарь Э.Р. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации.-Кишинев: Штиинца,1981.-128с.

108. Alani R.M., Munger К. Human papillomaviruses and associated malignancies // J.Clinic. C)ncol.-1998.-Vol.l6.P-330-337.

109. Alonio L.V., Dalbert D., Mural J. et al Early herpes Simplex Vims poteins as risk markers progression of papillomavirus cervical lesions: a retrospective study.// The cervix and the lower female genital tract.-1993.-Vol.11. №2 -P.152-156.

110. Atero D.,Maiques J.,Vilar F.,Garcia A., Covisa A. Displasia cervicaly "Chlamidia trahomatis". Rev.esp. Obstetr. Ginecol. 1987. Vol.1, N 318 -P.351-358.

111. Atkinson's correlative atlas of colposcopy, cytology, and histopathology. // Ed. R. L. Gluntoli, B.R.Atkinson et al.- Philadelphia: J.B.Lipincott company.1987.

112. Barnes W., Delgado ., Ahmed S., Lorincz A., Temple G., Jenson A., Lancaster W., Possible prognostic significance of human papillomavirus type in cervical cancer. // Gynecol Oncol.-1988 Vol 29,267-273.

113. Barrasso R. Colposcopic diagnosis of HPV cervical lesion. //The Epidemiology of Cervical Cancer and Human Papillomaviruses. Lyon, International Agency for Research on Cancer, IARC. -1992.

114. Barrasso R., Coupez F., Ionesco M.Human papillomaviruses and cervical intraepithelial neoplasia: the role of colposcopy // Gynaecol. Oncol.-1987.-Vol.27-P.197-207.

115. Barrasso R. Human papillomaviruses infection of the uterine cervix: the role of colposcopy // The cervix and the lower female genital tract,-1992-Vol.lO №2 -P.95-99.

116. Bauer H.M., Ting Y., Greer O.E. et. al. Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR -based method // JAMA 1991- Vol. 265. P.472-477.

117. Beanvienz G., Lpebure R.M. Sem. Hop. Paris -1980 Vol 56 19 P.1010-1014.

118. Bekmann A.M., Kiviat N.B., Baling J. г., Sherman K. J., McDogall J.K. Human papillomavirus typ 16 in multifocal neoplasia of the genital tract. // Int. J.gunecol. PathoL-1988.- Vol. 7, N1 P. 39-40.

119. Benrubi G., Shannon I., Glazer J., Nuss R.C. Cervical human papilloma virus infection: Is treatment possible? // J.Florida med. Ass. 1988 .- Vol.75, N 12.-P. 799-800.

120. Bergeron Ch., Naghashfar Z., Canaan C., Shah K., Fu Y., Ferenczy A., Human papillomavirus type 16 in intraepithelial neoplasia (bowenoid papulosis) and coexistent invasive carcinoma of the vulva.// Int. J. gynecol. Pathol.- 1987.-Vol.6, Ml.-P. 1-11.

121. Becagli L.; Manfe M.; Dalla Pria S.; Viozzi A.; Velasco M. Genital HPV infection, relation between vulvar and cervico-vaginal localization. // Minerva-Ginecol.; 19900ct. Vol.42, N. 10 P.381- 5.

122. Bernard C., Mougin S., Lab M. New approaches to the understanding of human papilloma induced anogenital lesions. The role of co-factor and co-infections. // J. Eur. Acad. Dermat. and Venerol.- 1994.V-3.P-237-250.

123. Billaudel S.; Aillet G.; Tardivel P.; Besse В.; Sagot P.; Le Guyader F.; Mensier A.; Lopes P. // Typing of papillomaviruses in cervical dysplasias. Its value in treatment. // J.Gynecol.ObstetBiol.Reprod. (Paris) - 1991. Vol.20, N 7 - P. 941-5.

124. Binder M.A., Ch.Birm, Gates G.W., Emson H.E., B.Ch.Oxon, Valnicek S.J., MacLachan T.B., Schmidt E.W., Popkin D.R., Ferenczy A. The changing concepts of condyloma. // Am.J.Obstet.Gynecol. 1985- Vol.151 P.213-219.

125. Body G. Infection vulvo-cervico-vaginales a germes banals (non herpetiques). // Rev.franc.Gynecol.Obstetr.- 1989.-Vol.84, N 3 bis.- P. 257-259.

126. Bolger B.S., Lewis B.V. A prospective study of colposcopy in women with mild dyskaryosis or koilocytosis.// Brit. J.of Obst.and Gynec.-1988.- Vol.95.- P. 1117119.

127. Borst M.; Butterworth C.E.; Baker VOL.; Kuykendall K.; Gore H.; Soong S.J.; Hatch K.D. Human papillomavirus screening for women with atypical Papanicolaou smears. // J.Reprod.Med. -1991 Feb. Vol.36, N 2 P. 95-99.

128. Boon M.E., Fox C.H. Simultaneous condyloma acuminatum and dysplasia of the uterine cervix. // Acta.Cytol. 1981 Vol.25 • P. 393- 399.

129. Bosch F. X., Munoz N., de Sanjose S. et al. Importance of the human papillomavirus endemicity in the incidence of cervical cancer: an extension of the hypothesis on sexual behavior // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1994.- Vol. 3.-P. 375-379.

130. Bosch F. X., Manos M. M, Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective // J. Natl. Cancer Inst. -1995.-Vol. 87. -P. 796-802.

131. Boyd J., Malstrom S., Suhramanian Т., Vencatesh L., Schaeper U., Elangovan В., Chinnadurai G., Adenovirus E1B 19 kDa and Bcl-2 proteins interact with a common set of cellular proteins. //Cell.79.341 -351.1994.

132. Breitenecker G., Gitsch G. What's new in diagnosis and treatment of HPV-associated cervical lesions. // Pathol.Rec.Pract. 1992 - Vol. 188 N 1-2 • P. 242247.

133. Brinton L., Tashima K. Lehman H., Epidemiology of cervical cancer by cell type. //Cancer Res.47.6,1706-1 71 1.1987.

134. Broders A. C. Carcinoma in situ contrasted with benign penetrating epithelium // JAMA. -1932. Vol. 99. - P. 1670-1674

135. Broker T.R. Structure and genetic expresssions of papillomaviruses. // Obstet.Gynecol.Clin.North Am. 1987. N14. P. 329.

136. Broker T.R., Botshan M. Papillomaviruses: Retrospectives and prospectives. // Cancer.Cells. 1986. N 4.

137. Call S.A.,Hughes C.E.,Trofatter K. Interferon for therapy of condyloma acuminatum.//Amer. J.Obstetr. Gynekol.- 1985.- Vol. 153, N2.- P. 157-163.

138. Campion M.J. Clinical manifestations and natural history of genital human papillomavirus infection. Obstet.Gynecol.Clin.North Am. 1987 N 14 P.363

139. Campion M. J., McCance D. J., Cuzick J., Singer A. Progressive potential of mild cervical atypia: prospective cytological. colposcopic. and virological study // Lancet -1986. Vol. 2. - P. 237-240.

140. Carbonetto C.A.; Pap test vs colposcopy. // J.Fam.Pract. 1992 May Vol. 34, N 5 P.535-6, 541.

141. Cardillo M.R. Identification of human papillomavirus DNA in cervical intraepithelial neoplasia by in situ hybridization letter. // Diagn.Citopathol. 1991. Vol.7, N 4 P.446.

142. Carmichael J.A. The management of minor degrees of cervical dysplasia associated with the human papilloma virus. // Yale. J.Biol.Med. 1991 Nov.-Dec. Vol.64, N6 P. 591-6.

143. Casas-Cordero M., Morin C., Roy M., Fortier M., Meisels A. Origin of the koylocite in condylomata of the human cervix: ultrastructural study. // Acta.Cytol. 1981 Vol.25. P.383-391.

144. CassidyL.J., Chudleigh A., Kennedy J.H., Macnab J.C.M. Human papillomavirus in paired normal and abnormal cervical biopsies implications for treatment. // Br. J.Obstet.Gynecol. Nov. 1988. Vol.95 P. 1092-1095.

145. Castello G.,Esposito G. et all. Immunological abnormalities in patients with cervical carcinoma.// Gynecol.Oncol.- 1986.- Vol.25.N1.- P. 61-64.

146. Chakrabarti R.N-.; Dutta K.; Sarkhel Т.; Maity S. Cytologic evidence of the association of different infective lesions with dysplastic changes in the uterine cervix. Eur. J.GynaecoLOncol.; 1992. Vol.13, N 5 • P. 398-403.

147. Chan S.-Y., Ho L. et al. II J. Virol. -1992- Vol. 66. P. 2057-2066.

148. Chang A.R. Erosion of the uterine cervix; an anachronism. // Aust.- N.-J.-Obstet.Gynaecol. 1991 Nov.- Vol.31, N 4 P.358-62.

149. Chen Т., Chen С., Hsieh С., Chang С., Chen Y., Defendi V., The state ofp53 in primary human cervical carcinomas and its effect in human-papillomavirus-immortalized human cervical cells. // Oncogene -1993 Vol.-8.-P-l 511-1518.

150. Chen Т., Chen C., Wu C., Huang S., Chang C., Hsien C., The genotypes and prognostice significance of human papillomaviruses in cervical cancer./Int. J.Cancer. 1994Vol.57 P. 181-184.

151. Coutlee F, Mayrand MH, Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research. J. CI & Diagn Virol 1997 v0i.8.P-123-124.

152. Cox JT, Lorincz AT, Shiffman MH, et al. Human papillomavirus testing by hybrid capture appears to be useful in triaging women with a cytologic diagnosis of atypical squamous cell of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 1995 P.172-186.

153. Critchlow C. W., Koutsky L. A. Epidemiology of human papillomavirus infection // Genital Warts. Human Papillomavirus Infection / Ed. A. Mindel. -Lond. Edward Arnold. 1995 P. 53-81.

154. Dallner J. Antibody responses to defined HPV epitopes in cervical neoplasia//Papillomavirus Rep. 1994.-Vol. 5.-P. 35-41.

155. De Villiers E.-M., Heterogeneity of the human papillomavirus group.// .J.Virol.1989 Vol 63-P.4898-4903.

156. De Wolf C. J. M. Organization and results of cervical cancer screening in Europeover the past 20 years // New Developments in Cervical Cancer creening and Prevention / Eds. E. Franco. J. Monsonego. -Oxford:Blackwell Science 1997.-P. 209-219.

157. Evander M., Edlund K.Boden E., Gustafsson A., Jonsson M. Karlsson R. Rylander E., Wadell G.Comparision of a one-step and two-step

158. PCR in a population-based stady of human papillomavinis infection in a young Swedish women.//J. of Clin. Microbiol.1992 Vol.30.4- P.987-992.

159. Ferenczy A., Winkler B. Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma //Blausteen's Pathology of the Female Genital Tract / Ed. R. J. Kurman. -N.Y.: Springer Verlag. 1989.-P. 184-191.

160. Ferguson A. W. Svoboda-Newman S. M. Frank T. S. Analysis of human papillomavirus infection and molecular alterations in adenocarcinoma of cervix //Mod. Pathol. -1998. Vol. 11. No. 1. - P. 11 -18.

161. FIGO staging of gynecologic cancers, cervical, and vulva. //In press, 1998.

162. Finlay C, Hinds P., Levine A., The p53 pproto-oncogene can act as a supressor of transformation. // Cell -1989 Vol.57 P.-1083-1093.

163. Franco E. L., Villa L. L., Richardson H. et al. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds. E. Franco. J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science. 1997.-P. 14-22.

164. Freda A., Stentella P., Spera G. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? // Eur. J. Gynaecol. Oncol -1997.-Vol.l8.-№l.-P.76-77.

165. Galloway D., Jenison S., Characterisation of the humoral immune responce to genital papillomaviruses.//Mol. Biol. Med.l990.Vol.7-P.59-72.

166. Gissmann L, de Villiers E., zur Hausen H., Analysis of human genital waits and other genital tumors for human papillomavirus. //Int. J. Cancer-1982 29. 143.1982.

167. Gravitt P. E., Manos M. M. Polymerase chain reaction based methods for the detection human papillomavirus DNA // 7 IARC Sci. Publ. 1992. -P.121-133.

168. Gross G. E., Barasso R. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas. // Berlin/ Wiesbaden 1997. P. 277-287.

169. Gustafsson L., Sparen P., Gustafsson M. et al. Efficiency of organized andopportunistic cytological screening for cancer in situ of the cervix // Br. J.Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 498-505.

170. Hara Y.,Kimoto Т., OkunonY., Minekava Y. Effect of herpes simplex virus on the DNA of human papilloma 18// J.Med. Virol. 1997.Vol.-53.P 4-12.

171. Herrington C.S. Human papillomaviruses and cervical neoplasia. Classification, virology, pathology and epidemiology // J. Clin. Pathol. 1994.-Vol.47.-P. 1066-1072.

172. Higgins G., Davy M., Roder M. Uzlein D., Phielps G., Blirreel C., Increased age and mortality associated with cervical carcinomas negative for human papillomavirus RNA. //Lancet. 1991.P., 910-913.

173. Ho G. Y. F. Burk R. D., Klein S. et al. Persistent genital human papillomavirus infection as risk factors for persistent cervical dysplasia // J. Natl. Cancerlnst. -1995.-Vol. 87.-P. 1365-1371.

174. Howley P., Role of the human papillomaviruses in human cancer./ Cancer Res.-1991 Vol.51-P.5019-5022.

175. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans //Human Papillomaviruses. Lyon: 1 ARC. 1995. - Vol. 64.

176. Kaufman R. H., Adam E., Jcenogle J., Reeves W. С. II Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177. No. 4. - P. 930-936.

177. Kessler I., Human cervical cancer as venerial disease.//Canceres.- 1976 Vol.36. 783-791.

178. Koutsky L. A., Holmes К. K. Critchlow C. W. et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 1272-1278.

179. Kvo S.,Anoue M., Hakura A. Transmission of high risk MPVs through sexual intercourse. IntJ.Cancer- 1994.Vol.59-P.322-326.

180. Laara E., Day .N. E., Наката M. Trends in mortality from cervical cancer in he Nordic countries: association with organized screening programmes //Lancet. 1987.-Vol. l.-P. 1247-1249

181. Manos M.M., Ting Y., WrightD.K. et. al. Use of polymerase chain reaction for detection of genital human papillomaviruses // Cancer Cells. 1989.-Vol.7-P.209-214.

182. Meisels A., Morin C. Flat condvlomata of cervix: two variants with different prognosis // Viral Cytology of Cervical Cancer (Banbury Report №21).

183. Meisels A., Roy M. Fortier M. et al. Human papillomavirus infection of thecervix. The atypical condyloma II Acta Cytol. -1981. Vol. 25. - P. 7-16.

184. Meschede W., Zumbach K. Braspenning J. et al. Antibodies against early roteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasive cervical cancer .//J. Clin. Microbiol. -1998. Vol. 36. - P. 475-480.

185. Miller R. A. Podophyllin // Int. J. Dermatol. 1985. - Vol. 24. - P. 491-498.

186. Mitchell M. F., Hittelman W. N., Hong W. K. et al. The natural history of cervical intraepithelial neoplasia: an argument for intermediate endpoint bio-markers // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1994. - Vol. 3. - P. 619-626.

187. Mukherjee В., Sengupta S., Shaudhuri S et al. // Int. J. Cancer. 1994-Vol. 59 P. 476482.

188. Munoz N., Bosch F, de Sanjose S., Tafiir L., Izarzugaza /., Gili M. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case control study in Colombia and Spain./Int. J. Cancer-1992 Vol.52-P.743-749.

189. Munoz N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention // Eds. E. Franco. J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science, 1997. - P. 3-13

190. National Canser Institute Workshop. The 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses //JAMA. -1989. Vol. 262. - P. 931-934.

191. Nidi I., Greinke C., Zahm D. M. et al. Human papillomavirus distribution in cervicaltissues of different morphology as determined by hybrid capture as-sav and PCR // Int. J. Gvnecol. Pathol. 1997. - Vol. 16. No. 3. - P. 197-204.

192. Noller K., OBrien P. Melton L., Coital risk faktors for cervical cancer.,'Amer. J. Clin. Oncol.1987 Vol. 27-P.150-158.

193. Nuovo G. J., O'Connel M. Blanco J. S. et al. Correlation of histology and human papillomavirus DNA detection in condyloma acuminatum and condyloma-like vulvar lesions // Am. J. Sure. Pathol. 1989. - Vol. 13. - P. 700706.

194. Papanicolau G. N., Traut H. F. Diagnosis of Uterine Cancer by the VaginalSmear. -N. Y.: Commonwealth Fund. 1943.

195. Parkin D. M. The epidemiological basis for evaluating screening policies // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention / Eds. E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science. 1997. - P. 51-69.

196. Parkin D. M., Muir C. S., Whelan S. L. et al. Cancer Incidence in FiveContinents. Vol. 6. // IARC Sci. Publ. Lyon: IARC. 1992. -No. 120.

197. Parkin D. M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of the world-wide incidence of 18 major cancer in 1985 // Int. J. Cancer. -1993. Vol. 54. - P. 594-606.

198. Pearson S. E., Whittaker J., Ireland D. et al. Invasive cancer of the cervix after laser treatment // Br. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 96. - P. 486-488.

199. Phillips A., Vousden K., Human papillomaviruses and cancer. In: Viruses and human cancer. Ed. by Arrand J., Harper D., Oxford. Washington, 1998 P.39-64.

200. Pisani P., Parkin D. M., Ferlay J. Estimates of the world-wide mortality from 18 major cancer in 1985 // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 55. - P. 891-903.

201. Purola E. Savia E. Cytology of gynecologic condyloma acuminatum // Acta Cytol.- 1977.-Vol. 21.-P. 26-31.

202. Reid R., Stanhope C., Herschman В., Genital warts and cervical cancer. I. Evidence of an association between subclinical papillomavirus infection and and cervical malignancy./Cancer,50,377,1982.

203. Reid R., Scalzi P. Genital warts and cervical cancer. An improved colposcopy index for differentiating benign papillomaviral infections from high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. -Vol. 153.-P. 611-618.

204. Richart R. M. Cervical intraepithelial neoplasia: a review // Pathol. Annu. -1973.-Vol. 8.-P. 302-328.

205. Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 1888-1901.

206. Schiffinan M. H., Kurman R. J. et al. Papillomax viruses. N.Y.: Wiley-Liss.1990.

207. Schwarz E., Freese U., Gissmann L., Mayer W., Roggenbuck В. Slremlau A., zur Hausen H. Structure and transcription of human papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells. // Nature-1985 Vol.314-P-l 11-114.

208. Schneider A., Sterzik K. Buck G., de Villiers E.M. Colposcopy is superior to cytology for the detection of early genital HPV infection // Obstet. Gynecol. -1988.-Vol. 71.-P. 236-241.

209. Schneider A., Kirchoff T. et al. Ohstet. Gynecol. 1992. - Vol. 79. -P.683-688.

210. Schneider A., Koutsky L. A. The epidemiology of human papiliomavirus andcervical cancer. Lyon. 1992.

211. Sesti M. D., Lavina De Santis M.D. Efficacy of CO: laser surgery in treating squamous intraepithelial lesions // J. Reprod. Med. — 1994. — Vol.6. P.441-444.

212. Sotlar K., Selinka H. C., Menton M. et al. Detection of human papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RT-PCR// Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 69. No. 2. - P.114-121.

213. Southern SA., Herrington C.S. Mollecular events in uterine cervical cancer // Sex/ Transm. Meet 1998-Vol .78.-P169-189.

214. Stanimirovic В., Dragojevic B. et al. Infections by human papilloma viruses and pathological changes of the cervix // 7 th. World Congress Infect Immunol. Dis. Obstet Gynecol. 1995. P.140.

215. Stellato G., Nieminen P., Aho H. et al. Human papillomavirus infection of the female genital tract: correlation of HPV DNA with cytologic, colposcopic. and natural history findings // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1992. - Vol. 13. -P. 262267.

216. Syijanen K. Human papillomavirus lesions in association with cervical dysplasias and neoplasias // Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 62. No. 5. - P. 617624.

217. Syrganen K. Human papillomaviruses in genital carcinogenesis // Sex. Transm. Dis. 1994-Vol. 12-P.86-89.

218. Ting Y., Manos M. M. Detection and typing of genital human papillomaviruses // PCR Protocols: a Guide to Methods and Application. San Diego:Academic Press. 1990. - P. 356-367.

219. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathog HPV-18 E6.// Oncogene 1999 Vol 18 P. 690-700.

220. Tyring S.K. Human papillomaviruses infecyions: epidemiology, pathogenesis and host immune response // J/ Amer. Acad. Dermatol. 2000 -Vol.43-P.18-26.

221. Van de Brule A., Snijders P., Meier C. Walboomers J., PCR-based detection of genital HPV genotypes: an apdate and future perspectives./Papilloniavirus report,4,4,95-99,1993.

222. Van de Graaf Y. Screenings for cervical cancer. The Nijmegen project. -Doctoral thesis. 1987.

223. Villa L.L. Human papillomaviruses and cervical cancer // Adv. Cancer. Res. 1997.-Vol.71.-P.321-341.

224. Viscidi R, Shah К. V. Immune response to infections with human papillomaviruses // Advances in Host Defense Mechanisms / Eds. Т. C. Quinn et al. N. Y.: Raven Press. 1992.

225. Volpers C., Sapp M., Komly C. A. et al. Development of type-specific and cross-reactive serological probes for the minor capsid protein of human papillomavirus type 33 // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 1927-1935.

226. Vousden K. Human papillomavinises and cervical carcinoma./Cancer Cells.1989. Vol.1 .43-50.

227. Walker J., Bloss G., Liao S. Berman M., Bergen S., Wilczynski S. Human papillomavirus genotype as a prognostic indicator on carcinoma of the uterine cervix. Obstet.Gynecol 1989. Vol.74.781-785.

228. Watts D. H. Koutsky L. A., Holmes К. K. el al. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study //Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. Vol. 178. №. 2. - P. 365-373.

229. Wick M.J. Diagnosis of human papillomavirus gynecologic infections // Clin. Lab. Med. -2000. Vol.20.-P.271-287.

230. Wright T.C., Sun X. W., Koulos J. Comparison of management algorithms for the evalution of women with low grade cytologicabnormalities // Obstet Gynecol. 1995. Vol. 85 P.202.