Клинико-экономическое обоснование скрининга и ранней диагностики рака толстой кишки в условиях регионарного консультативно-диагностического центра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Бурцев, Дмитрий Владимирович

• Бурцев, Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бурцев, Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................... 4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СКРИНИНГА РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ И ПЕРСПЕКТИВА ЕГО РАЗВИТИЯ (обзор литературы).... 12

1.1. Общее понятие онкологического скрининга............................................... 12

1.2. Скрининг колоректального рака................................................................... 19

1.3. Новые подходы к скринингу рака толстой кишки......................................33

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................47

2.1. Дизайн исследования......................................................................................47

2.2. Общая клиническая характеристика больных.............................................49

2.3. Методы исследования....................................................................................55

2.4. Общее описание алгоритмов скрининга рака толстой кишки...................73

2.5.Статистическая обработка результатов.........................................................77

ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НАЧАЛЬНОГО ЭТАПА СКРИНИНГА РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА КАЛА НА СКРЫТУЮ КРОВЬ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОНКОАНТИГЕНОВ КРОВИ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ТОТАЛЬНОЙ ДНК КРОВИ...............................................................................................................................81

3.1. Диагностическая эффективность иммунохромагографичсского теста на скрытую кровь в кале для выявления рака толс той кишки...............................81

3.2. Диагностическая эффективность серологических методов скрининга рака толстой кишки...............................................................................................87

3.3. Диагностическая эффективность эпигенетических методов скрининга рака толстой кишки...............................................................................................104

3.4. Диагностическая эффективность комплексной оценки теста на скрытую кровь в кале, серологических и эпигенетических исследований крови

на начальном этапе скрининга рака толстой кишки..........................................108

ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ II ЭТАПА СКРИНИНГА РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ НА ОСНОВЕ КОПРОЛОГИЧЕСКИХ СЕРОЛОГИЧЕСКИХ, ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ДНК КОЛОНОЦИТОВ КАЛА......................................................ИЗ

4.1. Диагностическая эффективность генетических методов скрининга рака

толстой кишки........................................................................................................| 1 з

4.2. Диагностическая эффективность эпигенетических методов скрининга рака толстой кишки...............................................................................................I 19

4.3. Диагностическая эффективность серологических копрологических методов скрининга рака толстой кишки..................................................................122

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ, СРОКОВ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И ПРОГНОЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ В ГРУППЕ СКРИНИНГА И ГРУППЕ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ.........................................137

5.1. Выживаемость больных раком толстой кишки в группах скрининга и активной диагностики...........................................................................................137

5.2. Факторы риска летального исхода больных раком толстой кишки в группе скрининга...................................................................................................158

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СКРИНИНГА И РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ..................170

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................................192

ВЫВОДЫ.........................................................................................................................211

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................213

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................215

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Колоректальный рак является широко распространенной в мире патологией, ежегодная заболеваемость достигает 1 миллиона случаев, а ежегодная смертность превышает 500000 [2]. Колоректальный рак занимает второе место по смертности от злокачественных новообразований среди мужчин и женщин. По прогнозам абсолютное число случаев колоректаль-ного рака в мире в следующие два десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения, как в развитых, так и в развивающихся странах. В Российской Федерации распространенность заболеваний ободочной кишки значительна и достигает 32 случая на 100 тысяч населения, из них 11,3 случаев приходится на колоректальный рак [15]. Тревожным является тот факт, что на 100 новых больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1 -м году с момента установления диагноза - около 40%. Данное обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III—IV стадии) диагностируются у 71,4% больных раком ободочной кишки и у 62,4% в случаях заболевания раком прямой кишки [34].

Степень риска возникновения колоректального рака меняется от страны к стране и даже в пределах одной страны. Она также разнится между отдельными лицами в зависимости от особенностей диеты, культуры, стиля жизни и наследственных факторов [257]. В связи с этим, существует высокая востребованность информации по региональным особенностям распространенности рака толстой кишки.

Как известно, под скринингом рака понимают применение различных методов исследования, позволяющих диагностировать опухоль на ранней стадии, когда еще нет симптомов болезни у людей с определенным риском развития заболевания. Целью скрининга является раннее активное выявление бессимптомного рака и его лечение. Скрининг необходимо от-

личать от ранней диагностики. Ранняя диагностика - это выявление заболевания у лиц, которые сами обратились за медицинской помощью после появления у них жалоб и симптомов заболевания [39]. Как скрининг опухолей, так и ранняя диагностика в широких масштабах осуществляются на базе регионарных консультативно-диагностических центров. В онкологических диспансерах и онкологических институтах усилия врачей направлены больше уже на лечение рака различных локализаций. В связи с этим, на областные диагностические центры ложится ответственная задача грамотной организации скрининга и ранней диагностики опухолей при содействии медицинских учреждений первичного звена.

Скрининг колоректального рака чрезвычайно сложная задача, требующая значительных усилий от пациентов и врачей. К сожалению, уровень скрининга в странах с высоким риском колоректального рака, включая Россию, остается низким. Для того чтобы вся программа скрининга оказалась успешной, должен произойти последовательный ряд событий: встреча пациента с осведомленным участковым врачом и получение его рекомендаций о необходимости проведения скрининга, получение согласия пациента на обследование, наличие финансовых возможностей, определение группы риска, проведение обследования, своевременная диагностика. Если хотя бы одно из этих событий выпадет или будет выполнено на недостаточно квалифицированном уровне, скрининг окажется неудачным. К сегодняшнему дню в мировой практике накоплен впечатляющий арсенал диагностических методик по выявлению колоректального рака, создаются новые возможности технической поддержки лечебно-диагнос гического процесса. Все это реально способно обеспечить значительный прогресс в результативности скрининга и ранней диагностики заболеваний толстой кишки. Однако ошибки на догоспитальном эгапе диагностики колоректального рака достигают 87,8% [53]. Видимо, проблема заключена в отсутствии системности и достаточной кратности использования данных инноваций. Для ранней диагностики целесообразно применение комплексного подхода в обследовании

больных [10, 41]. Последовательность проведения исследований важна также для решения диагностической задачи с наименьшими экономическими и временными затратами. Таким образом, необходимость разработки логических схем, имеющих своей целью оптимизацию каждого этапа скрининга и диагностического процесса в выявлении рака толстой кишки очевидна.

Стандартные возможности проведения скрининга колоректального рака у лиц со средним риском делают его экономически выгодным. В сравнении со стоимостью проведения интенсивной химиотерапии запущенного рака с использованием большого количества лекарственных препаратов скрининг является более дешевым мероприятием [259]. Однако таких систематизированных сведений по соотношению цены и эффективности скрининга колоректального рака на базе областных консультативно-диагностических центров нет.

Концепция сокращения, ускорения и снижения стоимости лечебно-диагностических мероприятий - «Fast-Track Surgical Principles», предусматривающая с позиции доказательной медицины модификацию основных этапов ведения больных с хирургической патологией толстой кишки является доминирующей в последние несколько лет [261]. Эта прогрессивная концепция предусматривает разработку новых унифицированных алгоритмов процесса диагностики и лечения патологии ободочной кишки. В этом русле создание адекватных скрининговых и диагностических алгоритмов по выявлению аденоматозных полипов и колоректального рака на базе областных консультативно-диагностических центров является безусловно актуальной темой исследовательской работы, позволит повысить эффективность диагностики рака толстой кишки, с одной стороны, а с другой, уменьшить затраты на дорогие и неинформативные методы исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экономическое обоснование скрининга и ранней диагностики рака толстой кишки в условиях регионарного консультативно-диагностического центра»

Цель работы

Целью работы является оптимизация системы скрининга и ранней диагностики колоректального рака на основе внедрения новых диагностиче-

ских тестов, осуществления системности, последовательности и кратности обследований больных в условиях областного диагностического центра.

Задачи работы

1. Провести ретроспективный анализ (за 2007-2012 гг.) диагностической чувствительности анализов кала на скрытую кровь при скрининге пациентов для выявления рака толстой кишки на базе областного консультативно-диагностического центра.

2. Разработать дизайн многоуровневой системы скрининга и ранней диагностики колоректального рака на базе областного консультативно-диагностического центра путем применения серологических, молекулярно-гене-тических и эпигенетических исследований крови и ДНК колоноцитов, выделенных из кала.

3. Определить диагностическую значимость скрининговых мероприятий начального этапа для выявления рака толстой кишки на основе определения уровня в крови раково-эмбрионального антигена, онкомаркеров СА-242 и СА-19-9.

4. Определить целесообразность использования эпигенетического теста на наличие метилированной ДНК гена 5ЕРТ9 в крови как скрининговой методики и выявить зависимость результатов эпигенетического теста от стадии рака толстой кишки и локализации опухоли.

5. Выявить оптимальное сочетание скрининговых исследований начального этапа для разделения пациентов на группы риска по развитию рака толстой кишки, стратификации больных колоректальным раком по степени риска генерализации онкологического процесса.

6. Установить целесообразность проведения скрининга, основанного на определении уровня фекальных опухолевых маркеров, а также генетических и эпигенетических исследованиях ДНК колоноцитов, выделенных из кала.

7. Провести анализ течения заболевания и выживаемости у больных раком толстой кишки, диагностированным на доклинической стадии после

скрининговых мероприятий, а также в группе пациентов с симптомными проявлениями болезни.

8. Провести сравнительный анализ соотношения затраты / эффективность различных методик скрининга больных для выявления колоректаль-ного рака.

Научная новизна работы

В работе разработана методика многоуровневого скрининга пациентов на колоректальный рак с учетом риска развития заболевания на базе областного консультативно-диагностического центра. Изученные показатели распространенности рака толстой кишки среди больных областного консультативно-диагностического центра позволили оценить эффективность диагностической деятельности медицинских учреждений региона и определить высокую значимость областных консультативно-диагностических центров в выявлении онкологической патологии среди населения. В диссертации определена диагностическая ценность и эффективность нового скринингового теста по определению наличия метилированной ДНК гена БЕРТ9 в крови, реализованного на базе ГБУ РО «Областной консультативно-диагностический центр». В работе доказано, что эпигенетический тест по определению метилированной ДНК гена 5ЕРТ9 в крови обладает высокой чувствительностью для выявления ранних стадий колоректально-го рака и позволяет выявить рак толстой кишки вне зависимости от локализации опухоли. В исследовании доказано, что кровь как субстрат для определения метилированной ДНК гена БЕРТ9 адекватна, поскольку диагностическая эффективность метода при исследовании ДНК колоноцитов кала была сходной. В работе установлено, что предварительное анкетирование больных на предмет выявления наследственной предрасположенности и выявления факторов риска заболевания, симптомов дисфункции кишки, проведение анализа кала на скрытую кровь иммунохимическим методом позволяет стратифицировать больных по риску развития рака

толстой кишки и ограничить излишние затраты на скрининговые мероприятия. Анализ результатов определения фекальных маркеров поражения толстой кишки позволил выработать стратегию дифференциальной диагностики воспалительного и онкологического поражения толстой кишки и разработать систему мониторинга больных с воспалительными заболеваниями кишечника для своевременного выявления угрозы малигнизации воспалительного очага. В работе впервые проведен сравнительный анализ соотношения цены—эффективности скрининга пациентов на колоректаль-ный рак и обоснованы затраты на проведение скрининговых мероприятий.

Практическая значимость работы

Определена роль областных диагностических центров в системе поэтапного наблюдения и контроля за состоянием здоровья населения в отношении ранней диагностики рака толстой кишки как промежуточного элемента между первичным звеном здравоохранения и специализированными онкологическими стационарами. Расширен алгоритм скрининговых и диагностических мероприятий для выявления онкологической патологии толстой кишки. Доказана обоснованность внедрения эпигенетического теста на наличие метилированной ДНК гена 8ЕРТ9 в крови как скрининго-вой методики с высокой диагностической значимостью и экономической оправданностью. С помощью клинико-экономического анализа выделены методики с низкой диагностической эффективностью либо высокой экономической затратностью, что исключает их применение. Разработаны успешные комбинации скрининговых и диагностических тестов для выявления рака толстой кишки. Разработана система определения риска генерализации процесса, методика динамичного наблюдения за больными после проведения лечения в специализированных стационарах. Разработка дизайна послеоперационного мониторинга больных раком толстой кишки в зависимости от риска генерализации процесса повышает эффективность лечебной помощи пациентам в адекватном объеме. Достаточная кратность иссле-

дований, зависимость объема диагностики и наблюдения от степени риска, внедрение нового эпигенетического теста и успешная комбинация иммуно-химических и молекулярно-генетических тестов, система контроля осуществления скрининговых программ определяет практическую значимость разработанных инноваций rio ранней диагностике рака толстой кишки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Системность, преемственность взаимодополняющих диагностических этапов, использование различных комбинаций эффективных по диагностической ценности и экономичности методов исследования на разных этапах наблюдения и лечения больных раком толстой кишки позволяет объединить между собой скрининг, диагностику КРР и рациональное динамичное наблюдение в единую систему контроля за течением заболевания.

2. Диагностическая эффективность (точность) комбинаций скрининговых тестов для выявления рака толстой кишки выше по сравнению с проведением отдельных тестов. Мультипликативный эффект взаимодействия скрининговых методик позволяет приблизить их эффективность к эндоскопическому скринингу.

3. В основе скрининга для выявления больных раком толстой кишки лежит комплексирование иммунохимического метода определения крови в кале и эпигенетического теста на метилат ДНК гена SEPT9 крови. Диагностический этап связан с проведением фиброколоноскопии с гистологическим исследованием колонобиоптатов. Динамичное наблюдение за пациентами после хирургического лечения КРР включает молекулярно-генетические и серологические тесты: идентификацию мутаций генов в колоноцитах, определение уровней РЭА и СА-242 в крови. Серийное определение уровня фекального кальпротектина и опухолевого метаболита Tumor М2-РК, метилированной ДНК SEPT9 в колоноцитах кала у больных с предраковыми заболеваниями позволяет контролировать развитие опухоли.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования были внедрены и использованы в работе лабораторного комплекса ГБУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», диагностического отделения ГБОУЗ «Онкологический диспансер» Ростовской области и при чтении лекций на кафедре онкологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 301 источник, включая 248 зарубежных. Работа содержит 96 таблиц, 62 рисунка и 3 схемы.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 5 сентября 2013 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них — 12 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СКРИНИНГА РАКА

ТОЛСТОЙ КИШКИ И ПЕРСПЕКТИВА ЕГО РАЗВИТИЯ

(обзор литературы)

1Л Общее понятие онкологического скрининга

Скрининг (англ. screening, от screen - просеивать, сортировать, отбирать) определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов [20, 215, 219, 294]. Наряду с этим имеются более сложные формулировки. Так, по мнению A. Morrison, скрининг представляет собою обследование не имеющей симптомов популяции с целью выявления рака в более ранней стадии, чем та стадия, на которой рак обычно выявляется при отсутствии скрининга [217]. Конечной целью онкологического скрининга принято считать снижение смертности больных, а непосредственным результатом - обнаружение рака до момента клинического проявления [56, 203, 257]. Многие исследователи подчеркивают, что, строго говоря, скрининг не является диагностической процедурой [205, 206, 208, 209]. Главной задачей скрининга авторы считают формирование контингентов (групп риска), имеющих наибольшую вероятность заболевания и подлежащих диагностическим исследованиям с целью отбора лиц, действительно являющихся носителями рассматриваемой патологии [160, 208, 209]. Скрининг принято относить к мерам профилактики, т.е. предупреждения рака [15, 246].

Принято считать, что риск развития колоректального рака в европейской популяции составляет 4—5%, что означает, что в течение жизни 1 из 20 человек заболевает раком этой локализации. 13 настоящее время известны следующие основные факторы риска заболевания раком ободочной кишки:

1. Возраст пациентов старше 50 лет.

2. Особенности питания: повышают риск рака толстой кишки избыточное употребление жиров, избыточное питание, употребление алкоголя,

употребление пищи с ограниченным содержанием клетчатки, а понижают риск употребление пищи с повышенным содержанием клетчатки, витамин Б, кальций, ацетилсалициловая кислота.

3. Генетические синдромы: - диффузный семейный полипоз, синдром Гарднера—Тернера, синдром Пейтца-Джигерса, болезнь Тюрка.

4. Предшествующие заболевания: наличие аденом ободочной кишки, наличие язвенного колита, болезнь Крона ободочной кишки, ранее перенесенный рак ободочной кишки, ранее перенесенный рак женских гениталий или молочной железы.

5. Наличие в анамнезе колоректального рака у кровных родственников.

Как известно, различают первичную, вторичную и третичную профилактику злокачественных новообразований [60, 63]. Под первичной профилактикой понимают систему мер, направленных на предотвращение заболевания путем устранения причин его возникновения. К вторичной профилактике относят совокупность мер, направленных на пресечение или ослабление уже возникшего в организме патологического процесса и предупреждение на этой основе тяжелых и прогностически неблагоприятных форм [48]. Иными словами, вторичная профилактика призвана остановить течение болезни на ранней стадии [251]. Кроме того, существует понятие третичной профилактики рака, предусматривающее использование методов раннего выявления прогрессирования онкологического заболевания после завершения первичного лечения. Чаще всего скрининг может быть отнесен к числу мер по вторичной профилактике рака [64, 213]. Наряду с этим в определенных обстоятельствах скрининг может вносить существенный вклад в первичную профилактику [186]. При этом следует учитывать, что провести отчетливую грань между вторичной и первичной профилактикой иногда бывает трудно. Так, выявление в процессе скрининга и последующее удаление аденоматозных полипов толстой кишки уменьшает вероятность развития колоректального рака, что, по мнению

J.S. Mandel и соавт. (2000) и S.J. Winawer и соавт. (1993), расценивается как первичная профилактика [207, 298]. В то же время подобная превентивная операция может быть отнесена к мерам вторичной профилактики [258]. В основе первичной профилактики рака толстой кишки, вероятно, лежит изменение диеты.

В 1975 году стартовал скрининг колоректального рака [285]. Рак толстой кишки с многих позиций представляется важным для онкологического скрининга. Колоректальный рак отличается чрезвычайно высокой встречаемостью, что оправдывает регулярное обследование здоровых индивидуумов [1, 2, 281]. Для рака толстой кишки типична чёткая, растянутая во времени стадийность злокачественной трансформации [75, 109]. Существенно, что ранние стадии заболевания характеризуются благоприятным прогнозом, в то время как рак толстой кишки практически неизлечим при запущенном процессе [176, 177, 178, 288]. Ни один из существующих на сегодняшний день скрининговых мероприятий не обладает 100% чувствительностью для выявления злокачественных новообразований толстой кишки [296]. Колоноскопия - наиболее надёжный метод ранней диагностики рака толсто кишки [196, 198, 199, 297]. Однако не может широко использоваться в профилактических целях вследствие своего полуинва-зивного характера, риска осложнений, а также высокой себестоимости [57]. Широкое распространение получили биохимические и иммуногисто-химические тесты, основанные на обнаружении скрытой крови в фекалиях пациента [62, 184, 190, 191, 197, 280]. Однако эти подходы не удовлетворяют потребностям клинической онкологии из-за низкой чувствительности и специфичности. Далеко не все злокачественные опухоли толстой кишки характеризуются кровотечением [74, 126, 127]. Кроме того, скрытое кровотечение может сопровождать многие неонкологические заболевания [270, 271]. Более того, нарушение подготовительной диеты со стороны пациента, а именно, употребление в пищу гемоглобин-содержащих продуктов (мяса), также приводит к ложноположительным результатом [97, 21 8].

Одна из причин, сдерживающих оптимизм в отношении основополагающей роли скрининга, связана с особенностями кинетики опухолевого роста [33, 79]. Расчеты показывают, что, когда опухоль становится доступной для диагностики современными методами, большая часть периода ее роста уже пройдена. Минимальная масса опухоли, которая может быть визуализирована, составляет примерно 1 грамм, что соответствует 109 клеток или 30 последовательным удвоениям (2'1") исходной малигнизированной клетки родоначальницы. Максимальная масса опухоли, совместимой с жизнью пациента, соответствует примерно 1 кг или 1012 клеток. Таким образом, период, в течение которого опухоль может быть выявлена и подвергнута лечению, находится в пределах между 109 -1012 клеток, что составляет только 10 циклов удвоения и соответствует последней четверти всего жизненного пути опухоли [300]. Для многих новообразований характерно, что микрометастазы могут возникать задолго до появления возможности обнаружения первичного очага, поэтому проводимое лечение никак нельзя считать ранним [115, 200]. Анализ вышеизложенного позволяет заключить: во-первых, скрининг не может быть в равной мере успешным в отношении различных онкологических заболеваний, так как на сегодняшний день для каждой конкретной нозологической формы эффективность методов доклинической диагностики неодинакова. Во-вторых, непрерывное совершенствование методов распознавания опухолей на более ранних стадиях доклинического периода является важнейшим условием повышения эффективности скрининга.

Существенное влияние на результаты скрининга оказывает также характеристика обследуемой популяции. Скрининг популяции, имеющей низкий риск заболевания, отличается от скрининга контингента с высоким риском наличия искомой нозологической формы [98, 99, 100, 120, 124, 180]. Применительно к большинству опухолей положительное предсказательное значение скрининговой программы в целом оказывается более высоким при обследовании контингента старших возрастных групп, чаще

страдающего онкологическими заболеваниями по сравнению с молодыми [125, 193].

Селективный скрининг ограниченных групп населения, имеющих наибольший риск заболевания, является одним из путей достижения баланса между положительными сторонами, побочными эффектами и стоимостью скрининговых программ [79, 283].

Существует группа факторов, затрудняющих и искажающих оценку скрининговых тестов и скрининговых программ, — факторов, обозначаемых в англоязычной литературе словом Bias (предубеждение, предвзятое или пристрастное отношение). При организации и оценке результатов скрининга следует учитывать и стремиться нивелировать их влияние [36, 55, 181].

«Фактор самоотбора» (selfselection bias, volunteer bias) связан с тем, что среди участвующих в скрининге имеется группа лиц, наиболее грамотных в гигиеническом отношении и осознающих преимущества выявления болезни в ранней стадии. Эти люди даже при отсутствии скрининга по собственной инициативе были бы подвергнуты необходимым тестам. Рак в этой группе был бы диагностирован существенно раньше, чем в общей популяции. Количественный учет такого контингента затруднен, а участие его в скрининговых программах может быть источником ложноположи-тельных суждений о результатах скрининга [53, 73. 80].

Искаэ/сення оценки, обусловленные «временем опережения» (lead time bias). Сущность этого феномена состоит в том, что скрининг выявляет опухоли в латентной стадии, иногда задолго до появления клинической симптоматики. Величина временного интервала между моментом обнаружения опухоли в ходе скрининга и моментом возможного распознавания ее по клиническим симптомам обозначается как «время опережения». Если в качестве исходной точки отсчета при измерении продолжительности жизни пациента использовать момент установления диагноза, показатель выживаемости будет всегда выше в группе скрининга, даже при полной неэффективности лечения [87, 90, 132].

Обычно скрининг проводится неоднократно, а межскрининговый интервал бывает значительно меньше, чем длительность предклинического периода. В связи с тем, что скрининг приводит к более раннему обнаружению заболевания, которое клинически было бы выявлено на несколько лет позже («время опережения»), в первом раунде скрининга как бы «концентрируются многие случаи из будущих лет». Поэтому в начале внедрения скрининга общая частота рака в группе обследованных и показатель заболеваемости в популяции увеличиваются [10, 13]

Искажения в оценке программ могут быть связаны с тем, что в ходе скрининга вероятность выявчения опухолей, имеющих неодинаковую продолжительность предкпинической фазы, различна (Length-Bias Sampling) Торпидно протекающие, медленно растущие, прогностически более благоприятные формы рака отличаются более длительным предклиническим периодом и, следовательно, имеют больший шанс быть выявленными при скрининге. Наоборот, опухоли, характеризующиеся агрессивным течением, худшим прогнозом и короткой предклиническои фазой, выявляются в ходе скрининга в меньшем числе Таким образом, пропорция между медленно прогрессирующими и агрессивно развивающимися формами опухоли существенно нарушается. Среди выявленных при проведении скрининга опухолей доля форм с благоприятным прогнозом значительно выше, чем в общей популяции. Поэтому создается ложное впечатление о том, что скрининг способен обеспечить снижение смертности К сожалению, это ложное впечатление наблюдается даже при полной неэффективноеги лечения [302J

Высшим выражением феномена Length-Bias Sampling является гипердиагностика, то есть распознавание в процессе скрининга латентных, или «клинически незначимых», форм болезни Практически различают два типа гипердиагностики 1) выявление опухолей, которые на протяжении человеческой жизни не достигают клинической фазы и, таким образом, не оказывают влияния на судьбу пациента; 2) выявление опухоли в предкли-нической фазе у лиц, страдающих серьезной сопутствующей патологией,

способной привести к смерти значительно раньше, чем проявится онкологическое заболевание [136, 137].

Прямым следствием гипердиагностики часто является неоправданное применение небезопасных и нелишенных тяжелых осложнений агрессивных методов лечения. Такое лечение, именуемое термином «перелечивание», не увеличивает продолжительности и способно существенно нарушить качество жизни пациентов. По мере совершенствования методов уточняющей диагностики наблюдается переоценка стадии опухолей, выявляемых в ходе скрининга. Этот феномен получил название «миграции стадий» (феномен Will Rogers). Миграция стадий затрудняет сравнительную оценку результатов скрининга, проведенного в прошлом, с результатами, полученными в последнее время (Stage Migration Bias) [138, 143].

К настоящему времени доказан высокий потенциал скрининга в отношении возможности снижения смертности от рака молочной железы, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки [141, 142]. При этом успех скрининга связывают с уменьшением числа распространенных форм болезни и ранним началом специфического лечения [144]. Большие надежды возлагаются на использование для скрининга таргетных изменений в клетках на молекулярном уровне [221]. Эги технологии бурно развиваются, однако еще не ясно, смогут ли они заменить (и если смогут, то когда) существующую сегодня методику скрининга [145—148]. Можно быть уверенным, что и при внедрении новых технологий многие из рассмотренных выше методов оценки эффективности скрининга еще долго не потеряют значения [208].

Обнаружение аденоматозных полипов, на фоне которых развивается большинство опухолей, наряду с хорошим прогнозом при ранних стадиях делает колоректальный рак идеальным кандидатом для проведения скрининга [6, 59, 82, 272, 303, 304].

В настоящее время в России осуществляется Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с онкологическими заболеваниями

до 2020 года» [44]. В качестве основных целей программа провозглашает снижение смертности (на 4% до 2012 года) и увеличение продолжительности жизни за счет внедрения современных методов профилактики, ранней диагностики злокачественных новообразований, лечения и реабилитации онкологических больных, совершенствования материально-технической базы онкологических учреждений и учреждений общей лечебной сети. За последние 5 лет отмечена отчетливая тенденция к росту числа специализированных диагностических подразделений в лечебно-профилактических учреждениях РФ, особенно — эндоскопических отделений, отделений ультразвуковой диагностики и компьютерной томографии [37]. Одновременно уменьшается число смотровых кабинетов. Роль областных консультативно-диагностических центров в организации онкологического скрининга в Федеральной программе не обозначена и специально не изучается, что обеспечивает актуальность исследований в этом направлении.

1.2 Скрининг колоректалмюго рака

До настоящего времени существует две основные стратегии скрининга: анализ кала на скрытую кровь и эндоскопия [39, 76, 77, 78].

Среди скрининговых лабораторных тестов по значимости на 1-м месте стоит анализ кала на скрытую кровь [42]. Эта методика изучалась в 3-х рандомизированных исследованиях, в которых продемонстрировала снижение смертности на 25% среди хотя бы однократно обследованных [I, А]. В общей популяции анализ кала на скрытую кровь снижает смертность от колоректального рака на 15-33%) и на 45% у участников в зависимости от типа используемого анализа и частоты проведения исследования. На основании этих данных комитет по профилактике рака Евросоюза рекомендует применение анализа кала на скрытую кровь, а в случае положительного результата - выполнение эндоскопического исследования. Скрининг должен быть предложен мужчинам и женщинам с 50 лет и продолжаться с интервалом в 1-2 года до 74 лет [А] [44].

Гемокульттест был введен в Германии как обязательный стандартный метод массового обследования населения на рак толстой кишки с января 1977 г. Его эффективность была проверена более чем на 80 ООО лиц, в результате чего он признан как метод скрининга, отличающийся точностью и простотой, а также безвредностью. Из числа больных с положительным гемокульттестом, подвергшихся в последующем эндоскопическому обследованию, удается выявить рак ободочной и прямой кишки у 1,2-15%, а полипы - у 15-70% обследованных. Будучи дешевым и не требующим значительных медицинских издержек, он дает в то же время ценную диагностическую информацию [149].

Однако, Е1еЬеппап О. е1 а1. сообщает о низкой чувствительности анализа кала на скрытую кровь (23,9%) даже при диагностики опухоли более 10 мм в диаметре. В этом же исследовании ложно-положительные результаты встречались в 6,2% случаев [196, 197]. По данным ЕеГБои й е1 а1. у 59% пациентов с полипами и у 36% с раком толстой кишки гест на скрытую кровь был отрицательным [190]. Проведенное в Германии скрининго-вое обследование более 60 тысяч пациентов 47-75 лет с использованием теста на скрытую кровь показало снижение смертности от рака толстой кишки в течении 10 лет в группе скрининга на 18% [184]. Рекомендуется проводить тест на скрытую кровь по крайней мере один раз в год. При сравнении двух скрининговых методик, использующих тест на скрытую кровь - ежегодное прохождение теста или раз в два года, выживаемость в группе ежегодного скрининга была достоверно большей [165, 166, 193]. По данным другого автора, чувствительность анализа кала на скрытую кровь достигает 50—60% при одноразовом его проведении, в то же время она может достичь 90%), если исследование проводить один раз в 1-2 года в течение длительного периода времени [216].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурцев, Дмитрий Владимирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: Основные статистические показатели и тенденции / Е.М. Аксель, М.И. Давыдова, Т.И. Ушакова // Современ. онкол. -2001. - Т. 4, №3,-С. 4-17.

2. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки. Новое в терапии колоректального рака / Е.М. Аксель, Т.И. Ушакова; под ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Медицина, 2001. С. 6-9.

3. Амелина О.П. Выбор метода операции при раке прямой кишки / О.П. Амелина // Вопр. онкол. 1988. - №4. - С. 6-8.

4. Белев Н.Ф. Генетика рака желудочно-кишечного тракта /Н.Ф. Белев, Е.Е. Самотыя, Т.П. Казубская и др. // Вестн. Росс, онкол. науч. центра им. Н.Н.Блохина. 2001,-№2.-С. 35-41.

5. Белев, Н.Ф. Роль генетических факторов в этиопатогенезе рака толстой кишки / Н.Ф. Белев // тез. докл. III съезда онкологов СНГ. -Минск: ОДО «Топик», 2004. - Ч. I. - С. 64-70.

6. Белоус Т.А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки / Т.А. Белоус // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2002. - №4. - С. 50-62.

7. Бережная Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун — К.: Наукова думка, 2005. — 791с.

8. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак. / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун - К.: ДИА, 2000. - 224 с.

9. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. - СПб.: Питер., 2001. - 658 с.

10. Бронштейн A.C. Руководство по колопроктологии / A.C. Бронштейн, B.JI. Ривкин, С.Н. Файн. -М.: Медпрактика, 2001. -488 с.

11. Бурцев Д.В. Структура злокачественных заболеваний толстой

кишки и диагностические мероприятия по их выявлению на базе регионального консультативно-диагностического центра / Д.В. Бурцев // Фундаментальные исследования. - 2012. -№4 (часть 1). - С.34-37.

12. Бурцев Д.В., Максимов А.Ю., Ильяшенко М.Г., Тарасова Г.Н. Многоэтапная система диагностики воспалительных и опухолевых заболеваний толстой кишки / Д.В. Бурцев, А.Ю. Максимов, М.Г. Ильяшенко, Г.Н.Тарасова. // Фундаментальные исследования. - 2012. - №7 (часть 1). -С.54-57.

13. Ветшев П.С. Международный конгресс по профилактике и лечению колоректального рака (хроника) / П.С. Ветшев, Ю.М. Стойко, H.H. Крылов // Колопроктол. 2005.-Т. 1, №1. - С. 44-48.

14. Виберг М. Цитокератины в иммуногистохимической диагностике опухолей человека / М. Виберг, Р. Молл // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека /под ред. Петрова C.B., Рахлина Н.Т. - Казань: Титул, 2004. - С.302-309.

15. Воробьев A.B., Протасова А.Э. Общие вопросы скрининга / A.B. Воробьев, А.Э. Протасова // Практическая онкология. - 2010 - Т.11, №2. С.53-59

16. Гагарин И.М. Частота мутаций K-RAS в опухолях у больных колоректальным раком / И.М. Гагарин, В.В. Мочальникова, H.H. Мазурен-ко // XIV Российский онкологический конгресс, 23-25 ноября г. Москва 2010: тез. докл.: - М., 2010. - С.293-294

17. Гагарин И.М., Частота мутаций гена K-RAS в опухолях толстой кишки в зависимости от локализации / И.М. Гагарин, В.В. Мочальникова, В.А. Горбунова, H.H. Мазуренко // Международная школа молодых ученых по молекулярной генетике «Геномика и биология клетки» 29 ноября -3 декабря 2010 г. : тез. докл.: - Звенигород, 2010 С.64-65.

18. Ганцев Ш.Х. Рак ободочной и прямой кишки / Ш.Х. Ганцев, -М.: МИА, 2006.-1 1 1 с.

19. Дубров А.М. Последовательный анализ в статистической обра-

ботке информации / A.M. Дубров-М.: Статистика, 1976.

20. Егоренков В.В., Моисеенко Ф.В. Скрининг рака толстой кишки / В.В. Егоренков, Ф.В. Моисеенко // Практическая онкология 2010.- Т.11, №2 - С.81-87.

21. Емельянов С.И., Урядов С.Е. Колоноскопия при полипах и раке толстой кишки (обзор литературы) / С.И. Емельянов, С.Е. Урядов // Эндоскопическая хирургия. -2010; 4: С. 18-23.

22. Залетаев Д.В. Системы молекулярных маркеров в ДНК-диагностике онкозаболеваний / Д.В. Залетаев // Молекулярная медицина, 2005. -№1,- С. 10-17.

23. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки / И.Б. Зборовская // Новое в терапии колоректального рак /под ред. Переводчиковой H.H. - М., 2001. С. 17-28.

24. Земляной В.П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П. Земляной, Т.Н. Трофимова, СЛ. Непомнящая и др. // Практич. онкол. - 2005. -Т.6, №2.-С.71-80.

25. Иванцов А.О., Мацко Д.Е. Возможности иммуногистохимиче-ского исследования в диагностике опухолей / А.О. Иванцов, Д.Е. Мацко // Практическая онкология. - 2011. -Т. 12, №4. — С. 185-193.

26. Имянитов E.H. Высокопроизводительные молекулярно генетические методы нового поколения в диагностике и лечении новообразований / E.H. Имянитов // Практическая онкология. - 2011. -Т. 12, №4. -С.194-202.

27. Имянитов, Е.М. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / E.H. Имянитов // Практическая онкология. - 2005. - Т.6, №2. - С. 65-70.

28. Кармазановский Г.Г. Спиральная компьютерная томография с болюсным контрастным усилением в абдоминальной хирургии / Г.Г. Кар-

мазановский // Медицинская визуализация. - 2004. - №2. - С. 17-23.

29. Карпов И.В., И.А. Демидова, Ф.А. Амосенко, JT.H и др. Сравнение чувствительности и специфичности различных методов детекции мутаций EGFR и K.RAS в ткани опухолей при раке прямой кишки и немел-коклеточном раке лёгкого / И.В. Карпов, И.А. Демидова, Ф.А. Амосенко, J1.H. Любченко, И.М. Гагарин, H.H. Мазуренко, С.П. Коваленко, В.А. Ша-манин // Вопросы онкологии - 2011 - Т.57, №2. - С.34

30. Короткова Е.А. Тканевой ингибитор матриксных металлопро-теаз 1 типа (ТИМП-1) при раке толстой кишки: взаимосвязь с клинико-морфологическими факторами / Е.А. Короткова, Е.С. Герштейн, В.В. Пророков и др. // Вопр. онкол. 2009. - Т.55, №2. - С. 171-176.

31. Кучеренко А.Г. Возможности кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей / А.Г. Кучеренко, A.C. Потапов, Е.Г. Цимбалова, О.Ф. Татьянинаи др. // Вопросы диагностики в педиатрии. -2009,-№1.-С.42-48.

32. Маев И.В. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнтерологии / И.В. Маев, В.М. Говорун // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -004. -№ 3. - С. 1321.

33. Мартынюк В.В. Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) Практич. онкол.: избранные лекции / В.В. Мартынюк. - СПб: Питер, 2004. - С. 151 -161.

34. Мейерхардт Дж. Рак толстой кишки / Дж. Мейерхардт, М. Сандерз - М: ООО «Рид Элсивер»; 2009.

35. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге / В.М. Мерабишвили. - СПб.: Коста, 2011. 290с.

36. Омельченко В.П. Моделирование прогноза рака толстой кишки после радикального оперативного лечения по результатам скрининговых тестов / В.П. Омельченко, Д.В. Бурцев, О.И. Кит, A.A. Демидова // Фундаментальные исследования. - 2012. - №8 (ч. 2). - С.377-380.

37. Орлова Л.П. Ультразвуковое исследование в диагностике но-

вообразований толстой кишки / Л.П. Орлова // Визуализация в клинике. -2004. -№4.-С.53-61.

38. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. — Казань: Титул, 2004.-456 с.

39. Пиманов С.И. Скрининговая диагностика рака ободочной кишки / С.И. Пиманов, З.А. Лемешко, Е.В. Верасова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. - №6. - С. 1523.

40. Портной Л.М. Место современной традиционной рентгенологии в диагностике опухолей толстой кишки: Методическое пособие / Л.М. Портной.-М., 2000.

41. Портной Л.М. Некоторые вопросы лучевой диагностики рака толстой кишки / Л.М. Портной // Вест, рентген, и радиол. - 2004. - №2. - 4 -С.20-31.

42. Пророков В.В. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки. Практическая онкология: избранные лекции / В.В. Пророков, А.Г. Малихов, В.И. Кныш,- СПб., 2004; С.162-167.

43. Самотыя Е.Е. Аденомы и рак прямой кишки / Е.Е. Самотыя. -Минск: Знание, 2006. - 267с.

44. Секачева М.И. Скрининг колоректального рака в России / М.И. Секачева, В.Т. Ивашкин // Рос журн. гастроэнтерол., гепатол. - 2006. - №4. - С.44-49.

45. Сергеева Н.С. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии / Сергеева U.C., Маршутина Н.В. // Практическая онкология. -2011.- Т. 12, №4 - С. 147-154.

46. Сергеева Н.С. Опухолеассоциированные маркеры в скрининго-вых программах, направленных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы / Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина // Практическая онкология. - 2010 - T.l 1, №2. - С. 110-119.

47. Силантьева Н.К. Компьютерная томография у больных раком

прямой кишки / Н.К. Силантьева, Б.А. Бердов, З.Н. Шавладзе // Медицин, визуал. - 2004. -№4. - С.70-75.

48. Стирне М.В. Колоректальные новообразования: пер. с англ. / М.В. Стирне. - М.: Медицина, 1983. - 256 с.

49. Сухарев А.Е. Иммунохимичеекое исследование сыворотки крови и кишечной слизи при колоректальном раке / А.Е. Сухарев, В.И. Есин, A.M. Кушалаков // Актуальные проблемы колопроктологии. Иркутск, 1999. - С. 180-182.

50. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы (радиоимунный и имуноферментный методы диагностики) / А.Г. Таранов. - М., Издатель Макеев, 2002. - 287с.

51. Урядов С.Е. Диагностическая и лечебная колоноскопия / С.Е. Урядов - М.: Издательство Панфилова, 2010.

52. Чисов В.И. Злокачественные новообразования в России / В.И. Чисов, В.В. Старинский. М.: Медицина, 2009. - 156с.

53. Яицкий Н.А. Современные проблемы лечения рака прямой кишки / Н.А. Яицкий, И.А. Нечай // Вестник хирургии. 2002 - №3. - С. 115-119.

54. Adelman A. Abdominal pain in the primary care setting. J Fam Pract. — 1987. . — Vol.25. — P.27-32. Colorectal cancer in primary care 105

55. Adlard J.W. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy / J.W.Adlard, S.D. Richman, M.T. Seymour, P. Quirke // Lancet Oncol. - 2002. - Vol.3. - P.75-82.

56. Agreus L. The epidemiology of abdominal symptoms: prevalence and demographic characteristics in a Swedish adult population. A report from the Abdominal Symptom Study / L Agreus, K. Svardsudd, O. Nyren, G. Tibblin // Scand J Gastroenterol. - 1994. - Vol.29. - P. 102-109.

57. Akemi Ito Indications and limitations of endoscopic surgery on colorectal tumors. // Digestive Endoscopy. - 2000. - Vol. 12. - S. 16.

58. Akhtar-Zaidi B. Epigenomic enhancer profiling defines a signature

of colon cancer / B. Akhtar-Zaidi, R. Cowper-Sallari, O. Corradin, A. Sai-akhova et al. / Science. April 12. 2012. -Vol. 336. - no.6082. - pp.736-739. Alberts DS. Lack of eff ect of a highfiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians' Network / DS. Alberts, ME. Martinez, DJ. Roe et al. // N Engl J. Med. - 2000. - Vol.342. -P.l 156-1162.

59. Anonymous: Colorectal cancer: not an embarrassing problem. Lan-cet-2005.-Vol.366.-P.521.

60. Audisio R.A. «Follow-up in colorectal cancer patients: a cost-benefit analysis» / R.A. Audisio, P. Setti Carraro, M. Segala et.al. // Ann Surg.Oncol. - 1996. - Vol.3. - P.349.

61. Auge J.M. The immunologic faecal occult blood test for the detection of significant colorectal neoplasia / Auge J.M., Sasot M., Escudero J.M. et al. // Tumor Biology. - 2011. - Vol.32. - Suppl. 1. - S. 17.

62. Bain NS. Striking the right balance in colorectal cancer care - a qualitative study of rural and urban patients / NS. Bain, NC. Campbell, LD. Ritchie, J. Cassidy // Fam Pract. - 2002. - Vol. 19. - P.369-374.

63. Barillari P. Relationship of symptom duration and survival in patients with colorectal carcinoma / P. Barillari, R. de Angelis, S. Valabrega et al. // Eur J Surg Oncol. - 1989. - Vol. 15. - P.441 -445.

64. Bat L. Colonoscopy in patients aged 80 years or older and its contribution to the evaluation of rectal bleeding / L. Bat, A. Pines, E. Shemesh et al. // Postgrad Med J. - 1992. - Vol.68. - P.355-358.

65. Bates S.E. «Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management» / S.E. Bates, D.L. Longo // Sem.in Oncol. - 1987. - Vol.14: - P. 102.

66. Baylin SB. Aberrant patterns of DNA methylation, chromatin formation and gene expression in cancer / SB. Baylin, M. Esteller, MR. Rountree, KE. Bachman, K. Schuebel, JG. Herman // Hum Mol Genet. - 2001. - Vol. 10. -P.687-92.

67. Bellacosa A. Genetic hits and mutation rate in colorectal tumorigene-

sis: versatility of Knudson's theory and implications for cancer prevention / A. Bellacosa // Genes Chromosomes Cancer. - 2003. - Vol.38. - P.382-388.

68. Bellentani S. A simple score for the identification of patients at high risk of organic diseases of the colon in the family doctor consulting room / S. Bellentani, P. Baldoni, S. Petrella et al. // The Local IBS Study Group. Fam Pract. - 1990. - Vol.7. - P.307-312.

69. Berger SL. The complex language of chromatin regulation during transcription / SL. Berger // Nature. - 2007. - Vol.447. - P.407-412.

70. Blanco D. Molecular analysis of a multistep lung cancer model induced by chronic inflammation reveals epigenetic regulation of p 16 and activation of the DNA damage response pathway / D. Blanco, S. Vicent, MF. Fraga, I. Fernandez-Garcia, J Freire, A. Lujambio, M. Esteller, C. Ortiz-de-Solorzano, R. Pio, F. Lecanda, LM. Montuenga // Neoplasia. - 2007. - Vol.9. - P.840-852.

71. Bond J.H. Colon Polyps and Cancer. // Endoscopy. - 2001. - V.33-P.46-54.

72. Breslow NE. Statistical methods in cancer research. Volume II. The design and analysis of cohort studies / NE. Breslow, N. Day. - Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1987.

73. Byles JE. Delay in consulting a medical practitioner about rectal bleeding / JE. Byles, S. Redman, D. Flennrikus, RW. Sanson-Fisher, J. Dickinson // J. Epidemiol Community Health. 1992. - Vol.46. - P.241 -244.

74. Cade D. Prediction of colorectal cancer by consultation questionnaire / D. Cade, S. Selvachandran, R. Hodder, M. Ballal // Lancet 2002. -Vol.360. -P.2080.

75. Cairns S. Guidelines for colorectal cancer screening in high risk groups / S. Cairns, J. Scholefoeld // Gut 2002; 51 (Suppl V): vl-v2.

76. Campbell NC. Primary care oncology: essential if high quality cancer care is to be achieved for all / NC. Campbell, U. MacLeod, D. Weller // Fam Pract 2002. - Vol. 19. - P.577-578.

77. Carlsson L. Common cancer-related symptoms among GP patients.

Opportunistic screening in primary health care / L. Carlsson, A. Hakansson, B. Nordenskjold // Scand J Primary Health Care Suppl. 2001. - Vol. 19. - P. 199-203.

78. Chamberlain J. Evaluation of screening for cancer // Oxford Textbook of Oncology / Eds. M. Peckham, H. Pinedo, U. Veronesi. - Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press. 1995. - Vol.1P. 185&198.

79. Chaplin A. Prevalence of lower gastrointestinal symptoms and associated consultation behaviour in a British elderly population determined by facetoface interview / A. Chaplin, R. Curless, R. Thomson, R. Barton // Br J Gen Pract. 2000. - Vol.50. - P.798-802.

80. Chen WD. Detection in fecal DNA of colon cancer-specific meth-ylation of the nonexpressed vimentin gene / WD. Chen, ZJ. Han, J. Skoletsky, J. Olson, J. Sah, L. Myeroff, P. Platzer, S. Lu, D. Dawson, J. Willis, TP. Pretlow, J. Lutterbaugh, L. Kasturi, JK. Willson, JS. Rao, A. Shuber, SD. Markowitz // J. Natl Cancer Inst. - 2005. - Vol.97. - P. 1124-1132.

81. Choi P. Similarity of colorectal cancer in Crohn's disease and ulcerative colitis: implications for carcinogenesis and prevention / P. Choi, M. Zelig // Gut. 1994. - Vol.35. - P.950-954.

82. Chuang JC. Epigenetics and microRNAs / JC. Chuang, PA. Jones // Pediatr Res. - 2007. - Vol.61. - P.24R-29R.

83. Cimmino A. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2 / A. Cimmino, GA. Calin, M. Fabbri et al. // Croce Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 13944-13949.

84. Citarda F. Effi cacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy in reducing colorectal cancer incidence / F. Citarda, G. Tomaselli, R. Capocaccia et al // Gut. - 2001. - Vol.48. - P.812-815.

85. Clarke C. Carcinoembryonic antigen and smoking / C. Clarke, K.R. Nine, P.W. Dykes et.al // J.Royal Coll.Phys.Lond. - 1980. - Vol. 14. - P.227-230.

86. Cleary J. Clinical features of colorectal cancer before emergency presentation: a populationbased case-control study / J. Cleary, TJ. Peters, D. Sharp, W. Hamilton // Fam Pract. - 2007. - Vol.24. - P.3-6.

87. Costello JF. Aberrant CpG-island methylation has non-random and tumour-typespecific patterns / JF. Costello, MC. Fru.hwald, DJ. Smiraglia et al, // Nat Genet. - 2000. - Vol.24. - P. 132-136.

88. Cottrell SE. A real-time PCR assay for DNA-methylation using methylation-specific blockers / SE. Cottrell, J. Distler, NS. Goodman et al. // Nucleic Acids Res. - 2004. - Vol.32. - P. 10.

89. Cram P. The impact of a celebrity promotional campaign on the use of colon cancer screening: the Katie Couric eff ect / P/ Cram, AM. Fendrick, J. Inadomi et al // Arch Intern Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 1601 -1605.

90. Croce L. Methyltransferase recruitment and DNA hypermethylation of target promoters by an oncogenic transcription factor / L. Croce, VA. Raker, M/ Corsaro et al // Science. - 2002. - Vol.295. - P. 1079-1082.

91. Cui H. Loss of IGF2 imprinting: a potential marker of colorectal cancer risk / H. Cui, M. Cruz-Correa, FM. Giardiello et al. // Science. - 2003. -Vol.299.-P.1753-1755.

92. Curless R. Comparison of gastrointestinal symptoms in colorectal carcinoma patients and community controls with respect to age / R. Curless, J. French, GV. Williams, OF. James // Gut/. - 1994. - Vol.35. - P. 1267-1270.

93. Curless R. Colorectal carcinoma: do elderly patients present differently? / R. Curless, JM. French, GV. Williams, OF. James // Age Ageing. -1994.-Vol.23.-P. 102-107.

94. Davies R.J. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis / R.J. Davies, R. Miller, N. Coleman // Nat. Rev. Cancer. -2005. -Vol.5.-P.199-209.

95. Delco F. A decision analysis of surveillance for colorectal cancer in ulcerative colitis / F. Delco, A. Sonnenberg // Gut. - 2000. - Vol. 46: - P.500-506.

96. Dent O.F. Rectal bleeding. Patient delay in presentation / OF. Dent, KJ. Goulston, CC. Tennant et al. // Dis Colon Rectum. - 1990. - Vol.33. - P.85-857.

97. Dent OF. Bowel symptoms in an apparently well population / OF. Dent, KJ. Goulston, J. Zubrzycki, PH. Chapuis // Dis Colon Rectum. - 1986. -

Vol.29.-P.243-247.

98. Devos T. Circulating methylated SEPT9 DNA in plasma is a bi-omarker for colorectal cancer / T. Devos, R. Tetzner, F. Model, G. Weiss et al. // Clin Chem. - 2009. - Vol.55. - P. 1337-1346.

99. Diehl F. Detection and quantification of mutations in the plasma of patients with colorectal tumors / F. Diehl, M. Li, D. Dressman et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-2005. -Vol.102. - P. 16368-16373.

100. Diez M. Prognostic significance of pre-operative serum CA-19-9 assay in patients with colorectal carcinoma / M. Diez, F.J. Cerdan, M. Pollan, et. al. // Anticanc.Res. - 1994. - Vol.14. - P.2819-2825.

101. Dove-Edwin I. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic surveillance in individuals with a family history of colorectal cancer: 16 year, prospective, follow-up study /1. Dove-Edwin, P. Sasieni, J. Adams et al. // BMJ. -2005.-Vol.331.-P.1047.

102. Du Toit J. Risk in primary care of colorectal cancer from new onset rectal bleeding: 10 year prospective study / J.Du Toit, W. Hamilton, K. Barra-clough // B.M.J.- 2006.-Vol. 333.-P.69-70.

103. Dunlop M. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polyposis, juvenile polyposis and Peutz-Jeghers syndrome / M. Dunlop // Gut. - 2002. 51 (Suppl V): Vol.21-27.

104. Dunlop M. Guidance on large bowel surveillance for people with two first degree relatives with colorectal cancer or one first degree relative diagnosed with colorectal cancer under 45 years. Gut 2002; 51 (Suppl V): v 17-v20.

105. Dunne JR, Gannon CJ, Osborn TM, Taylor MD, Malone DL, Napolitano LM. Preoperative anemia in colon cancer: assessment of risk factors. Am Surg. - 2002. - Vol. 68. - P.582-587.

106. Eaden J. Guidelines for screening and surveillance of asymptomatic colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease / J. Eaden, J. Mayberry//Gut.-2002. 51 (Suppl V):-Vol. 10-12.

107. Eaden JA. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis / JA. Eaden, KR. Abrams, JF. Mayberry // Gut. 2001. - Vol.48. -P.526-535.

108. Eads CA. MethyLight: a highthroughput assay to measure DNA methylation / CA. Eads, KD. Danenberg, K. Kawakami, et al. // Nucleic Acids Res.-2000.-Vol.28.-P.e32.

109. Ebert MP. Hypermethylation of the TPEF/HPP1 in primary and metastatic colorectal cancers / MP. Ebert, SH. Mooney, L. Tonnes-Priddy et al. // Neoplasia. - 2005. - Vol.7. - P.771-8.

110. Eigenbrodt E. Double role of pyruvate kinase type M2 in the regulation of phosphometabolic pools, in: Cell Growth and Oncogenesis, Bannasch P., Kanduc D., Papa S., Trager J.M. (eds) / E. Eigenbrodt, S. Mazurek, R.R.Friis - Birkhauser Vertag Basel. Switzerland, 1998.

111. El-Badry A. Faecal Calprotectin in Differentiating between Functional and Organic Bowel Diseases / A. El-Badry, H. Sedrak, L. Rashed // Arab Journal of Gastroenterology. -2010. - Vol.11. - P.70-73.

112. Engstrom P.F. Colorectal cancer / P.F. Engstrom // Clinical Oncology. - 2000.-Vol.79. - P.361 -370.

113. Esteller M Cancer epigenomics: DNA methylomes and istonemodi-fication maps / M. Esteller // Nat Rev Genetics. - 2007. - Vol.8. - P.286-298.

114. Esteller M. A gene hypermethylation profile of human cancers / M. Esteller, PG. Corn, SB. Baylin, JG. Herman // Cancer Res. - 2001a. - Vol.61. -P.3225-3229.

115. Esteller M. DNA methylation patterns in hereditary human cancers mimic sporadic tumorigenesis / M. Esteller, MF. Fraga, M. Guo et al. // Hum Mol Genet. -2001b. - Vol.10: -P.3001 -3007.

116. European Group on Tumor markers: Consensus recommendations // Anticancer Res. - 1999. - Vol. 19. - №4A. -P.2789-2819.

117. Faivre J. Epidemiology and screening of colorectal cancer / J. Faivre, A.M. Bouvier, C. Bonithon-Kopp // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.

-2002,-Vol.16.-P. 187-199.

118. Fateh-Moghadam A. Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz / A. Fateh-Moghadam, P. Stieber, D. Seidel // J. Hartmann Verlad Gmbh. - 1991.

119. Fearnhead N.S. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis / N.S. Fearnhead, J.L. Wilding, W.F. Bodmer // Brit. Med. Bull. - 2002. - Vol.64. - P. 27-43.

120. Fearon E.R. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E.R. Fearon, B. Vogelstein // Cell 1990. - Vol.6. - P.759-767.

121. Feinstein AR. Incidence, prevalence, and evidence. Scientifi c problems in epidemiologic statistics for the occurrence of cancer / AR. Feinstein, JM. Esdaile// Am J Med. - 1987,- Vol.82:-P. 1 13-123.

122. Fijten G. Occurrence and clinical significance of overt blood loss per rectum in the general population and in medical practice / G. Fijten, G. Blijham, JA. Knottnerus // Br J. Gen Pract. - 1994. - Vol.44. - P.320-325.

123. Fijten G. The incidence and outcome of rectal bleeding in general practice / G. Fijten, J. Muris, R. Starmans et al. // Fam Pract. -1993. - Vol.10. -P.283-287.

124. Fijten G. Predictive value of signs and symptoms for colorectal cancer in patients with rectal bleeding in general practice / G. Fijten, R. Star-mans, J. Muris et al. // Fam Pract. - 1995. - Vol.12. - P.279-286.

125. Folprecht G. The role of new agents in the treatment of colorectal cancer / G. Folprecht, C.H. Kohne // Oncology. - 2004. - Vol.66. -P. 1-17.

126. Fork FT. Double contrast enema and colonoscopy in polyp detection / FT. Fork //Gut. - 1981. №22. P. 971-977.

127. Gallinger S. Integration of molecular biology in the diagnosis and treatment of colorectal cancer / S. Gallinger // ASCO. 2001. Education book, p.325-329.

128. Garinis GA. DNA hypermethylation: when tumour suppressor genes go silent / GA. Garinis, GP. Patrinos, NE. Spanakis, PG. Menounos // Hum Gen. 2002.-Vol.111.-P.115-127.

129. Gatta G. Differences in colorectal cancer survival between European and US populations: the importance of sub-site and morphology / G. Gatta, L. Cic-colallo, R. Capocaccia et al. // Eur J. Cancer. - 2003. - Vol.39. - P.2214-2222.

130. Gillen C. Ulcerative colitis and Crohn's disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis / C. Gillen, R. Walmsley, P. Prior et al. // Gut. - 1994. - Vol.35. - P. 1590-1592.

131. Glasspool RM. Epigenetics as a mechanism driving polygenic clinical drug resistance / RM. Glasspool, JM. Teodoridis, R. Brown // Br J Cancer. - 2006. - Vol.94.-P.1087-1092.

132. Gold P. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system / P. Gold, S.O. Freedman // J. Exp. Med. - 1965. - Vol.122. - P.467-481.

133. Goodman D. Delay in the diagnosis and prognosis of carcinoma of the right colon / D. Goodman, TT. Irvin // Br J Surg. 1993. - Vol.80. - P. 1327-1329.

134. Goodyear SN. Local impact of the English arm of the UK Bowel Cancer Screening Pilot study / SN. Goodyear, AG. Stallard, R. Parker, N. Williams, L. Wong // Br J Surg. - 2008. - Vol.95. - P. 1172-1 179.

135. Goulston K. Significance of bowel symptoms / K. Goulston, P. Chapuis, O. Dent, L. Bokey // Med J Aust. - 1987. - Vol.146. - P. 631-633.

136. Grady W.M. Genetic and epigenetic alterations in colon cancer / W.M. Grady, S.D. Markowitz // Ann. Rev. Genomics. Hum. Genet. -2002. -Vol.3.-P.101-128.

137. Graziano F. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes' B colorectal cancer patients: how much evidence is enough?/F. Graziano, S. Cascinu//Ann. Oncol. - 2003. - Vol.14. - P.1026-1038.

138. Green LA. The ecology of medical care revisited / LA. Green, GE Jr. Fryer, BP. Yawn et al. // N Engl J Med. - 2001. - Vol.344. - P.2021 -2025.

139. Green R.J. Surveillance for second primary colorectal cancer after adjuvant chemotherapy: an analysis of Intergroup 0089 / RJ. Green, JP. Metlay, K. Propert et al. // Ann Intern Med. - 2002. - Vol. 136. - P.261 -269.

140. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics /

R.T. Greenlee, T. Murray, S. Bolden, P.A. Wingo // CA Cancer J. Clin. - 2000. -V.50.-P.7-33.

141. Gross CP. Relation between Medicare screening reimbursement and stage at diagnosis for older patients with colon cancer / CP. Gross, MS. Andersen, HM. Krumholz et al. // JAMA. - 2006. - Vol.296. - P.2815-2822.

142. Hamilton W. Clinical features of colorectal cancer before diagnosis: a population-based casecontrol study / W. Hamilton, A. Round, D. Sharp, T. Peters // Br J Cancer. - 2005. - Vol.93. - P.399-405.

143. Hamilton W. The importance of anaemia in diagnosing colorectal cancer: a case-control study using electronic primary care records / W. Hamilton, R. Lancashire, D. Sharp, T.J. Peters et al. // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol.98. - P.323-327.

144. Hamilton W. Colorectal cancer in the young / W. Hamilton // Am J Surg. - 2005. - Vol. 189: - P.504.

145. Hamilton WT. GPs can separate oncological wheat from chaff / WT. Hamilton, AP. Round, D. Sharp, T. Peters // Br Med J. - 2003. - Vol.326. - P.397.

146. Hardcastle JD. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer / JD. Hardcastle, JO. Chamberlain, MH. Robinson et al.//Lancet. - 1996. -Vol. 348.-P. 1472-1477.

147. Hardt P.D. Measurement of fecal Pyruvate Kinase Type M2 (Tumor M2-PK) Concentrations in Patients with Gastric Cancer, Colorectal Cancer, Colorectal Adenomas and Controls / P.D. Hardt, B. Ngoumou, J. Rupp, H.U. Ktoer // Anticancer Research. - 2003. - Vol.23. - P.851 -854.

148. Harewood GC. A prospective, controlled assessment of factors infl uencing acceptance of screening colonoscopy / GC. Harewood, MJ. Wiersema, LJ. Melton // Am J Gastroenterol. - 2002. - Vol.97. - P.3186-3194.

149. Hargarten SW. Cancer presentation in the emergency department: a failure of primary care / SW. Hargarten, MJ. Richards, AJ. Anderson, MJ. Roberts//Am J Emergency Med. - 1992. -Vol.10. -P.290-293.

150. Harrel FE. Regression modeling strategies. 1st ed / FE. Harrel //

New York: Springer-Verlag, 2001:568pp.

151. Herman JG. Incidence and functional consequences of hMLHl promoter hypermethylation in colorectal carcinoma / JG. Herman, A. Umar, K. Polyak et al.//Proc Natl Acad Sei USA. - 1998. - Vol.95. - P.6870-6875.

152. Herrera LJ. Quantitative analysis of circulating plasma DNA as a tumor marker in thoracic malignancies / LJ. Herrera, S. Raja, WE. Gooding et al. // Clin Chem. - 2005. - Vol. 51. - P. 113-8.

153. Hoff G. Epidemiology of polyps in the rectum and colon. Recovery and evaluation of unresected polyps 2 years after detection / G. Hoff, A. Foert-ser, MN. Vatn et al // Scand J Gastroentero. - 1986. -№21. P. 853-862.

154. Hosmer DW. Applied logistic regression / DW. Hosmer, S. Leme-show // New York: John Wiley & Sons, 2000.

155. Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer / R.S. Houlston // Mol. Pathol. - 2001. - Vol.54. -P. 206-214.

156. House W. Identifying and screening patients at high risk of colorectal cancer in general practice / W. House, D. Sharp, E. Sheridan // J Med Screening. - 1999. - Vol. 6. - P.205-208.

157. Imperiale TF. Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal fi ndings / TF. Imperiale, DR. Wagner, CY. Lin et al. //N Engl J Med. - 2000. - Vol.343. - P. 169-174.

158. Issa, JP. CpG-island methylation in aging and cancer / JP. Issa // Curr Top Microbiol Immunol. - 2000. - Vol. 249. - P. 101-18.

159. Itzkowitz S.H. Improved fecal DNA test for colorectal cancer screening / S.H. Itzkowitz, L. Jandorf, R. Brand // Clin Gastroenterol Hepatol. -2007. - Vol.5(1). -P.l 11-117.

160. Jackson-Grusby L. Loss of genomic methylation causes p53-dependent apoptosis and epigenetic deregulation / L. Jackson-Grusby, C. Beard, R. Possemato et al. // Nat Genet. - 2001. - Vol. 27. - P.31 -39.

161. Jemal A. Cancer statistics, 2008 / A. Jemal, R. Siegel, E Ward et al. // CA Cancer J Clin. - 2008. - Vol.58. - P.71 -96.

162. Jiwa M. Referral of suspected colorectal cancer: have guidelines made a difference? / M. Jiwa, W. Hamilton // Br J Gen Pract. - 2004. - Vol.54. -P.608-610.

163. Jones IS. An analysis of bowel habit and its significance in the diagnosis of carcinoma of the colon / IS. Jones // Am J Proctol. - 1976. - Vol.27. -P. 45-56.

164. Jones PA. The epigenomics of cancer / PA. Jones, SB. Baylin // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P.683-692.

165. Jones PA. Cancer epigenetics comes of age / PA. Jones, PW. Laird // Nat Genet. - 1999. - Vol.21. - P. 163-167.

166. Jones R. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care: cohort study using General Practice Research Database / R. Jones, R. Lati-novic, J. Charlton, MC. Gulliford // BMJ. - 2007. - Vol.334(7602). - P. 1040.

167. Jones R, Lydeard S. Irritable bowel syndrome in the general population / R. Jones, S. Lydeard // Br Med J. - 1992. - Vol.304. - P. 87-90.

168. Jones R. Is the two week rule for cancer referrals working? / R. Jones, G. Rubin, P. Hungin // BMJ. - 2001. - Vol.322. - P.l 555-1556.

169. Jorgensen OD. A randomised study of screening for colorectal cancer using faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds / OD. Jorgensen, O. Kronborg, C. Fenger // Gut. - 2002. -Vol.50.-P. 29-32.

170. Judson H. Relationship between point gene mutation, chromosomal abnormality, and tumour suppressor gene methylation status in colorectal adenomas / H. Judson, A. Stewart, A. Leslie et al. // J Pathol. - 2006. - Vol.210. -P.344-350.

171. Kahi C.J. Влияние скрининга с помощью колоноскопии на заболеваемость колоректальным раком и смертность от него / C.J. Kahi, T.F. Imperiale, В.Е. Juliar, D.K. Rex // Клиническая гастроэнтерология и гепато-логия (русское издание).- 2009,- Т.2., №6,- С.425-430.

172. Kahlenberg M.S. Molecular prognostics in colorectal cancer / M.S.

Kahlenberg, J.M. Sullivan, D.D. Witmer, N.J. Petrelli // Surg. Oncol. - 2003. Vol.12.-P.173-186.

173. Kay L. Epidemiology of abdominal symptoms in a random population: prevalence, incidence, and natural history / L. Kay, T. Jorgensen, KH. Jensen//Eur J Epidemiol. - 1994. - Vol.10. - P.559-566.

174. Kay L. Abdominal pain in a 70-yearold Danish population. An epidemiological study of the prevalence and importance of abdominal pain / L. Kay, T. Jorgensen, K. Schultz-Larsen // J Clin Epidemiol. - 1992. - Vol. 45. -P.1377-1382.

175. Kay L. Abdominal symptoms, visits to the doctor, and medicine consumption among the elderly. A population based study / L. Kay // DanMed Bull. - 1994,- Vol.41. -P.466-469.

176. Kewenter J. Value of a risk questionnaire in screening for colorectal neoplasm / J. Kewenter, E. Haglind, L. Smith // Br J Surg. - 1989. - Vol.76. -P.280-283.

177. Khubchandani M. Relationship of symptom duration and survival in patients with carcinoma of the colon and rectum / M. Khubchandani // Dis Colon Rectum. - 1985. - Vol.28. - P.585-587.

178. Knottnerus JA: The Evidence Base of Clinical Diagnosis London / JA. Knottnerus // BMJ Books. - 2002.

179. Kohlenberg M.S. Molecular prognostics in colorectal cancer / M.S. Kohlenberg, J.M. Sullivan, D.D. Witmer, N.J. Petretti // Surg. Oncol. - 2003. -Vol.12.-P. 173-186.

180. Kondo y., Issa J.P. Epigenetic changes in colorectal cancer / y. Kondo, J.P. Issa // Cancer Metastasis Rev. - 2004. - Vol.23. - P. 29-39.

181. Kronberg O. Randomised study of screening for colorectal cancer with fecal occult blood test at funen in Denmark / O. Kronberg, C. Fenger, J. Olsen, OD. Jmrgensen, O. Siundergaard // Lancet (in press).

182. Kruskal JB. Virtual colonoscopy / JB. Kruskal // UpToDate.com. -

2000.

183. Labianca R. Клинические рекомендации ESMO по необходимому уровню диагностики, адъювантной терапии и наблюдения при раке ободочной кишки / R. Labianca, В. Nordlinger, G.D. Beretta, A. Brouquet, А. Cervantes//М,-2010. Юс.

184. Laird PW. The power and the promise of DNA methylation markers / PW. Laird // Nat Rev Cancer. - 2003;.- Vol.3. - P.253-66.

185. Lawes D.A. The clinical importance and prognostic implications of microsatellite instability in sporadic cancer / D.A. Lawes, S. SenGupta, P.B. Boulos // Europ. J. Surg. Oncol.-2003.-Vol.29.-P. 201-212.

186. Lawrenson R. Risk of colorectal cancer in general practice patients presenting with rectal bleeding, change in bowel habit or anaemia / R. Lawrenson, J. Logle, C. Marks // Eur J Cancer Care. - 2006. - Vol. 15. - P.267-271.

187. Letsou G. Screening for colorectal neoplasms. A comparison of the fecal occult blood test and endoscopic examination / G. Letsou et al. // Dis Colon Rectum. - 1987. - №30 (11). - P.839-43.

188. Levi Z. A quantitative immunoichemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia / Z. Levi // Annual Internat Med. 2007. - V. 146. - P.244-255.

189. Lewin J. Comparative DNA methylation analysis in normal and tumour tissues and in cancer cell lines using differential methylation hybridization / J. Lewin, A. Plum, T. Hildmann et al. // Int J Biochem Cell Biol. - 2007. -Vol.39.-P.1539-50.

190. Lewis JD. Initial evaluation of rectal bleeding in young persons: a cost-effectiveness analysis / JD. Lewis, A. Brown, AR. Localio, JS. Schwartz // Ann Intern Med. - 2002. - Vol.136. - P. 99-110.

191. Liang G. DNA methylation differences associated with tumor tissues identified by genome scanning analysis / G. Liang, CE. Salem, MC. Yu et al. // Genomics. - 1998. - Vol.53. - P. 260-8.

192. Lichtenstein P. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland / P. Lichtenstein, NV. Holm, PK. Verkasalo et al. // N Engl J Med. - 2000. -

Vol.343.-P. 78-85.

193. Lieberman D.A. et al. of Colonoscopy to Screen Asymptomatic Adults for Colorectal Cancer / D.A. Lieberman et al. // The New England Journal of Medicine. - 2000. - №343. - P. 162-168.

194. Lieberman D.A. et al. One-Time Screening for Colorectal Cancer with Combined Fecal Occult-Blood Testing and Examination of the Distal Colon / D.A. Lieberman et al. // The New England Journal of Medicine. - 2001. -№345. P.555-560.

195. Lin OS Screening colonoscopy in very elderly patients: prevalence of neoplasia and estimated impact on life expectancy / OS. Lin, RA. Kozarek, DB. Schembre et al. // JAMA. - 2006. - Vol.295. - P.2357-2365.

196. Lindblom A. Different mechanisms in the tumorigenesis of proximal and distal colon cancers / A. Lindblom // Curr. Opin. Oncol. -2001. - Vol.13. -P.63-69.

197. Lindenmann F. Prognostic significance of micrometastatic tumour cells in bone marrow of colorectal cancer patients / F. Lindenmann, G. Achlimok, P. Dirschedl et.al. // Lancet. - 1992. - Vol.340. - P.685-689.

198. Lofton-Day C. DNA methylation markers in patients with gastrointestinal cancers. Current understanding, potential applications for disease management and development of diagnostic tools / C. Lofton-Day, R. Lesche // Dig Dis. - 2003. - Vol.21. - P.299-308.

199. Lofton-Day C. DNa methylation biomarkers for blood-based colorectal cancer screening / C. Lofton-Day, F. Model, T. Devos // Clin Chem. -2008. - Vol.54(2). - P.414-423.

200. Loktionov A. Cell exfoliation in the human colon: Myth, reality and implications for colorectal cancer screening / A. Loktionov // Int J Cancer. -2007. - Vol.120. -P.2281-2289.

201. Lopez J. The context and potential of epigenetics in oncology British Journal of Cancer / J. Lopez, M. Percharde, HM. Coley et al. // - 2009. -Vol.100.-P.571-577.

202. Lynch H.T., Smyrk T., Watson P. Et.al. Hereditary colorectal cancer / H.T. Lynch, T. Smyrk, P, Watson, et.al. // Sem.Oncol. - 1991. - Vol.18. -P.337-366.

203. MacArthur C. Factors associated with speed of diagnosis, referral, and treatment in colorectal cancer / C. MacArthur, A. Smith // J Epidemiol Community Health. - 1984. - Vol.38. - P. 122-126.

204. Mandel J.S. The effect of fecal occult&blood screening on the incidence of colorectal cancer / J.S. Mandel, T.R. Church, J.H. Bond et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343 (22). - P.1603&1607.

205. Mandel J.S. Principles of Cancer Screening / J.S. Mandel, R. Smith // Cancer. Principles & Practice of Oncology / Eds. V.T. De Vita, Jr.S. Hellman, S.A. Rosenberg. - Philadelphia, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. -2008. - P.659&676.

206. Mandel JS. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood / JS. Mandel, JH. Bond, TR. Church et al. // N Engi J Med. -1993. -P.1365-71.

207. Mansson J, Marklun B, Hultborn R. The diagnosis of cancer in the 'roar' of potential cancer symptoms of patients in primary health care / J. Mansson, B. Marklun, R. Hultborn // Research by means of the computerized journal. Scand J Primary Health Care Suppl. - 2001. - Vol. 19. - P.83-89.

208. Mansson J. The diagnosis of colorectal cancer-experiences from the community of Kungsbacka, Sweden / J. Mansson // Scand J Primary Health Care Suppl. - 199.;-Vol.8.-P.31-35.

209. Metcalf JV. Incidence and causes of rectal bleeding in general practice as detected by colonoscopy / JV. Metcalf, J. Smith, R. Jones, CO. Record // Br J Gen Pract. - 1996; - Vol.46. - P. 161 -164.

210. Mitchell E. Influences on pre-hospital delay in the diagnosis of colorectal cancer: a systematic review / E. Mitchell. S. Macdonald, N.C. Campbell. D.Weller et al. // Br. J. Cancer.- 2008.-Vol.98,- P.60-70.

211. Model F. Identification and validation of colorectal neoplasia-

specific methylation markers for accurate classification of disease / F. Model, N. Osborn, D. Ahlquist et al. // Mol Cancer Res. - 2007. - Vol.5. - P.l 53-63.

212. Mor V. Pre-diagnostic symptom recognition and help seeking among cancer patients / V. Mor, S. Masterson-Allen, R. Goldberg, E. Guadagnoli, MS. Wool // J Community Health. - 1990. - Vol. 15. - P.253-266.

213. Morikawa T. A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population / T. Morikawa, J. Kato, Y. Yamaji et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol.129. - P.422-428.

214. Morrison A. Screening in chronic disease / A. Morrison // - New York; Oxford University Press. - 1992.

215. Muller HM. Methylation changes in faecal DNA: a marker for colorectal cancer screening? / HM. Muller, M. Oberwalder, H. Fiegl et al. // Lancet. 2004,-Vol.363. -P.1283-1285.

216. Mulcahy HE, O'Donoghue DP. Duration of colorectal cancer symptoms and survival: the effect of confounding clinical and pathological variables / HE. Mulcahy, DP. O'Donoghue // Eur J Cancer. - 1997. - Vol.33. - P. 1461-1467.

217. Muller AD, Protection by endoscopy against death from colorectal cancer/AD. Muller, A. Sonnenberg//Arch Intern Med. 1995. №155. P. 1741-1748.

218. Muller O. Identification of colon cancer patients by molecular diagnosis / O. Muller // Dig. Dis. - 2003. - Vol.21. - P. 315-319.

219. Muris JW. Non-acute abdominal complaints in general practice: diagnostic value of signs and symptoms / JW. Muris, R. Starmans, GH. Fijten et al. // Br J Gen Pract. - 1995. - Vol.45. - P.313-316.

220. Muris JW. One-year prognosis of abdominal complaints in general practice: a prospective study of patients in whom no organic cause is found / JW. Muris, R. Starmans, GH. Fijten, JA. Knottnerus // Br J Gen Pract. - 1996. -Vol.46.-P.715-719.

221. Muris JW, The diagnostic value of rectal examination / JW. Muris, R. Starmans, GG. Wolfs, P. Pop, JA. Knottnerus // Fam Pract. - 1993. - Vol.10. -P.34-37.

222. Nakama H, Kayano T, Katsuura T et al. Comparison of predictive value for colorectal cancer in subjects with and without rectal bleeding. Hepato-Gastroenterology. - 1999. - Vol.46. - P. 1730-1732.

223. Neugut AI. Diagnostic yield of colorectal neoplasia with colonoscopy for abdominal pain, change in bowel habits and rectal bleeding / AI. Neugut, G. GC // Am J Gastroenterol. - 1993. - Vol.88. - P.l 179-1183.

224. Norrelund N. Colorectal cancer and polyps in patients aged 40 years and over who consult a GP with rectal bleeding / N. Norrelund, H. Norrelund // Fam Pract. - 1996. - Vol. 13. - P. 160-165.

225. Northover J. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer / J. Northover // Gut. - 1986; - Vol.27. - P. 117-122.

226. Pabby A. Analysis of colorectal cancer occurrence during surveillance colonoscopy in the dietary Polyp Prevention Trial / A. Pabby, RE. Schoen, JL. Weissfeld et al. // Gastrointest Endosc. - 2005. - Vol.61. - P.385-391.

227. Papapolychroniadis C. Environmental and other risk factors for colorectal carcinogenesis / C. Papapolychroniadis // Tech. Coloproctol. - 2004.

228. Pasche B., Mulcahy M., Benson A.B. 3rd., Molecular markers in prognosis of colorectal cancer and prediction of response to treatment / B. Pasche, M. Mulcahy, A.B. Benson 3rd. // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2002,-Vol.16.-P. 331-345.

229. Ponz de Leon M. Staging and survival of colorectal cancer: are we making progress? The 14-year experience of a specialized cancer registry / M. Ponz de Leon, P. Benatti, C. Di Gregorio et al. // Dig Liver Dis. - 2000. - Vol.32. -P.312-317.

230. Popat S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis / S. Popat, R. Hubner, RS. Houlston // J Clin Oncol. - 2005. Jan 20; - Vol.23(3). - P.609-18.

231. Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic. The National Acad. Clin. Biochem. -2002. - Vol.15. - P. 1-56.

232. Prajapati DN. Volume and yield of screening colonoscopy at a ter-

tiary medical center after change in Medicare reimbursement / DN. Prajapati, K. Saeian, DG. Binion et al. // Am J Gastroenterol. - 2003. - Vol.98. - P. 194-199.

233. Rasmussen R. Quantification on the LightCycler / R. Rasmussen // In: Meuer S, Wittwer C, Nakagawara K, eds. Rapid cycle real-time PCR, methods and applications. Heidelberg: Springer Press. - 2001. — P.21-34.

234. Regula J. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia / J. Regula, M. Rupinski, E. Kraszewska et al. // N Engl J Med. - 2006. - Vol.355. - P. 1863-1872.

235. Regula J. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia / J. Regula, M. Rupinski, E. Kraszewska et al. // N Engl J Med. - 2006. - Vol.355. - P. 1863-1872.

236. Rex D.K. Surveillance colonoscopy after resection of colorectal polyps and cancer / D.K. Rex // ISSN 1070. - 7212 - 1998. - Vol.6.,№2. P.3-5.

237. Rex DK. 5-year incidence of adenomas after negative colonoscopy in asymptomatic averagerisk persons / DK. Rex, OW. Cummings, DJ. Helper et al. // Gastroenterology. - 1996;.- Vol. 111. - P. 1178-1181.

238. Rex DK. Considerations regarding the present and future roles of colonoscopy in colorectal cancer prevention / DK. Rex, E. Eid // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol.6. - P.506-514.

239. Rex DK. Colonic neoplasia in asymptomatic persons with negative fecal occult blood tests: infl uence of age, gender, and family history / DK. Rex, GA. Lehman, TM. Ulbright et al. // Am J Gastroenterol. - 1993. - Vol.88. - P.825-831.

240. Rex DK. Colonoscopy: a review of its yield for cancers and adenomas by indication / DK. Rex // Am J Gastroenterol. -1995. - Vol.90. - P.353-365.

241. Rheenen P.V. Faecal Calprotectin for Screening of Patients with Suspected Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Meta-Analysis / P.V. Rheenen, E. Van-De-Vijve, V. Fidler // BMJ. - 2010. Vol.341.-P.567-569.

242. Riethmuller G., Schneider-Gadicke E., Schlimok G. Randomized trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes'C colorectal carcinoma / G. Riethmuller, E. Schneider-Gadicke, G. Schlimok // Lancet. -

1994. - Vol.343. -P. 1177-1183.

243. Rizk SN. Clinicopathologic review of 92 cases of colon cancer / SN. Rizk, JJ. Ryan // S Dakota J Med. - 1994. - Vol.47. - P.89-93.

244. Robertson DJ. Colorectal cancer in patients under close colonoscopic surveillance / DJ. Robertson, ER. Greenberg, M. Beach et al. // Gastroenterology. -2005,-Vol. 129,-P.34-41.

245. Robinson MH. The risks of screening: data from the Nottingham randomised controlled trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer / MH. Robinson, JE>. Hardcastle, SM. Moss et al. // Gut. - 1999. - Vol.45. - P.588-592.

246. Rocklin M.S. Postoperative surveillance of patients with carcinoma of the colon and rectum / M.S. Rocklin, C.A. Slomski, A.L. Watne // Am.Surg.

- 1990,- Vol.56.-P.22.

247. Rodriguez J. Chromosomal instability correlates with genome-wide DNA demethylation in human primary colorectal cancers / J. Rodriguez, J. Frigola, E, Vendrell et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol.66. - P. 8462-9468.

248. Roncoroni L. Delay in the diagnosis and outcome of colorectal cancer: a prospective study / L. Roncoroni, N. Pietra, V. et al. // Eur J Surg Oncol. -1999.-Vol.25.-P. 173-178.

249. Roon A.C.V. Diagnostic Precision of Fecal Calprotectin for Inflammatory Bowel Disease and Colorectal Malignancy / A.C.V. Roon // Am. J. Gastroenterol.-2007. Vol.102.-P. 803-813.

250. Rozen P. The relative value of fecal occult blood tests and flexible sigmoidoscopy in screening for large bowel neoplasia / P. Rozen et al. // Cancer.

- 1987. №60(10). P. 2553-8.

251. Sabbioni S. Multigene methylation analysis of gastrointestinal tumors: TPEF emerges as a frequent tumor-specific aberrantly methylated marker that can be detected in peripheral blood / S. Sabbioni, E. Miotto, A. Veronese et al. // Mol Diagn. - 2003. - Vol.7. - P.201 -7.

252. Saito Y. Specific activation of microRNA-127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatin-modifying drugs in human cancer cells /

Y. Saito, G. Liang, G. Egger et al. // Cancer Cell. - 2006. - Vol.9. - P.435-443.

253. Sanchez-Cespedes M. Gene promoter hypermethylation in tumours and serum of head and neck cancer patients / M. Sanchez-Cespedes, M. Esteller, L. Wu et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol.60. - P.892-895.

254. Sandler RS. Abdominal pain, bloating, and diarrhea in the United States: prevalence and impact / RS. Sandler, WF. Stewart, JN. Liberman et al. // Dig Dis Sci. - 2000. - Vol.45. - P. 1166-1171.

255. Schatzkin A. Lack of eff ect of a low-fat, high-fi ber diet on the recurrence of colorectal adenomas / A. Schatzkin, El. Lanza, D. Corle et al. // Polyp Prevention Trial Study Group. N Engl J Med.-2000,- Vol.342. - P. 1149-1155.

256. Schoenfeld P. Colonoscopic screening of average-risk women for colorectal neoplasia / P. Schoenfeld, B. Cash, A Flood et al. // N Engl J Med. -2005. - Vol.352. - P.2061 -2068.

257. Scholefield JH. Screening for colorectal cancer reduces emergency admissions / JH. Scholefield, MH. Robinson, CM. Mangham, JD. Hardcastle // Eur J Surg Oncol. - 1998. - Vol.24. - P.47-50.

258. Screening for colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 149. - P.627-637.

259. Sedjo RL. A midpoint assessment of the American Cancer Society challenge goal to decrease cancer incidence by 25% between 1992 and 2015 / RL. Sedjo, T. Byers, E. Jr Ban-era et al. // CA Cancer J Clin. - 2007. - Vol.57. - P.326-340.

260. Seeff LC. How many endoscopies are performed for colorectal cancer screening? Results from CDC's survey of endoscopic capacity / LC. Seeff, TB. Richards, J A. Shapiro et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 1670-1677.

261. Selby JV. A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer / JV. Selby, GD. Eriedman, CP. Quesenberry et al. // N Engi J Med. - 1992. - Vol.326. - P.653-7.

262. Selvachandran S. Prediction of colorectal cancer by a patient consultation questionnaire and scoring system: a prospective study / S. Selvachandran, R. Hodder, M. Ballal, P. Jones, D. Cade // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P. 278-283.

263. Shastri Y.M. Comparison of an established simple office-based immunological FOBT with fecal tumor pyruvate kinase type M2 (M2-PK) for colorectal cancer screening: prospective multicenter study / Y.M. Shastri, S. Loitsch, N. Hoepffner et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103(6). - P. 1496-1504.

264. Sidransky D. Identification of rat oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal cancer / D. Sidransky, T. Tokino, SR. Hamilton et al. // Science. - 1992. - Vol.256. -P.102-5.

265. Siles S. Analysis of the predictive value of clinical data in patients with suspected colonic disease / S. Siles, V. Garrigues, J. Ponce, C. Galvez, J. Berenguer // Rev Esp Enferm Dig. - 1997. - Vol.89. - P.445-456.

266. Singh H. Risk of developing colorectal cancer following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between colonoscopies / H. Singh, D. Turner, L. Xue et al. // JAMA. - 2006. - Vol.295. - P.2366-2373.

267. Sladden MJ. Rectal bleeding in general practice patients / MJ. Sladden, AN. Thomson, CJ. Lombard // Aust Fam Physician. - 1999. - Vol.28. - P.750-754.

268. Sladden MJ. How do general practitioners manage rectal bleeding? / MJ. Sladden, AN. Thomson // Aust Fam Physician. 1998; - Vol. 27: - P.78-82.

269. Strul H. The prevalence rate and anatomic location of colorectal adenoma and cancer detected by colonoscopy in average-risk individuals aged 4080 years / H. Strul, R. Kariv, M. Leshno et al. // Am J Gastroenterol. - 2006. -Vol.201.-P.255-262.

270. Stubbs RS. Symptom duration and pathologic staging of colorectal cancer/RS. Stubbs, MG. Long//Eur J Surg Oncol. - 1986;-Vol.12:-P. 127-130.

271. Subramanian J. Gene expression-based prognostic signatures in lung cancer: ready for clinical use? / J. Subramanian, R. Simon // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol.102. - P.464-474.

272. Summerton N. The general practitioner-patient consultation pattern as a tool for cancer diagnosis in general practice / N. Summerton, A. Rigby, S. Mann, A. Summerton // Br J Gen Pract. - 2003. - Vol.53. - P.50-52.

273. Summerton N. Cancer recognition and primary care / N. Summer-

ton // Br J Gen Pract. - 2002. - Vol.52. - P.5-6.

274. Summerton N. Symptoms of possible oncological significance: separating the wheat from the chaff / N. Summerton. // Br Med J. - 2002. -Vol.325.-P.1254-1255.

275. Summerton N. The changing role of UK primary cancer care / N. Summerton // Lancet Oncol. - 2001. - Vol.2: - P.717-718.

276. Takamizawa J. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival / J. Takamizawa, H. Konishi, K. Yanagisawa et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol.64. - P.3753-3756.

277. Talley NJ. Self-reported rectal bleeding in a United States community: prevalence, risk factors, and health care seeking / NJ. Talley, M. Jones // Am J Gastroenterol. - 1998. - Vol.93.-P.2179-2183.

278. Talley NJ. Prevalence of gastrointestinal symptoms in the elderly: a population-based study / NJ. Talley, EA. O'Keefe, AR. Zinsmeister, LJ. Melton, 3rd. // Gastroenterology. - 1992. - Vol.102. - P.895-901.

279. Tetzner R. Control of carryover contamination for PCR-based DNA methylation quantification using bisulfite treated DNA / R. Tetzner, D. Dietrich, J. Distler // Nucleic Acids Res. - 2007. 35: e4.

280. The changing face of UK primary cancer care // Lancet Oncol -2001. -Vol.2. -P.624.

281. Thiis-Evensen E. Population-based surveillance by colonoscopy: eff ect on the incidence of colorectal cancer / E. Thiis-Evensen, GS. Hoff, J. Sauar et al. // Telemark Polyp Study 1. Scand J Gastroenterol. - 1999. - Vol.34. -P.414-420.

282. Towler B. A systematic review of the effects of screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, haemoccult / B. Towler, L. Ir-wig, P. Glasziou et al. // BMJ. - 1998. - Vol.3 17. - P.559-565.

283. Toyooka S. Aberrant methylation of the CDH13 (H-cadherin) promoterregion in colorectal cancers and adenomas / S. Toyooka, KO. Toyooka, K Harada et al. // Cancer Res. - 2002. - Vol.62. - P.3382-6.

284. Toyota M. Aberrant methylation of the cyclooxygenase 2 CpG island in colorectal tumors / M. Toyota, L. Shen, M. Ohe-Toyota et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol.60. - P.4044-8.

285. UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group: Results of the first round of a demonstration pilot of screening for colorectal cancer in the United Kingdom // BMJ. - 2004. - Vol.329. - P. 133.

286. UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial // Lancet - 2002. - Vol.359. - P. 1291-1300.

287. Van Rheine P.F. Fecal Calprotectin a Sign of Inflammatory Bowel Disease / P.F. Van Rheine, E.Van de Vijver, V. Fidler // BMJ. - 2010. Vol.341. - P.33-59.

288. Wallner M. Methylation of serum DNA is an independent prognostic marker in colorectal cancer / M. Wallner, A. Herbst, A. Behrens et al. // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P.7347-52.

289. Wauters H. Rectal bleeding and colorectal cancer in general practice: diagnostic study / H. Wauters, V. Van Casteren, F. Buntinx // Br Med J. -2000. - Vol.321.-P.998-999.

290. Weisenberger DJ. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer / DJ. Weisenberger, KD. Siegmund, M. Campan et al. // Nat Genet. - 2006. - Vol.38. - P.787-93.

291. Weller D. The UK colorectal cancer screening pilot: results of the second round of screening in England / D. Weller, D. Coleman, R. Robertson, P. Butler et al. // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol.97. - P. 1601 -1605.

292. Widschwendter M. Epigenetic stem cell signature in cancer / M. Widschwendter, H. Fiegl, D. Egle et al. // Nat Genet. - 2007. - Vol.39. - P. 157-158.

293. Winawer S.J. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale / S.J. Winawer // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 1 12. - P. 594-642.

294. Winawer SJ, et al. A Comparison of Colonoscopy and Double-

ContrastBarium Enema for Surveillance after Polypectomy / SJ. Winawer et al. // N Engl J Med. - 2000. №342. P. 1766-1772.

295. Winawer SJ. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup / SJ. Winawer et al. // N Engl J Med. - 1993. №329. - P.1977-1981.

296. World Cancer Report. - Lyon: I.A.R. C. Press. - 2003. - 352 p.

297. Worthley D.L. Colorectal carcinogenesis: Road maps to cancer / D.L. Worthley, V.L. Whitehall, K.J. Spring, B.A. Leggett // World J. Gastroenterol. -2007. - Vol.3. №28. - P. 3784-3791.

298. Xu WS. Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action / WS. Xu, RB. Parmigiani, PA. Marks // Oncogene. - 2007. - Vol.26. -P.5541-5552.

299. Young CJ. Implications of delayed diagnosis in colorectal cancer / CJ. Young, JL. Sweeney, A. Hunter // Aust NZ J Surg. - 2000. - Vol.70: - P.635-638.

300. Zauber AG VI. Impact of initial polypectomy versus follow-up surveillance colonoscopy on colorectal cancer incidence in post-polypectomy patients / AG. VI Zauber, M. van Ballegooijen, R. Boer et al. // Gastroenterology. -2006.-Vol.130.-P.A-186.

301. Zauber AG. Signifi cant long term reduction in colorectal cancer mortality with colonoscopic polypectomy: fi ndings of the National Polyp Study / AG. Zauber, SJ. Winawer, MJ. O'Brien et al. // Gastroenterology. - 2007. -Vol.132. -P.A50.