Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита A при моно- и микст-инфекции в зависимости от генетической вариабельности вируса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Бушманова, Анастасия Дмитриевна

• Бушманова, Анастасия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Бушманова, Анастасия Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ГЕПАТИТ А: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Анализ современной эпидемиологической ситуации гепатита А в мире и Российской Федерации

1.2 Современная клиническая картина гепатита А и факторы риска, приводящие к развитию тяжелых форм заболевания, осложнений и рецидивов

1.3 Молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита А и клиническое течение заболевания при инфицировании вирусом различной генетической/субтипической принадлежности

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С

ГЕПАТИТОМ А

ГЛАВА 4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ А И

ГЕПАТИТОМ А НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

4.1 Социально-демографическая характеристика пациентов

4.2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА А С УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ВИРУСА

5.1 Распространенность генотипов и субтипов вируса гепатита А и вируса гепатита В в Санкт-Петербурге в 2014 - 2016 гг

5.2 Клинико-эпидемиологическая характеристика больных гепатитом А в зависимости от субтипа вируса гепатита А

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита A при моно- и микст-инфекции в зависимости от генетической вариабельности вируса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Вирус гепатита А (ВГА) относится к наиболее распространенным вирусам, вызывающим острое диффузное поражение печени - гепатит А (ГА). Несмотря на то, что вакцина против данной инфекции существует на протяжении более 25 лет (с 1992 года) [34,36,91,96,98,135], доля ГА в общей структуре острых вирусных гепатитов (ОВГ) не снижается и составляет не менее 50 - 55% [4]. Ежегодно в мире регистрируется около 1,4 млн. случаев заболевания [141], а заболеваемость составляет 19,1 на 100 тыс. населения [141]. Однако, хорошо известно, что в основном диагностируются манифестные формы заболевания, а латентные -остаются неучтенными, что приводит к незнанию истинного бремени ГА для мирового общественного здравоохранения.

До середины прошлого века общепринятым являлось мнение, что ГА болеют преимущественно дети, заболевание протекает в легкой степени тяжести, не приводит к развитию хронических форм и редко заканчивается летальным исходом [1,19,35,83]. В начале XXI века ситуация кардинально изменилась, заболеваемость сместилась в более старшие возрастные группы [4], а у больных ГА стали гораздо чаще встречаться сопутствующие заболевания [21]. К ним можно отнести как хронические соматические заболевания, как инфекционного генеза, в том числе хронические заболевания, обусловленные вирусами гепатита В и С (ВГВ и ВГС), так и не инфекционного. В современной литературе представлено недостаточно информации об особенностях клинического течении ГА в условиях коморбидности, частоты развития тяжелых форм, осложнений, обострений и рецидивов.

По-прежнему ГА характеризуется низким показателем смертности - в 2016г. в мире было зарегистрировано 7134 случая летального исхода ГА (0,095 на 100 тыс. населения). Но это не значит, что заболевание можно расценивать как легкое, оно может стать причиной длительной госпитализации и нетрудоспособности (от

нескольких недель до нескольких месяцев). Таким образом, ГА может привести к высоким как прямым медицинским затратам, так и непрямым, связанным с временной потерей трудоспособности.

Кроме того, в связи с возможностью использования диагностических методов по определению генотипа/субтипа ВГА, некоторые исследователи пытаются соотнести степень тяжести заболевания с генетическими характеристиками вируса [12,29,59,61,83,91,96,98,102,124,128], но полученные корреляции не всегда достоверны.

Степень разработанности темы исследования

В современной научной литературе, посвященной ГА, основное внимание исследователи уделяют динамике эпидемического процесса в различных регионах мира и территориях Российской Федерации (РФ), молекулярно-генетическому мониторингу за вирусом и характеристике клинического течения заболевания в отдельных возрастных группах.

Несмотря на то, что в последнее десятилетие активно обсуждается вопрос идентификации предикторов, прогнозирующих различные варианты клинического течения ГА, однозначные выводы до сих пор не сделаны [59,101,102,103]. Имеющиеся данные свидетельствуют о возможном влиянии на клиническое течение заболевания генетической гетерогенности ВГА, а также супер-инфицирования им пациентов с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии [13,16,22,51,46,48,77,145].

Попытка решения некоторых вышеуказанных проблем ГА послужила стимулом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования

На основании результатов клинико-лабораторных и молекулярно-эпидемиологических исследований установить современные особенности клинического течения ГА у взрослых в зависимости от микст-инфицирования ВГВ и генетической вариабельности ВГА.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать ГА у госпитализированных взрослых пациентов и установить частоту встречаемости маркеров ВГВ и ВГС.

2. Провести сравнительный анализ результатов, полученных в ходе клинико-лабораторного обследования пациентов с ГА без маркеров ВГВ и при их наличии с оценкой степени тяжести заболевания.

3. Определить спектр генотипов/субтипов ВГА, выделенных от пациентов, госпитализированных в инфекционный стационар Санкт-Петербурга в период с 2014г. по 2016г.

4. Оценить влияние генотипа/субтипа ВГА на тяжесть клинического течения, выраженность цитолитического синдрома и длительность заболевания.

5. Выявить дополнительные факторы, влияющие на степень тяжести заболевания и оптимизировать алгоритм клинико-лабораторного обследования пациентов с ГА.

Научная новизна

Получены новые данные о частоте встречаемости серологических маркеров ВГВ и ВГС у взрослых пациентов, госпитализированных с диагнозом ГА.

Получены дополнительные данные, расширяющие представление о клиническом течении ГА, протекающего в условиях микст-инфицирования ВГВ.

Впервые получена молекулярно-генетическая характеристика ВГА, циркулирующего в 2014 - 2016 гг. в Санкт-Петербурге.

Впервые выявлены особенности клинического течения и лабораторных показателей при ГА, вызванного вирусами различных субти^в (!Л и 1В) в Санкт-Петербурге.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено влияние микст-инфицирования ВГВ на клиническое течение ГА у взрослых пациентов.

Выявлены клинико-лабораторные особенности клинического течения ГА, вызванного различными субтипами возбудителя, позволившие включить в диагностический алгоритм обследования пациентов, молекулярно-генетические методы для определения прогноза развития бoлeзни, степени тяжести и осложнений.

Разработан алгоритм клинико-лабораторного обследования пациентов с ГA.

Результаты исследования используются в практической работе СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ГКУЗ ЛО «Цeнтр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными забoлeваниями», в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ.

Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании использованы универсальные методы научного шзнания с применением системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного исследования с использованием клинических, лабораторных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

ГА в современный период обусловлен как моно-инфицированием ВГА, так и микст-инфицированием другими гепатотропными вирусами. На клиническое течение ГА влияет: возраст и пол пациента; наличие ВГВ и ВГС; сопутствующая патология.

ГА у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) чаще, чем при моно-инфицировании протекал с развитием тяжелых желтушных форм (31%) и с более выраженным цитолитическим синдромом, что приводило к увеличению длительности госпитализации.

На территории Санкт-Петербурга в 2014 - 2016гг. среди госпитализированных пациентов циркулировал ВГА двух субтипов - 1А и 1В (84,6% и 15,4% соответственно). ГА, этиологически обусловленный возбудителем субтипа IA, протекал преимущественно в легкой и среднетяжелой формах (70%), с меньшей продолжительностью желтушного периода и цитолитического синдрома, чем в случае заболевания, вызванного вирусом субтипа 1В.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным объемом проведенных наблюдений с использованием сбора и обработки первичных материалов, применение методов статистического анализа информации, которая осуществлялась с помощью MS Excel 2016 и пакета программ SPSS Statists 20.0. Применяемые статистические методы соответствуют задачам исследования, а изложенные в работе п оложения, выводы и практические рекомендации обоснованы и закономерно вытекают из анализа результатов, полученных в ходе исследования.

Результаты диссертационного исследования представлены на XIV научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», 4 - 5 октября 2016 года, г. Москва; заседании отделения Всероссийского научно-

практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 18 апреля 2017 года, г. Санкт-Петербург; 16-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых инфекционных и паразитарных заболеваний», 17 - 18 мая 2017 года, г. Петрозаводск; IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо-опасные заболевания»,1 - 4.11.17, МАСОИ, Сочи.

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Aвтор диссертационного исследования принимaлa непосрeдствeнноe участи на всeх этапах работы: определении темы, формулировки цели и задач исследования, сборе и обобщении современных данных научно-медицинской литературы, разработке и заполнении формализованных индивидуальных регистрационных карт пациентов, создании электронной базы пациентов, и анализе полученных результатов, с использованием современных статистических методов.

Структура и объем диссертации

Диcceртационное исследование представлено на 116 стрaницах компьютeрнoгo текста, в его структуру входят следующие разделы: ввeдение, обзoр лш^ратуры, характeристика пациентов и методов исследования, 3 главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и литературных источников. Список литературы состоит из 148 источников, в том числе 56 отечественных и 92 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1 ГЕПАТИТ А: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Анализ современной эпидемиологической ситуации гепатита А в

мире и Российской Федерации

В настоящее время ГА является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире, и представляет проблему для общественного здравоохранения, как в развитых, так и в развивающихся странах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), каждый год регистрируется 1,4 млн. случаев заболевания [141]. По официальным данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации (Роспотребнадзор), на долю ГА в этиологической структуре ОВГприходится 50 - 55% случаев [4].

Географическое распределение ВГА тесно связано с социально-экономическими факторами [5]. В настоящее время, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, территории принято классифицировать на три категории: с высоким уровнем распространенности инфекции, со средним и низким [5]. Неравномерное территориальное распределение ГА большинство специалистов связывают с уровнем социально-экономического развития страны, и как следствие с различными санитарно-бытовыми условиями, качеством воды, а также ландшафтными особенностями [5,24,25]. В соответствии с классификацией стран по уровню социально-экономического развития Организации Объединенных Наций (ООН), к странам с развитой рыночной экономикой относят большинство стран Западной Европы, США, Канаду, Израиль, Японию, ЮАР, Австралию, Новую Зеландию [41]. На территориях вышеуказанных стран заболеваемость ГА - низкая. Согласно данным Ф. Андре и соавт., в Скандинавских странах и Швейцарии уровень заболеваемости в последние годы составил менее 5 случаев на 100 000 населения, в США - 0,4 случая на 100 тыс.

населения [10]. Известно, что более 50% выявленных случаев являются результатом инфицирования, приобретенного при поездках в эндемичные регионы [56,57,58,72,105,104].

Высокий уровень заболеваемости ГА в странах с низким уровнем социально-экономического развития позволяет относить их к эндемичным. В данную группу входят более 60 стран, большинство которых расположено в Африке и Азии. Уровень заболеваемости ГА на их территориях расценивается как высокий.

В странах Европы и США доля ГА в суммарной заболеваемости вирусными гепатитами составляет от 10 до 30 %, а в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки, эндемичных по ГА - 70 - 80 % [22].

Остальные территории относят к регионам со средними уровнями распространенности инфекции. К ним относят развивающиеся страны с переходной экономикой и регионы с изменяющимися санитарными условиями. Но, как это ни парадоксально, по мнению экспертов ВОЗ, улучшение экономических и санитарных условий приводят к увеличению числа взрослых, не инфицированных в детстве и не имеющих иммунитета. Повышенная восприимчивость к ГА среди лиц старшего возраста может привести к повышенному уровню заболеваемости и возможному возникновению крупных вспышек [5,108]. В этом заключается «парадокс» ГА.

Распространенность ГА является неравномерной, как в различных регионах мира, так и в пределах отдельных стран.

В России в последние годы интенсивность эпидемического процесса ГА постепенно снижалась, и уровень заболеваемости достиг в 2013 - 2016 гг. минимального уровня 5,8 - 4,4 заболевших на 100 тыс. населения, который те встречался за годы после начала oфициальнoй регистрации заболевания [4].

Снижение уровня забoлeваемости ГA, практически невозможно объяснить существенным улучшeниeм в санш^рном и кoммунaльном благоустройстве, а также расширeниeм мaсштaбов использования вaкцинации от ГA. Существуют веские основания предполагать, что низкая заболеваемость ГА в РФ в послeдниe несколько лет совпадает по врeмeни с очeрeдным спaдoм заболеваемости в

период естественного многолетнего волнообразного цикла эпидемического процесса. Кроме того, ряд авторов связывает снижение заболеваемости с улучшением ряда социально-экономических и санитарно-эпидемиологических изменений в стране. Однако, в 2017 году наблюдался очередной циклический подъем заболеваемости невысокой интенсивности: за 10 месяцев текущего года заболеваемость ГА составила 5,1 на 100 тыс. населения, что на данный момент несущественно выше среднемноголетнего показателя (4,5 на 100 тыс. населения) [42].

Необходимо отметить большую мозаичность заболеваемости ГА в различных территориях страны. Имеют место значительные отличия заболеваемости между федеральными округами, а также на отдельных территориях, входящих в состав округов [4]. Заболеваемость, превышающая средне федеральный показатель, была зарегистрирована в 2015 году на территории 15 субъектов РФ, что составило 17,6% территории страны (за счет Приволжского федерального округа и Сибирского федерального округа) [4]. В Севера - Западном федеральном округе заболеваемость в 2015 - 2016гг. в среднем составила 3,3 - 3,7 случаев на 100 тыс. населения. В указанный временной период в отдельных территориях округа уровень заболеваемости превышал средний показатель по округу или был ниже: в Санкт-Петербурге - 6,1, в Ненецком автономном округе - 25,3, в Псковской области - 0,8, в Новгородской и Вологодской областях - менее 2,0 на 100 тыс. населения [4].

Значительные изменения произошли и в возрастной структуре ГА. Если в 1970-х - начале 1980-х гг. среди заболевших ГА преобладали дети (70%), то к настоящему времени их доля значительно уменьшилась. Следует отметить, что в последние годы в большинстве регионов РФ практически не диагностируется ГА у детей в возрасте до одного года и редко до достижения ими возраста 2 лет (0,8% от общего числа пациентов с ГА). Характерной особенностью современного эпидемического процесса является сдвиг частоты встречаемости ГА в старшие возрастные группы детей, подростков и взрослых (15 - 19 и 20 - 29 лет). Интенсивное вовлечение в эпидемический процесс взрослого населения отмечено

многими авторами [87,67]. Именно в этих возрастных группах заболеваемость ГА наиболее высокая. «Вoзрacтнoй дрейф» на территории Сaнкт-Пeтeрбурга, по мнению Шляхтенко Л.И. и других ведущих эпидемиологов страны прoизошeл в 1997 г. [4]. Именно в этот год забoлeваeмoсть ГA у дeтeй в возрастной группе 3-6 лет была сопоставима с показaтeлем у взрoслых 20 - 29 лeт (102,0 и 93,0 случaя та 100 тыс. нaсeлeния cooтветствeннo) [6,52].

Во многих отношениях сдвиг заболеваемости ГА в старшие возрастные группы («повзрослее») связан со снижением в ^следнте гoды срeди взрocлых дoли лиц c нэличием aнтитeл к ВГА. Снижение заболеваемости, особенно среди детей младшего возраста приводит к снижению числа серопозитивных лиц среди взрослого населения. По результатам сероэп идемиологического исследования, которое было проведено среди населения Санкт-Петербурга во всех вoзрaстных группах, было определено снижение коллeктивнoгo иммунитета к ВГА. По данным А.В. Сталевской и соавт., частота обнаружения антител к ВГА у населения города за последние 10 лет снизилась в два раза [37]. Наиболее значимо иммунная прослойка сократилась среди взрослых от 20 до 39 лет, что соответствует увеличению заболеваемости именно в данной возрастной группе.

Хорошо известно, что для ГА в зонах умеренного климата характерна сезонность с максимальным подъемом заболеваемости в осеннее - зимний период [6]. Данная тенденция сохранялась до недавнего времени и не претерпела существенных измeнeний. Обычно увeличeниe зaболeваeмоcти ГА нaчинaeтcя в конце августа - сентября, и достигает максимального уровня в октябре-ноябре. Самый низкий уровень заболеваемости регистрируется в мае и июне. Осенний и зимний рост заболеваемости ГА четко выражен в годы эпидемических подъемов и спадов. Многие авторы считают, что рост заболеваемости ГА в начале осени связан с тем, что в летние месяцы риск инфицирования ВГА, обусловлен следующими факторами: активностью потребления воды, а также плодово-ягодных и овощных продуктов, формированием в сентябре новых организованных коллективов детей и взрослых [118].

Однако, в последние годы внимание исследователей привлек факт второго пика подъема заболеваемости, который приходится на январь - март с вовлечением как взрослого, так и детского населения [10]. В Санкт-Петербурге в 2013 - 2014 гг. максимальный уровень заболеваемости пришелся на январь, что может быть связано с выездом заболевших в эндемичные регионы на новогодние праздники и зимние каникулы.

Именно в 2010 - 2014 гг. число зарубежных поездок россиян росло быстрыми темпами. В 2013 году их число достигло 37 случаев на 100 человек, что значительно превысило аналогичный показатель в других развивающихся (например, Мексике, Турции, Бразилии) и даже некоторых развитых (например, США) странах [13]. Лидерами по импорту туристских услуг в 2012 - 2015 гг. остались Египет, Турция, Кипр, Тунис, Таиланд, Индия и другие страны Азии [13]. В 2017 - 2018гг. выездной поток россиян снова увеличился, а к вышеуказанным направлениям присоединился рост выезжающих в «экзотических» направлениях (Вьетнам, Доминиканская Республика, Индия и другие). Многие из вышеперечисленных стран относятся к территориям эндемичным по ГА. Большинство завозов ГА туристами, вернувшихся с летних каникул из неблагополучных (эндемичных) по ГА территорий, может привести к последующему ее распространению среди местного населения.

В последнее десятилетие в мире увеличился поток мигрантов, выезжающих с высоко эндемичных территорий и прибывающих на территории с низкой эндемичностью, что также может привести к увеличению числа завозных случаев ГА [45].

По данным ООН, Таджикистан, Казахстан, Узбекистан, Азербайджан, Кыргызстан входят в «топ-10 государств-доноров» трудовых мигрантов, которые въезжают на территорию РФ [23]. Следует отметить, что данные страны относятся к эндемичным территориям по ГА.

Северо-Западный федеральный округ активно интегрируется в мировой рынок труда, и в Санкт-Петербурге с каждым годом увеличивается квота на привлечение иностранной рабочей силы. Ретроспективный анализ заболеваемости

инфекционными болезнями граждан иностранных государств, получивших стационарную медицинскую помощь в СПБ ГБУЗ «Клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина» в период с 1990 по 2009 годы выявил, что вирусные гепатиты, включая ГА, занимают третье место среди диагнозов у госпитализированных [56].

Проблема миграции в последние годы становится все более актуальной и для стран Западной Европы. Например, 2013 год стал наиболее значимым по увеличению числа мигрантов для Италии [88], число которых достигло 5 186 000 (8,6% населения страны). Количество стран, из которых прибывают мигранты, велико (более 190) и, в большинстве случаев, это страны Северной Африки, Южной Америки, Азии и Восточной Европы [88]. По мнению исследователей, феномен «глобализации» может привести к появлению новых заболеваний, способных создать чрезвычайную ситуацию, а также к завозу уже хорошо известных [125]. Итальянские врачи и эпидемиологи относят к важнейшим инфекционным заболеваниям мигрантов туберкулез, гепатит, заболевания, передаваемые половым путем, кишечные инфекционные заболевания, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцию), а также паразитарные инвазии [125].

Наибольшее внимание среди вирусных гепатитов привлекают парентеральные гепатиты. Данных по частоте ввоза ГА в литературе в настоящее время немного. В последние десятилетие в литературе обсуждается вопрос импорта ГА в страны Западной Европы не только мигрантами, но и туристами, выезжающими в эндемичные регионы. Например, в Европе с 01 ноября 2012г. по 24 апреля 2013г. была зафиксирована вспышка ГА с числом пострадавших - 80. Заболевшие были туристами, которые выехали в Египет для проведения отпуска из Дании, Англии, Германии, Норвегии, Нидерландов и Швеции [111].

В последние годы сложилась неблагоприятная ситуация по ГА в некоторых странах, граничащих с РФ. В начале 2018г. Роспотребнадзор обратил внимание граждан России на эпидемиологическое неблагополучие по ГА на территории Украины. По информации Министерства здравоохранения Украины, за 11 месяцев 2017 г. в стране было зарегистрировано 29 вспышек ГА [43].

Зарегистрирована вспышка ГА в Николаевской области, где по состоянию на 5 января 2018 г. заболело 47 человек, из которых 38 были госпитализированы, в том числе 6 детей. При этом, в 2 случаях заболеваний отмечено тяжелое течение инфекции. В Молдове в 2017 г. было зарегистрировано 600 случаев ГА.

Таким образом, произошедшее в последние десятилетие снижение заболеваемости ГА на территории РФ с изменением возрастной структуры заболевших привело к изменению в иммунологической структуре населения. Сформировавшаяся тенденция к увеличению не иммунной прослойки взрослого населения может привести к возникновению неблагоприятной эпидемиологической ситуаций и создает предпосылки для активизации эпидемического процесса ГА.

Кроме того, увеличивающиеся миграционные потоки приводят к импорту ГА из высоко эндемичных стран. Согласно имеющимся данным, часть заболевших россиян инфицируются ВГА в период отдыха. Вполне естественно, что при локальном увеличении заболеваемости на этих территориях частота заражения увеличивается, что в свою очередь ведет к усилению "импорта" ГА в РФ.

1.2 Современная клиническая картина гепатита А и факторы риска, приводящие к развитию тяжелых форм заболевания, осложнений

и рецидивов

В соответствии со стандартным определением случая, ГА является острой вирусной инфекционной болезнью, проявляющейся в типичных случаях общим недомоганием, повышенной утомляемостью, анорексией, тошнотой, рвотой, иногда желтухой (темная моча, обесцвеченный стул, пожелтение склер и кожных покровов) и обычно сопровождается повышением активности аминотрансфераз сыворотки крови [11,24,31,33 55,127].

В настоящее время общепринятым считается, что ГА самопроизвольно завершается выздоровлением и не требует проведения этиотропной терапии [54]. Общий прогноз в большинстве случаев благоприятный [14,15,20,39,40].

Заболевание в своем исходе обычно приводит к полному клиническому выздоровлению пациентов (90%) или выздоровлению с остаточными явлениями (затянувшаяся реконвалесценция), которые купируются в течение года [19,134].

Большинство ученых считают, что при ГА хронизация патологического процесса не происходит, а присутствие вируса в крови непродолжительно [55]. Период вирусовыделения составляет от 2 до 3 недель, но может удлиняться до 1 - 1,5 мес. Однако, до сих пор данное положение остается дискутабельным, в связи с получением новых данных о возможности длительной репликации вируса в крови пациентов, даже после их клинического выздоровления. Вопрос о хроническом гепатите в исходе ГА возник еще в начале XXI века в связи с развитием молекулярно-биологических методов исследования. Многочисленными исследованиями была подтверждена возможность более длительной вирусемии, чем считалось ранее. Длительная персистенция рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГА в плазме крови расценивалась ими как свидетельство об угрозе хронизации ГА.

В 2000г. W.A. Bower и соавт. опубликовали результаты исследования, доказавшие возможность длительного периода вирусемии при ГА, который, по их мнению, составил в среднем 95 дней (от 36 до 391 дня). В 2002 г. M. Costa-Mattioli и соавт. представили новые факты, подтверждающие возможность персистенции РНК ВГА в плазме крови пациентов вплоть до 60 дня от начала заболевания [75]. По данным О.В. Горчаковой и соавт., длительность вирусемии у больных ГА в среднем составляет 18,7±2,5 дней (9 - 74 дней). По мнению авторов, присутствие РНК ВГА в крови больных достоверно коррелирует с выраженностью цитолитического синдрома [6]. По данным японских исследователей, ВГА может выделяться во внешнюю среду в течение многих недель после начала заболевания. Описан случай выявления у больного иммуноглобулина класса М к ВГА (anti-HAV IgM) через 31 месяц от начала болезни. У пациента наблюдалась гиперферментемия, а при биопсии печени были найдены признаки воспалительной активности. Однако фибротических изменений в ткани печени, при морфологических исследованиях, выявлено не было. Кроме того,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бушманова, Анастасия Дмитриевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бондаренко, А.Л. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В/ А.Л. Бондаренко, В.Н. Устюжанинов, С.Л. Казаковцев и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - №6. - С. 15-18.

2. Брико, Н.И. Глобализация и распространение инфекционных заболеваний/ Н.И. Брико, В.И. Покровский, Н.А. Малышев// Прикладная микробиология.

- 2015. - Т. 2, № 1 (4). - С. 20 - 28.

3. Бююль, А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем./ А. Бюлль, П. Цефель. - СПб.: ООО «ДифСофтЮП», 2005. - 608 с.

4. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10 -й выпуск. Под ред. В.И. Покровского, А.А. Тотоляна. - СПб: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2016. - 152 с.

5. Всемирная Организация Здравоохранения. Гепатит А. [Электронный ресурс] Информационный бюллетень. - 2016. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/ru/.

6. Горчакова, О.В. Клинико-эпидемиологическое значение длительности вирусемии при гепатите А: автореф. дис. канд. мед. наук:14.01.09 / Горчакова Ольга Владимировна // СПб., 2007. - 15 с.

7. Даминов, Т.О. Нарушение моторной функции билиарной системы у реконвалесцентов вирусных гепатитов А и В и методы ее коррекции/ Т.О. Даминов, Л.Н. Туйчиев, Г.К. Хуйдакулова, Ф.Ш. Маматмусаева, Л.Ю. Аладова, Г.Н. Собирова // Ж. Детские инфекции. - 2014. - №13(2). - С. 16 -19.

8. Жебрун, А.Б. Генотипирование и молекулярное маркирование бактерий и вирусов в эпидемическом надзоре за актуальными инфекциями /А.Б. Жебрун, С.Л. Мукомолов, О.В. Нарвская // Журнал Микробиологии. - 2011.

- №4. - С. 28 - 36.

9. Залесских, А.А. Молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита

А/ А.А. Залесских, Т.Н. Быстрова // Журнал Медиаль. - 2014. - №2 (12). -С. 198 - 211.

10. Игнатова, О.А. Гепатит А: эпидемиология и профилактика/ О.А. Игнатова, Г.В. Ющенко, А.Н. Каира, Т.В. Соломай // Журнал Санитарный врач. -2011. - №10. -С. 22 -34.

11. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР - Медицина, 2009. - 1056 с.

12. Каплунов, К. О. Случай фульминантного течения острого микст - гепатита А+В/ К. О. Каплунов, О. А. Чернявская, Е. А. Иоанниди, Л. В. Крамарь, Л. В. Лазаренкова // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2015. -№4. -С. 56-59.

13. Карандашова, И. В. Генотипы вируса гепатита А в Якутии: распространенность и клиническое значение/ И. В. Карандашова, А.Д. Неверов, В.К. Самсонова // Сборник тезисов 13-го Международного конгресса по приполярной медицине (в рамках Международного Полярного Года). -Новосибирск. 2006. - С. 126.

14. Кареткина, Г. И. Вирусный гепатит А в прошлом, настоящем и будущем / Г. И. Кареткина // Инфекционные болезни. - 2014. - № 3. - С. 38-48.

15. Кареткина, Г. И. Вирусный гепатит А: современные особенности клиники, диагностики и профилактики / Г. И. Кареткина // Лечащий врач. - 2010. -№ 10. - С. 20-24.

16. Кочнева, Г.В. Этиология острых гепатитов и генотипическое разнообразие вирусов А, В, С и Е в трех регионах Сибири/ Г.В. Кочнева, А.А. Гражданцева, Г.Ф. Сиволобова и др. //Журнал Инфекционные болезни. -2005. - Т. 3, № 5. - С. 26 - 31.

17. Кюрегян, К.К. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов: автореферат дис. ... доктора биологических наук: 03.02.02/ Кюрегян Карен Каренович. - М., 2012. - 48с.

18. Ланг, Т.А. Как описать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. Под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. -480 с.

19. Лобзин, Ю.В. Исходы вирусных гепатитов, реабилитация, диспансерное наблюдение и медицинское освидетельствование переболевших/ Ю.В. Лобзин, В.Н. Азизов, В.М. Волжанин // Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов. - 2002. - С. 52 - 57.

20. Лобзин, Ю.В. Острые вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. Вирусные гепатиты: история вопроса/ Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.В. Горбаков // Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов. - 2002. - С. 36 - 39.

21. Максимов, С.Л. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ/ С.Л. Максимов, А.В. Кравченко, Г.М. Кожевникова, Р.Ф. Максимова// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - (6). - С. 21 - 24.

22. Малый, В.П. Вирусный гепатит А/ В.П. Малый // Журнал Клиническая иммунология, аллергология, инфектология. - 2013. - №1 (60). - С. 40 - 49.

23. Международная миграция [Электронный ресурс] // Режим доступа: https://ru.sputnik-tj.com/infographics/20171218/1024195543/kakih-stran-v-rossiyu-edut-migranty.html

24. Михайлов, М.И. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика): монография / М.И. Михайлов, И.В. Шахгильдян, Г.Г. Онищенко. - Москва: ВУНМЦ Росздрава, 2007. - 349 с.

25. Мукомолов, С.Л. Бремя гепатита А в Российской Федерации: научный обзор/ С.Л. Мукомолов, М.И. Михайлов, Т.А. Семененко и др.// Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2014. - № 6 (79). - С. 24 - 32.

26. Мукомолов, С.Л. Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов: пособие для врачей / С.Л. Мукомолов, Н.В. Железнова, Г.Ф. Трифонова,

А.В. Семенов // под редакцией А.Б. Жебруна - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера. - 2014. - 28 с.

27. Мукомолов, С.Л. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика гепатита А среди работников сети продовольственных магазинов / С.Л. Мукомолов, О.В. Парков, И. Давидкин и др.// Журнал микробиологии. -2008. - №4. - С. 42 - 45.

28. Онищенко, Г.Г. Водная вспышка гепатита А в Нижнем Новгороде/ Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, Е.Ю. Петров и др.// Журнал Эпидемиология и инфекционные заболевания. - 2007. - №3. - С. 4 - 9.

29. Паин, П.Ю. Влияние гепатотрапных вирусов на течение гепатита А/ П.Ю. Паин, А.А. Яковлев // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 1 (21). - С. 57 - 61.

30. Подымова, С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения/ С.Д. Подымова, А.Г. Азов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2001. - №1. - С.3 - 4.

31. Покровский, В.И. Инфекционные болезни в эпоху глобализации /В.И. Покровский, Н.И. Брико // Вестник РАМН. - 2010. - №11. - С. 6 - 11.

32. Попова, О.Е. Эпидемиологический и молекулярно-биологический анализ причин подъема заболеваемости гепатитом А в Республике Тыва в 2008 году/ О.Е. Попова, К.К. Кюрегян, Л.Ю. Ильченко и др.// Журнал микробиологии. - 2010. - №3. -С. 23 - 26.

33. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 30.12.2010 г. № 190 «Профилактика вирусного гепатита А" [Электронный ресурс] // Консультант Плюс. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=110751 &Аа=134&ав1=1000000001.0&гпё=0.3456354222030834#0.

34. Приказ Минздрава России от 21.03.2014 №125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»

[Электронный ресурс]//Роспотребнадзор. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/deyatelnost/epidemiologicalsurveillance/7ELEMENT Ю=5575 .

35. Скрипченко, Н.В. Медицинская реабилитация детей реконвалесцентов инфекционных заболеваний в свете представлений международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья/ Н.В. Скрипченко, Е.В. Пронина, Т.Г. Лепихина и др.// Педиатр. -2015. - №6. - С. 41 - 47.

36. Соболевская, О.Л. Профилактика гепатитов А и у больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В + С/ О.Л. Соболевская, О.В. Корочкина// Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - №3. - С. 44 - 47.

37. Сталевская, А.В. Эпидемиологические особенности вирусного гепатита А в современный период в условиях мегаполиса: автореф. дис. ... канд. мед. наук:14.02.02/ Сталевская Анна Владимировна. - СПб., 2012. - 96 с.

38. Устюжанинов, В.Н. Клинико-эпидемиологическая и биохимическая характеристика микст-инфекции НАУ/НВУ/ В.Н. Устюжанинов, С.Л. Казаковцев, Н.Е. Ашихмина // Материалы VII Итоговой открытой научно -практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в начале XXI века». - 2001. - С. 154.

39. Учайкин, В.Ф. Клиническое течение, отдаленные последствия и исходы гепатита А у детей/ В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, О.Б. Ковалев// Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т.6, № 3. - С. 7 - 12.

40. Фазылов, В.Х. Этиологические и патогенетические аспекты диагностики и лечения вирусных гепатитов/ В.Х. Фазылов//Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 6. - С. 785 - 792.

41. Файловый архив [Электронный ресурс] // Режим доступа:

:// studfiles.net/preview/3962193/page :5/

42. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс] // Роспотребнадзор - Режим доступа:http://rospotrebnadzor.ru/region/rss/rss.php7ELEMENT_ID=9309

43. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс] // Роспотребнадзор - Режим доступа:http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news details.php?ELEMEN T ID=9481

44. Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»// Консультант Плюс. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 121895/0b1cadf39ebeb0f.

1 fed2ef0b8ebab5973197d7f1/

45. Численность и миграция населения Российской Федерации. [Электронный ресурс]//Федеральная служба государственной статистики - Режим доступа:http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat main/rosstat/ru/statistics/p ublications/catalo g/doc 1140096034906

46. Чуланов В.П. Эпидемиологическое и клиническое значение генетической гетерогенности вирусов гепатита А и В: автореф. дис. док. мед. наук: 14.01.09, 14.02.02 / Чуланов Владимир Петрович // М., 2013. - 47 с.

47. Чуланов, В.П. Современные особенности эпидемического процесса гепатита А в России и странах Европы, определяющие стратегии его профилактики/ В.П. Чуланов, Н.Н. Пименов, И.В. Карандашова, С.В. Камарова// Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. -№3. - С.28 - 34.

48. Чуланов, В.П., Молекулярно-генетические исследования в эпидемиологии вирусных гепатитов: достижения и перспективы / В.П. Чуланов, А.Д. Неверов, И.В. Карандашова, Н.Н. Пименов, Г.А Шипулин // Журнал Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - №2. - С. 28 - 34.

49. Шибаева, Е.О Частота встречаемости и клиническая характеристика HBSAG-отрицательного хронического гепатита В у пациенток инфекционного стационара. / Шибаева Е.О., Понятишина М.В., Мазур О.Н.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014. № 2 (102). С. 66 - 67.

50. Шибаева, Е.О. Клининко-лабораторная характеристика HBSAG-негативного гепатита В у пациентов стационарного звена. /Шибаева Е.О., Понятишина М.В., Хомченко И.В., Никитина О.Е.// Журнал инфектологии. 2014. Т. 6. № 2. С. 55 - 58.

51. Эсауленко, Е.В. 1А субгенотип вируса гепатита А и варианты клинического течения заболевания у взрослых/ Е.В. Эсауленко, О.В. Горчакова, С.Л. Мукомолов, Н.В. Железнова, Н.В. Сабадаш// Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 541 - 549.

52. Эсауленко, Е.В. Клиническое течение гепатита А в периоды различной интенсивности эпидемического процесса/ Е.В. Эсауленко, О.В. Горчакова, М.Ю. Чернов// Медлайн-экспресс. - 2004. - №10. - С. 42 - 44.

53. Эсауленко, Е.В. Трансплантация печени в детском возрасте у взрослых/ Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук// Педиатр. - 2015. - Т.3, №6. - С.98 - 103.

54. Эсауленко, Е.В. Энтеральные гепатиты (Гепатит А и Гепатит Е) у взрослых: национальные клинические рекомендации/ Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, А.А. Яковлев, М.Н. Погромская, И.В. Шестакова. - Москва, 2014. - 100 с.

55. Ющук, Н. Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко и др. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -160 с.

56. Яковлев, А.А. Инфекционная заболеваемость мигрантов и туристов в Санкт-Петербурге/ А.А. Яковлев, С.И. Котлярова, В.Б. Мусатов, И.П. Федуняк, Е.В. Карнаухов, Э.Н. Лукашевич, Е.В. Мусатова// Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 49 - 54.

57. Abri, S.S. Epidemiology of travel-associated infections in Oman 1999-2013: A retrospective analysis/ S.S. Abri, D.M. Abdel-Hady, S.S. Mahrooqi, H.S. Kindi, A.K. Jardani, I.S. Abaidani // Travel Med Infect Dis. - 2015. - V.13, №5. - P. 388 - 393.

58. Aggarwal, R. Hepatitis A: epidemiology in resource-poor countries/ R. A. Aggarwal, Goel// Curr Opin Infect Dis. - 2015. - V.28, №5. - P. 488 - 496.

59. Ahmadi, A. Hepatitis A infection in patients with chronic viral liver disease: a cross-sectional study in Jahrom, Iran/ A. Ahmadi, D. Vasmehjani, R. Javeshghani// Epidemiol. Infection. - 2015. - V.143, №3. - P. 534 - 539.

60. Ajmera, V. What factors determine the severity of hepatitis A-related acute liver failure? / V. Ajmera, G. Xia, G. Vaughan, J. C. Forbi, L. M. Ganova-Raeva, Y. Khudyakov, C. K. Opio, R. Taylor, R. Restrepo, S. Munoz, R. J. Fontana, W. M. Lee // J Viral Hepat. - 2011. - V.18, №7. - P.167 - 174.

61. Almasio, P. L. HAV infection in chronic liver disease: a rationale for vaccination / P. L. Almasio, P. Amoroso // Vaccine. - 2003. - V. 21, № 19-20. -P. 2238 - 2241.

62. Alter, M.J. The epidemiology of viral hepatitis in the United States / M.J. Alter, E.E. // Mast. Gastroenterol Clin North Am. - 1994. - № 23. - P. 437 - 455.

63. Baroudy, B. M. Sequence analysis of hepatitis A virus cDNA coding for capsid proteins and RNA polymerase/ B. M. Baroudy, J. R. Ticehurst, T. A. Miele, J. V. Maizel, J.R. Purcell, R. H. Feinstone// ProcNatl Acad Sci U S A.- 1985. - V. 82. -P. 2143 - 2147.

64. Bose, M. Molecular epidemiology of hepatitis A virus infection in Northeast India/ M. Bose, S. Bose, A. Saikia , S. Medhi , M. Deka // Med Virol. - 2015. -V. 87, №7. - P. 1218 - 1224.

65. Brichler, S. African, Amerindian and European Hepatitis B virus strains circulate on the Caribbean Island of Martinique/ S Brichler, G. Lagathu, M.A. Chekaraou, F. Le Gal, A. Edouard, P. Deny, R. Cesaire, E. Gordien // J Gen Virol. - 2013. - V.94, № 10. - P. 2318 - 2329.

66. Cacopardo, B. Clearance of HCV RNA following acute hepatitis A superinfection/ B. Cacopardo, G. Nunnari, L. Nigro // Dig Liver Dis.- 2009. -V41, №5. - P 371 - 374.

67. Campos-Outcalt, D. CDC provides advice on recent hepatitis A outbreak/ D. Campos-Outcalt// J Fam Pract. - 2018. - V. 67, №1. - P.30 - 32.

68. Centres for Disease Control and Prevention, Surveillance for acute viral hepatitis / United States. -MMWR. - 2009. - № 58. - P 1 - 27.

69. Chen, C.M. Hospitalization and mortality due to hepatitis A in Taiwan: a 15-year nationwide cohort study / C.M. Chen, . S.C. Chen , H.Y. Yang , S.T. Yang , C.M. Wang // J Viral Hepat. - 2016. - V. 23, № 11. - P.940 - 945.

70. Cho, H.C. Seroprevalence of anti-HAV among patients with chronic viral liver disease/ H.C. Cho, S.W. Paik, Y. J. Kim, M.S. Choi, J.H. Lee, K.C. Koh, B.C. Yoo, H.J. Son, S.W. Kim//World J Gastroenterol. - 2011. - V. 17, №2. - P. 236 - 241.

71. Cohen, J. I. Complete nucleotide sequence of an attenuated hepatitis A virus: comparison with wildtype virus/ J. I Cohen, B. Rosenblum, J. R. Ticehurst, R. J. Daemer, S. M. Feinstone, R. H. Purcell// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1987. -V.84. - P. 2497 - 2501.

72. Collier, M.G. Outbreak of hepatitis A in the USA associated with frozen pomegranate arils imported from Turkey: an epidemiological case study/ M.G. Collier, Y.E. Khudyakov, D. Selvage et al.// Lancet Infect Dis. - 2014. - V.14. -P. 976 - 981.

73. Coppola, N. Acute hepatitis with severe cholestasis and prolonged clinical course due to hepatitis A virus Ia and Ib coinfection/ N. Coppola, D. Genovese, M. Pisaturo, S. Taffon, C. Argentini, G. Pasquale, et al.// Clin Infect Dis. -2007. - V.44. - P. 73 - 77.

74. Costa, E.G. Prolonged and biphasic acute hepatitis A in hepatitis B virus carrier / E.G. Costa, M. Ghersetti // Italian Jornal of Medicine. - 2016. - V10, №3. - P. 241 - 244.

75. Costa-Mattioli, M. Molecular evolution of hepatitis A virus: a new classification based on the complete VP1 protein/ M. Costa-Mattioli, J Cristina, H. Romero, R. Perez-Bercof, D. Casane, R. Colina, L. Garcia, I. Vega, G. Glikman, V. Romanowsky, A. Castello, E. Nicand, M. Gassin, S. Billaudel, V. Ferré// J. Virol. - 2002. - V.76, № 18. - P. 9516 - 9525.

76. Dahanayaka, N. J. Clinical Features and Transmission Pattern of Hepatitis A: An Experience from a Hepatitis A Outbreak Caused by Two Cocirculating Genotypes in Sri Lanka/ N. J. Dahanayaka, T. Kiyohara, S.B. Agampodi, K.

Pradeep, G.K. Kulasooriya, J.C. Ranasinghe, S.N. Semage, S. Yoshizaki// Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2016. - V.95, №4. - P. 908 - 914.

77. Davidkin, I. Molecular epidemiology of hepatitis A in St. Petersburg, in Russia, 1997-2003/ I. Davidkin, S. Jokinen, M. Broman, N. Zheleznova, O. Gorchakova, S. Mukomolov// Journal of Medical Virology. - 2007. - V.79, № 6. - P. 657 - 662.

78. De Paula, V.S. Characterization of hepatitis A virus isolates from subgenotypes IA and IB in Rio de Janeiro, Brazil/ V.S. De Paula, M.L. Baptista, E. Lampe, C. Niel, A.M. Gaspar// J Med Virol. - 2002. - V.66, № 1. - P. 22 - 27.

79. Desbois, D. Epidemiology and Genetic Characterization of Hepatitis A Virus Genotype IIA / E. Couturier, V. Mackiewicz, A. Graube, M. Letort, E. Dussaix, A. Roque-Afonso // J.of Clinical Microbiology. - 2010. - V. 48, № 9. - P. 3306 - 3315.

80. Deterding, K. Hepatitis A virus infection suppresses hepatitis C virus replication and may lead to clearance of HCV / K. Deterding, B. Tegtmeyer , M. Cornberg , J. Hadem , A. Potthoff , K.H. Böker , H.L. Tillmann , M.P. Manns , H. Wedemeyer // J Hepatol. - 2006. - V45, №6. - P.770 - 778.

81. Divizia, M. Preliminary characterization of a fast-growing strain of human hepatitis A virus/ M. Divizia, F. Ruggeri, J. Hentschel, B. Flehmig, A. Pana, R. Perez-Bercoff// Microbiologica. - 1986. - V.9. - P. 269 - 278.

82. Feinstone, M.S. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a virus-like antigen associated with acute illness/ M.S. Feinstone, A.Z. Kapikian, Purcell // J. Science. - 1973. - V.182. - P.1026.

83. Fu, J. Clinical analysis of patients suffering from chronic hepatitis B superinfected with other hepadnaviruses / J. Fu, D. Gao, D. Huang, W. Li, Z. Jia // J Med Virol. - 2016. - V. 88, №6. - P. 1003 - 1009.

84. Fujiwara, K. Hepatitis A viral load in relation to severity of the infection/ K. Fujiwara, H. Kojima, S. Yasui, K. Okitsu, Y. Yonemitsu, M. Omata, O. Yokosuka// J Med Virol. - 2011. - V.83, №2. - P. 201 - 207.

85. Fujiwara, K. Phylogenetic analysis of hepatitis A virus in sera from patients with hepatitis A of various severities/ K. Fujiwara, H. Kojima, Y. Yonemitsu, S. Yasui, F. Imazeki, M. Miki, et al. // Liver Int. - 2009. - V.29. - P. 838 - 845.

86. Gao, B. Interaction of alcohol and hepatitis viral proteins: implication in synergistic effect of alcohol drinking and viral hepatitis on liver injury/ B. Gao // Alcohol. - 2002. - V.27. - P. 69 - 72.

87. Gripenberg, M. Changing sero-epidemiology of hepatitis A in Asia Pacific countries: A systematic review / M. Gripenberg, N. Aloysia D'Cor, M. L'Azou, G. Marsh, S. Druelles, J. Nealon // Int J Infect Dis. - 2017. - V.29, №68. - P. 13 - 17.

88. Gualdi-Russo, E. Lessons on Health and Immigration in Europe / E. Gualdi-Russo, K. Hemminki, L. Zaccagni // International Course, Ferrara (Italy). -2015. - V. 10, № 9. - 295 p.

89. Gupta, E. Viral Infections of the Biliary Tract Chakravarti/ E. Gupta, A. Saudi// J Gastroenterol. - 2008. - V.14, №3. - P. 158 - 160.

90. Gust, I.D. Taxonomic classification of hepatitis A virus / I.D. Gust, A.G. Coulepis, S.M. Feinstone, S.A. Locarnini, Y. Moritsugu, R. Najera, G. Siegl // J. Intervirology. - 1983. - № 20. - P.1 - 7.

91. Gutiérrez Domingo, I. Prevalence of hepatitis B and A virus markers and vaccination indication in cirrhotic patients evaluated for liver transplantation in Spain/ I. Gutiérrez Domingo, J.M. Pascasio Acevedo, A. Alcalde Vargas, A. Ramos Cuadra, M.T. Ferrer Ríos, J.M. Sousa Martín, M. Sayago Mota, A. Giráldez Gallego, G. Suárez Artacho// Transplant Proc.- 2012. - V.44, №6. - P. 1502 - 1504.

92. Hussain, Z. Hepatitis A viral genotypes and clinical relevance: Clinical and molecular characterization of hepatitis A virus isolates from northern India / Z. Hussain, B.C. Das, S.A. Hussain, M. Asim, S. Chattopabhyay, A. Malik, Y. Poovorawan, A. Theamboonlers, P. Kar // Hepatol. Res. - 2005. - V.32. - P.16 -24.

93. Hussain, Z. Immunological and molecular epidemiological characteristics of acute and fulminant viral hepatitis A / Z. Hussain, S. A. Husain, F. N. Almajhdi P. Kar // Virology Journal. - 2011. - V. 8. - P. 254.

94. Ida, S. Influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on acute hepatitis A virus infection / S. Ida, N. Tachikawa, A. Nakajima, M. Daikoku, M. Yano, Y. Kikuchi, A. Yasuoka, S. Kimura, S. Oka // Clin Infect Dis. - 2002.-T.1, V. 34, № 3. - P. 379 - 385.

95. Jeong, S.H. Hepatitis A: clinical manifestation and management / S.H. Jeong, H.S. Lee // Intervirology. - 2010. - № 53. - P. 15 -19.

96. Joshi, N. Hepatitis A vaccination in chronic liver disease: is it really required in a tropical country like India? / N. Joshi, S. Rao, A. Kumar, S. Patil, S. Rani// Indian J Med Microbiol. - 2007. - V. 25, №2. - P. 137 - 139.

97. Kaya, S. Acute Acalculous Cholecystitis due to Viral Hepatitis A/ S. Kaya, A.E. Eskazan, B. Baysal, M. V. Bahadir, A. Onur, R. Duymus // Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Infectious Diseases. - 2013. - P. 1 - 4.

98. Keeffe, E.B. Hepatitis A and B superimposed on chronic liver desease: vaccine-prevent able diseases/ E.B. Keeffe // Transactions of the American clinical and climatological association. - 2006. - V. 117. - P. 227 - 238.

99. Kim, H.Y. A polymorphism in TIM1 is associated with susceptibility to severe hepatitis A virus infection in humans/ H.Y. Kim, M.B. Eyheramonho, M. Pichavant, C. Gonzalez Cambaceres, P. Matangkasombut, G. Cervio, S. Kuperman, R. Moreiro, K. Konduru, M. Manangeeswaran, G.J. Freeman, G.G. Kaplan, R.H. DeKruyff, D.T. Umetsu, S.D. Rosenzweig// J Clin Invest. - 2011.

- V.121, № 3. - P. 1111 - 1118.

100.Kim, J.H. Genotypic shift of the hepatitis A virus and its clinical impact on acute hepatitis A in Korea: a nationwide multicenter study/ J.H. Kim, J.E. Yeon, S.K. Baik, Y.S. Kim, H.S. Kim, S.H. Park, M.S. Lee, J.H. Sohn, J.W. Lee, S.K. Choi, S.Y. Kwon, J.Y. Choi //Scand J Infect Dis. - 2013. - V.45, №11. - P. 811

- 818.

101.Kim, Y.S. Factors influencing the severity of acute viral hepatitis A. The Korean/ Y.S. Kim, Y. K. Jung, O.S. Kwon, Y.S. Ku, D. J. Choi, J. H. Kim // Journal of Hepatology. - 2010. - V. 16. - P. 295 - 300.

102.Koff, R.S. Risks associated with hepatitis A and hepatitis B in patients with hepatitis/ R.S. Koff, C. J. Clin // Gastroenterol. - 2001. - V. 33, №1. - P. 20 -26.

103.Krishna, Y.R. Clinical features and predictors of outcome in acute hepatitis A and hepatitis E virus hepatitis on cirrhosis / Y.R. Krishna, V.A. Sarasvat, K. Das, G. Himanshu, K.S. Yachha, R. Aggarwal, G. Choudhuri // J Liver international. - 2009. - V.29, №3. - P. 392 - 398.

104.Kristinsdottir, H. Hepatitis A in Iceland/ H. Kristinsdottir, A. Love, E.S. Bjornsson // Laeknabladid. - 2018. - V.104, №3. - P.127 - 131.

105.Krzowska-Firych, J.M. Acute hepatitis A virus infection in patients hospitalized at the Department of infectious Diseases, Medical University of Lublin (Eastern Poland) in the years 2009-2015/ J.M. Krzowska-Firych, G. Lucas, C. Lucas, M. Lukowski, D. Maciak, K. Tomasiewicz // Clin Exp Hepatol. - 2016. - V.2, № 3. - P.112 - 116.

106. Kuan-Yin, L. Hepatitis A virus infection and hepatitis A vaccination in human immunodeficiency virus-positive patients: A review World / G. J. Chen, Y.L. Lee, Y.C. Huang, A. Cheng // J Gastroenterol. - 2017. - V.23, №20. - P. 3589 -3606

107.Lapp, R. T. Acute cholestatic hepatitis A virus infection presenting with hemolytic anemia and renal failure: a case report/ R. T. Lapp, F. Rochling // J. Hepatology. - 2013. - P.1 - 4.

108.Lemon, S.M. Type A viral hepatitis: A summary and update on the molecular virology, epidemiology, pathogenesis and prevention / S.M. Lemon, J.J. Ott, P. Van Damme, D. Shouval // J. Hepatol. - 2018. - V.68. - P.167 - 184.

109.Linemeyer, D. L. Molecular cloning and partial sequencing of hepatitis A viral cDNA/ J. G. Menke, A. Martin-Gallardo, J. V. Hughes, A. Young, S. Mitra // J Virol. - 1985. - V. 54. - P. 247 - 255.

110. Mac Mahon, M. Liver disease in the elderly / M. Mac Mahon, O.F. James // J Clin Gastroenterol. - 1994. - № 18. - P.330 - 334.

111. MacDonald, E. Increase in hepatitis A in tourists from Denmark, England, Germany, the Netherlands, Norway and Sweden returning from Egypt / E. MacDonald, A. Steens // Euro Surveil. - 2013. - V. 18, № 17. - P. 1 - 6.

112.Mackiewicz, V. Nucleotide variability and translation efficiency of the 5' untranslated region of hepatitis A virus: update from clinical isolates associated with mild and severe hepatitis/ A. Cammas, D. Desbois, E. Marchadier, S. Pierredon, F. Beaulieux, E. Dussaix, S. Vagner, A.M. Roque-Afonso // J Virol. -2010. - V. 84, № 19. - P. 1039 - 1047.

113.Mackinney-Novelo, I. Clinical course and management of acute hepatitis A infection in adults / I. Mackinney-Novelo, J. Barahona-Garrido, F. Castillo-Albarran, J.J. Santiago-Hernández, N. Méndez-Sánchez, M. Uribe, N. Chávez-Tapia // Ann Hepatol. - 2012. - V. 11, № 5. - P.652 - 657.

114. Manor, Y. Evidence for Hepatitis A virus endemic circulation in Israel despite universal toddlers' vaccination since 1999 and low clinical incidence in all age groups/ Y. Manor, M. Lewis, D. Ram // J Infect Dis. - 2016. - P 574 - 580.

115. Matthews, R.E. Classification and nomenclature of virus / R.E. Matthews // Intervirology. - 1982. - №17. - P.1199.

116. Minor, P.D. Picornaviridae. In Classification and Nomenclature of Viruses: Fifth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses / P.D. Minor, D. Knudson, F. Broun // Archives of Virology. - 1991. - №2. - P.320 -326.

117.Mukomolov, S. Increased circulation of hepatitis A virus genotype IIIA over the last decade in St Petersburg, Russia / S. Mukomolov, M. Kontio, N. Zheleznova, S. Jokinen, E. Sinayskaya, A. Stalevskaya, I. Davidkin// J Med Virol. - 2012. -V. 84, №10. - P. 1528 - 1534.

118.Multistate outbreak of hepatitis A virus infections linked to pomegranate seeds from Turkey/ [Jelektronnyj resurs]// Centers for Disease Control and Prevention.

-2014. - URL: http ://www.cdc. gov/hepatitis/outbreaks/2013/a1b-03-31/index.html.

119. Nagu Tumaini, J. Hepatitis A, B and C viral co-infections among HIV-infected adults presenting for care and treatment at Muhimbili National Hospital in Dares Salaam, Tanzania/ J. Nagu Tumaini, M. Bakari, M. Matee// BMC Public Health. - 2008. - V.8, №416. - P. 1 - 7.

120. Najarian, R. Primary structure and gene organization of human hepatitis A virus/ R. Najarian, D. Caput, W. Gee, S. J. Potter, A. Renard, J. Merryweather, G. Van Nest, D. Dina // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1985. - V.82. - P. 2627 -2631.

121. Ozden, H.T. Hepatitis A seroprevalence in patients with chronic viral hepatitis in Konya, Turkey/ H.T. Ozden// Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2016. - V.28, №3. - P. 333 - 337.

122. Perez-Sautu, U. Molecular epidemiology of hepatitis A virus infection in Catalonia, Spain, 2005-2009: circulation of newly emerging strains / U. Perez-Sautu, M. Isabel Costafreda, J. Lite, R. Sala, I. Barrabeig, A. Bosch // J Clin Virol. - 2011. - V. 52, № 2. - P. 98 - 102.

123. Pramoolsinsap, C. Acute hepatitis A and acquired immunity to hepatitis A virus in hepatitis B virus (HBV) carriers and in HBV- or hepatitis C virus-related chronic liver diseases in Thailand / C. Pramoolsinsap, C. Pramoolsinsap // Viral Hepat. - 2000. - V. 7, Suppl. 1. - P. 11 - 12.

124. Pramoolsinsap, C. Acute hepatitis-A super-infection in HBV carriers, or chronic liver disease related to HBV or HCV / C. Pramoolsinsap, Y. Poovorawan, P. Hirsch, N. Busagorn, K. Attamasirikul // Ann Trop Med Parasitol. - 1999. -V. 93, № 7. - P. 745 - 751.

125. Prestileo, T. Infectious diseases and health in the migrant people: experience from Lampedusa 2011/ T. Prestileo, G. Cassara, F. Di Lorenzo, A. Sanfilippo, E.R. Dalle Nogare // Infez Med. - 2013. - №21. - P. 21 - 28.

126. Robertson, B.H. Genetic relatedness of hepatitis A virus strains recovered from different geographical regions / B.H. Robertson, R.W. Jansen, B. Khanna, A.

Totsuka, O.V. Nainan, G. Siegl, A. Widell, H.S. Margolis, S. Isomura, K. Ito, Y. Moritsugu, S.M. Lemon // J. General Virology. - 1992. - V. 73, №6. - P. 1365 -1377.

127. Shin, E.C. Natural History, Clinical Manifestations, and Pathogenesis of Hepatitis A/ E.C. Shin, S.H. Jeong // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2018.

128. Shin, S.R. Does chronic hepatitis B infection affect the clinical course of acute hepatitis A? / S.R. Shin, I.H. Moh, S.W. Jung et al. // J. Med. Virol. - 2013. - V. 85, №1. - P. 43 - 48.

129. Tamura, K. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods/ K. Tamura, D. Peterson, N. Peterson, G. N. Stecher // Mol Biol Evol. - 2011. -V.28. - P. 2731 - 2739.

130. Taylor, R.M. Fulminant Hepatitis A Virus Infection in the United States Incidence, Prognosis and Outcomes / R.M. Taylor, T. Davern, S. Munoz, S. H. Han // J. Hepatology. - 2006. - V. 44, № 6. - P. 1589 - 1597.

131. Tekin, R. Evaluation of adults with acute viral hepatitis A and review of the literature/ R. Tekin, I. Yolbas, T. Dal, O. Demirpen5e, S. Kaya, F. Bozkurt, O. Deveci, M.K. Qelen, A. Tekin // Clin Ter.-2013. - V.164, №6. - P. 537 - 541.

132. Thompson, J.D. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice / J.D. Thompson, D.G. Higgins, T.J. Gibson // Nucleic Acids Res. - 1994. - V.22, №22. - P. 4673 - 4680.

133. Ticehurst, J. C. Analysis of molecular sequences demonstrates that hepatitis A virus (HAV) is a unique picornavirus / J. C. Ticehurst, J. I. Cohen, R. H. Purcell, A. J. Zuckerman // In Viral Hepatitis and Liver Disease. - 1988. - P. 33 - 35.

134. Tjon, G.M. High and persistent excretion of hepatitis A virus in immunocompetent patients / G.M. Tjon, R.A. Coutinho, A. Hoek, S. Esman, C.J. Wijkmans, C.J. Hoebe, B. Wolters, C. Swaan, R.B. Geskus, N. Dukers, S.M. Bruisten // J Med Virol. - 2006. - V. 78, №11. - P. 1398 - 1405.

135. Van, O. A retrospective pooled analysis assessing the effect of age on the immunogenicity of HavrixTM in healthy adults / O. A Van, D. Meeren, P. Crasta et al. // Hum. Vaccines & Immunotherap. - 2015. - V.11, №7. - P. 1729 - 1734.

136. Vasmehjani, A.A. Hepatitis A infection in patients with chronic viral liver disease: a cross-sectional study in Jahrom, Iran/ A.A. Vasmehjani, D. Javeshghani, R. Baharlou, M. Shayestehpour// J. Epidemiology and Infection. -2015. - V.143, № 3. - P. 534 - 539.

137. Vaughan, G. Hepatitis A virus: Host interactions, molecular epidemiology and evolution / G. Vaughan, L.M. Rossi, J.F. Forbi, V.S. de Paula, M.A. Purdy, G. Xia, Y.E. Khudyakov // J. Infection Genetics and Evolution. - 2014. - V. 21. -P. 227 - 243.

138. Vento, S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients' chronic hepatitis C / S. Vento, T. Garofano, C. Renzini, F. Cainelli, F. Casali, G. Ghironzi // N Engl J Med.- 1998. - №338. - P. 286 - 290.

139. Venuti, A. Isolation and molecular cloning of a fast-growing strain of human hepatitis A virus from its double-stranded replicative form / A. Venuti, C. Di Russo, N. del Grosso // J Virol. - 1985. - V. 56. - P. 579 - 588.

140. Wasley, A. "Hepatitis A virus," in Principles and Practice of Infectious Diseases/ A. Wasley, S. M. Feinstone, B.P. Bell, G. L. Mandell // Elsevier Churchill Livingstone. - 2010. - V. 7. - P. 2367 - 2387.

141. WHO: Hepatitis A. [cited 03.07.2017]. Available from: http://www.who.int/campaigns/hepatitis-day/2014/hepa-final.pdf

142. World Health Organization (WHO). Hepatitis A outbreaks mostly affecting men who have sex with men - European Region and the Americas. Geneva / Available from: http://www.who.int/csr/don/07-june-2017-hepatitis-a/en/.

143. World Health Organization. The Global Prevalence of Hepatitis A Virus Infection and Susceptibility: A Systematic Review/ Available from: URL: whqlibdoc.who. int/hq/2010/WHO_IVB_10.01_eng. Pd.

144. Xia, G. Diagnosis of Hepatitis A Virus Infection: A Molecular Approach. / G. Xia, O. Nainan, G. Vaughan, H. Margolis// Clinical Microbiology Reviews. -2006. - V. 1, № 19. - P. 63 - 79.

145. Yilmaz, H. Genotypes of hepatitis a virus in Turkey: first report and clinical profile of children infected with sub-genotypes IA and IIIA/ H. Yilmaz, A. Karakullukcu, N. Turan, U.Y. Cizmecigil, A. Yilmaz, A.A. Ozkul, O. Aydin, A. Gunduz, M. Mete, F. Y. Zeyrek, T. T. Kirazoglu, J. A. Richt, B. Kocazeybek // BMC Infect Dis.- 2017. - V. 17. - P. 561.

146. Yoo, S.H. Clinical features and risk factors for severe complications among patients with acute hepatitis A virus infection in the Jeonbuk Province of Korea/ S.H. Yoo, I.H. Kim, J.W. Jang, C.H. Choi, J.C. Moon, J.K. Park, S.Y. Lee, S.H. Kim, S.W. Kim, S.O. Lee, S.T. Lee, D.G. Kim, E.Y. Cho, G.M. Jung// Korean J Gastroenterol. - 2014. - V.63, №1. - P.25 - 31.

147. Yoon, Y.K. Comparative analysis of disease severity between genotypes IA and IIIA of hepatitis A virus/ Y.K. Yoon, J.E. Yeon, J.H. Kim, H.S. Sim, J.Y. Kim, D.W. Park, J.W. Sohn, B.C. Chun, M.J. Kim // J Med Virol. - 2011. -V.83, №8. - P. 1308 - 1314.

148. Zhang, X. Comparison of effects of hepatitis E or A viral superinfection in patients with chronic hepatitis B / X. Zhang, W. Ke, J. Xie, Z. Zhao, D. Xie, Z. Gao // Hepatol Int. - 2010. - V.4, №3. - P. 615 - 620.