Клинико-экспериментальное исследование влияния интрадермального введения модифицированной гиалуроновой кислоты на морфофукциональное состояние кожи с инволюционными изменениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Михайлова, Наталья Павловна

• Михайлова, Наталья Павловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Михайлова, Наталья Павловна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Старение как общебиологическая и социальная проблема

1.2. Характеристика теорий старения

1.3. Основные принципы геропрофилактической терапии

1.4. Современные представления о старении кожи

1.5. Инъекционные методы коррекции возрастных изменений

кожи в эстетической медицине

1.6. Гиалуроновая кислота в антивозрастной терапии кожи

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика экспериментальных

исследований

2.2. Общая характеристика обследованных пациенток

2.3. Неинвазивные методы оценки морфо-функциональных параметров кожи пациенток

2.4. Методы введения модифицированной гиалуроновой

, кислоты

2.5. Методы статистической обработки результатов .

, исследования

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Результаты морфологического исследования подкожного введения гелей гиалуроновой кислоты, немодифицированной и модифицированной витаминами, аминокислотами и олигопепти-дами

3.1.1 Результаты макроскопии мест подкожного введения

гелей

3.1.2. Гистологическое и гистохимическое изучение тканевой

реакции и резорбции гелевых имплантатов

3.2. Результаты гистологического изучения внутрикожного введения гелей немодифицированной и модифицированной гиалуроновой кислоты

3.2.1. Результаты гистологического и гистохимического

изучения

3.2.2. Результаты изучения полутонких срезов

3.2.3. Трансмиссионная электронная микроскопия

3.3. Исследование клинических и морфофункциональных параметров кожи у пациенток разного возраста до и после введения мо-

щфицированной гиалуроновой кислоты

3.3.1. Клиническая оценка эффективности и переносимости

препаратов модифицированной гиалуроновой кислоты

3.3.2. Влияние инъекций модифицированной гиалуроновой кислоты на эластическую способность кожи

3.3.3. Изменение функциональных характеристик кожи - уровня влажности, рН и сальности

3.3.4. Оценка изменений микротопографии кожи методом ультразвукового сканирования

3.3.5. Оценка изменений микрорельефа кожи

3.3.6. Оценка микротопографии кожи методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

БАВ - биологически активные вещества

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭ - диглицидиловые эфиры

ГАГ - гликозаминогликаны

ГК - гиалуроновая кислота

ИЛ - интерлейкины

ИМТ - индекс массы тела

КЛСМ - конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

Окраска Г-Э - окраска гематоксилином и эозином

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПГ - простагландины

РНК - рибонуклеиновая кислота

СРО - свободнорадикальное окисление

УФО - ультрафиолетовое облучение

ММП - матричные металлопротеазы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное исследование влияния интрадермального введения модифицированной гиалуроновой кислоты на морфофукциональное состояние кожи с инволюционными изменениями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

На сегодняшний день, вполне определенно можно констатировать, что среди многочисленных методик, применяемых с целью омоложения кожи в эстетической медицине и косметологии, инъекционные методы коррекции инволюционных изменений кожи привлекают особое внимание, как врачей, так и пациентов. Кроме того, в последнее время наблюдается тенденция к постоянному росту использования инъекционных методов терапии в коррекции инволюционных изменений кожи. Согласно отчету Американского общества эстетической и пластической хирургии (ASAPS) за 2009 инъекции гиалуроновой кислоты (ГК) занимают второе место среди других нехирургических методов омоложения кожи (1 313038 инъекций ГК в США, 2009 г.), уступая первенство лишь инъекциям токсина ботулизма типа А (2 557 068 инъекций в США, 2009 г.) [125].

Старение кожи, как частный случай старения всего организма можно рассматривать с точки зрения изменения стационарного состояния, при котором сложные соединения, например коллаген, эластин, кислые гликозами-ногликаны (ГАГ), в их числе гиалуроновая кислота (ГК), непрерывно синтезируются в ходе одних процессов и распадаются в ходе других. Для поддержания здоровья кожи крайне важна координация процессов синтеза-распада [145]. Так, например, существует четкое соответствие между интенсивностью обмена ГАГ, их белковых комплексов (протеогликанов) и коллагеновых белков дермы. От соотношения этих процессов зависит интенсивность старения кожи. С возрастом, либо при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды, это соотношение меняется в результате уменьшения скорости образования и возрастания скорости распада подобных биомолекул [22]. С этой позиции, стратегия, которую необходимо реализовать в инъекционной косметологии, должна быть направлена на создание физиологически благоприятной среды для усиления метаболической активности клеток кожи, что приводило бы к активации синтеза основных компонентов межклеточного

матрикса дермы [71]. В дерматологии существует опыт введения монопрепаратов на основе ГК, как нативной, так и частично стабилизированной [82, 109]. В инъекционной дерматологии первоначально гиалуроновой кислоте отводилась роль наполнителя межклеточного пространства, однако развитие экспериментальных и теоретических биофизических методов исследования полимеров дало толчок к изучению ГК, как природного регулятора ряда биологических процессов (миграция фибробластов и пролиферация эпителиальных клеток, стимуляция ангиогенеза, активация компонентов гомеостаза и др.). Определена значимость ГК, как одного из адаптогенов-синтоксинов и эффективного биологически активного вещества [72]. Определена значимость ГК как транспортного средства для доставки и контролируемого освобождения лекарственных средств [74].

Благодаря развитию новых технологий появилась возможность создания препаратов гиалуроновой кислоты модифицированной витаминами, микроэлементами, аминокислотами и олигопептидами с геропротекторным, в. том числе антиоксидантным действием. В результате появились препараты -„ для терапии инволюционных изменений кожи с ГК и витамином «С», глицином, пролином, лизином, валином, цистеином, метионином, глутатионом и пр. [72].

В научной литературе имеются сведения о способности витамина «С» влиять на образование ГАГов, в частности, ГК и хондроитинсульфата, и стимулировать пролиферацию фибробластов [141].Физиологическое действие витамина «С» связывают не только со стимулированием продукции коллагена, но также и с уменьшением продукции металлопротеиназ - ферментов, разрушающих коллаген дермы. В многочисленных работах подтверждена способность аскорбиновой кислоты (АК) улучшать состояние кожи, поддерживать ее здоровье, в том числе эффективно борясь с первичными признаками старения [54]. Аминокислоты: глицин, пролин, лизин, валин входят в состав основных белков межклеточного матрикса дермы. Их присутствие в инъекционных препаратах наряду с другими низкомолекулярными биорегуляторами и микроэлементами необходимо для запуска синтеза собственного

коллагена и эластина, что чрезвычайно важно для достижения устойчивого, пролонгированного во времени эффекта. Серосодержащие аминокислоты ци-стеин, метионин и трипептид глютатион очень мощные антиоксиданты, действующие на различных стадиях свободнорадикального цепного процесса окисления биомолекул [41].

В связи с вышеизложенным были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучить характер интрадермального введения ГК, модифицированной биологически активными веществами на морфофункциональное состояние кожи.

Задачи:

1. Изучить характер воздействия модифицированной ГК при подкожном и внутрикожном введении на морфологическую структуру и ультраструктуру кожи в эксперименте на крысах и минисвиньях.

2. Провести клиническую оценку эффективности и переносимости модифицированной ГК лицами с инволюционными изменениями кожи.

3. Исследовать функциональные параметры инволюционно измененной кожи в процессе интрадермального введения модифицированной ГК.

4. Оценить влияние модифицированной ГК на структурные компоненты кожи с инволюционными изменениями.

Научная новизна.

Впервые в эксперименте на крысах и минисвиньях изучен характер воздействия ГК, модифицированной биологически активными веществами (БАВ), на морфологическую структуру и ультраструктуру кожи в динамике при подкожном и внутрикожном введении.

Впервые показано, что модифицированная БАВ гиалуроновая кислота является биосовместимым и биологически инертным материалом, клинически значимая эффективность которого выше, чем у нативной (немодифицирован-ной ГК).

Впервые установлено, что при инъекционном введении гелей ГК, модифицированной витамином «С» (per se и в комплексе с аминокислотами), оли-гопептидами и фолиевой кислотой активизируется пролиферация фибробластов и неоангиогенез, усиливается синтез и фибриллогенез коллагена и эластина, но соединительнотканная капсула вокруг имплантата не формируется.

Впервые дана клиническая оценка влияния модифицированной ГК на структурные компоненты кожи с инволюционными изменениями.

Впервые доказано, что интрадермальное введение препаратов на основе ГК, модифицированной биологически активными веществами, такими, как витамины, аминокислоты, олигопептиды, создает физиологически благоприятную среду для усиления метаболической активности клеток кожи, что вызывает активацию синтеза основных компонентов межклеточного матрикса дермы, способствует омоложению кожи, снижает выраженность ее инволюционных изменений и улучшением ее функциональные параметров.

Проведена клиническая оценка эффективности и переносимости модифицированной ГК лицами с инволюционными изменениями кожи, что даст воз-, можность применять такие препараты в комплексной терапии инволюционных изменений кожи.

Практическая значимость.

Впервые применено интрадермальное введение модифицированной ГК, ковалентно связанной с биологически активными веществами, для коррекции инволюционных изменений кожи лиц разных возрастных групп; показана высокая эффективность и переносимость метода. Полученные результаты позволяют разработать патогенетические схемы лечения внешних признаков старения у лиц пожилого и старческого возраста, что позволит существенно повысит качество жизни таких пациентов.

Положения, выносимые на защиту: - Препараты ГК, модифицированной витаминами, аминокислотами, олиго-пептидами обладают хорошей биосовместимостью и переносимостью, постепенно резорбируются и не вызывают образования соединительно-

тканных капсул в месте введения и отрицательных реакций со стороны кожи.

— Интрадермальное введение модифицированной гиалуроновой кислоты приводит к существенному повышению регенеративного потенциала кожи и снижает степень проявления внешних признаков возрастной инволюции.

- Введение препараты на основе ГК, модифицированной биологически активными веществами, является новым перспективным высокоэффективным методом лечения инволюционных изменений кожи. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, октябрь 2010 г), XI Всероссийском съезде дерматовенерологов (Екатеринбург, ноябрь 2010), III международном форуме медицины и красоты (Москва, декабрь 2010 г), X Международном симпозиуме по эстетической медицине (Москва, январь 2011 г), Практикуме-форуме «Образовательные дни для специалистов эстетической медицины и косметологии (Алма-Ата, апрель 2011), Международной конференции Украинского общества эстетической медицины «Эстетическая медицина - проблемы и решения. Стандартизация подходов при коррекции возрастных изменений» (Одесса, июнь 2011 г), XI Международном симпозиуме по эстетической медицине (Москва, январь 2012), 2-ом Конгрессе Евро-азиатской ассоциации дерматовенерологов, V международном форуме медицины и красоты (Москва, март 2012), Конгрессе индустрии красоты Estet Beauty Ехро-2012 (Киев, апрель 2012), Форуме «Медицина Красоты» (Екатеринбург, июнь 2012), 15th International congress on neutron capture therapy. (10-14 September, 2012, Tsukuba, Japan), II Московском форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, октябрь 2012).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИЦ и кафедры кожных и венерических болезней ФППО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику работы лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИЦ и кафедре кожных и венерических болезней ФГТПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, используются в лечебной работе клиники эстетической медицины «Реформа».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 5 в журналах рецензируемых ВАК.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 173 литературных источника, из них 83 отечественных и 90 иностранных. Работа иллюстрирована 57 рисунками и 14 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Старение как общебиологическая и социальная проблема

Проблема старения - серьезная медицинская и социально-экономическая проблема. В связи с увеличением средней продолжительности жизни в мире происходит существенное изменение демографической структуры. По прогнозам ООН к 2050 году доля лиц в возрасте 60 лет и старше в общей структуре населения удвоится, а в развивающихся странах увеличится в 4 раза. Это ставит перед обществом задачу создать условия для полноценного участия пожилых людей во всех сферах жизни [1,48]. Развитие молекулярной биологии, генетики расширило наши представления о механизмах старения, позволило успешно бороться с основными заболеваниями, сокращающими продолжительность жизни. В рамках концепции здорового старения весьма актуальными являются также меры по улучшению качества активной жизни и, в первую очередь, сохранение и поддержание молодого и привлекательного внешнего вида, что плодотворно скажется на вкладе пожилых людей в развитие всего общества.

1.2. Характеристика теорий старения

Несмотря на успехи геронтологии, в настоящее время нет единой общепринятой концепции старения, однако существует более 100 гипотез, описывающих причины старения. Среди них выделяют стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения; классифицируют теории по уровню организации живой материи и другим показателям. Надо отметить, что это разделение довольно условное, потому что все эти механизмы важны и взаимосвязаны. На наш взгляд, наиболее удачным является деление теорий на 3 группы: генетические, теории накопления повреждений и синтетические теории.

Первая группа теорий рассматривает старение как генетически запрограммированный процесс [1,11,43]. Это точка зрения основывается на обнаруженных закономерностях наступления таких возрастных, изменений в клетке, как нарушение трансляционной активности, повышение активности реакций ацетилирования и метилирования гистонов, появление новых фракций рибонуклеиновых кислот (РНК) и новых белков-антигенов, активации механизмов, приводящих к запрограммированной гибели клетки (апоптозу). К этой группе можно отнести теломерную гипотезу старения А.М.Оловникова [44], теорию клеточного (репликативного) старения [124], теорию апоптоза [21, 75], а также теории существования генов клеточной гибели: гена р53, гена bel 2, генов апо-липопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) [84]. Часть современных теорий старения рассматривает изменения в ДНК, как основную причину возрастных изменений клетки, например, теории соматических мутаций и теории снижения эффективности систем репарации ДНК [1]. Установлено, что средняя продолжительность жизни не более чем на 25% зависит

1 ' * * 1 -

от генетических факторов [70], в отличие от максимальной продолжительности жизни, но и она только на 30-40 % зависит от генетической программы, а на 6070% определяется действием ненаследственных факторов [103]. Поэтому не менее важно представлять, какие повреждения в клетках накапливаются с возрастом.

Ко второй группе можно отнести теории старения, рассматривающие смерть организма как результат его «изнашивания» в результате самоотравления или повреждения внешними факторами среды в течение всей жизни. Наиболее известная из них свободнорадикальная теория старения, предложенная Д.Харманом, связывает причины возрастных изменений с накоплением повреждений во всех структурных компонентах клетки свободными радикалами [7,9,14,29,47,122]. В последнее время весьма популярна гликационная теория старения. Согласно этой теории, реакции гликозилирования, или реакции «Мэй-яра», повышают концентрацию токсических продуктов в организме, которая коррелирует с биологическим возрастом [155]. Основное положение иммунологических теорий - нарушение способности иммунокомпетентных клеток узна-

вать чужеродные антигены при увеличении их способности реагировать с антигенами собственного организма, что приводит к развитию хронического аутоиммунного конфликта [49]. Предположение о возможном участии микрофлоры кишечника в инволюционных изменениях высказывалась еще И.И.Мечниковым (аутоинтоксикационная теория). В последние годы доказано участие эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе ряда заболеваний у лиц старческого возраста [2,31].

Третья группа теорий объединяет так называемые синтетические теории, которые представляют старение как комплексный процесс взаимодействия генетических факторов и окружающей среды [34,38,50,58]. Наиболее известна среди них адаптационно-регуляторная теория В.В.Фролькиса, рассматривающая развитие возрастных изменений как взаимодействие двух противоположных процессов: старения и совокупности механизмов, препятствующих старению — витаукта. Взаимоотношение этих процессов определяет синдромы и особенности старения, а нарушение баланса приводит к ускоренному развитию возрастной патологии [70].

Таковы общепринятые подходы к объяснению причин старения. Но помимо причин, существуют условия, способствующие и препятствующие развитию этого процесса. Согласно современным представлениям ускоряет старение наличие у пациента полиорганной патологии. Особую роль в реализации возрастных изменений многие авторы отводят состоянию сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и эндокринной систем, нарушения липидного и других видов обменов [7,16,32,63,73,150]. К физико-химическим факторам окружающей среды, ускоряющим процессы старения, относят УФО [104,139,157]. Установлено, что наиболее чувствительны к ультрафиолетовому облучению глаза, кожа и иммунная система [60,62].

В настоящее время, в связи с развитием современных методов исследования идет активное изучение процесса старения на молекулярном и субмолекулярном уровне. Постепенно накапливаются новые факты. Так, в последние годы значительно расширились представления о роли регуляторных белков, развиваются генетические теории: автором теломеразной теории A.M. Оловнико-

вым предложены «фонтанная» и редусомная теории старения [43]. Появилась оригинальная гипотеза феноптоза Скулачева В.П. [61], активно используются математические модели старения и смертности.

Тем не менее, можно констатировать то, что в последние годы в геронтологии не произошло существенного прорыва в теоретическом осмыслении причин старения, поэтому актуальными остаются уже давно известные гипотезы, большинство из которых были сформулированы еще в прошлом веке. Именно они дали начало многим плодотворным подходам к коррекции старения.

1.3. Основные принципы геропрофилактической терапии

Факторы, замедляющие старение в настоящее время достаточно хорошо изучены и продолжают изучаться. Они получили название «геропротекто-ры»[1,17,30].

Одна из первых классификаций геропротекторов, и на наш взгляд, наиболее удачная, была предложена В.В.Западнюком (1990) [23]:

1. специфические иммунные цитотоксические сыворотки;

2. препараты тканевой терапии, полученные по способу В.Н.Филатова;

3. адаптогены растительного, животного и синтетического происхождения;

4. комбинированные препараты — поливитамины, смеси аминокислот;

5. антиоксиданты;

6. хелаторы (бета-аминокапроновая кислота);

7. нейротропные препараты;

8. гормоны;

9. антидиабетические средства;

10. янтарная кислота, липоевая (тиоктовая) кислота и др.

В настоящее время к этим препаратам добавились иммуномодуляторы и стимуляторы роста клеток; препараты, полученные из эпифиза — мелатонин и эпиталамин и синтетические пептидные биорегуляторы; экстракты эмбриональ-

ных клеток; препараты, препятствующие развитию апоптоза; ингибиторы транскрипции и трансляции; энтеросорбенты; антигипоксанты [17, 30, 56,58,73].

В последнее время активно внедряются технологии омоложения, основанные на трансплантации собственных или донорских макрофагов, а также клеток-предшественников различных тканей [37,77].

В качестве геропрофилактических воздействий в настоящее время широко используются диеты (калорий-ограниченная, белок-дефицитная), гипотермия, физическая нагрузка, умеренные стрессы, ионизирующее излучение в малых дозах и другие факторы, повышающие резистентность организма, отрицательное электростатическое поле, прием микроэлементов (селена, хрома, калия и магния и др.) [1,17,34,58].

1.4. Современные представления о старении кожи

Возрастные изменения кожи являются частью старения всего организма и подчиняются общебиологическим законам старения. Однако в связи с тем, что кожа является барьерным органом, регрессивные изменения в ней развиваются быстрее, чем в других органах [62,92]. . .

В последнее десятилетие появились различные классификации видимых признаков старения кожи [25,82,]. Эти классификации широко используются в клинической практике.

Чаще всего в процессе развития возрастных изменений условно выделяют 3 основных периода:

- возрастной эволюции — до 20-25 лет

- стабильности возрастных изменений - от 25-30 до 40-45 лет

- возрастной инволюции, начиная с 40-45 лет [56].

Проявление внешних признаков старения (морщин, сухости, атрофии кожи) возникает у разных людей в разном возрасте [102]. Выделены основные факторы, вызывающие ускоренное старение кожи: избыточная инсоляция, курение, сердечнососудистые и легочные заболевания, повышенный индекс массы тела [15].

Учитывая специфичность клинических изменений кожи, возникающих при воздействии УФО, ученые и клиницисты выделили особый тип старения -фотостарение кожи, который не только имеет свои морфологические и функциональные особенности, но и требует специальных методов профилактики и коррекции [104,129,140].

1.4.1. Анатомические и морфологические изменения при старении кожи

По данным Американской академии дерматологии (American Academy of Dermatology) к морфологическим признакам старения кожи относятся неравномерная пигментация, желтоватый оттенок кожи, шероховатость поверхности, морщины и складки, снижение упругости и эластичности, сосудистые мальфор-мации, различные новообразования [102]. Интересна динамика нарастания этих изменений. В работе Guinot С. проводилась детальная оценка состояния кожи 361 женщины в возрасте 18-80 лет по 24 морфологическим показателям [121]. До 30 лет признаков старения практически не наблюдалось, после они начинали стремительно проявляться до 71 года, когда вновь возникало плато кривой.

Гистологические исследования подтверждают, что уже после 30 лет заметны признаки атрофии и дистрофии кожи. Возрастные изменения обнаруживаются во всех ее отделах.

В эпидермисе уменьшается число клеточных рядов [46]. Это связывают с уменьшением пролиферативной активности кератиноцитов вследствие уменьшения их чувствительности к факторам роста [25,69,132]. Данные изменения отмечены при хроностарении кожи. На участках кожи, подвергающейся хронической инсоляции кератиноциты, напротив, имеют высокую пролифера-тивную активность [152]. Большинство исследователей объясняют это изменением экспрессии ряда генов [163]. Так в коже с признаками фотостарения были обнаружены изменения экспрессии генов, связанных с ингибицией клеточного цикла, репарацией ДНК, а также протоонкогенов [117]. Повреждающий эф-

фект УФО на кожу опосредован свободными радикалами в больших количествах, образующихся в коже [115]. Они повреждают не только ядерную ДНК, вызывая в ней мутации, транслокации, делеции, активацию или инактивацию различных генов, но и митохондриальную ДНК [1]. Продукты деградации ядерной и митохондриальной ДНК рассматриваются как маркеры хронологического и фотостарения кожи. А мутации митохондриальной ДНК служит маркером хронического фотоповреждения эпидермиса [87,93]. Существуют данные о том, что с возрастом резистентность к апоптозу кератиноцитов увеличивается [95,117]. Это еще более способствует накоплению в эпидермисе неполноценных клеток. При гистологических исследованиях в кератиноцитах наблюдается перинуклеарная вакуолизация цитоплазмы. В клетках базального слоя обнаруживаются низкопризматические клетки и конгломераты солей кальция [60]. Уменьшается интердигитальный индекс (отношение длины дермо-эпидермального сращения между двумя точками к расстоянию между ними) [62].

Изменения в клеточном составе касаются также меланоцитов. Отмечается неравномерное распределение их в эпидермисе, уменьшение числа активных клеток. Количество меланоцитов значительно возрастает в фотоповрежденной коже, но при этом они меньших размеров, имеют нарушения ядерной структуры, содержат продукты фотодеструкции меланина. Снижается также количество клеток Лангерганса, причем более значительно, в фотоповрежденной коже, и их миграционная активность, что снижает устойчивость кожи к патогенной флоре и увеличивает риск возникновения новообразований [62, 76, 96, 120].

Явления дистрофии и атрофии еще более выражены в дерме. Ее старение выражается в постепенной утрате структуры, которая позволяла выполнять опорную функцию. С возрастом прогрессивно снижается как общее количество, так и процент пролиферирующих фибробластов [13]. Снижение скорости обновления этих клеток может быть с одной стороны связано с уменьшением количества белков-стимуляторов деления, с другой - накоплением стареющих клеток, нечувствительных к пролиферативным и проапоптическим сигналам [6, 138,143,173]. Поскольку фибробласты синтезируют все элементы внеклеточного

матрикса дермы, включая коллаген, эластин, протеогликаны и минорные белки, следствием снижения их численности и нарушения функционального состояния является нарушение баланса между процессами синтеза и деградации компонентов дермы и ее истончение, что способствует проявлению наиболее существенных признаков старения кожи.

Как при фотоиндуцированном, так и при хронологическом старении происходит снижение количества коллагеновых волокон в дерме, так и деградация коллагена, в большей степени выраженная при фотостарении [144]. Морфомет-рические исследования кожи пациентов разных возрастных групп выявили прогрессивное уменьшение содержания коллагеновых волокон, даже в областях кожи не подвергающихся воздействию УФО. Эти изменения проявляются уже к 50 годам и наиболее выражены в средней части дермы [171]. При этом наблюдалось снижение содержания коллагена 1 и 3 типов и изменение соотношения коллагена 3 типа к 1 типу (преобладает фракция нерастворимого коллагена 3 типа). Деградация коллагена заключается в образовании коллагеновых диме-ров, в результате они становятся недоступными для действия матричных метал-лопротеаз (ММП) и накапливаются в коже. Коллаген с большим количеством межмолекулярных сшивок («сшитый коллаген») менее эластичен по сравнению с нормальным. Он также плохо связывает воду, что способствует дегидратации дермы [40].

В коже с возрастом также изменяется количество и качество эластиновых волокон. При различных типах старения отмечены разнонаправленные изменения: на закрытых участках тела их количество снижается, на открытых - увеличивается. Согласно данным Коргуновой Р.В. в возрастной группе женщин 45 лет с хронологическим старением кожи количество эластиновых волокон на единицу площади уменьшилось в 3 раза по сравнению с возрастной группой 2535 лет [33]. При фотостарении содержание эластина увеличилось с 49,2 % на первой декаде жизни до 75,2% на девятой декаде жизни [96]. Повышение продукции эластина после воздействия УФО связывают с повышением экспрессии генов, отвечающих за его синтез, под действием УФО. Изменяется морфология эластина и эластиновых волокон, происходит конденсация, фрагментация,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михайлова, Наталья Павловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. — 2-е изд. — СПб.: Наука, 2008. — Т. 1. — С. 481. — Т.2. — С. 434.

2. Афанасьева А.Н. Показатели эндогенной интоксикации у людей пожилого возраста/ЛСлиническая геронтология. - 2002. - Т. 8. - №5. - С. 3-4.

3. Базарный В.В., Валамина И.Е., Тихонина Е.А. Иммуномодуляция рибомуни-лом репаративных процессов в коже крыс//Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. -№143.-С. 660-662.

4. Бурунова В.В., Мантурова Н.Е., Смирнова Т.О., Ставицкая Г.В., Ступин В.А., Ярыгин К.Н. Клеточные технологии в ревитализации кожи лица//РМЖ. - 2009. -№17.-С. 1058-1061.

5. Ваки М., Миямото К. Фотоотвержденный гель на основе сшитой гиалуроно-вой кислоты и способ его получения. Патент РФ 2003г, №2197501.

6. Витрук Т.Ю. Особенности изменений клеточно-матриксных взаимоотношений в коже при ее хронологическом и фотоиндуцированном старении: Авто-реф.дис....канд.мед.наук.: 14.00.16., 14.00.11.- Томск, 2008. - 25 с.

7. Войенков В.Л. Активные формы кислорода - патогены или целите-ли?//Клиническая геронтология. - 2003. - №3. - С. 27-40.

8. Войтон Е.А. Коррекция возрастных изменений кожи пептидными биорегуляторами: Автореф.дис....канд.мед.наук: 14.00.53. - СПб., 2005. - 21 с.

9. Гаврилов И.В. Воздействие различных газовых режимов на состояние пере-кисного окисления липидов в условиях возрастной инволюции: Авто-реф.дис....канд.биол.наук: 14.00.16. - Екатеринбург, 2000. - 24 с.

10. Гарсия В., Белтран К., Буффард Ф., Рокка Г. Мезотерапия стареющей кожи мужчин и женщин//Инъекционные методы в косметологии. - 2009. - октябрь. -С. 14-20.

11. Гладышев Г.П. Супрамолекулярная термодинамика генов и старе-ние//Успехи геронтологии. - 1999. - №3 - С. 30-31.

12. Губанова Е.И. Инволюционные изменения кожи нижней трети лица (клини-ко-функциональное исследование): Автореф.дис....докт.мед.наук: 14.01.10. — Москва, 2010.-44 с.

13. Гунин А.Г., Корнилова Н.К., Петров В.В., Васильева О.В. Возрастные изменения численности и пролиферации фибробластов в коже человека//Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24. - №1. - С. 43-47.

14. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтоло-гии//Успехи геронтологии. - 2000. - №4. - С. 22-26.

15. Деев А.И., Чайковская Е. Факторы ускоренного старения ко-жи//Инъекционные методы в косметологии. - 2009. - Окт. - С. 4-12.

16. Донцов В.И. Фундаментальные механизмы старения: возможности для оценки «истинного возраста» и влияний на него//Ежегодник национального ге-ронтологического центра. - 2000. - Вып.З. - С. 22-29.

17. Донцов В.И., Крутько В.Н., Полколзин A.A. Фундаментальные механизмы геропрофилактики. - М.:Биоинформсервис, 2002. - 464 с.

18. Дубинская ВА., Виноградова Е.В. Кожа человека: влагообмен и старе-ние//Клиническая геронтология. - 2000. - №7-8. - С. 22-26.

19. Ермакова Е.Ю. Перекисное окисление липидов и барьерная функция кожи в условиях старения организма: Автореф.дис....канд.мед.наук:03.00.04, 14.00.16. -Екатеринбург, 2005. -23 с.

20. Ефимов Е.А. Характеристика полноты регенерации кожи//Морфология. -

2000.-№3.-С. 45.

21. Жижина Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогнезе, патогенезе и старе-нии//Клиническая геронтология. - 2002. - №4 - С. 3-10.

22. Жирнова Н.С. Морфофункциональное исследование биогенных аминов структур кожи после введения препаратов гиалуроновой кислоты: Авто-реф.дис....канд.биол.наук:03.00.25. - Чебоксары, 2007.-23 с.

23. Западнюк В.В., Купраш Л.П., Заика М.У. Эффективность гериатрических препаратов, содержащих естественные метаболиты, в исследованиях на животных разного возраста/ТВестник АМН СССР. - 1990. - №1. - С. 28-31.

24. Зимницкий А.Н. Гликозаминогликаны в биохимических механизмах старения: Автореф.дис....докт.биол.наук:03.00.04. - Тюмень, 2005. - 51 с.

25. Иванова Е.В. Патогенетическое обоснование применения кислородно-озоновой смеси в коррекции возрастных изменений кожи: Авто-реф.дис....канд.мед.наук: 14.00.11. - Москва, 2007. - 26 с.

26. Калюжная Л.Д., Шармазан С.И., Моисеева Е.В.. Бондаренко И.Н. Место ги-алуроновой кислоты в коррекции инволюционных изменений кожи/ZAesthetic Medicine. - 2009. - №4. - С. 44-46.

27. Карпова Е., Ананан С. Особенности и критерии отбора пациентов для контурной инъекционной пластики с ипользованием различных имплантационных материалов/АГез.докл. 5 Международный конгресс эстетической медицины. -М., 2005.-С. 97-98.

28. Кольгуненко И.И. Основы геронтокосметологии. - М..'Медицина, 1974. -224 с.

29. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк//Успехи геронтологии. - 2000. - №4. - С. 273-282.

30. Комарницкий А.И. Профилактика старения: протоколы предупреждения преждевременного старения: современное состояние и перспекти-вы//Ежегодник национального геронтологического центра. - 2000. - вып.З. -С.79-84.

31. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Метаболизм эндотоксина в организме и его роль в процессе инволюции/ЯСлиническая геронтология. - 2009. — Т. 15. - №4 -С. 39-46.

32. Коновалов Г.Г., Ланкин В.З., Тихазе А.К., Нежданова И.Б., Лисина М.О., Кухарчук А.В. Комплекс витаминов-антиоксидантов защищает ЛПНП плазмы крови от свободнорадикального окисления и повышает активность антиокси-дантных ферментов в эритроцитах больных ИБ//Бюд.экспер.биол. и мед. -2003.-№8.-С. 165-166.

33. Коргунова Р.В. Изучение механизма физиологического старения кожи лица на основании ее морфологического и TAPE-STRIPPED методов/ТВестник дерматологии и венерологии. - 2005. - №6. - С. 65-70.

34. Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова Н.О. Геронтология и гериатрия. — М., Самара:Самар. Дом печати, 1997. - 798 с.

35. Лапатина Н.Г. Современные тенденции биоревитализа-ции//Вест.эстетич.мед. - 2008. - №1. - С. 34-39.

36. Майорова A.B., Деев А.И., Тимофеев Г.А. Изменения микрорельефа кожи у курящих и некурящих женщин разного возраста//Успехи геронтологии. - 2008. - №2. - С. 226-230.

37. Макеев О. Г. Применение аутологичных дермальных фибробластов, обогащенных мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками, для лечения нейротрофических язв конечностей у больных сахарным диабетом И типа//Вестник Уральской медицинской академической науки . - 2010. - № 1. -С. 49-52.

38. Макрушин A.B. Обратное развитие и старческая инволюция.//Успехи геронтологии. - 2003. - Вып. 11 - С. 47-48.

39. Марголина A.A., Эрнандес Е.И., Зайкина О.Э. Новая косметология. -М. ¡Косметика и Медицина, 2001. - 204 с.

40. Москвин C.B., Антипов Е.В., Зарубина Е.Г., Рязанова Е.А. Низкоинтенсивное лазерное излучение и лазерофорез гиалуроновой кислоты как методы коррекции возрастных изменений кожи: дальнейшее расширение доказательной базы//Косметика & медицина. - 2011. - №2. - С. 34-40.

41. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. - М.:"Просвещение", 1987. - 815 с.

42. Озерская О.С. Мезотерапия в дерматокосметологии. - Спб.: Искусство России, 2009. - 224 с.

43. Оловников A.M. Внутриядерные ионные фонтаны как регуляторы деятельности генома: фонтанная гипотеза доминанты и некоторые эпигенетические эффекты/ТМолекулярная биология. - 2000. - Т. 35. - С. 163-176.

44. Оловников A.M. Редусомная теория старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии//Биохимия. - 2003. - Т. 68 - вып.1. - С.7-41.

45. Парсагашвили E.H. Геропротективные технологии в эстетической меди-цине//Косметика и медицина. - 2006. - №1. - С. 70-76.

46. Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б. Механизмы развития изменений в коже в пожилом возрасте//Ежегодник национального геронтологического центра. — 2001. -Вып.4.- С. 49-52.

47. Подколзин A.A., Донцов В.И. и др. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях, с ним связан-ных//Клиническая геронтология. - 2001. - Т. 7. - №3-4. - С. 50-58.

48. Пожилой человек в современном мире. Сборник работ/Под ред. Ю.А. Щер-бука, А.Н. Ржаненкова, В.Н. Анисимова, В.Х. Хавинсона — СПб.ЮОО «ИПК „КОСТА"», 2008. — 256 с.

49. Полякова В.А., Кветной И.М. Тимус и старение. Нейроиммуноэндокринные механизмы. - СПб.¡Система, 2004. -102 с.

50. Потапенко А.И., Акифьев А.П. На пути поиска программы и инициального субстрата старения//Успехи геронтологии. - 1999. - №3. - С. 24-32.

51. Потекаев H.H., Гуткин Д.В. Новые подходы к коррекции возрастных изменений кожи/ЛСлиническая дерматология и венерология. - 2003. - №1. - С. 18-21.

52. Радаева И.Ф., Костина Г.А. Гиалуроновая кислота: биологическая роль, структура, синтез, выделение, очищение и применение (обзор)//Прикл. биохим. микро-биол. - 1997. - Т. 33. - №2. - С. 133-137.

53. Раннева Е.А., Чайковская Е. Прикладные возможности антигомотоксиче-ской Tepamm//Les Nouv. Esthet. - 2006. - №11. - С. 60-63.

54. Ребров В.Г., Громова O.A. Витамины, макро- и микроэлементы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с.

55. Рожанец А.Р. Комплексная коррекция возрастных изменений лица с использованием миостимуляции и мезотерапии: Автореф.дис...канд.мед.наук: 14.03.11. -Москва, 2010. - 22 с.

56. Ролик И.С. Фетальные органопрепараты: клиническое применение. - М.: РегБиоМед, 2003. - 736 с.

57. Рукша Т.Г., Саламатин В.В., Савченко И.А. Внутрикожное введение аскорбиновой кислоты для коррекции изменений, вызванных ульрафиолетового из-лучения//Мезотерапия. - 2008. - №4. - С. 8-12.

58. Рыжак Г.А., Коновалов С.С. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии. - СПб.шрайм-Еврознак, 2004. - 160 с.

59. Северин Е.С., Алейникова T.JL, Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. - М.:Медицинское информационное агентство, 2008. - 364 с.

60. Семкин В.И. Солнечный свет как фактор старения кожного покрова. «Пожилой больной. Качество жизни.»// Тез. докл. 7 Международная научно-практическая конференция. - М., 2002. - С. 85.

61. Скулачев В.П. Старение как атавистическая программа, которую можно пытаться отменить//Вестник РАН. - 2005. - Т. 75. - С. 831-843.

62. Смирнова И.О., Кветной И.М. Фотостарение кожи - молекулярные маркеры эпидермиса и дермы//Успехи геронтологии. - 2004. - №13. - С. 44-51.

63. Смирнова О.В. Нейроиммуноэндокринные маркеры старения кожи: Авто-реф.дис....докт.мед.наук: 14.00.53. - СПб, 2004. - 46 с.

64. Со Сан Хо, Реброва Г.А., Василевский В.К., Романов Ю.А., Быков В.А., Ребров Л.Б. Изменения коллагена при старении in vitro/ЛСлиническая геронтология. - 2001. - №3-4. - С. 35-40.

65. Тихонова И.В. Исследование регуляции кровотока в микроциркуляторном русле кожи человека в процессе старения: Автореф.дис....канд.биол.наук: 03.00.13. - Пущино, 2006. - 21 с.

66. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. - М.:Бином-Пресс, 2004. - 256 с.

67. Федорищев И.А. Биофизическая характеристика модифицированной гиалу-роновой кислоты: Автореф.дис....канд.биол.наук:03.00.02., 05.13.01. - Тула, 2006.- 18 с.

68. Фисенко Г.И., Бурылина О.М., Паркаева Л.В., Ермолаев В.К. с др. Эстетические недостатки кожи/Под ред. В.А. Виссарионова. - М.:Бином, 2006. - С. 1823.

69. Фитцпатрик Д.Е., Эллинг Д.А. Секреты дерматологии.: Пер. с англ. - СПб.: Невский Диалект, 1999. - 511 с.

70. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. -Л.:Наука, 1988.-241 с.

71. Хабаров В. Н., Зеленецкий А. Н. Нанотехнологическая ретикуляция гиалу-роновой кислоты.//КИ. - 2008. - Т.2. — С. 8-14.

72. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Селянин М.А. Гиалуроновая кислота. — М.:Практическая медицина, 2012. - 224 с.

73. Хавинсон В.Х., Голубев А.Г. Старение эпифиза//Успехи геронтологии. -2002. - Вып.9. - С. 67-72.

74. Хадарцева К.А., Хадарцев A.A., Рязанова Е.А., Руднева Н.С. Новые способы диагностики и восстановительного лечения//Фундаментальные исследования. - 2007. - №11. - С. 127-128.

75. Хансон К. П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии//Успехи геронтологии. - 1999. - Вып. 3. - С. 103-110.

76. Чернух A.M. Кожа и ее значение в жизнедеятельности организма (вместо введения)//Кожа/Под ред. А.М.Чернуха, Е.П. Фролова. - М.-.Медицина, 1982. -С. 7-19.

77. Швецова Е.В., Патофизиологические механизмы регенераци кожи под действием мезенхимальных клеток: Автореф.дис....канд.мед.наук:14.00.16, 03.00.25.-Москва, 2009. - 26 с.

78. Шевелева Е.О., Комарова И.А., Орлова Е.А.., Самойлов М.В. Апоптоз и некоторые особенности воспалительной реакции на коже при мезотерапевтиче-ском введении препаратов/ТВестн. РУДН. - 2006. - №1. - С. 6-11.

79. Ширшакова М.А. Клиническая эффективность стимуляции кожи препаратами нативной гиалуроновой кислоты в зеркале инструментальной диагности-ки//Инъекционные методы в косметологии. - 2010. - №3 - С. 74-81.

80. Шишкова И.В. Иммуномодулирующее действие гетерополисахаридов различного видового происхождения при локальных температурных повреждениях кожных покровов: Автореф.дис....канд.мед.наук: 14.00.36. - Курск, 2000. -23 с.

81. Шугинина Е.А. Инъекционные импланты - за и против/ZLNE. - 2002 - №1. — С. 68-70.

82. Эрнандес Е. И., Губанова Е.И., Парасагашвили Е.З. Инъекционные методы в эстетической медицине. - М.:Косметика и Медицина, 2010.-199 с.

83. Ярыгин К.Н., Бурунова В.В., Ступин В.А., Смирнова Г.О., Мантурова Н.Е., Ставицкая Г.В. Клеточные технологии в ревитализации кожи лица//РМЖ. -2009.-№17.- С. 1058-1062.

84. Adams J.M., Cory S. et al. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. Science. - 1998. - Aug 28;281(5381): 1322-6.

85. Alessandrini A, Di Bartolo C, Pavesio A, Pressato D. ACP gel: a new hyaluronic acid-based injectable for facial rejuvenation. Preclinical data in a rabbit model. Plast Reconstr Surg. - 2006.- Aug;118(2):341-6.

86. Amin SP, Phelps RG, Goldberg DJ. Mesotherapy for facial skin rejuvenation: a clinical, histologic, and electron microscopic evaluation. Dermatol Surg. - 2006 Dec;32(12): 1467-72.

87. Antoniou C, Kosmadaki MG, Stratigos AJ, Katsambas AD. Photoaging: prevention and topical treatments. Am J Clin Dermatol. - 2010. - 11(2):95-102.

88. Aruffo A., Stamenkovic I., Melnick M. et al. CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate. Cell. - 1990.- 61:1303—1313.

89. Atiyeh BS, Ibrahim AE, Dibo SA. Cosmetic mesotherapy: between scientific evidence, science fiction, and lucrative, business. Aesthetic Plast Surg. - 2008.-Nov;32(6):842-9.

90. Balin AK, Pratt L. Oxygen modulates the growth of skin fibroblasts. In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. - 2002.- 38:305-10.

91. Baspevras M., Rouvrais C., Liegard L. et al. Clinical and biometrological efficacy of a hyaluronic acid-based mesotherapy product: a randomised controlled study. Arch Dermatol Res 2013; 29 мая. [Электронная публикация.]

92. Benedetto AV. The environment and skin aging. Clin Dermatol. - 1998. - Jan-Feb;16(l):129-39.

93. Berneburg M. Research in practice: More than skin deep -aging of subcutaneous fat tissue. Dtsch Dermatol Ges. - 2010. - Qct;8(10):776-8.

94. Bland J. H., Cooper S. M. Osteoarthritis: a review of the cell biology involved and evidence for reversibility. Management rationally related to known genesis and pathophysiology. Semin Arthritis Rheum. - 1984.- 14:106—133.

95. Bowen AR, Hanks AN, Allen SM, Alexander A, Diedrich MJ, Grossman D. Apoptosis regulators and responses in human melanocytic and keratinocytic cells. J Invest Dermatol. -2003.- Jan;120(l):48-55.

96. Brawan J. Short- and long-term histologic effects of topical tretinoin on photo-damaged skin. Int J Dermatol. -1998.- Apr;37(4):286-92.

97. Calleja-Agius J, Brincat M. The effect of menopause on the skin and other connective tissues. -2012 Apr;28(4):273-7.

98. Carruthers J, Cohen SR, Joseph JH, Narins RS, Rubin M. The science and art of dermal fillers for soft-tissue augmentation. . J Drugs Dermatol. - 2009. -Apr;8(4):335-50.

99. Chan E.L., Murphy J.T. Reactive Oxygen Species Mediate Endotoxin-Induced Human Dermal Microvascular Endothelial NF-kB Activation .Journal of Surgical Research . - 2003. - №1:120-126.

100. Chung JH, Hanft VN, Kang S. Aging and photoaging. J Am Acad Dermatol. -2003. - Oct;49(4):690-7.

101. Coleman SR. Avoidance of arterial occlusion from injection of soft tissue fillers. Aesthet Surg J. - 2002. - Nov;22(6):555-7.

102. Cosgrove M.C., Franco O.H., Granger S.P., Murray P.G., Mayes A.E. Dietary nutrient intakes and skin-aging appearance among middle-aged American women. Am J Clin Nutr. - 2007.- Oct;86(4): 1225-31.

103. Crimmins E.M., Finch C.E. The genetics of age-related health outcomes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2012 May;67(5):467-9.

104. Dalle C. M., Pathak M.A. Skin photosensitizing agents and the role of reactive oxygen species in photoaging. J. Photochem. Photobiol. 2002;14(1-2):105-124.

105. Damiano R, Quarto G, Bava I, Ucciero G, De Domenico R, Palumbo MI, Auto-rino R. Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections by Intravesical Administration of Hyaluronic Acid and Chondroitin Sulphate: A Placebo-Controlled Randomised Trial. Eur Urol. -2011.- Jan (18);201-9.

106. Danby FW. Nutrition and aging skin: sugar and glycation. Clin Dermatol. -2010.- Jul-Aug;28(4):409-11.

107. Delia Valle F., Romeo A. Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity, and pharmaceutical compositions containing the same. Patent US . -№5925626.- 1999.

108. Di Pietro., Di Sante G. II recupero dlell elasticita e del turgore cutáneo mediante iniezione intradermica di acido hialuronico lal system Giornal Italiano di Dermatología e Venerjkjgia.- 2001.-6.; 187-191.

109. Duranti F., Salti G., Bovani B. et al. Injectable hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation. The clinical study. Dermatol. Surg. - 1998 - 24 (12): 1317-1325.

110. Egren U. M, Tammi R. H, Tammi M. I. Reactive oxygen species contribute to epidermal hyaluronan catabolism in human skin organ culture. Free Radie Biol Med 1997; 23:996-1001.

111. Fisher GJ, Varani J, Voorhees JJ. Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications. Arch Dermatol. - 2008. - May;144(5):666-72.

112. Fitzpatrick R.E. Endogenous growth factors as cosmeceuticals. Dermatol Surg. -2005.- Jul;31(7Pt2):827-31.

113. Flynn TC, Sarazin D, Bezzola A, Terrani C, Micheels P. Comparative Histology of Intradermal Implantation of Mono and Biphasic Hyaluronic Acid Fillers. Dermatol Surg. - 2011. - May;37(5):637-43.

114. Frost, S. Weigel, P. Binding of hyaluronic acid to mammalian fibrinogens. Bio-chim. Biophys. Acta.- 1990.-V.1034.:39-45.

115. Fujii N, Kaji Y, Fujii N, Nakamura T, Motoie R, Mori Y, Kinouchi T. Collapse of homochirality of amino acids in proteins from various tissues during aging. Chem Biodivers. - 2010. - Jun;7(6): 1389-97.

116. Gensanne D, Josse G, Schmitt AM, Lagarde JM, Vincensini D. In vivo visualization of hyaluronic acid injection by high spatial resolution T2 parametric magnetic resonance images. Skin Res Technol. -2007/ - Nov;13(4):385-9.

117. Gillardon F, Moll I, Meyer M, Michaelidis TM. Alterations in cell death and cell cycle progression in the UV-irradiated epidermis of bcl-2-deficient mice. Cell Death Differ. -2003.- Jan;6(l):55-60.

118. Giunta S. Exploring the complex relations between inflammation and aging (in-flamm-aging): anti-inflamm-aging remodelling of inflamm- aging, from robustness to frailty. Inflamm Res. -2008.- Dec;57(12):558-63.

119. Glogau R.G. Aesthetic and anatomic analysis of the aging skin. Semin Cutan Med Surg. -1996.- Sep;15(3):134-8.

120. Grewe M. Chronological ageing and photoageing of dendritic cells. Clin Exp Dermatol. -2001.- 0ct;26(7):608-12.

121. Guinot C., Malvy D.J., Ambroisine L., Latreille J., Mauger E., Tenenhaus M., Morizot F., Lopez S., Le Fur I., Tschachler E. Relative contribution of intrinsic vs extrinsic factors to skin aging as determined by a validated skin age score.Arch Dermatol. -2002.- Nov;138(ll):1454-60.

122. Harman D. Free-radical theory of aging: invreasing the functional life span . Ann. N. Y. Acad.Sci. 1994; 717: 1—15.

123. Harrison K. Introduction to polymeric drug delivery systems. In Biomedical polymers / ed. by M. Jenkins. -Publishing England, Limited Cambridge: CRC Press. -

2007. -236 p.

124. Hayflick L. DNA replication and traintracks. Science. 2002; May 31; 296(5573):1611-2.

125. http://www.plasticsurgery.org

126. Jackson D. G. Biology of the lymphatic marker LYVE-1 and applications in research into lymphatic trafficking and lymphangiogenesis. APMIS. - 2004.112:526—538.

127. Karen L. Goa, Paul Benfield: Hyaluronic acid. A Review of its Pharmacology and Use as a Surgical Aid in Ophtalmology and its Therapeutic Potential in Joint Disease and Wound Healing. Drugs . 1994. - 47 (3): 536—566.

128. Kerscher M., Bayrhammer J., Reuther T. Rejuvenating influence of a stabilized hyaluronic acid-based gel of nonanimal origin on facial skin aging. Dermatol Surg. -

2008. May;34(5):720-6.

129. Krutmann J., Morita A., Chung JH. Sun exposure: what molecular photoderma-tology tells us about its good and bad sides. Invest Dermatol. - 2012. - Mar;132(3 Pt 2):976-84.

130. Kwon O.S., Mesotherapy for Facial Rejuvenation. In Shiftman M.A., Mirrafati S. J., Lam S.M., Cueteax C.G.Simplified Facial Rejuvenation. Berlin Heidelberg, NY: Springer. 2008, p. 26-41.

131. Lacarrubba F., Nedeschi A.. Nardone B., Micali G. Mesotherapy for skin rejuvenation assessment of the subepidermal low-echogenic band by ultrasound evalu-ayion with cross-section B-mode scanning. Dermatologie Therapy. - 2008. -Vol 21 №3. -P.l-5.

132. Lee J.H.An HT Chung JH et al Acute effects oF UVB radiation on the proliferation and differentiation of keratinocytes.Photodermatol Photoimmunol Photomed/-Vol. 18. - №5. -P.253-261.

133. Levenberg A., Halachmi S., Arad-Cohen A., Ad-El D., Cassuto D., Lapidoth M. Clinical results of skin remodeling using a novel pneumatic technology. Int J. Dermatol.-2010. - Dec;49(12): 1432-9.

134. Linker A. Meyer K Production of unsaturated urodnides by bacterial hyaluron-idases Nature. - 1954. - Vol 174. - p. 1192-1194.

135. Löpez-Torres M., Barja G., Calorie restriction, oxidative stress and longevity .Esp Geriatr Gerontol. -2008.- Jul-Aug;43(4):252-60.

136. Lowe NJ, Grover R. Injectable hyaluronic acid implant for malar and mental enhancement. Dermatol Surg. -2006.- Jul;32(7):881-5.

137. Lüssow A.R.,Buelow R. Use of HA as an immunosuppressant. Patent №601364145 US 1999.

138. Ma W, Wlaschek M, Tantcheva-Poör I, Schneider LA, Naderi L, Razi-Wolf Z, Schüller J, Scharffetter-Kochanek K.Ma W. Chronological ageing and photoageing of the fibroblasts and the dermal connective tissue.Clin Exp Dermatol. — 2001. -Oct;26(7):592-9.

139. Masaki H, Okano Y, Sakurai H. Generation of active oxygen species from advanced glycation end-products (AGE) under ultraviolet light A (UVA) irradiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; Jun 18;235(2):306-10.

140. Masaki H. Role of antioxidants in the skin: anti-aging effects.J. Dermatol Sei. -2010.- May;58(2):85-90.

141. Millis A. Differetial expression of metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase genes in aged human fibroblaste. Exp. Cell. Res. -1992. -201:373-378.

142. Moffat F. L. Jr., Han T., Li Z. M. et al. Involvement of CD44 and the cytoskele-tal linker protein ankyrin in human neutrophil bacterial phagocytosis. J Cell Physiol. -1996.- 168:638—647.

143. Naru E., Ohta T., Inomata K. et al. Donor age-dependent acceleration of cellular aging by repeated ultraviolet A irradiation of human dermal fibroblasts derived from a single donor .Hum. Cell - 2009. - Vol. 22. P. 31-37.

144. Odetti PR, Borgoglio A, Rolandi R. Age-related increase of collagen fluorescence in human subcutaneous tissue. Metabolism. — 1992. - Jun;41(6):655-8.

145. Oxlund N., Anderssen T. The roles of hyaluronic acid collagrn and elastin in thr mechanical properties of connective tissue. J.anat. - 1980 - 131:611-620.

146. Passi S, De Pita O, Grandinetti M, Simotti C, Littarru GP Passi S. The combined use of oral and topical lipophilic antioxidants increases their levels both in sebum and stratum corneum.Biofactors. - 2003.- 18(l-4):289-97.

147. Paul H. Weigel: The spacific interaction between fibrin(ogen) and hyaluronan: possible consenquences in haemostases, inflammation and wound healing. The biology of hyaluronan. Wiley, Chichester. - 1989. - p.248—264.

148. Peat R. Oral absorption of progesterone. J Natl Med Assoc. - 1986. -Mar;78(3):182, 185.

149. Pierre A, Levy PM. Hyaluronidase offers an efficacious treatment for inaesthetic hyaluronic acid overcorrection. J Cosmet Dermatol. - 2007. - Sep;6(3):l59-62.

150. Reiter RJ, Tan DX. Melatonin: A novel protective agent against oxidative injury of the ischemic/reperfused heart. - 2003. -Cardiovasc Res. - 58(1):10-19.

151. Rhie G, Shin M.H., Seo J.Y., et al. - Aging- and photoaging-dependent changes of enzymic and nonenzymic antioxidants in the epidermis and dermis of human skin in vivo. J. Invest. Dermatol. - 2001 - 117 (5): 1212-1217.

152. Rittie L., Fisher G.J. UV-light-induced signal cascades and skin aging. Ageing Res Rev. -2002.- Sep;l(4):705-20.

153. Schandz W, Schippet W .,Ulmer A Arterial embolization caused by injection of hyaluronic acid (Restylane). British J.of Derm. - 2002. - 146:928-929.

154. Scott J.E., Presti D. Hyaluronan-mediated protective effect against cell damage caused by enzymatically produced hydroxyl radicals is dependent on hyaluronan molecular mass. Cell Biochem Funct. - 1994. - Dec; 12(4):281-288.

155. Sell D.R., Nemet I., Monnier VM. Partial characterization of the molecular nature of collagen-linked fluorescence: role of diabetes and end-stage renal dis-ease.Arch Biochem Biophys. - 2010. - Jan 15;493(2): 192-206.

156. Shindo Y., Akiyama Y., Yamazaki Y.,Satio K., Takase Y., Exp.Gerontol . -1991. -№1:29-35

157. Sunderkotter C, Kalden H, Luger TA. Aging and the skin immune system. Arch. Dermatol. 1997; Oct;133(10):1256-62.

158. Tesar B. M., Jiang D., Liang J. et al. The role of hyaluronan degradation products as innate alloimmune agonists. Am J Transplant. - 2006. - 6:2622—2635.

159. Thorne CH. Discussion. Do plastic surgeons have cosmetic surgery? Plast Re-constrSurg. -2009.- Dec;124(6):2170.

160. Tomihata K, Ikada Y. Crosslinking of hyaluronic acid with water-soluble car-bodiimide. J Biomed Mater Res. - 1997. - Nov;37(2):243-51.

161. Toole B. P. Hyaluronan: from extracellular glue to pericellular cue. Nat Rev Cancer. - 2004.- 4:528—539.

162.Tsai T.C., Hantash BM Cosmeceutical Agents: A Comprehensive Review of the Literature. Clinical. Medicine: dermatology. -2008. - №1. - 1-20.

163. Urschitz J, Iobst S, Urban Z, Granda C, Souza KA, Lupp C, Schilling K, Scott I, Csiszar K, Boyd CD. A serial analysis of gene expression in sun-damaged human skin. J Invest Dermatol. - 2002. - Jul;l 19(1):3-13.

164. Verschooten L, Claerhout S, Van Laethem A, Agostinis P, Garmyn M. New strategies of photoprotection. Photochem Photobiol. - 2006. - Jul-Aug;82(4):1016-23.

165. Verzar F. Basic research in experimental gerontology. Experientia. - 1976- Jun 15;32(6):746-7.

166. Walsh N. M., Prokopetz R., Tron V. A. et al. Histopathology in erythroderma: review of a series of cases by multiple observers. J Cutan Pathol. - 1994. - 21:419— 423.

167. Wang F. Garza L.A. et al. In vivo stimulation of de novo collagen as a mechanism for depressed collagen synthesis in photodamaged skin. J. Invest. Dermatol. -

2004.- 122:1471-1479.

168. Wang F., Garza L.A., Kang S., Varani J., Orringer J.S., Fisher GJ, Voorhees J.J. In vivo stimulation of de novo collagen production caused by cross-linked hyaluronic acid dermal filler injections in photodamaged human skin. Arch Dermatol. - 2007. -Feb; 143(2): 155-63.

169. Weindl G, Schaller M, Schäfer-Körting M, Körting HC. Hyaluronic acid in the treatment and prevention of skin diseases: molecular biological, pharmaceutical and clinical aspects. Skin Pharmacol Physiol. - 2004. - Sep-0ct;17(5):207-13.

170. West D.C., Hampson I.N., Arnold F., Kumar S. Angiogenesis induced by degradation products of hyaluronic acid// Science.- 1985.-V.228.- P.1324-1326.

171. Wulf HC, Sandby-Moller J, Kobayasi T, Gniadecki R. Skin aging and natural photoprotection. Micron. - 2004. - 35(3): 185-91.

172. Zaman A., Cui Z., Foley J. P. et al. Expression and role of the hyaluronan receptor RHAMM in inflammation after bleomycin injury. Am J Respir Cell Mol Biol. -

2005. - 33:447—454.

173. Zouboulis C. C., Adjaye J., Akamatsu H. et al. Human skin stem cells and the aging process . Exp. Geront. - 2008. - Vol. 43.: 986-997.