Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Жмылева, Ольга Сергеевна

• Жмылева, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Жмылева, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................................................................6

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА РЕВМАТОИДНОГО

АРТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)......................................................................................................................11

1.1. Ревматоидный артрит как клиническая проблема............................................................11

1.2. Системные проявления ревматоидного артрита............................................................16

1.3. Состояние желудочно-кишечного тракта при ревматоидном артрите 17

1.4. Роль диффузной эндокринной системы в развитии патологии

кишечника при ревматоидном артрите............................................................................................24

1.4.1. Современные направления лечения при ревматоидном артрите 30

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................38

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных ревматоидным 40 артритом .........................................................................................

2.1.1. Бактериологический анализ кала на дисбактериоз................................................................40

2.2. Морфологические методы исследования слизистой оболочки кишечника............................................................................................................................................................................41

2.1.2. Иммуногистохимический метод............................................................................................42

2.2.2. Метод исследования тучных клеток....................................................................................43

2.2.3. Морфометрический анализ и электронно-микроскопическое

исследование....................................................................................................................................................................43

2.4. Статистическая обработка полученных результатов исследования ... 44

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ, МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИИ КИШЕЧНИКА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ............................... 45

3.1. Клиническая характеристика кишечной дисфункции при ревматоидном артрите....................................................................... 45

3.2. Морфофункциональные особенности толстой кишки при

ревматоидном артрите..................................................................... 53

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСАЛАЗИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ КОЛОНОПАТИЙ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ..................... 78

4.1. Оценка эффективности комплексной терапии с месалазином у больных ревматоидном артритом: клинико-лабораторные и инструментальные критерии..................................................................................................................... 80

4.2. Оценка эффективности комплексной терапии с салофальком у больных с ревматоидным артритом: микробиологические и морфофункциональные

критерии................................................................................................................... 92

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................... 98

ВЫВОДЫ.......................................................................................... 109

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................... 111

ЛИТЕРАТУРА........................................................................................... 112

ч-5

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВИП - вазоинтестинальный пептид

ДЭС — диффузная эндокринная система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

СО - слизистая оболочка

СОТК - слизистая оболочка толстой кишки

ЕС2-клетки - клетки, иммунореактивные к субстанции Р

^-клетки - клетки, иммунореактивные к вазоинтестинальному пептиду

РА - ревматоидный артрит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при ревматоидном артрите»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее распространенное заболевание суставов. Актуальность проблемы РА определяется неуклонным ростом заболеваемости, сложностями диагностики начальных стадий болезни, коморбидностыо с висцеральной патологией трудностями в достижении стойкой ремиссии (Myasoedova Е. et al., 2010; Gabriel S.E. et al., 2009; Snow M.H. et al., 2005; Никитина H.M., 2009).

Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) традиционно выявляется у 1362% пациентов с РА (Schneider A., Merikhi А., 2006) и занимает важное место среди внесуставных проявлений, либо коморбидных состояний ("Myasoedova Е., Matteson E.L., 2012). Описанию состояния дистальных отделов толстой кишки посвящены единичные исследования (Фризен Б.Н., 1981; Виноградов Ю.Н., 1997). Существует гипотеза о первичном участии кишечника в развитии РА посредством антигенного воздействия компонентов условно-патогенной микрофлоры на лимфоидную ткань и сенсибилизации организма (Фризен Б.Н., 1995). Патология кишечника в ряде случаев рассматривается как нежелательный эффект базисной терапии (Adebayo D. et al., 2006). В то же время, недостаточно изучены функциональные и структурные особенности толстой кишки при разной активности заболевания, не установлена их роль в поддержании системного воспаления. Несмотря на достигнутые успехи в изучении механизмов развития РА, дискуссионными остаются проблемы взаимосвязей и взаимовлияний РА и нарушенной микроэкологии толстой кишки.

Активно изучают роль пептидных гормонов, вырабатываемых компонентами диффузной эндокринной системой (ДЭС) в регуляции моторики, всасывания в ЖКТ, ноцицепции, трофики тканей, в регуляции иммунных и воспалительных реакций. Анализу концентрации некоторых пептидов в синовиальной оболочке и плазме крови при РА посвящены единичные наблюдения (Miller L.E. et al., 2000; Origuchi T., Iwamoto N., 2011), однако, количественная плотность компонентов ДЭС кишечника при РА и ее взаимосвязи с активностью аутоиммунного процесса не исследованы.

В настоящее время при РА широко назначают иммунномодулягоры, антицитокиновые препараты (Насонов E.JL, 2010; Smolen J.S. et al., 2010; Singh J.A. et

а1., 2012). Предложенные терапевтические схемы не являются абсолютно эффективными и безопасными, поскольку не учитывают характер и выраженность висцеральных нарушений, базисная обладает широким спектром побочных эффектов, в том числе, негативными влияниями на желудочно-кишечный тракт (Ас1еЬауо О. е1 а1., 2006). Очевидно, что подходы к лечению РА должны строиться с учетом как универсальных механизмов развития иммунного воспаления, так и с учетом коморбидных состояний.

В последние годы внимание клиницистов привлекает препарат 5-аминосалициловой кислоты месалазин. Необходимо отметить, что препарат сульфасалазин (комбинация аминосалициловой кислоты и сульфапиридина) - один из родоначальников базисной терапии РА; в последнее время спектр показаний к его назначению сузился. Эффективность комплексной терапии с включением препарата 5-аминосалициловой кислоты для местного лечения колонопатий в комплексной терапии РА не оценивалась.

Вышеизложенное определяет необходимость дальнейшего изучения клинических особенностей и механизмов возникновения патологии толстой кишки при различных вариантах течения и активности РА.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики РА с висцеральными проявлениями с учетом определение клинико-прогностического значения изменений толстой кишки.

Задачи исследования

У пациентов с РА при различных вариантах течения изучить:

1) частоту встречаемости симптомов кишечной диспепсии;

2) эндоскопические, морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки;

3) микробиоценоз толстой кишки;

4) показатели количественной плотности тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду;

5) эффективность комплексной терапии с включением ректальных форм месалазина у пациентов с РА и колонопатией.

Научная иовизна работы

Впервые определены частоты встречаемости и клинические особенности кишечной дисфункции при РЛ, осуществлена морфологическая и морфометрическая диагностика воспалительных и дисрегенераторных изменений толстой кишки, определена связь между выраженностью клинико-морфологических проявлений кишечной патологии, состоянием кишечного микробиоценоза и клиническими особенностями РА (активностью процесса, распространенностью, длительностью течения заболевания). Впервые проанализировано клинико-диагностическое значение изменений количественной плотности тучных клеток, колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, в сопоставлении с кишечной дисфункцией и структурными изменениями слизистой оболочки толстой кишки при различных вариантах течения РА. При этом установлено, что воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки, уменьшение количественной плотности тучных клеток, гиперплазия колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, являются значимыми факторами в поддержании активности системного воспаления при РА. Впервые дана оценка эффективности ректальной формы месалазина в комплексном лечении пациентов с РА и воспалительными изменениями толстой кишки.

Практическая значимость работы Предложены новый алгоритм обследования пациентов с РА и кишечной дисфункций, определено клиническое значение нарушений микробиоты, воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки для оценки клинических особенностей РА. Мониторинг показателей кишечного биоценоза, количественной плотности тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, при РА может быть использован для оценки активности системного заболевания.

Обоснована целесообразность включения ректальных форм месалазина в комплексное лечение пациентов РА и колонопатиями.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Ревматоидный артрит ассоциирован с функциональными и структурными изменениями слизистой оболочки кишечника. Выраженность симптомов кишечной дисфункции и активность воспаления в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с распространенностью, тяжестью течения и наличием системных проявлений

ревматоидного артрита. Наиболее значимые изменения толстой кишки регистрируются при значениях индекса DAS 28 >5,1 -

2. Ревматоидный артрит ассоциирован с дисбактериозом кишечника, степень нарушений кишечного биоценоза коррелирует с выраженностью суставного синдрома, длительностью заболевания и наличием системных проявлений.

3. Колонопатии у пациентов с РА возникают на фоне значимого увеличения количественной плотности колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при изменений числа и функциональной активности тучных клеток.

4. Включение в комплексное лечение РА ректальной формы месалазина (салофалька) у пациентов с кишечной дисфункцией улучшает клиническое течение колонопатии, микроэкологию кишечника, уменьшают воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику терапевтического отделения Городской клинической больницы №5 г. Саратова; гастроэнтерологического и терапевтического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета. Отдельные фрагменты исследования используются в учебном процессе на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14-й, 15-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009); 9-м, 11-м, 12-м, 14-м международных Славяно-Балтийских научных форумах (Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2010, 2012); 3-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008); 16-м, 17-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на аспирантских чтениях (Саратов, 2009); 71-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Саратов, 2010). По теме диссертации опубликованы 15 работ, из них - 3 статьи в журналах из перечня ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 22 рисунками. Список литературы содержит 289 источников, из них 134 отечественных и 155 иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Ревматоидный артрит как клиническая проблема

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание, поражающее до 1-2% взрослого населения развитых стран в наиболее трудоспособном возрасте, характеризуется хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [Насонова 2010].

Заболеваемость РА в популяции составляет 30 случаев на 10 ООО, ее пик приходится на 40-60 лет. РА в 4 раза чаще встречается среди курильщиков, чем некурящих [Pedersen M 2006]. В некоторых группах этнических американцев распространенность данного заболевания достигает 5-6%, а среди коренных жителей тропической и субтропической Африки практически не встретишь [Myasoedova 2010]. Среди родственников I степени родства частота встречаемости составляет 23%, а среди монозиготных близнецов - примерно 15-20% [Liao КР 2008 MacGregor 2000]. Женщины болеют чаще, чем мужчины (3-4:1) [Насонова 2010]. В то же время для серопозитивных больных в возрасте от 16 до 35 лет соотношение женщин и мужчин составляет 6,8:1 [Neovius M 2011]. С возрастом распространенность РА увеличивается, но среди женщин это нарастание происходит постепенно, а среди мужчин отмечается резкий «скачок» после 60 лет [A.M. Сатыбалдыев 2006].

Продолжительность жизни при РА уменьшается из-за сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистой патологии, инфекций, болезней органов дыхания и желудочно-кишечного тракта), развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией [Gabriel SE 2009; Snow МН 2005]. Разноречивость статистических данных требует уточнения, так как РА часто протекают в стертой форме, больные не всегда обращаются за медицинской помощью или заболевание недостаточно точно распознается.

Основные проблемы, дезадаптирующие пациентов, страдающих РА, обусловлены хроническим болевым синдромом, ограничением повседневной активности с утратой трудоспособности и социальных связей, нередко приводят к необходимости смены работы, ухудшению материального положения, изменению

семейных, социальных взаимоотношений и качества жизни [Myasoedova Е, Crowson CS 2010; Gonzalez Л, Kremers ИМ 2011; Firestein GS. 2003; Gabriel SE 2009; T. К Gill 2010]. Умеренное ограничение трудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является редкосгыо, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов [Myasoedova Е, Crowson CS 2010]. Недавнее исследование показало, что ограничение подвижности в результате артрита у пожилых людей является важным фактором риска повышенной смертности независимо от возраста и сопутствующих заболеваний [Landi F., 2010].

Высокая степень дезадаптации, низкое качество жизни, зачастую неконтролируемые рецидивы болезни, а также высокая частота коморбидных РА состояний обусловливает социально-экономическую значимость проблемы оптимизации диагностики и лечения.

Современные концепции патогенеза РА предполагают сложное взаимодействие генотипа с участием HLA и других генов в ответ на факторы окружающей среды [Mclnnes 2011 Mahdi H 2009].

До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Изучают триггерную роль широкого спекгра экзогенных (например, курение) [Klareskog L 2006], инфекционных (вирус Эпштейна-Барр, человеческий парвовирус В19, протей, цитомегаловирусы, ретровирусы, микоплазмы, микобактерии, др.) [Kamphuis 2005 Auger I 1997 Hajeer АН 1994, Kouri T 1990] и эндогенных (цитруллированные белки и пептиды) [Van Sleendam К 2011] факторов. В частности, антитела к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) в высоких тиграх выявляются у 80% больных; выявлена более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров [V. Pascual].

Кроме того, потенциально артритогенные стимулы условно делят на две категории:

адъювантпые факторы: микробные (глюканьт, липополисахариды, бактериальная ДНК) и внешпесредовые (курение, компоненты минеральных масел, угольная пыль);

- аутоантигенные: белки коллагена (коллагены типов И, IX, X, XI; олигомерный матриксный белок хряща, протеогликаны) [Насонов, 2010].

Предполагают, что потенциальные этиологические факторы, взаимодействуя с генетической предрасположенностью, принимает не прямое, а опосредованное участие в развитии РА.

Инициальные воспалительные изменения происходят в синовиальной оболочке - основном месте синтеза клетками макрофагального ряда провоспалительных и некоторых противовоспалительных цитокинов [Kotake 1997]. Нарушение регуляторных механизмов способствует патологической активации иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы, что приводит к быстрому развитию хронического прогрессирующего воспаления. При РА преобладает антиген-специфическая активация CD4+ Т-лимфоцитов по Thr тигту, характеризующаяся избыточным синтезом интерлейкина-2, интерферона-y и интерлейкина-17 и дисбалансом между гиперпродукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Chabaud 1998, Насонов, Новиков 2010 Miossec 2009].

В качестве основного провоспалительного цитокина, принимающего участие в иммунопатогенезе заболевания, следует выделить фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) [J. Vinasco 1997]. Считается, что в дебюте заболевания преобладает синтез данного цитокина, обладающего способностью запускать каскад воспалительных реакций, в том числе, стимулировать продукцию других провоспалительных субстанций. В частности, ФНО-а принимает участие в развитии клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, снижение массы тела и т.д.), индуцирует экспрессию молекул адгезии, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию фибробластов [B.W. Deleuran 1992 Nadkarni 2007].

Исследованиями последних лет было доказано, что тяжесть течения РА связана с полиморфизмом ФНО-а: выявлена ассоциация между 11-й аллелыо ФНО-а и тяжестью заболевания, причем, реализация этой связи происходит путем взаимодействия с антигенами гистосовместимости - HLA DRB1 эпитопом [Nadkarni 2007]. Исследованиями van der Heijden и соавт. [] было показано, что развитие резистентности к медленнодействующим лекарственным препаратам, в частности к сульфасалазину, связано с более высокой продукцией ФНО-а иммунокомпетентными

клетками. Неконтролируемый синтез ФНО-а педег к хронизации патологического процесса и развитию системных проявлений РА.

Таким образом, под влиянием неустановленного этиологического факгора и генетической детерминированности в патологический процесс могут вовлекаться компоненты иммунной системы, однако, ведущее значение в развитии РА придается нарушениям в ее Т- и В-клеточных звеньях. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная картина РА с вовлечением многих органов и систем организма.

Научные открытия в сфере геппо-иммунологической диагностики болезни, применение эффективной антицитокининовой терапии порой не решают весь спектр проблем, связанных с многообразием клинических «масок» в дебюте РА в комбинации с системными проявлениями, личностными особенностями пациентов, психосоциальными трудностями на фоне прогрессирующего инвалидизирующего заболевания, последствиями длительной иммунодепрессивной терапии. Поскольку фундаментальные механизмы формирования мультифакториальности болезни недостаточно изучены, важно иметь четкие клинико-диагностические критерии для своевременной постановки диагноза РА.

В 1987 году Американский колледж ревматологии (АСЯ) предложил классификационные критерии диагностики РА, где при наличии 4-х из 7-ми возможных параметров диагноз РА не вызываег сомнений [АгпеИ Р.С.]. Багаих А. е1 а1. доказали их высокую чувствительность 91-94% и специфичность 89% у пациентов с развернутой клинической картиной РА [2001]. В дебюте заболевания ценность критериев АСЯ варьирует: чувствительность и специфичность находятся в диапазоне 40-90% и 50-90% соответственно [А. Багаих 2001, Вгкветтег 2010]. Вышесказанное подтверждается в клинической практике: критерии (3 из 7) - ревматоидные узелки, костные эрозии и ревматоидный фактор (РФ) редко встречаются в когорте пациентов с ранним РА.

Иммунологическая диагностика играет важную роль в обследовании пациента с подозрением на аутоиммунную природу болезни. На сегодняшний день первое место в серологическом подтверждении раннего РА занимает определение титра антител к цитруллинированным пептидам (АЦЦП) [МагшБг Ри8гс2е\уюг 2011]. Интересные результаты были получены при определении АЦЦП и 1§М РФ в

сыворотке крови 18700 пациентов ревматологических клиник Института Jan Van Breemen (Амстердам, Нидерланды). АЦЦП показали высокую специфичность (96%) и не зависели от возраста пациента, при этом IgM РФ определялись в 80% случаев и вероятность появления у здоровых людей повышалась с возрастом. Концентрация IgM РФ коррелировала с острофазовыми показателями (СОЭ, С-реактивным белком), при этом концентрация АЦЦП оставалась стабильной и не подвергалась сероконверсии [Pruijn]. Кроме того, АЦЦП - важный прогностический фактор, который может быть полезен при выборе терапии.

Спустя четверть века появилась необходимость систематизации знаний, накопленных в клинической практике и рандомизированных исследованиях, в диагностике раннего РА. Предотвращение необратимой деструкции суставов при РА может быть достигнуто путем непрерывного проспективного наблюдения пациента на этапе недифференцированного артрита (НДА) - нестабильного состояния пациента, когда отчетливая клиническая картина еще не сформирована и есть вероятность дебюта РА [51].

В 2010 г. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) и Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism — EULAR) предложили классификационные критерии PA [Каратеев 2011, Alves 2011]. Новые критерии распределены на четыре клинические категории: особенности суставного синдрома, серологическая верификация болезни (определение титра АЦЦП, РФ), повышенные концентрации острофазовых показателей (С-реактивный белок, СОЭ) и продолжительность клинических проявлений в течение 6-ти недель и более. При достижении 6-ти баллов и более диагностируется РА.

Большое внимание в классификации уделяется характеристике суставного синдрома. При поражении менее 10-ти суставов учитываются изменения только в мелких, при отсутствии воспалительных проявлений со стороны суставов кистей суммируются изменения только в крупных суставах. Если поражены свыше 10-ти суставов, включая мелкие, то подсчитываются изменения в крупных, мелких и других суставах [Каратеев 2011, Alves 2011].

Последние критерии диагностики РА позволили сделать большой шаг в сторону ранней верификации болезни, но до сих пор ценность и специфичность

критериев подвергается сомнению в некоторых научных исследованиях [Cornee 2010]. Существует риск гипердиагностики РА у лиц с суставным синдромом и, как следствие, рост нежелательных эффектов на фоне массивной противовоспалительной терапии у пациентов с вероятным диагнозом РА.

1.2. Системные проявления ревматоидного артрита

РА многие клиницисты называют «ревматоидной болезнью», подчеркивая тем самым системный характер поражения. Внесуставные проявления РА диагностируются у 40% пациентов вне зависимости от возраста и пола [Turesson С 1999, 2002]. Частота тяжелых системных поражений (васкулиг, периферическая нейропатия, перикардит, плеврит, гломерулонефрит, склерит/эписклерит, синдром Фелти) достигает соотношения 1:100 человеко-лет в популяции больных [Turesson С 2002]. В последнее время наблюдается тенденции к снижению количества васкулитов [Watts RA 2004], чего нельзя сказать о других внесуставных проявлениях болезни [Turesson С 2004 No decrease...].

Значимыми факторами в развитии внесуставных проявлений РА являются курение, наличие ревматоидного фактора, сцепленность с PA-ассоциированным HLA-DRB1*04 геном [Weyand СМ 1992, Turesson С 2004 Genetics]. Такие генетические маркеры как HLA-C*03 и гены, регулирующие активность Ig-подобных рецепторов Т-лимфоцитов, имеют особое влияние на формирование васкулита [Yen JH 2001, Turesson С 2006]. Системный воспалительный ответ увеличивает риск летального исхода в 5 раз, являясь основным предиктором смертности пациентов с РА, в первую очередь, от кардиоваскулярной патологии [М.Е. Holmqvist 2010 SattarN 2005].

Ускоренное разви тие атеросклероза является внесуставным проявлением РА. В течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 пациентов с РА. Кардиоваскулярная патология является причиной легальных исходов более, чем у половины больных PA [Wolfe 1994 Holmqvist 2010]. У больных РА отмечено двукратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта [Solomon 2003]. Следует отметить, что увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при РА ассоциируется с серопозитивностыо по ревматоидному фактору независимо от классических факторов риска атеротромбоза [Innala 2011]. Накапливается все больше фактов, указывающих на значение воспалительного процесса в сосудистой стенке как фактора формирования

атеросклероза и возможного возникновения тромбоза [Saltar N 2005]. С этим связано раннее и частое развитие атеросклеротических изменений у больных РА.

Васкулит - одно из характерных внесуставных проявлений PA [Hochberg 2008 Young 2007]. В основе его возникновения лежит воспаление сосудистого русла -папартериит. Развитие васкулита чаше наблюдают у мужчин, у пациентов с высокими титрами РФ, выраженными эрозивными изменениями в суставах, ревматоидными узелками, высоким уровнем криоглобулинов [Turesson No decrease 2004]. Основными признаками ревматоидного васкулита считают дигитальный артериит, изъязвления кожи, периферическую нейропатию, артериит внутренних органов (кишечника, печени, почек) [Zolcinski 2008 Charles 2004 Liang 2006 Puechal 1995].

Наиболее частой причиной поражения почек считают вторичный амилоидоз [Toledo 2011 Tishko 2011]. Образование амилоидных фибрилл связано с хроническим воспалением и бывает результатом отложения сывороточного амилоидного белка (SAA - serum amiloid A protein) [Obici 2012 Stankovic 2011]. Синтез SAA происходит в печени под влиянием провоспалигельных цитокинов: ИЛ-1 и ФНО-а. В целом развитие амилоидоза наблюдают у пациентов, длительно страдающих РА, в неконтролируемой высокой степенью активности [Hazenberg 2000]. Клиническими проявлениями данного осложнения считают нефропатию, чуть реже - поражение кишечника (диарея, перфорации), селезенки, сердца [Т. Kuroda 2012 (2) Kobayashi 1996 Makino 2002 Ebert 201 ISato 2009].

Сочетание патологии пищеварительной системы с РА представляет серьезную медико-социальную проблему, поскольку, с одной стороны, ограничивает возможности лекарственной терапии, а с другой стороны, может привести к развитию гастроэнтерологических осложнений, усугубляющих течение и прогноз основного заболевания. Данный факт необходимо учитывать ввиду высокой распространенности и хронического течения РА, требующего непрерывной многомесячной и даже многолетней медикаментозной терапии потенциально агрессивными в отношении ЖКТ препаратами.

1.3. Состояние желудочно-кишечного тракта при ревматоидном артрите

Многочисленные исследования продемонстрировали вовлечение в патологический процесс при РА все отделы пищеварительной системы.

Поражение гастродуоденальной зоны признано одним из основных сопутствующих состояний РА, приводящее к значительному риску летального исхода [Schneider A, Merikhi А 2006; Chong VII, Wang CL 2008 Myasoedova E, Matteson EL 2012]. Как правило, проявления и осложнения со стороны пищеварительной системы при РА базируются на исследованиях органической природы страдания [A, Merikhi 2006; Steen KSS, Nurmohamed MT 2008] и объясняются системность воспалительного процесса, не учитывая при этом функциональные нарушения моторики, секреции в рамках психосоматического компонента, социальной дезадаптации, снижении качества жизни пациента [Chong VH, Wang CL 2008; Pamuk ON, Ümit H 2009].

Во многом природа патологических изменений органов пищеварения у больных РА обусловлена не только проявлением системности аутоиммунного воспаления, но и нежелательными эффектами лекарственных средств, которые пациенты вынуждены принимать постоянно: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокоргикостероиды (ГКС) и их комбинации.

Вероятность развития осложнений у пациентов с РА на фоне приема НПВП коррелирует с возрастом пациента >65 лет; коморбидностыо патологии; наличием язвенного анамнеза; хеликобактериозом; дозой препарата; комбинацией с несколькими НПВП, ГКС и антикоагулянтами; длительностью приема и селективной направленностью в отношении ЦОГ-2.

Патология гастродуоденальной зоны на фоне длительного приема НПВС именуется «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy), термин введен в практику в 1986 г. S. Roth и до настоящего времени вызывает серьезные споры. С внедрением в клиническую практику с-НПВП и мощных гастропрогекторов (ингибиторы протеиновой помпы) распространенность НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ по данным эпидемиологических исследований стала снижаться [Chen Y.F 2008, J.F. Fries, N. Kristen 2004, Laharie 2010].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жмылева, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. David i. Daikhl and e. Updated recommendations for the Treatment of rheumatoid arthritis: Another step on a long road / William st.clair2 arthritis care & research volume 64, issue 5, pages 648-651, may 2012

2. Myasoedova E, Davis JM 3rd, Crowson CS, Gabriel SE. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. Curr Rheumatol Rep. 2010;12(5):379-85. (повышение смертности)

3. Adams R, Walsh C, Vealc D, Bresnihan B, FitzGerald O, Barry M. Understanding the relationship between the EQ-5D, SF-6D, IIAQ and disease activity in inflammatory arthritis. Pharmacoeconomics. 2010;28(6):477-87. (Преимущество EQ -5D перед SF-6D)

4. Gabriel SE, Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2009; 11:229

5. Snow MI I, Mikuls TR. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease: the role of systemic inflammation and evolving strategies of prevention. Curr Opin Rheumatol 2005;17:234-41

6. Landi F, Liperoti R, Russo A, Capoluongo E, Barillaro C, Pahor M, et al. Disability, more than multimorbidity, was predictive of mortality among older persons aged 80 years and older. J Clin Epidemiol 2010;63:752-9

7. Myasoedova E, Talley NJ, Manek NJ, Crowson CS. Prevalence and risk factors of gastrointestinal disorders in patients with rheumatoid arthritis: results from a population-based survey in olmsted county, Minnesota. Gastroenterol Res Pract. 2011;2011:745829. Epub 2011 Nov 17.

8. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising? Results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis and Rheumatism.2010;62(6):1576-1582

9. Gonzalez A, Kremers IIM, Crowson CS, et al. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population. Arthritis and Rheumatism. 2007;56(11):3583-3587.

10. Schneider A, Merikhi A, Frank BB. Autoimmune disorders: gastrointestinal manifestations and endoscopic findings. Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America. 2006;16(1):133-151.

11. Chong VH, Wang CL. Higher prevalence of gastrointestinal symptoms among patients with rheumatic disorders. Singapore Medical Journal. 2008;49(5):419-424

12. Steen KSS, Nurmohamed MT, Visman I, et al. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases.2008;67(2):256-259

13. Pamuk ON, Umit II, Harmandar O. Increased frequency of gastrointestinal symptoms in patients with fibromyalgia and associated factors: a comparative study. Journal ofRheumatology.2009;36(8): 1720-1724

14. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1988;31(3):315-324

15. Ramey S, Fries JGS. The Health assessment questionnaire 1995. In: Spilker B, editor. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. 2nd edition. Philadelphia, Pa, USA: Lippincott-Raven; 1996. pp. 227-237.

16. Wolfe F. A reappraisal of HAQ disability in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism.2000;43(12):2751-2761

17. Ramey S, Fries JGS. The Health assessment questionnaire 1995. In: Spilker B, editor. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. 2nd edition. Philadelphia, Pa, USA: Lippincott-Raven; 1996. pp. 227-237

18. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Research. 2001;3(2):98-101. [PMC free article] [PubMed]

19. Ofman JJ, Maclean CH, Straus WL, et al. Meta-analysis of dyspepsia and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Care and Research. 2003;49(4):508-518

20. Steen KSS, Nurmohamed MT, Visman I, et al. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases.2008;67(2):256-259.

21. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, et al. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. American Journal of Gastroenterology. 2009;104(3):728-738

22. Fries JF, Murtagh KN, Bennett M, Zatarain E, Lingala B, Bruce B. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 2004;50(8):2433-2440.

23. Pagnoux C, Mahr A, Cohen P, Guillevin L. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis. Medicine. 2005;84(2): 115-128

24. Janssen M, Dijkmans BAC, Van der Sluys FA, et al. Upper gastrointestinal complaints and complications in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases. British Journal of Rheumatology. 1992;31(11):747-752

25. Myasoedova E, Matteson EL, Talley NJ, Crowson CS. Increased incidence and impact of upper and lower gastrointestinal events in patients with rheumatoid arthritis in Olmsted County, Minnesota: a longitudinal population-based study J Rheumatol. 2012 Jul;39(7):l355-62

26. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis Nature. 2003 May 15;423(6937):356-61

27. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Källberg FI, Bengtsson C, Grunewald J, Rönnelid J, Harris HE, Ulfgren AK, Rantapää-Dahlqvist S, Eklund A,Padyukov L, Alfredsson L. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(l):38-46

28. Mahdi H, Fisher BA, Källberg H, Plant D, Malmström V, Rönnelid J, Charles P, Ding B, Alfredsson L, Padyukov L, Symmons DP, Venablcs PJ,Klareskog L, Lundberg K. Specific interaction between genotype, smoking and autoimmunity to citrullinated alpha-enolase in the etiology of rheumatoid arthritis Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1319-24. Epub 2009 Nov 8

29. Simons, W. Robert PhD; Rosenblatt, Lisa C. MD; Trivedi, Digisha N. PhD The Economic Consequences of Rheumatoid Arthritis: Analysis of Medical Expenditure Panel Survey 2004, 2005, and 2006 Journal of Occupational & Environmental Medicine: January 2012 - Volume 54 - Issue 1 - p 48-55

30. Wei Zhang and Aslam I I. Anis The economic burden of rheumatoid arthritis: beyond health care costs CLINICAL RHEUMATOLOGY

31. Volume 30, Supplement 1 (2011), 25-32,

32. Van Steendam K, Tilleman K, Deforce D. The relevance of citrullinated vimentin in the production of antibodies against citrullinated proteins and the pathogenesis of rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford). 2011 May;50(5):830-7

33. A.M. Сатыбалдыев. Ревматоидный артрит у пожилых / Consilium-medicum. - 2006. -Т. 9, № 12, с. 85-95

34. Клиническая ревматология: руководство для врачей / под ред. чл.-корр. В.И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2005. - 520 с.

35. Болезни суставов в практике семейного врача: пособие для врачей / под ред. акад. АМН Украины Г.В. Дзяка. - Киев: «Издательство Инкос», 2005. - 145 с.

36. Liao КР, Batra KL, Chibnik L, et al. Anti-CCP revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2008;67:1557-1561

37. Hajeer AH, MacGregor AJ, Rigby AS, et al. Influence of previous exposure to human parvovirus B19 infection in explaining susceptibility to rheumatoid arthritis: an analysis of disease discordant twin pairs. Ann Rheum Dis 1994;53:137-139

38. Kouri T, Petersen J, Rhodes G, et al. Antibodies to synthetic peptides from Epstein-Barr nuclear antigen-1 in sera of patients with early rheumatoid arthritis and in preillness sera. J Rheumatol 1990;17:1442-1449

39. Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, et al. Environmental risk factors differ between rheumatoid arthritis with and without auto-antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Res Ther 2006;8:R133.

40. Turesson C, Jacobsson L, Bergstrom U. Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality. Rheumatology 1999;38:668-741.

41. Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS et al. Occurrence of extra-articular disease manifestations is associated with excess mortality in a population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:62-67.

42. Watts RA, Mooney J, Lane SE, et al. Rheumatoid vasculitis: becoming extinct? Rheumatology (Oxford) 2004;43:920-923.

43. Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ, ct al. No decrease over time in the incidence of vasculitis or other extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis: results from a community-based study. Arthritis Rheum 2004;50:3729-3731.

44. Weyand CM, Xie C, Goronzy JJ. Homozygosity for the HLA-DRB1 allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1992;89:2033-2039.

45. Turesson C, Weyand CM, Mattcson EL. Genetics of rheumatoid arthritis: is there a pattern predicting extraarticular manifestations? Arthritis Rheum 2004;51:853-863.

46. Yen JH, Moore BE, Nakajima T, et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis. J Exp Med 2001;193:1159-1167.

47. Turesson C, Schaid DJ, Weyand CM, et al. Association of HLA-C3 and smoking with vasculitis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2776-2783.

48. Thorne C, Urowitz MB, Wanless I, et al. Liver disease in Felty's syndrome. Am J Med 1982;73:35-40.

49. Mariusz Puszczewicz, Cezary Iwaszkiewicz Role of anti-citrullinated protein antibodies in diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis Arch Med Sci. 2011 April; 7(2): 189-194.

50. Whalley D, McKenna SP, de Jong Z, van der Heijde D. Quality of life in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1997;36:884-8.

51. Eberhardt K, Larsson BM, Nived K, Lindqvist E. Work disability in rheumatoid arthritis development over 15 years and evaluation of predictive factors over time. J Rheumatol. 2007;34:481-7.

52. O'Dell JR. Treating rheumatoid arthritis early a window of opportunity? Arthritis Rheum. 2002;46:283-5.

53. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum. 2004;50:2072-81.

54. Steiner G, Nell V, Eberl G, et al. Autoantibodies in very early rheumatoid arthritis: diagnostic tools or pathogenic players? Arthritis Res Ther. 2003;5:118.

55. Landewe R. Predictive markers in rapidly progressing rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl. 2007;80:8-15.

56. Т. К Gill, Catherine L Hill, Robert J Adams, Danny Broderick, Julie Black, Anne W Taylor "I know I have arthritis but I don't know what type". Understanding and knowledge of this chronic condition BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:174

57. B.II. Амирджанова, H.B. Климова, Д.В. Горячев, H.A. Савенкова, E.JI. Насонов качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточпой терапии (результата международных исследований и данные Российского регистра) / Научно-практическая ревматология. - 2008. - №6. — С. 6468.

58. Шифф Юджин Ф. Введение в гепатологию / Юджин Ф. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С., Мэддрей; пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маевской. - М.: ГЭОТАР-Мсдиа, 2011. - 704 с.

59. JF Boyer, PA Gourraud, A Cantagrel, JL Davignon... - Joint Bone Spine, 2011-Elsevier 78(2011) 179-183

60. Menkes CJ, Renoux M, Laoussadi S, Mauborgne A, Bruxelle J, Cesselin F Substance P levels in the synovium and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis The Journal of Rheumatology [1993, 20(4):714-717

61. Yvonne С Lee, Nicholas J Nassikas, Daniel J Clauw The role of the central nervous system in the generation and maintenance of chronic pain in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and fibromyalgia Arthritis Res Ther. 2011; 13(2): 211

62. Scher JU, Abramson SB. The microbiome and rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011 Aug 23;7(10):569-78.

63. Scher J, Urena UC, Pillinger M, et al. Characteristic oral and intestinal microbiota in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62(supple):S577-S578.

64. Zanin-Zhorov A, Ding Y, Kumari S, Attur M, Hippen KL, Brown M, Blazar BR, Abramson SB, Lafaille JJ, Dustin ML. Protein kinase C-theta mediates negative feedback on regulatory T cell function. Science. 2010 Apr 16;328(5976):372-6.

65. Hot A, Miossec P. Effects of interleukin (IL)-17A and IL-17F in human rheumatoid arthritis synoviocytes. Ann. Rheum. Dis. 2011;70:727-732.

66. Colin EM, ct al. 1, 25-dihydroxyvitamin D3 modulates Thl7 polarization and interleukin-22 expression by memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.2010;62:132-142.

67. LUITPOLD E. MILLER,* HANS-PETER JU" STEN,f JIT RGEN SCHCT LMERICH,* AND RAINER H. STRAUB*The loss of sympathetic nerve fibers in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis is accompanied by increased norepinephrine release from synovial macrophages FASEB J. 1 October 2000: 20972107.

68. T Origuchi, N Iwamoto, S Kawashiri, К Fujikawa et al. Reduction in serum levels of substance P in patients with rheumatoid arthritis by etanercept, atumor necrosis factor inhibitor Modern Rheumatology June 2011, Volume 21, Issue 3, pp 244-250

69. Carrión M, Juarranz Y, Pérez-García S, Jimeno R, Pablos JL, Gomariz RP, Gutiérrez-Cañas I. RNA sensors in human osteoarthritis and rheumatoid arthritis synovial fibroblasts: immune regulation by vasoactive intestinal peptide. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6): 1626-36.

70. Barbara G, Stanghellini V, Cremon C, De Giorgio R, Fronzoni L, Serra M, Corinaldesi R Aminosalicylates and other anti-inflammatory compounds for irritable bowel syndrome Dig Dis. 2009;27 Suppl 1:115-2

71. Andrews CN, Griffiths TA, Kaufman J, Vergnolle N, Surette MG, Rioux KP. Mesalazine (5-aminosalicylic acid) alters faecal bacterial profiles, but not mucosal proteolytic activity in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):374-83.

72. Xue L, Huang Z, Zhou X, Chen W. The possible effects of mesalazine on the intestinal microbiota Aliment Pharmacol Ther. 2012 Oct;36(8):813-4.

73. Farup PG. Questions about mesalazine and the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Oct;34(8): 1036-7

74. Пальцев M.A., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии 2-е изд. - М.: ОАО «Издательство «Медицина»», 2008.-512 с.

75. Ревматология: Клинические рекомендации. Под редакцией E.JI. Насонова. М.: ГЭОТАР-Мсдиа, 2010.

76. Smolen JS, Lamdcwc R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975.

77. Singh JA, Furst D, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care&Research 2012; 64: 625-639.

78. Алексеев B.B., Филатова E.C., Эрдес Ш.Ф. Особенности хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите // Лечащий врач. 2011. № 4. С. 3740.

79. Виноградов Ю.Н. Влияние базисной терапии на морфологическую картину слизистой прямой кишки у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. ... канд. наук. Ярославль, 1997. 22 с.

80. Гульпева М.Ю. и др. Микробиоценоз кишечника при ревматоидном артрите в пожилом возрасте // Клиническая геронтология. 2011. № 3-4. С. 8-12.

81. Дормидонтов E.I-L, Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит: монография. М.: Изд-во Саратовского ун-та, 1981. 176 с.

82. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., Лучихина Е.Л. Новые квалификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010 - шаг вперед к ранней диагностике // Науч.-практ. ревматол. 2011. № 1. С. 10—15.

83. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.

84. Козлов В.А. Проблема эпигенома при ревматоидном артрите // Науч.-практ. ревматол. 2011. № 3. С. 9—13.

85. Никитина Н.М. Факторы риска, особенности развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. ... доктор, наук. Саратов, 2009. 41 с.

86. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Диатроптова МА. и др. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Науч.-практ. ревматол. 2010. № 2. С. 71—82.

87. Симонова Я.О. Изменения качества жизни больных ревматоидным артритом (проспективное наблюдение): автореф. дис. ... канд. наук. Саратов, 2009. 31 с.

88. Adebayo D., Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammaory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? // Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 82. P. 186-191.

89. Alves C., Luime J.J., Zeben D. et al. Diagnostic performance of the ACR/EULAR 2010 criteria for rheumatoid arthritis and two diagnostic algorithms in an early arthritis clinic (REACH) // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. P. 1645-1647.

90. Arnett F.C. et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis //Arthr. Rheum. 1988. Vol. 31. P. 315—24.

91. Breedveld F.C., Combe B. Understanding emerging treatment paradigms in rheumatoid arthritis / Arthritis Res. Ther. 2011. Vol. 13 (Suppl. 1). P. 3.

92. Britsemmer K. et al. Validation of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: slight improvement over the 1987 ACR criteria // Ann. Rheum. Dis. 2011. Vol. 70. N 8. P. 1468-70.

93. Brooks R. EuroQol: the current state of play // Health Policy. 1996. Vol. 37. N 2. P. 53-72.

94. Byrne M.F. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced diaphragms and ulceration in the colon // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol. 14. N 11. P. 1265-9.

95. Chan F. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomized trial. Lancet: 2010. Vol.376. P. 173-179.

96. Chen Y.F. et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) forosteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation // Health. Technol. Assess. 2008. Vol. 12. N 11. P. 1-278.

97. Cornee D. et al. Valeur discriminante des items des critcres ACR/EULAR 2010: analyse systématique de la literature / Elsevier. 2011. Vol. 78 (Suppl.l). P. 3-10.

98. Demoruelle M.K., Dcane K. Antibodies to citrullinated protein antigens (ACPAs): clinical and pathophysiologic significance // Curr. Rheumatol. Rep. 2011. Vol. 13. N5. P. 421-430.

99. Fang W.F., Broughton A., Jacobson E.D. Indomethacin-induced intestinal inflammation // Amer. J. Dig. Dis. 1977. Vol. 22. N 9. P. 749-760.

100. Fries J.F., Kristen N., Bcnnet M. et al. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2433-2440.

101. Fries J.F. et al. Measurement of patient outcome in arthtitis // Arthritis Rheum. 1980. Vol. 23. N 2. P. 137-145.

102. Fortun P.J., Hawkey C.J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the small intestine // Curr. Opin. Gastroenterol. 2007. Vol. 23. N 2. P. 134-141.

103. Graham D.Y. et al. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group // Ann. Intern. Med. 1993. Vol. 119. P. 257-262.

104. Gonzalez A. et al. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. N 11. P. 35833587.

105. Hakkinen A. et al. Muscle strength, pain, and disease activity explain individual subdimensiones of the HAQ index, especially in women with rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. P. 30-34.

106. Holoshitz J. The Rheumatoid Arthritis HLA-DRB1 Shared Epitope // Curr. Opin. Rheumatol. 2010. Vol. 22. N 3. P. 293-298.

107. Koboziev I., Karlsson F., Grisham M.B. Gut-associated lymphoid tissue, T cell trafficking, and chronic intestinal inflammation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 1207 (Suppl. 1.). P. 86-93.

108. Kolake S. et al. In vivo gene expression of type 1 and type 2 cytokines in synovial tissues from patients in early stages of rheumatoid, reactive and undiffirintiated arthritis // Proc. Assoc. Am. Physicians. 1997. Vol. 109. P. 286—302.

109. Laharie D. et al. Hospitalizations for gastrointestinal and cardiovascular events in the CADEUS cohort of traditional or Coxib NSAID users // Br. J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 69. N 3. P. 295-302.

110. Laine L. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet: 2007. Vol. 369. P. 465^173.

111. Lanas A. et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice // Amer. J. Gastroenterol. 2009. Vol. 104. N 7. P. 1633-1641.

112. Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract // Arthritis Res. Ther. 2008. Vol. 10 (Suppl. 2). P. 4.

113. Lanas A., Scarpignato C. Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? // Digestion. 2006. Vol. 73. P. 136-150.

114. Linn-Rasker S.P., van der Helm-van Mil A. II., van Gaalen F.A. et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. N 3. P. 366371.

115. Mandel D.R., Eichas K., Holmes J. Bacillus coagulans: a viable adjunct therapy for relieving symptoms of rheumatoid arthritis according to a randomized, controlled trial / BMC Complement Altern. Med. 2010. Vol. 10. P. 1.

116. Morgan A.W. et al. Réévaluation of the interaction between IILA-DRBl shared epitope alleles, PTPN22, and smoking in determining susceptibility to autoantibody-positive and autoantibody-negative rheumatoid arthritis in a large UK // Caucasian population Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. N 9. P. 2565-2576.

117. Ohmann C. et al. Time-trends in the epidemiology of peptic ulcer bleeding // Scand. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 40. N 8. P. 914-920.

118. Olsen M. et al. Preadmission use of systemic glucocorticoids and 30-day mortality following bleeding peptic ulcer: a population-based cohort study // Amer. J. Ther. 2010. Vol. 17. N 1. P. 23-9.

119. Peters M.J. et al. EULAR evidencebased recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA» // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. N 2. P. 325-331.

120. Reuter B.K., Davies N.M., Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy in rats: role of permeability, bacteria, and enterohepatic circulation // Gastroenterology. 1997. Vol. 112. N 1. P. 109-117.

121. Pruijn G.J., Wiik A., van Venrooij W.J. The use of citrullinated peptides and proteins for the diagnosis of rheumatoid arthritis // Arthritis Res. Ther. 2010. Vol. 12. N l.P. 203.

122. Saraux A., Berthelot J.M., Chales G. et al. Ability of the AmericanCollege of Rheumatology 1987 criteria to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis and classification of these patients two years later // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. N 11. P. 2485-2491.

123. Sartor R.B. Role of the enteric microflora in the pathogenesis of intestinal inflammation and arthritis // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 11 (Suppl. 3). P. 1722.

124. Shindo K. et al. Omeprazole induces altered bile acid metabolism // Gut. 1998. Vol. 42. N 2. P. 266-271.

125. Smolen J.S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs / Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. N 6. P. 964-975.

126. Somasundaram S. et al. Mitochondrial damage: a possible mechanism of the topical phase of NSAID-induced injury to the rat intestine // Gut. 1997. Vol. 41. P. 344-353.

127. Somasundaram S. et al. Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase are required for the development of NSAID enteropathy in the rat // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. P. 639-650.

128. Van der Helm-van Mil A.H. et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recentonset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions // Arthr. Rheum. 2007. Vol. 56. P. 433—40.

129. Wallace J.L. et al. Proton pump inhibitors and low-dose aspirin markedly exacerbate NSAID-induced small intestinal injury: link to dysbiosis? // Gastroenterology. 2011. Vol. 140. P. 87.

130. Ware J. E. et al. Sf-36 Health Survey. Manuel and Interpretation Guide. Lincoln: QualityMetric Incorporated, 2000. 150 P.

131. Zhou Y. et al. Effect of indomethacin on bile acid-phospholipid interactions: implication for small intestinal injury induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 298. N 5. P. 722-731.

132. Scher JU, Ubeda C, Pillinger MH, et al. Characteristic oral and intestinal microbiota in rheumatoid arthritis (RA): a trigger for autoimmunity? Arthritis Rheum 2010;62:Suppl: 1390-1390