Клинико-эпидемиологическая характеристика бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Давыдова, Татьяна Кимовна

• Давыдова, Татьяна Кимовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Давыдова, Татьяна Кимовна

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Эпидемиология бокового амиотрофического склероза.

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе бокового амиотрофического склероза.

1.3 Дифференциальная диагностика бокового амиотрофического склероза с другими вариантами болезней двигательного неврона.

Глава 2 Материалы и методы исследования.

2.1 Общая характеристика клинического материала.

2.2 Клинические и эпидемиологические методы исследования.

2.2.1 Клинические методы исследования.

2.2.2 Эпидемиологические методы исследования.

2.2.3 Дополнительные методы исследования.

2.2.4 Методы статистической обработки.

Глава 3 Клиническая характеристика больных с боковым амиотрофическим склерозом за 30 лет.

3.1 Описание клинических форм по O.A. Хондкариану.

3.2 Дифференциальная диагностика семейной формы бокового амиотрофического склероза с X - сцепленной бульбарно-спинальной амиотрофией Кеннеди.

Глава 4 Эпидемиологическая характеристика больных с боковым амиотрофическим склерозом в Республике

Саха (Якутия) и факторы риска.

4.1 Климато-географическая характеристика Республики

Саха (Якутия).

4.2 Заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом в Республике Саха (Якутия).

4.3 Распространенность боковым амиотрофическим склерозом в Республике Саха (Якутия).

4.4 Смертность от бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия).

4.5 Аналитическая эпидемиология.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологическая характеристика бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия)»

Актуальность темы. Проблема болезней двигательного нейрона (БДН) в клинической неврологии приобрела особую значимость в последние 10 лет. Это связано с увеличением заболеваемости и омоложением возраста больных. Боковой амиотрофический склероз (БАС) является ведущим заболеванием в группе БДН и характеризуется быстрым прогрессированием, приводящим к инвалидизации и летальному исходу [Завалишин И.Н., 2007, Скворцова В.И.и соавт., 2005 ].

Согласно классификации F.Norris [Norris F.N.,1993], в 80% случаев БДН представлена БАС, в 8% - редкой формой ПМА (прогрессирующей мышечной атрофией) и в 2% - первичным боковым склерозом (ПБС). Известно, что большинство заболеваний в группе БДН относятся к тяжелым нейродегенеративным заболеваниям и проявляются поражениями центральных и периферических мотонейронов. Этиология некоторых из них, в частности БАС, до сих пор остается неуточненной. В последние годы достигнуты успехи в понимании механизмов патогенеза БАС, в частности, роли повторной гипоксии, свободно-радикального повреждения клеток и апоптоза [Захарова М.Н. и др., 2005].

БАС привлекает внимание исследователей уже более 100 лет с момента открытия его F.Aran в 1847 г. и клинического описания J.Charcot и A.Joffray в 1869 г. БАС является одним из наиболее активно изучаемых в 1990-е годы заболеваний нервной системы. При БАС известны, как семейные, так и спорадические случаи. Одной из причин семейной формы БАС являются мутации в гене медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы (СОД1) [Rozen D.R. et al.,1993]. В целом, мутации в гене СОД1 найдены примерно в 20% семей с БАС. Однако роль этого гена в патогенезе спорадических случаев БАС точно не определена.

На сегодняшний день отсутствуют специфические методы диагностики, не установлен первичный биохимический дефект. Диагноз БАС устанавливается клинически по Эль-Эскориальным критериям [Brooks B.R. tn al. 1994] и подтверждается ЭНМГ. В связи с этим, новые сведения об особенностях клинического течения в различных регионах, выявление и подтверждение молекулярно-генетическими методами фенотипически схожих заболеваний является актуальным для генетического поиска новых форм наследственных БДН.

Боковой амиотрофический склероз - самая частая из прогрессирующих болезней мотонейронов. Это яркий пример системного поражения нейронов и, наиболее тяжелое из дегенеративных заболеваний ЦНС. Заболеваемость в мире составляет 1-5 случая на 100 тыс. в год, без учета эндемичных территорий [Завалишин И.А. с соавт.,1999], распространенность от 0,8-7,3 случаев на 100 тыс.населения [Annegers J.F.et al,1991; Захарова М.Н.,2007], а на некоторых тихоокеанских островах (Гуам, Новая Гвинея) — гораздо выше, от 14-55 случаев на 100 тыс. нас. [Хондкариан O.A. и соавт.,1978; Завалишин И.А.,2007]. В США и в Европе мужчины болеют несколько чаще женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1 [Скворцова В.И. и соавт.2005]. Подавляющее большинство случаев носит спорадический характер, семейные случаи составляют 5-10% [Siddique Т., Deng Н.-Х.Д996].

За последние десятилетия> проведен ряд исследований, изучающих эпидемиологические характеристики БАС в разных регионах мира. Одной из характерных тенденций является постепенное увеличение числа случаев БАС в ряде регионов мира, что, учитывая нерешенные проблемы в понимании этиологии, патогенеза и методов лечения этого заболевания, является серьезной медико-социальной проблемой. Результаты эпидемиологических исследований крайне важны для определения основных направлений последующих научных исследований и определения задач для развития специализированной помощи. В настоящее время данные о распространенности БАС в мире и в России достаточно противоречивы, а в Республике Саха (Якутия) не проводились. В связи с этим представляется актуальным изучение клинико-эпидемиологических особенностей БАС в

Республике Саха (Якутия), что позволит значительно улучшить диагностику, объем и качество медико-социальной помощи этой группе больных.

Цель исследования: Дать клиническую и эпидемиологическую характеристику случаев бокового амиотрофического склероза в Республике Саха (Якутия) для улучшения медико-социальной помощи больным.

Задачи исследования:

1.Провести анализ распространенности и смертности при боковом амиотрофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 2006 по 2008 гг. с использованием персонифицированного регистра.

2.Провести анализ заболеваемости при боковом амиотрофическом склерозе в Республике Саха (Якутия) за период с 1989г. по 2008г. с использованием персонифицированного регистра.

3.На основании катамнестических исследований с 1979г. по 2008г. выявить структуру и различные варианты течения бокового амиотрофического склероза, изучить особенности клинического течения заболевания с использованием персонифицированного регистра.

4.Выявить вклад вероятных факторов риска в развитии бокового амиотрофического склероза.

Научная новизна. Впервые в Республике Саха (Якутия) изучены распространенность, заболеваемость и смертность при боковом амиотрофическом склерозе, проведены катамнестические исследования обратившихся больных за 30-летний период. Впервые в Якутии внедрен метод персонифицированного регистра БАС на базе неврологического отделения Республиканской больницы №2-Центра экстренной медицинской помощи (РБ№2-ЦЭМП).

Впервые определен вклад отдельных факторов и их сочетаний, влияющих на развитие заболевания (возраст, место проживания, курение, физический труд). Впервые выявлены наиболее частые клинические формы, и редкие варианты течения заболевания в Республике Саха (Якутия). Выявлен семейный случай БДН в якутской этнической группе с аутосомнодоминантным типом наследования и клиническим полиморфизмом в рамках одной семьи (классический БАС с преимущественным поражением периферического мотонейрона и прогрессирующая мышечная атрофия)

Практическая значимость работы. Полученные в результате исследования данные по распространенности, заболеваемости и смертности с использованием персониицированного регистра БАС дают достоверную информацию о количестве больных по РС(Я), а также по отдельным районам республики, что позволит органам практического здравоохранения планировать эффективную медико-социальную помощь больным. Впервые в республике проведен успешный опыт длительной искусственной вентиляции легких в домашних условиях, с использованием портативных аппаратов для неинвазивной ИВЛ. Выявлены достоверные факторы риска развития БАС, среди которых есть модифицируемые, такие как курение и тяжелый физический труд. Пропаганда отказа от курения, улучшение технологии производства с повышением образовательного уровня населения, могут явиться одними из профилактических мер предупреждения БАС.

Проведенная работа по дифференциальной диагностике БАС с другими формами БДН позволила описать редкие формы достоверного и подозреваемого БАС, а также выявить редкую форму моногенной наследственной патологии, клинически напоминающую БАС - спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди. Создан банк ДНК больных с БДН на базе медико-генетической консультации Республиканской больницы №1-Национального центра медицины (РБ№1-НЦМ). Результаты, полученные в исследовании, позволят значительно улучшить диагностику данного заболевания на более ранних этапах клинического развития БАС в Республике Саха (Якутия).

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Давыдова, Татьяна Кимовна

выводы

1. Стандартизованный показатель распространенности бокового амиотрофического склероза в Якутии вырос с 1,7 на 100 тыс. населения в 2006 г. до 3,0 на 100 тыс. населения в 2008 г. Наблюдается неравномерность распространения случаев БАС в Якутии, наиболее высокие показатели распространенности в Центральном и Южном регионах республики и низкие в Восточном и Северном регионах (в Центральном регионе - 1,6 случаев, в Южном - 3,0 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Северном - 0,7 случаев на 100 тыс. населения в 2008 г., в Восточном и Западном регионах, случаев БАС в 2008 г. не регистрировалось).

2. Смертность от БАС за период с 2006-2008 гг. увеличилась: стандартизованный показатель смертности составил 0,7 в 2006 г. и 0,9 на 100 тыс. населения в 2008 г. Длительность заболевания у умерших больных составила 27,6 ± 9,8 мес. у мужчин и 25,6 ± 5,9 мес. у женщин. Обнаружена достоверная обратная корреляция между возрастом и длительностью заболевания у мужчин.

3. Заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом имеет тенденцию к росту. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 0,3 на 100 тыс. населения в 2006 г. и 0,7 на 100 тыс. населения в 2008 г., что выше, чем в центральных областях России. Наблюдается неравномерность случаев заболеваемости БАС в Якутии: наиболее высокие показатели отмечались в Центральном и Южном регионах республики и низкие - в Северном и Восточном регионах (в Южном регионе - 1,0 на 100 тыс. населения, в Центральном регионе 0,5 на 100 тыс. населения в 2008г., в Восточном и Северном регионах с 2006 по 2008 гг. случаев БАС не зарегистрировано).

4. Средний возраст больных БАС составил 50,1 ± 10,5 лет, что свидетельствует о более раннем начале заболевания в Республике Саха (Якутия) в сравнение с европейскими и российскими данными.

Статистически значимых различий среднего возраста больных мужчин (49,7 ± 10,5) и женщин (50,8 ± 9,4) не выявлено (р = 0,4).

5. Катамнестические исследования за период с 1979 по 2008 гг., показали, что среди клинических форм бокового амиотрофического склероза преобладают шейно-грудная в 43,3 % и бульбарная в 35,6 % случаев БАС. Чаще встречается классический вариант течения заболевания с одновременным поражением центрального и периферического мотонейрона в 87,5 % случаев БАС. Сегментарно-ядерный вариант течения установлен в 9,6 %, пирамидный вариант течения БАС в 2,8 % случаев. Полученные данные сопоставимы с соответствующими российскими показателями.

6. Прогностически значимыми факторами риска развития бокового амиотрофического склероза в РС (Я) являются тяжелый физический труд, курение и проживание в сельской местности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения диагностики БДН необходимо продолжить ведение персонифицированного регистра с алгоритмом обследования больных БАС в РС(Я) на базе неврологического отделения РБ № 2 - ЦЭМП.

2. В целях совершенствования дифференциальной диагностики, с учетом генетического груза в РС(Я), необходимо шире использовать методы медико-генетического консультирования для больных с БДН. Создание банка ДНК больных БДН создаст фундамент для дальнейших молекулярно-гене-тических исследований и позволит в будущем разработать методы предупреждения и лечения этого тяжелого заболевания центральной нервной системы.

3. Необходимо расширить паллиативную помощь больным, в том числе медико-социальную и психологическую. Необходимо внедрить комплексную программу паллиативного лечения, замедляющую прогрессирование и влияющую на выживаемость больных.

4. Пропаганда здорового образа жизни, в том числе отказ от курения, развитие технологии производства с целью исключения тяжелого физического труда, соблюдение охраны труда на производстве с повышением образовательного уровня населения, могли бы стать факторами, предупреждающими развитие бокового амиотрофического склероза в Якутии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Давыдова, Татьяна Кимовна, 2010 год

1. Андерсен П.М. Генетика бокового амиотрофического склероза // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. № 3. С. 54-63.

2. Боковой амиотрофический склероз: рук. для врачей / Под ред. И.А. Завалишина. М.: Евразия, 2007. 447 с.

3. Болезнь Кеннеди в Якутии / М.Н. Коротов, Н.Р. Максимова, И.А. Николаева, С.К. Степанова // Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения неврологических заболеваний на Севере: материалы межрегион, науч.-практ. конф. Якутск, 2008. С. 64-65.

4. Ботвинко Т.М., Герасимова М.М. Трудности в диагностике бокового амиотрофического склероза и его эпидемиология в Тверской области // Юбилейная X конференция «Нейроиммунология», 28-31 мая, 2001. М., 2001. С. 223-297.

5. Бравина Р.И. Погребальные обряды якутов (У11-Х1Х вв.). Якутск, 1996. С. 90.

6. Генетическое своеобразие населения Якутии по данным аутосомных локусов / И.Ю. Хитринская, Ф.А. Степанов, В.П. Пузырев и др. // Медико-генетическое исследование Республики Саха (Якутия). Якутск: Изд-во СО РАН, 2002. С. 41-54.

7. Демографический справочник по Республике Саха (Якутия). Якутск, 2008. 128 с.

8. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 4. С. 60-64.

9. П.Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и окислительный стресс: дис. . д-ра мед. наук. М., 2001. 257 с.

10. Зуев В.А., Завалишин H.A., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных. М.: Медицина, 1992. 230 с.13 .Иерусалимский А.П., Малкова H.A. Рассеянный склероз. Новосибирск, 2006. С. 25-36.

11. Изменения нейротрансмиттеров при боковом амиотрофическом склерозе / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин, A.B. Костюк и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. № 4. С. 78-85.

12. Изучение этиологии амиотрофического бокового склероза / Л.А. Зильбер и др. // Вестн. АМН СССР. 1971. № 6. С. 32-39.

13. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.:МИА, 2002. 591с.

14. Леонов В.П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах. Томск: Изд-во ТГУ, 1990. 76 с.

15. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). М.: Медицина, 2003. Т. 3. С. 463.

16. Меркулова Д.М., Меркулов Ю.Г., Гехт Б.М. Дифференциальная диагностика БАС и моторной мультифокальной нейропатии // Боковой амиотрофический склероз: сб. докл. М., 2005. С. 97-102.

17. Молекулярно-генетические и биохимические исследования патогенеза БАС в российской популяции / В.И. Скворцова и др. // Боковой амиотрофический склероз: сб. докл. М., 2005. С. 25-35.

18. Моторная мультифокальная невропатия — заболевание, имитирующее боковой амиотрофический склероз / Д.М. Меркулова, О.В. Головкина, Ю.А. Меркулов, Ю.В.Кононенко // Рос. мед. журн. 2006. № 2. С. 18-23.

19. Мусаева Л.С. Пирамидный синдром при боковом амиотрофическом склерозе (Клинико-морфол. сопоставления): автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.37 с.

20. Никитин С.С. Боковой амиотрофический склероз // Лечение нервных болезней. 2006. № 2. С. 13.

21. Попова Л.М. Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни. М.: Медицина, 1998. 144 с.

22. Приказ МЗ и медицинской промышленности от 29 апреля 1994г. № 82 «О порядке проведения патологоанатомических вскрытий».

23. Самошкина О.И. Клинико-эпидемиологические особенности бокового амиотрофического склероза в Санкт-Петербурге и Ленинградской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2007. 26 с.

24. Скворцова В.И., Смирнов А.П. Клинико-эпидемиологическое исследование болезни двигательного неврона в Москве // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. № 3. С. 53.

25. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. № 1. С. 4-12.

26. Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, Г.Н. Левицкий и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. № 1. С. 44-49.

27. Хондкариан О. А., Максудов Г. А. К эпидемиологии бокового амиотрофического склероза//Вестн. АМН. 1970. № 1. С. 83-86.

28. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз. М., Медицина, 1978. 264 с.

29. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis / A.L. Nishimura, M. Mitne-Neto, H.C.A. Silva et al. // Am. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 75. P. 822-831.

30. Ahmad O.B., Boschi-Pinto C., Lopez A.D. Age standardization of Rates: A New WHO Standart, 2001.

31. ALS in Rochester, Minnesota, 1925-1977 / S. Juergens, L. Kurland, H. Okazaki et al. //Neurology. 1980. Vol. 30. P. 463-470.

32. Altered reactivity of superoxide dismutase in familian amyotrophic lateral sclerosis / M. Wiedau-Pazos, J.J. Goto, S. Rabizadeh et al. // Science. 1996. Vol. 271. P. 446-447.

33. Amyotrophic lateral sclerosis. A study of its presentation and prognosis / S. Gabbay, E. Kahana, N. Zilber et al. // J. Neurol. 1985. Vol. 232. P. 295-300.

34. Amyotrophic lateral sclerosis in Limousin (Limoges area, France) / F. Chazot, J.M. Vallat, J. Hugon et al. // Neuroepidimiology. 1986. Vol. 5. P. 39-46.

35. Amyotrophic lateral sclerosis mortality in the United States, 1979-2001 / J. Sejvar, R. Holman, J. Bresee et al. // Neuroepidemiology. 2005. Vol. 25. P. 144-145.

36. Amyotrophic lateral sclerosis: correlation between clinical picture and neurophysiological testing / M.T. Desiato, M.D. Caramia, P.M. Rossini et al. // Can. J. Neurol. Sci. 1993. Suppl. 4. P. 84.

37. Amyotrophic lateral sclerosis: occurrence of Bunina bodies in the locus ceruleus pigmented neurons / K. Iwanaga, K. Wakabayashi, Y. Honma et al. // Clin Neuropathol. 1997. Vol. 16. P. 23-26.

38. Andersen P.M., Morita M., Brown Jr. R.H. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: an overview // Amyotrophic lateral sclerosis. Eds. Brown Jr. R.H., Meininger V., Swash M. Martin Dunitz Ltd, 2000. P. 223-250.

39. Ashworth B. Trial of crisoprodol in multiple sclerosis // Practitioner. 1964. Vol. 192. P. 540-542.

40. Barnes M. An overview of the clinical management of spasticity // Upper motor neuron syndrome and spasticity / Eds. M. Barnes and R. Johnson, New York, London, Cambridge University Press, 2001. P. 1-11.

41. Belli S., Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? // Eur. J. Epidemiol. 2005. Vol. 20. P. 237-242.

42. Ben Hamida M., Hentati F., Ben Hamida C. Hereditary motor system diseases. (Chronic juvenile amyotrophic lateral sclerosis). Conditions combining a bilateral pyramidal syndrome with limb and bulbar amyotrophy //Brain. 1990. Vol. 113. P. 347-363.

43. Boniface S.J., Mills K.R., Schubert M. Responses of single spinal motoneurons tomagnetic brain stimulation in healthy subjects and patients with multiple sclerosis // Brain. 1991. N 114 (Pt IB). P. 643-62.

44. Brody J., Edgar A., Gillespie M. Amyotrophic lateral sclerosis. No increase among US construction workers in Guam // JAMA. 1978. N 240. P. 551560.

45. Brooks B. The role of axonal transport in neurodegenerative disease spread: A meta-analysis of experimental and clinical poliomyelitis compares with amyotrophic lateral sclerosis // Can. J. Neurol. Sci. 1991. Vol. 18. P. 435438.

46. Brooks B. Clinical epidemiology of ALS // Neurologic Clinics J. E. Riggs, ed. Vol. 14. Philadelphia, WB Saunders, 1996. P. 399-420.

47. Brown M., Holland R., Hopkins W. Motor nerver sprouting // Ann. Rev. Neurosci. 1981. Vol. 4. P. 17-42.

48. Brown R.J., Jaatoul N. Amyotrophic lateral sclerosis // Arch Neurol. 1974. Vol. 30. P. 242-248.

49. Brown W., Chan K. Spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis: patho-physiology and motor unit counting // Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. V. Meininger, M. Swash. London, Martin Dunitz Ltd, 2000. P. 145-160.

50. Bruijn LI., Miller T.M., Cleveland D.W. Unravelling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS // Ann Rev Neurosci. 2004. Vol. 27. P. 723-749.

51. Brown R.H. SOD1 aggregatase in ALS: cause, correlate or consequence? // Nat. Med. 1998. Vol. 4. P. 1362-1364.

52. Chio A. Risk factors in the early diagnosis of ALS: European epidemiological studies // Amyotroph Lateral Scler. and Other Motor Neuron Disord. 2000. Vol. 1, Suppl. 1. P. 13-18.

53. Christensen P., Hojer-Pedersen E., Jensen N. Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in two Danish counties // Neurology. 1990. Vol. 40. P. 600-604.

54. Clinical heterogeneity of familial motor neuron disease: Report of 11 pedigrees from a population-based study in Scotland / A. Chancellor,

55. H. Eraser, R. Swingler et al. // J. Neurol. Sci. 1994. Vol. 124. P. 75-76.

56. Cognitive deficits, emotional lability, quality of life and depression in ALS patients / A. Gauthier, A. Vingola, V. Pasian et al. // Neurology. 2006. Vol. 66, suppl. 2. P. Al35.

57. D90A-SOD1 mediated amyotrophic lateral sclerosis: a single founder for all cases with evidence for a cis-acting disease modifier in the recessive haplotype / M.J. Parton, W. Broom, P.M. Andersen et al. // Hum. Mutat. 2002. Vol. 20. P. 473.

58. Daube J.R. Electrophysiologic studies in the diagnosis and prognosis of motor neuron disease //Neurol Clin. 1985. Vol. 3. P. 473-493.

59. Deapen D., Henderson B. A case-control study of amyotrophic lateral sclerosis//Am. J. Epidemiol. 1986. Vol. 123. P. 790-799.

60. Deletion of the hypoxia-responsive element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration / B. Oosthuyse, L. Moons, E. Storkebaum et al. // Nat. Genet. 2001. Vol. 28. P. 131-138.

61. Denny-Brown D. Clinical problems in neuromuscular physiology // Am. J. Med. 1953. Vol. 15. P. 368-390.

62. Descroptive epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Japan, 19952001 / K. Okamoto, G.Kobashi, M. Washio et al. // J. Epidemiol. 2005. Vol. 15. P. 20-23.

63. Diseases of the anterior horn cell / R.S. Wadia, R. Karandikar, S. Pallod et al. // J. Assoc. Phys. India. 1972. Vol. 200. P. 415-423.

64. Distribution of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics / A. Landtblom, T. Riise, A. Boiko, B. Soderfeldt // Neuroepidemiology. 2002. Vol. 21. P. 167-179.

65. Drubin D.G., Kirschner M.W. Tau protein function in living cells // J. Cell Biol., 1986. Vol. 103. P. 2739-2746.

66. Effects of voluntary contraction on descending volleys by transcranial stimulation in conscious humans / V. Di Lazzaro, D. Restuccia, A. Olivero et al. // J. Physiol. 1998. Vol. 508. P. 625-633.

67. Eisen A., Pant B., Stewart H. Cortical excitability in ALS: a clue to pathogenesis // Can. J. Neurol. Sci. 1993. Vol. 20. P. 11-16.

68. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis / B.R. Brooks, R.G. Miller, M. Swash, T.L. Munsat // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000. Vol. 1, N 5. P. 293-299.

69. Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis / M.E. Cudkowicz, D. Kenna-Yasek, P.E. Sapp et al. // Ann Neurol. 1997. Vol. 41, N2. P. 210-221.

70. Estimating the occurrence of amyotrophic lateral sclerosis among Gulf War (1990-1991) veterans using capture-recapture methods / C. Coffman, R. Horner, S. Grambow et al. // Neuroepidemiology. 2005. Vol. 24. P. 141-150.

71. Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motoneurons / T.L. Parkes, A.J. Elia, D. Dichinson et al. // Nat. Genet. 1998. Vol. 19. P. 171-174.

72. Familial adult motor neuron disease: amyotrophic lateral sclerosis / D.M. Mulder, L.T. Kurland, D.M. M. K.P. Offord et al. // Neurology. 1986. Vol. 36. P. 511-517.

73. Focal loss of glutamate transporter EAAT2 in transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis / D.S. Howland, J. Liu, Y. She et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 1604-1609.

74. Frontal lobe function in amyotrophic lateral sclerosis: a neuropsychologic and positron emission tomography study / A. Ludolph, K. Lange, M. Regard et al. // Acta.Neurol. Scan. 1992. Vol. 85. P. 81-89.

75. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) clinical studies in ALS -paradigms, problems and promises / B.R. Brooks, K. Bushara, A. Khan et al. // Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2000. Vol. 1, Suppl. 2. P. 23-32.

76. Gajdusek D., Salazar A., Amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonian syndromes in high incidence among the Auyu and Jakai people of West Guinea//Neurology. 1982. Vol. 32. P. 107-126.

77. Garruto R., Yase Y. Neurodegenerative disorders of the western Pasific: The search for mechanisms of pathogenesis // Trends Neurosci. 1986. Vol. 9. P. 268-374.

78. Garruto R., Yanagihara R. Amyotrophic lateral sclerosis in the Mariana islands // Handbook of Clinical Neurology / P.J. Vinken et al. (eds). Vol 59. Diseases of the Motor System. Elsevier, Amsterdam: Elsevier, 1991. P. 253-271.

79. Geographic distribution of motor neuron disease and correlation with possible etiologic factors / N. Bharucha, B. Schoenberg, R. Raven R. et al. //Neurology. 1983. Vol. 33. P. 911-915.

80. Glutamate or aspartate as a possible neuro- transmitter of the cerebral cortico-fugal fibers in the monkey / A. Young, J. Penney, G. Dauth et al. //Neurology. 1983. Vol. 33. P. 1513-1516.

81. Gowers W.R. A manual of diseases of the nervous system. Vol. I. Ed. 3. Plakiston, Philadelphia, 1899. P. 531-558.

82. Hirano A., Kurland L.T., Krooth R.S. Parkinsonism-dementia complex, an endemic disease on the island of Guam. I. Clinical features // Brain. 1961a. Vol. 84. P. 642-661.

83. Hirano A., Malamud N., Kurland L. Parkinsonism-dementia complex, an endemic disease on the island of Guam. II. Pathological features // Brain. 1961b. Vol. 84. P. 662-679.

84. Hirano A., Iwata M. Pathology of motor neurons with specific reference of amyotrophic lateral sclerosis // Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. T. Tsubaki, Y. Toyokura. Baltimore: University Park Press, 1978. P. 107-133.

85. Hirano A. Neuropathology of ALS: an overview // Neurology. 1996. Vol. 47, N 4, Suppl 2. P. 63-66.

86. Hirano A. Neurons and Astocytes. Textbook of Neuropathology. 3-rd ed. / Eds. Davis R., Robertson D. Williams £ Wilkins, 1997. P. 1-109-60.

87. Hirano A., Inoue K. Early pathological changes of amyotrophic lateral sclerosis. Electron microscopic study of chromatolysis, spheroids and Bunina bodies // Neurol. Med. (Tokyo). 1980. Vol. 13. P. 148.

88. Hirano M., Kurland L. Pathoanatomic changes in amyotrophic lateral sclerosis on Guam// Arch. Neurol. 1961. N 15. P. 401-415.

89. Hosmer David W., Lemeshow Stanley. Applied logistic regression. 2nd ed. John Wiley & Sons, Inc. 2000. 397 pp.

90. Hudson A. Amyotrophic lateral sclerosis and its association with dementia, parkin-sonism and other neurological disorders // Brain. 1981. Vol. 104. P. 217-247.

91. Ince P.G., Lowe J., Shaw P.J. Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology // Neuropathology and Applied Neurobiology. 1998. Vol. 24. P. 104-117.

92. Ince P. Neuropathology // Amyotrophic lateral sclerosis. Eds. Brown R., Meininger V., Swash M. Martin Dunitz, London, 2000. P. 83-112.

93. Incidence and prevalence of amyotrophic lateral sclerosis in Harris County, Texas, 1985-1988 / J.F. Annegers et al. // Arch. Neurol. 1991. Vol. 48. P. 589-593.

94. Jokelainen M. Amyotrophic Lateral Sclerosis in Finland. 2. Clinical characteristics // Acta. Neurol. Scand. 1977. Vol. 56. P. 194-204.

95. Kunst C.B. Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis // Am. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 75. P. 933-947.

96. Kurland L., Mulder D., Epidemiologocal investigations of high-incidence amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonism-dementia on Guam //Neurology. 1955. Vol. 5. P. 182-196.

97. Kurtze J. MS epidemiology world wide. One view of current status //Acta. Neurol. Scand. 1995. Vol. 91, suppl. 161. P. 23-33.

98. Li T., Alberman E., Swash M. Clinical features and association of 560 cases of motor neuron disease // J. Neurol. Neurosurg. Psycyiatry. 1990. Vol. 53. P. 1043-1045.

99. Linkage of familiar amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal dementia to chromosome 9q21 q22 / B.A. Hosier, T. Siddique, P.C. Sapp et al. // JAMA. 2000. Vol. 284. P. 1664-1669.

100. Mamede de C., Swash Michael. Can selection of rapidly progressing patients shorten clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis? // Archives of neurology. 2006. Vol. 63, N 4. P. 557-560.

101. Martin L.J. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of a programmed cell death mechanism // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999. Vol. 58, N 5. P. 459-471.

102. Mitsumoto H., Chad D.A., Pioro E.P. History, terminology and classification of ALS. Amyotrophic lateral sclerosis. FA. Davis Company, Philadelphia, 1998. P. 3-17.

103. Mitsumoto H., Chad D., Prioro E. Functional neuroanatomy of the motor system // Amyotrophic lateral sclerosis. F.A. Davis Company Philadelphia, 1998. P. 34-44.

104. Morphometric and biochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis / W.G. Bradley, P. Good, G.G. Rasool et al. // Muscle Nerve. 1993. Vol. 16. P. 1213-1219.

105. Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury / A.G. Reaume, J.L. Elliott, E.K. Hoffman et al. // Nat. Genet. 1996. Vol. 13. P. 43-47.

106. Motor-evoked s in primary lateral sclerosis / W.F. Brown, G.C. Ebers, A.J. Hudson et al. // Muscle Nerve. 1992. Vol. 15. P. 626-629.

107. Moyer P. New data saggest link between military service and risk for ALS // Neurol. Today. 2004. Vol. 4, N 8. P. 14-19.

108. Multifocal motor neuropathy: electrodiagnostic features / V. Chaudhry, A.M. Corse, D.R. Cornblath et al. // Muscle Nerve. 1994. Vol. 17. P. 198-205.

109. Murros K., Fogelholm R. Amyotrophic lateral sclerosis in Nova Scotia // Adv. Exp. Med. Biol. 1987. Vol. 209. P. 345-349.

110. Mutant dynactin in motor neuron disease / I. Puis, C. Jonnakuty, B.H. Lamonte et al. //Nat. Genet., 2003. Vol. 33. P. 455-456.

111. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis / D.R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson et al. //Nature. 1993. Vol. 362. P. 59-62.

112. Nakano I., Hashizume Y., Tomonaga T. Bunina bodies in neurons of themedullary reticular formation in a case of amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol (Berl). 1990. Vol. 79. P. 689-691.

113. Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment / A. Pramotorova, J. Laganiere, J. Roussel et al. // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 3369-3374.

114. Neurophysiological evaluation of the central nervous impulse propagation in patients with central motor disorders / M.D. Caramia, G. Bernardi, F. Zarola, P.M. Rossini // EEC Clin. Neurophysiol. 1988. Vol. 70. P. 16-25.

115. No association of the SOD 1 locus and disease susceptibility or phenotype in sporadic ALS / W. Broom, M. Parton, C. Vance et al. //Neurology. 2004. Vol. 63. P. 2419-2422.

116. Onset, natural history and outcome in idiopathic adult motor neuron disease / F. Norris, R. Shepherd, E. Denys et al. // J. Neurol. Sci. 1993. Vol. 118. P. 48-55.

117. Patel A.M., Pandya S.S., Razaak Z.A. Juvenile neurogenic megamonomelia (hypertrophia musculorum neuropathia) // Neurology (India). 1974. Vol. 22. P. 15-22.

118. Phenotypic and genotypic heterogeneity of dominantly inherited amyotrophic lateral sclerosis / A. Chio, F. Brignolio, P. Meinery, D. Schiffer // Acta Neurol Scand. 1987. Vol. 75. P. 277-282.

119. Price D.L., Sisodia S.S., Borchelt D.R. Genetic neurodegenerative diseases: the human illness and transgenic models // Science. 1998. Vol. 282. P. 1079-1083.

120. Primary lateral sclerosis: Clinical features, neuropathology and diagnostic criteria / C.E. Pringle, A.J. Hudson, D.G. Munoz et al. // Brain. 1992. Vol. 115. P. 495-520.

121. Przedborski S., Vila M., Jackson-Lewis V. Series introduction. Neurodegeneration: what is it and where are we? // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 3-10.

122. Rapidly progressive aphasic dementia and motor neuron disease / R. Caselli, A. Windebank, C. Petersen et al. // Ann. Neurol. 1993. Vol. 33. P. 200-207.

123. Severely increased risk of amyotrophic lateral sclerosis among Italian professional football players / A. Chio, G. Benzi, M. Dossena et al. //Brain. 2005. Vol. 128. P. 472-476.

124. Shaw P. Biochemical pathology // Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. R. Brown, V. Meininger, M. Swash. London, Martin Dunitz, 2000. P. 113-132.

125. Shumway-Cook A., Woollacott M. Motor control: theory and practical applications. New-York, Lippincott Williams&Wilkins, 2001. 614 P

126. Siao Tick Chong, Vucic S., Cros D. Multiple sclerosis presenting as lower motor neuron wasting and weakness of the distal upper extremity // Neurology. 2003. Vol. 61, N 9. P. 1303-1304.

127. Siddique T., Deng H.-X. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis //Hum. Mol. Genet. 1996. Vol. 5. P. 1465-1470.

128. Spencer P.S. Guam ALS/Parkinsonism-Dementia: A long-latency neurotoxic disorder caused by «slow toxin (s)» in food? // Can. J. Neurol. Sci. 1987. Vol. 14. P. 347-357.

129. Spencer P.S., Kisby G. Handbook of ALS / R. Smith (ed). New York, 1992. P. 479-502.

130. Survival of 793 patiens with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period / D. Testa, R. Lovati, M. Ferrarini et al. // Amyotroph Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2004. Vol. 5. P. 208-212.

131. Swash M. Clinical features and diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. Brown Jr. R.H., Meininger V., Swash M. Martin Dunitz Ltd, 2000. P. 3-30.

132. Swash M., Desai J., Mistra V.P. What is primary lateral sclerosis? Review. //J. Neurol. Sci. 1999. Vol. 170. P. 5-10.

133. Swash M. Clinical features and diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis // Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. R. Brown, V. Meininger, M. Swash. London, Martin Dunitz, 2000. P. 3-30.1 >

134. Vergora J., Repetto G., Alvarez J. The axonal microtubular denasity is higher than normal in cibres innervating spastic muscles // J. Submicrosc. Cytal. Pathol. 1992. Vol. 24. P. 129-134.

135. Wadia R.S. Atypical forms of motor neurone disease in India. Amyotrophic lateral sclerosis / Eds. Brown Jr. R.H., Meininger V., Swash M. Martin Dunitz Ltd, 2000. P. 71-79.

136. Weiner L. Possible role of androgen receptors in Amyotrophic Lateral Sclerosis. A hypothesis // Arch. Neurol. 1980. Vol. 37. P. 129-131.

137. When is an apparent excess of neurologic cases epidemiologically significant? / C. Armon, J. Daube, P. O'Brien P. el al. // Neurology. 1991. Vol. 41. P. 1713-1718.

138. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases: Classification of neuromuscular disorders // J. Neurol. Sci., 1994. Vol. 124. P. 109-130.

139. Worms P. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies // J. Neurol. Sci. 2001. Vol. 191. P. 3-9.

140. X-linked dominant locus for late-onset familial amyotrophic lateral sclerosis / T. Siddique, S.T. Hong, B.R. Brooks et al. // Am. Soc. Hum. Genet. Meeting. 1998. April 27.-May 2.

141. Y-chromosomal evidence for a severe reduction in male population sire of Yakutsk / B. Pakendorf, B. Yjnar B., L.A. Tarskaya et al. // Human genetic. 2002. Vol. 110. C. 198.