Клинико-диагностическое значение ферментов соединительнотканного матрикса и цитокинов у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Комендантова, Наталья Степановна

• Комендантова, Наталья Степановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Комендантова, Наталья Степановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СОСТОЯНИИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И ФЕРМЕНТОВ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО МАТРИКСА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: фокус на липидный профиль

1.2 Вклад цитокинов в развитие системного воспаления и атерогенез у больных ревматоидным артритом

1.3 Роль системы протеолиза в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом

1.4 Современное состояние проблемы применения статинов у больных

ревматоидным артритом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы оценки активности ревматоидного артрита

2.2.2 Методы определения показателей липидного обмена

2.2.3 Методы исследования цитокинового статуса

2.2.4 Методы изучения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов

2.2.5 Инструментальные методы исследования

2.5 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение липидного обмена у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией

3.2 Определение активности иммунного воспаления и цитокинового профиля у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией

3.3 Исследование ферментов соединительно-тканного матрикса у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией

3.4 Влияние аторвастатина на активность системного воспаления, липидный профиль, цитокиновый статус и систему протеолиза у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией

3.5 Корреляционный анализ показателей активности иммунного воспаления, липидного спектра, цитокинового профиля и системы протеолиза у больных

ревматоидным артритом с гиперлипидемией

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

/

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ИЛ - интерлейкин

ИЛ- lß- интерлейкин-1 бета

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ММП — матриксные металлопротеиназы

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа-9

ММП-9/ТИМП-2 - комплекс матриксной металлопротеиназы-9 и ее

тканевого ингибитора-2

ОХС - общий холестерин

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ТИМП - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

DAS 28 (Disease Activity Score 28) - индекс активности ревматоидного артрита

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение ферментов соединительнотканного матрикса и цитокинов у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) занимает одно из первых мест по распространённости среди хронических воспалительных поражений суставов - в популяции 0,5 - 1,6% [36, 144]. Заболевание характеризуется развитием необратимых изменений в суставах, системными проявлениями, ранней инвалидизацией, снижением качества и продолжительности жизни больных, что обусловливает высокую медико-социальную значимость проблемы [28, 95].

Уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ревматоидным артритом выше, чем в общей популяции [5, 80, 118]. Метаанализ 17 проспективных исследований (п=92 ООО) свидетельствует о повышении уровня сердечно-сосудистой летальности при РА на 60% по сравнению с общей популяцией, причем за последние 50 лет отсутствует тенденция к его снижению [166].

Причиной сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с РА является раннее возникновение и быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов [62, 104, 120].

В многочисленных исследованиях показано, что при РА развитие атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений (ССО) обусловлено как накоплением традиционных факторов риска, в т.ч. гиперлипидемией, так и иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза этих заболеваний [10, 97, 159]. Однако роль этих факторов в развитии кардиоваскулярных проявлений у больных с РА изучена недостаточно.

Несмотря на интенсивные исследования проблемы сердечнососудистой патологии при РА до сих пор не найдены высокочувствительные

и высокоспецифичные маркеры кардиоваскулярного риска [2, 32]. Имеющиеся стандартные методы его определения (SCORE, Фремингемская шкала) не обеспечивают адекватного учета вероятности развития ССО у больных РА [65, 89, 170]. В этой ситуации актуален поиск новых предикторов кардиоваскулярного риска при РА.

С целью правильной оценки активности и механизма иммунного воспаления авторы предлагают определять цитокиновый статус у больных РА, который имеет особенности у разных групп пациентов [4, 17, 25]. Эти знания дают возможность персонифицированного лечения РА с учетом индивидуальных патогенетических механизмов заболевания.

Известно, что системное воспаление у пациентов с РА способствует развитию большей выраженности процессов металлопротеиназной активации [79, 90, 128]. Так, рядом авторов отмечено повышение содержания в крови матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и снижение уровня ее тканевых ингибиторов (ТИМП) у больных РА, сердечно-сосудистыми заболеваниями и в условиях данной коморбидности [7, 15, 51]. Явно недостаточно работ, в которых бы исследовался синтез металлопротеиназ и их ингибиторов у больных РА, бессимптомных в отношении кардиоваскулярной патологии. Таким образом, вклад ММП и ТИМП в патогенез атеросклероза и ССО у пациентов с РА остается до настоящего времени не до конца изученным [51, 136].

В последнее время для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф при РА предложено использовать статины [20, 49, 91]. Кроме липидкорригирующего действия, обнаружены противовоспалительные и другие плейотропные эффекты статинов, что позволяет обсуждать перспективы их применения в лечении РА [59, 141, 150].

Проведено лишь небольшое количество исследований по применению статинов при РА [23, 24]. В основном работы в этой области посвящены изучению влияния симвастатина и аторвастатина, причем сегодня основной фокус внимания обращен на применение последнего препарата у больных РА (классическое исследование TARA - Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis [21, 48, 167]. С 2011 года начато 5-летнее крупнейшее клиническое исследование TRACE RA (TRial of Atorvastatin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis) [49].

Все вышесказанное обусловливает необходимость как можно более ранней диагностики, своевременных и эффективных мер профилактики кардиоваскулярной патологии у больных РА и определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическое значение показателей активности РА (СОЭ, СРБ, DAS 28), цитокинового профиля (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-10), концентрации ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией и оценить эффективность аторвастатина у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности липидного обмена у больных РА с гиперлипидемией.

2. Оценить активность иммунного воспаления (СОЭ, СРБ, DAS 28) у больных РА с гиперлипидемией.

3. Исследовать цитокиновый профиль (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-10) в сыворотке крови у больных РА с гиперлипидемией.

4. Определить концентрации ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 в сыворотке крови у больных РА с гиперлипидемией.

5. Установить взаимосвязь между липидным обменом, степенью активности иммунного воспаления, цитокинами, ММП-9 и комплексом ММП-9/ТИМП-2 у больных РА с гиперлипидемией.

6. Выявить динамику вышеуказанных показателей после применения аторвастатина у обследуемых больных.

Научная новизна

Впервые по результатам проведенной комплексной оценки липидного обмена, маркеров активности иммунного воспаления, цитокинового профиля и ферментов соединительно-тканного матрикса, в частности, ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 в сыворотке крови у больных РА определены их особенности при разной степени гиперлипидемии.

Впервые выявлены патогенетически значимые взаимосвязи между показателями липидного обмена, активности иммунного воспаления, цитокинового статуса и системы протеолиза у больных РА с гиперлипидемией.

Впервые установлена диагностическая значимость активности ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 при различной степени гиперлипидемии.

Впервые исследовано одновременное влияние аторвастатитна на липидный обмен, маркеры активности иммунного воспаления, цитокиновый профиль и ферменты соединительно-тканного матрикса, в частности, ММП-9 и комплекс ММП-9/ТИМП-2 в сыворотке крови у больных РА с гиперлипидемией.

Впервые ММП-9 и комплекс ММП-9/ТИМП-2 обозначены как маркеры кардиоваскулярного риска при РА в сочетании с гиперлипидемией.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований позволили оценить клинико-диагностическое значение показателей липидного обмена, маркеров активности иммунного воспаления, цитокинового профиля и ферментов

соединительно-тканного матрикса - ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 - в оценке кардиоваскулярного риска у больных РА с гиперлипидемией.

Определение уровней ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 у больных РА с гиперлипидемией рекомендовано для оценки риска сердечнососудистых осложнений у данной категории больных в реальной клинической практике ревматологов и кардиологов.

При выявлении увеличения концентрации ММП-9 и снижении содержания комплекса ММП-9/ТИМП-2 у больных РА с гиперлипидемией без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии предложено относить их к группе раннего кардиоваскулярного риска.

Дано обоснование применения аторвастатина у больных РА с гиперлипидемией, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, с целью своевременной профилактики кардиоваскулярной патологии и, как следствие, улучшения продолжительности и качества жизни у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных РА с гиперлипидемией выявляются атерогенные изменения липидного обмена на фоне низкой и умеренной активности РА.

2. Показатели цитокинового статуса, металлопротеиназной активности коррелируют со степенью повышения атерогенных фракций липидов крови у пациентов с РА.

3. Увеличение концентраций ММП-9 и комплекса ММП-9/ТИМП-2 у больных РА с гиперлипидемией является маркером кардиоваскулярного риска, что позволяет выделить группу пациентов с вероятностью раннего развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Использование аторвастатина в комплексном лечении РА у больных с повышенным кардиоваскулярным риском целесообразно в целях ранней профилактики ССО у данных пациентов.

Апробация результатов исследования

Материалы и отдельные положения диссертации представлены на XIV, XV Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2013, 2014), на Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых учёных с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XVII Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») (Санкт-Петербург, 2014), на I Съезде ревматологов ЦентральноЧерноземного региона (Курск, 2014), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014), на заседании Приморского краевого терапевтического общества (Владивосток, 2013), на заседании Приморского общества ревматологов (Владивосток, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, при этом 3 — в журналах, из которых 2 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 2 работы (1 статья и 1 тезисы) - в иностранной печати.

Личный вклад соискателя

Автором работы на основе анализа литературных источников были обозначены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы, разработаны протоколы исследования и анкеты пациентов, выполнены курация больных на протяжении всего исследования, сбор, хранение, проведены иммунологические реакции, полученные результаты интерпретированы. Автором самостоятельно проведен статистический анализ материала. Полученные результаты были систематизированы, подвергнуты анализу и сопоставлены с имеющимися литературными данными. Доля участия автора в сборе материала - 90%, в анализе и систематизации полученных данных - 95%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 174 литературных источника, в том числе 59 - отечественных и 115 - иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СОСТОЯНИИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА И ФЕРМЕНТОВ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО МАТРИКСА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1Факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите:

фокус на липидный профиль

Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее часто встречающихся коморбидных состояний у больных РА и наблюдается примерно у одной трети лиц, страдающих этим заболеванием [16, 81]. Причиной сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с РА является раннее возникновение и быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения [80, 101].

Пациенты с РА имеют особенности ССО - высокую частоту безболевой ишемии миокарда, бессимптомного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти, увеличение летальности после первого инфаркта миокарда [40, 55]. При гистологическом исследовании сосудов отмечен низкий процент «критических» стенозов коронарных артерий, но при этом регистрируются увеличение частоты «ранних» бляшек и более выраженные признаки воспаления сосудистой стенки [89, 111, 131].

Клинические проявления атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых и периферических артерий) наблюдаются у 20-25% пациентов с РА (табл. 1). Субклинические - дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и формирование атеросклеротических бляшек -

регистрируются значительно чаще, достигая 35-50%, причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни [130, 138].

Таблица 1

Факторы риска и ССО при РА [16, 29]

ССО Факторы риска

Клинические Субклинические

Летальность, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, инсульт и транзиторная ишемическая атака, поражение периферических сосудов, аневризма аорты (брюшной, легочной) Эндотелиальная дисфункция, артериальная ригидность, толщина «интима-медиа» и формирование атеросклеротической бляшки, кальцификация коронарных артерий Артериальная гипертензия, липидный профиль крови, инсулинорезистентность, метаболический синдром, курение, снижение физической активности, увеличение уровня гомоцистеинемия

Описывается несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличению риска кардиоваскулярных катастроф. К ним относят накопление традиционных факторов кардиоваскулярного риска, хроническое иммунное воспаление, побочные эффекты лекарственной терапии, использующейся для лечения РА, недостаточное внимание к необходимости профилактики ССО при данном заболевании [34, 158, 159].

До настоящего времени не определены факторы риска, наиболее значимые для развития ССО при РА. С одной стороны, существуют работы, подтверждающие важность традиционных факторов риска - возраста,

артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, сахарного диабета, курения, индекса массы тела, гипергомоцистеинемии [29, 85], большую частоту встречаемости отдельных факторов при РА по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [29, 96]. С другой стороны, существует мнение, что повышение кардиоваскулярного риска у больных РА не связано с традиционными факторами риска [97].

Существует также мнение, что до начала заболевания происходит накопление традиционных факторов риска, а затем системное ревматоидное воспаление способствует развитию клинических проявлений атеросклероза [32, 111, 134].

Для понимания роли системного воспаления в развитии сердечнососудистых катастроф у больных РА принципиальное значение имеет концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и атеросклероза. Субклиническое (lowgrade) и выраженное (Ы§Ь§гаёе) воспаление в сосудистой стенке, свойственное хроническим воспалительным заболеваниям, создают предпосылки для раннего развития атеросклеротического поражения сосудов и обусловленных им ССО [96, 142, 161].

Показано, что важную роль в развитии ССО при РА играет тяжесть заболевания, характеризующаяся высоким суставным счетом, наличием внесуставных проявлений, выраженностью функциональной недостаточности суставов, позитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и высоким уровнем маркеров воспаления: СОЭ, СРБ, ИЛ-6 [37, 63, 66].

Хорошо известно, что хроническое воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта ОХС [10, 46, 64]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об увеличении частоты дислипидемии у больных ревматическими заболеваниями (до 84%)

по сравнению с лицами, не имеющими таковых [100, 164]. Однако у пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня ОХС, ТГ и снижение концентрации ХС ЛПВП [151, 145].

Не сложилось единого мнения исследователей в отношении изменений липидных показателей крови у больных РА в зависимости от особенностей клинического течения заболевания. В ряде работ показано, что с ростом активности заболевания уровень атерогенных показателей возрастает [134, 174]. В других работах описаны обратные изменения: снижение уровня ОХС и ХС ЛПВП на фоне повышения активности заболевания [151, 165]. При активном РА нарушения липидного спектра крови характеризуются снижением концентрации «атерогенных» липидов: ОХС, ТГ, липопротеида (а) и, в большей степени, «антиатерогенных» липопротеидов (ХС ЛПВП), что приводит к увеличению коэффициента атерогенности (КА) [85, 88]. Так, в работах Е.Е. Мясоедовой и соавт., показано, что более низкие уровни ОХС и ХС ЛПНП сопряжены с высоким риском кардиоваскулярных событий («липидный парадокс») [121]. Полагают, что повышение уровня ТГ, снижение концентрации ХС ЛПВП и увеличение выработки свободных жирных кислот на фоне высокой активности аутоиммунного процесса связано со способностью «провоспалительных» цитокинов и острофазовых белков подавлять активность липопротеинлипазы [10, 52]. В результате сложных механизмов обмена липидов крови высокий уровень ТГ приводит к снижению концентрации ХС ЛПВП и повышению синтеза проатерогенных маленьких плотных частиц ХС ЛПНП [64]. Важное значение в этом процессе играют частицы ЛПВП и апоА1. АпоА1 ингибирует взаимодействие Т-лимфоцитов с моноцитами, а также подавляет продукцию ИЛ-1 и ФНО-а [168]. При воспалении частицы ХС ЛПВП приобретают провоспалительные

свойства. При РА такие провоспалительные частицы ХС ЛПВП встречаются в 5 раз чаще (20%), чем в контрольной группе (4%) [10].

Важную роль в развитии нарушений липидного спектра крови придают СРБ, клиническое значение которого подробно рассмотрено в опубликованных обзорах [69, 119]. Некоторые авторы отметили ассоциацию между СРБ и сниженными уровнями ХС ЛПВП, anoAl [174], повышенным уровнем окисленного ХС ЛПНП [67]. По некоторым данным, у больных РА повышение концентрации СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) сопровождалось снижением уровней «антиатерогенного» ХС ЛПВП и его белкового компонента anoAl [29, 106].

Однако роль воспаления как фактора атерогенеза не ограничивается его участием в проатерогенных нарушениях обмена липидов и липопротеинов крови. В настоящее время атеросклероз трактуется как хронический воспалительный процесс, сочетающий как неспецифический системный компонент, так и специфический - локальный, протекающий непосредственно в стенке сосуда [47, 54]. Отличительной чертой локального воспаления является рекрутирование Т-лимфоцитов, а затем и моноцитов в зону повреждения, где они трансформируются в макрофаги под действием хемотаксических факторов, цитокинов, факторов роста и модифицированных липопротеинов, а затем превращаются в пенистые клетки [13, 151]. При деструкции лизосом и последующего аутолиза наступает их гибель и в сосудистой стенке возникает очаг асептического воспаления.

Местное нарушение ассоциативного взаимодействия клеток рыхлой соединительной ткани приводит к изменению фенотипа и гиперплазии гладкомышечных клеток, которые под влиянием хемотактических факторов мигрируют из медии в интиму, пролиферируют и дифференцируются в клетки вырабатываемые коллаген, эластин [61, 161]. При этом эластин имеет «склонность» к взаимодействию с ионами кальция, а гликозоаминогликаны

связываются с липопротеинами. Компоненты соединительной ткани, сформированные гладкомышечными клетками, начинают усиленно секретировать аномальные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Эти продукты нарушают естественную структуру соединительной ткани и делают её плотной и нерастяжимой с измененными функциональными свойствами [62, 161].

Известно, что атеросклеротические бляшки развиваются в определенных зонах, для которых характерны особые гидродинамические условия, прежде всего турбулентный характер потока крови и сниженное пристеночное напряжение сдвига [47]. Они определяют не только начальные этапы сосудистого поражения, но и возможность дестабилизации и разрушения бляшки. В исследованиях показано существование сильной связи между напряжением сдвига и показателями риска разрушения бляшки - накоплением в ней липидов, активностью локального воспаления, толщиной покрышки, выраженностью разрушения внутренней эластической мембраны [62, 159]. В этих областях отмечаются адгезия моноцитов, апоптоз эндотелиоцитов, повышенная экспрессия воспалительных медиаторов и активность матриксных металлопротеиназ (ММП).

Подобные изменения метаболизма липопротеинов в условиях воспаления, провоспалительная и прооксидантная переориентация частиц ХС ЛПВП инициируют перераспределение транспорта липидов от печени к клеткам иммунной системы, особенно макрофагам, способствуя возрастанию их активности [2, 10, 94]. В хронических условиях эта реакция приобретает патологический характер, приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке, хроническому нарушению профиля липидов в плазме, способствует возникновению и прогрессированию атеросклеротической бляшки [2].

Несмотря на отсутствие при воспалении закономерного возрастания содержания в крови ХС ЛПНП, они характеризуются в этих условиях высокой атерогенностью, так как относятся к подклассу В - мелких плотных частиц со сниженной устойчивостью к окислительной модификации. Кроме того, окисленные ХС ЛПНП активно связываются с СРБ, содержание которого в крови резко увеличивается, что облегчает их захват макрофагами [10].

Таким образом, гиперхолестеринемия способствует модификации липопротеинов низкой плотности и принимает участие в инициации и прогрессировании атеросклероза, но не является независимым самостоятельным фактором атерогенеза [10, 47].

Клиническое значение качественных и количественных липидных изменений и их влияние на кардиоваскулярный риск при РА изучены недостаточно. Несмотря на выраженные нарушения липидного метаболизма при РА, их корреляция с кардиоваскулярным риском слабее, чем в общей популяции. По данным проспективного наблюдения СУШЕ^Т-ЯА (п=4363), наличие гиперлипидемии в 3 раза увеличивает риск ССО [80]. В то же время результаты 12-летнего проспективного исследования свидетельствуют о 3-кратном увеличении риска развития инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения (п=150 948, из них РА — 505) при РА. При этом пациенты с РА отличались более низкими уровнями липидов, аполипопротеидов, а гиперлипидемия не ассоциировалась с увеличением риска развития этих ССО [145].

Для уточнения изменений в системе транспорта ХС крови необходимы дальнейшие исследования с тщательным учетом потенциальных факторов, влияющих на липидный спектр крови. В то же время необходимо рассматривать соотношение ОХС/ХС ЛПВП как более стабильный маркер кардиоваскулярного риска при РА [24, 95].

Определение кардиоваскулярного риска у больных РА на сегодняшний день до конца не разработано. В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос о том, что существующие подходы по оценке кардиоваскулярного риска на основе Европейской шкалы SCORE и Фремингемской шкалы (США) не обеспечивают адекватного учета степени риска развития ССЗ у больных РА [41, 130]. В этой ситуации необходим поиск дополнительных маркеров для уточнения сердечно-сосудистого риска при РА.

Согласно последним рекомендациям EULAR (2010г.), при стратификации числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА относительный риск ССО в 7 раз при сочетании более двух традиционных факторов риска и трех связанных с РА факторов риска [29, 95].

Оценку риска ССО целесообразно интегрировать в рутинный визит к ревматологу с обязательным определением липидного спектра крови: уровня ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, ТГ — и измерением уровня артериального давления. До настоящего времени частота определения липидного профиля при РА остается ниже, чем в общей популяции; за 2,5 года наблюдения только у 60% больных РА хотя бы один раз проводят измерение уровня липидов крови [2,100].

Таким образом, высокий кардиоваскулярный риск при РА не может быть объяснен лишь наличием традиционных факторов. Также значимы показатели активности самого РА, отражающие выраженность системного аутоиммунного воспаления. Целесообразно учитывать

мультифакториальный генез атеросклероза при РА. Механизмы влияния воспаления наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска на развитие атеросклеротических повреждений сосудов у больных РА в разных клинических ситуациях требуют дальнейшего изучения.

1.2 Вклад цитокинов в развитие системного воспаления и атерогенез у

больных ревматоидным артритом

Гуморальные межклеточные взаимодействия в иммунной системе осуществляются факторами, которые выделяются в кровь активированными клетками, являются медиаторами межклеточного взаимодействия и называются цитокинами [9].

Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов. В зависимости от того, какие клетки иммунной системы преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины [9, 44].

По механизму действия цитокины можно условно подразделить на следующие группы [57]:

• Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а и др.) продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ.

• Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), регулирующие специфические иммунные реакции и ограничивающие развитие воспаления.

• Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета, обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Известно, что цитокины существуют в секретируемой и мембраносвязанной формах [9, 57]. Их действие может осуществляться как внеклеточным (паракринным), так и внутриклеточным (аутокринным) путем через соответствующие клеточные рецепторы. Цитокины принимают участие в регуляции процессов гемопоэза, воспаления, дифференцировки и роста

иммунокомпетентных клеток, иммунорегуляции, хемотаксиса лимфоцитов и т. д. [57].

Причиной хронического воспаления при РА является дисбаланс между продукцией провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1, -6, -8, -12, -15 и др.) и противовоспалительных (ИЛ-4, -10, антагониста рецептора ИЛ-1 и др.) цитокинов (табл. 2) с преобладанием продукции первых над синтезом вторых [4, 38, 109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комендантова, Наталья Степановна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, A.C. Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные) / A.C. Авдеева, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - № 1. - С. 79-84.

2. Атеросклероз у пациентов с ревматоидным артритом: роль некоторых показателей воспаления и эндотелиальной дисфункции / Н.П. Митьковская, Л.Л. Авдей, Е.Г. Оганова и др. // Лечебное дело. - 2011. - № 3 (19). - С. 34-39.

3. Воронина, М.С. Влияние метотрексата на цитокиновый профиль сыворотки крови у больных ревматоидным артритом / М.С. Воронина // Цитокины и воспаление. - 2011. - № 2. - С. 12-15.

4. Воронина, М.С. Диагностические маркеры и цитокиновый профиль при ревматоидном артрите на фоне базисной терапии / М.С. Воронина, A.A. Виноградов, Н.П. Шилкина // Научно-практическая ревматология. - 2012. -№5.-С. 30-33.

5. Десятилетний риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом / Е.В. Герасимова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова и др. // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 5. - С. 14-19.

6. Европейские клинические рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний (пересмотр 2012 г.) // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4 (96), прил. 2. - С. 25.

7. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю.И. Рагино, A.M. Чернявский, Я.В. Полонская и др. // Кардиология. - 2009. - № 6. - С. 43-49.

8. Кардиология: Клинические рекомендации. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 912 с.

9. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

10. Коваленко, В.Н. Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления / В.Н. Коваленко, Т.В. Талаева, В.В. Братусь // Украшський кардюлопчний журнал. - 2010. - № 3. - С. 3-12.

11. Комплексный подход к ранней диагностике атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом: факторы, определяющие кардиоваскулярный риск / Н.П. Митьковская, Т.А. Курак, JI.JI. Авдей и др. // Военная медицина. - 2011. - № 4. - С. 48-54.

12. Куликов, В.П. Ультразвуковая диагностика сосудистых заболеваний / В.П. Куликов. - М.: ООО Фирма «СТРОМ», 2007. - 512 с.

13. Кухарчук, В.В. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней /

B.В. Кухарчук, Э.М. Тарарак // Кардиологический вестник. - 2010. - № 1. -

C. 12-20.

14. Маркеры активации эндотелия при ревматоидном артрите / Н.П. Шилкина, И.Е. Юнонин, A.A. Виноградов, C.B. Бутусова // Терапевтический архив. - 2012. - №8. - С. 29-32.

15. Металлопротеиназная активность у пациентов с ревматоидным артритом: роль системного воспаления и традиционных факторов риска кардиоваскулярных заболеваний / Н.П. Митьковская, Т.А. Курак, Л.Л. Авдей и др. // Кардиология в Беларуси. - 2011. - № 3. - С. 34-44.

16. Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите / Т.В. Попкова, Е.В. Герасимова, Д.С. Новикова, ЕЛ. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №6 (50) - С. 70-79.

17. Мультиплексный анализ цитокинового профиля сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранним ревматоидным артритом / A.A.

Новиков, E.H. Александрова, H.A. Диатроптова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 9. - С. 51.

18. Муравьев, Ю.В. Динамика представлений о безопасности глюкокортикоидов при ревматоидном артрите / Ю.В. Муравьев, JI.A. Муравьева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 2. - С. 71-78.

19. Мясоедова, Е.Е. Роль традиционных факторов риска, хронического аутоиммунного воспаления и фармакотерапии в развитии кардиоваскулярных нарушений при ревматоидном артрите / Е.Е. Мясоедова // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2013. - Т. 18, № 1. - С. 5764.

20. Насонов, E.JI. Статины как основа профилактики сердечнососудистых осложнений при ревматоидном артрите / E.J1. Насонов, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - № 1. - С. 65-73.

21. Никитина, Н.М. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией / Н.М. Никитина, А.П. Ребров // Кардиология. - 2009. - № 9. - С. 21-26.

22. Никитина, Н.М. Активность ревматоидного артрита и факторы кардиоваскулярного риска на фоне базисной противовоспалительной терапии / Н.М. Никитина, А.П. Ребров // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 25-30.

23. Никитина, Н.М. Возможности диагностики и лечения атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Н.М. Никитина, А.П. Ребров // Лечебное дело. - 2011. - № 3. - С. 39-44.

24. Новикова, Д.С. Снижение кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: двойная польза статинов / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 6. -С. 61-71.

25. Пачкунова, M. Состояние некоторых провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите / М. Пачкунова, Т. Данилова, Е. Феофанова // Врач. - 2011. - № Ю. - С. 24-26.

26. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 168 с.

27. Петров, A.B. Эхокардиографические признаки нарушения геометрии миокарда и экспрессия некоторых гуморальных иммунных факторов у больных ревматоидным артритом / A.B. Петров, A.A. Алексеева // Украшський ревматолопчний журнал. - 2010. - № 3 (41). - С. 51-56.

28. Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 678-702.

29. Попкова, Т.В. Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Болезни сердца и сосудов. - 2010. - № 2. - С. 4653.

30. Потеряева, О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О.Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири. - 2010. - № 5. - С. 7-17.

31. Предикторы воспаления при ревматоидном артрите / Г.Ф. Каримова, A.M. Кабилова, З.М. Исламгалеева и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. - №7. - С. 101-104.

32.Пре дикторы кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений у больных ревматоидным артритом: проспективное когортное

t г

исследование / Е.Е. Мясоедова, C.B. Обжерина, Н.Д. Святова, С.Е. Мясоедова // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 6. - С. 46-51.

33. Провоспалительные цитокины и депрессия при ревматоидном артрите / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина и др. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 3. - С. 261-266.

34. Ребров, А.П. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при псориатическом и ревматоидном артритах / А.П. Ребров, Н.М. Никитина, И.З. Гайдукова // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 5.-С. 20-24.

35. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica Windows / О.Ю. Реброва. - М.: Статистика, 2000. - 384 с.

36. Ревматология: Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

37. Роль интерлейкина 6 в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите / Е.В. Удачкина, Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. — № 3. - С. 25-32.

38. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / A.A. Новиков, E.H. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 71-82.

39. Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. В сб.: Национальные клинические рекомендации. Под ред. Р.Г. Оганова. - М.: Силицея-Полиграф, 2009. - С. 20-106.

40. Сагитова, Э.Р. Кардиоваскулярные проявления атеросклероза при ревматоидном артрите / Э.Р. Сагитова, Г.Г. Багирова // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 2 (66). - Т. 12. - С. 43-46.

41. Сагитова, Э.Р. Факторы кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом / Э.Р. Сагитова, Г.Г. Багирова // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ под ред.

академика РАМН А.Б. Зборовского. - Вып. XXVIII, Волгоград, 2011. - С. 9394.

42. Сигидин, Я.А. Биологическая терапия в ревматологии / Я. А. Сигидин, Г.В. Лукина. - М.: Практическая медицина, 2009. - 302 с.

43. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника/

A.C. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2011. - 480 с.

44. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-23.

45. Синеглазова, A.B. Интерлейкин lß и коронарный атеросклероз у женщин больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс] / A.B. Синеглазова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/103-6362.

46. Синеглазова, A.B. Особенности липидного профиля у больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, Э.Н. Коробейникова, Е.И. Ильиных // Врач-аспирант. - 2011. - № 6 (49). - С. 199203.

47. Современные представления об иммуновоспалительных механизмах атеросклероза / A.M. Карпов, A.B. Рвачева, М.Х. Шогенова и др. // Атеросклероз и дислипидемии. - № 1. - 2014. - С. 25-30.

48. Сравнительная оценка противовоспалительного действия аторвастатина при ишемической болезни сердца и ревматоидном артрите /

B.C. Тутунов, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова и др. // Кардиология. - 2008. - № 9. - С. 4-8.

49. Статины в ревматологии / B.C. Тутунов, М.Ю. Зубарева, П.П. Малышев, В.В. Кухарчук // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 2. -

C. 43-48.

50. Топчиева, З.С. Динамика активности цитокинов сыворотки крови больных ревматоидным артритом / З.С. Топчиева, Т.П. Гладилин, Н.И. Зрячкин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 5658.

51. Турна, A.A. Матриксные металлопротеиназы в развитии деструктивных процессов при ревматоидном артрите / A.A. Турна // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 3. - С. 59-64.

52. Тябут, Т.Д. Доклинические изменения сердечно-сосудистой системы у пациентов с ревматоидным артритом / Т.Д. Тябут, JI.H. Маслинская // Кардиология в Беларуси. - 2010. - № 3. - С. 129-137.

53. Фесенко, Э.В. Плейотропные эффекты статинов и их роль в преодолении проблемы полиморбидности / Э.В. Фесенко, К.И. Прощаев, В.И. Поляков // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - С. 1-8.

54. Храмцова, H.A. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите. Монография / Н.А.Храмцова, А.А.Дзизинский // Иркутск: РИО ГИУВа.-2010.-148 с.

55. Храмцова, H.A. Особенности диагностики и лечения ишемической болезни сердца при ревматоидном артрите (результаты собственных исследований) / H.A. Храмцова, Е.В. Трухина // Современная ревматология. -2012.-№2.-С. 84-88.

56. Храмцова, H.A. Оценка сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом. Методические рекомендации для врачей // Иркутск: РИО ГИУВа. - 2010. - 15 с.

57. Цинкернагель, Р. Основы иммунологии: учебное пособие / Р. Цинкернагель; пер. с нем. JI.A. Певницкого; под ред.: В.А. Черешнева, Г.А. Бочарова. - М.: Мир, 2008. - 135 с.

58. Шиллер, H. Клиническая эхокардиография / H. Шиллер, М.А. Осипов. - М.: Практика, 2005. - 344 с.

59. Ширинский, И.В. Использование статинов - новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний / И.В. Ширинский, В.А. Козлов, B.C. Ширинский // Вестник РАМН. - 2009. - № 22. - С. 25-32.

60. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A. J. Silman et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 1580-1588.

61. An update of the role of markers of inflammation in atherosclerosis / E. Corrado, M. Rizzo, G. Coppola et al. // J. Atheroscler. Thromb. - 2010. - Vol. 17, №1. - P. 1-11.

62. An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis / Z. Ozbalkan, C. Efe, M. Cesur et al. // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 212. - P. 377-382.

63. Anti-CCP antibody in patients with established rheumatoid arthritis: Does it predict adverse cardiovascular profile? / B. Arnab, G. Biswadip, P. Arindam et al. // J. Cardiovasc. Dis. Res. - 2013. - Vol. 4. - P. 102-106.

64. Are lipid ratios less susceptible to change with systemic inflammation than individual lipid components in patients with rheumatoid arthritis? / Т.Е. Toms, V.F. Panoulas, K.M. Douglas et al. // Angiology. - 2011. - Vol. 62, No. 2. -P. 167-175.

65. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study / G.F. Mitchell, S.J. Hwang, R.S. Vasan et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 121, No. 4.-P. 505-511.

66. Association between anticyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis / F.J. Lopez-Longo, D.

Oliver-Minarro, I. de la Torre et al. // Arthr. Rheum. - 2009. - Vol. 61. - P. 419424.

67. Associations of disease activity and treatments with mortality in men with rheumatoid arthritis: results from the VARA registry / T.R. Mikuls, B.T. Fay, K. Michaud et al. // Rheumatology (Oxford). - 2011. - Vol. 50, No. 1. - P. 101109.

68. Association of serum MMP-9 with autoantibodies against oxidized LDL / A. Kalela, T.A. Koivu, M. Hoyhtya et al. // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 160, No. l.-P. 161-165.

69. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment - a prospective, controlled study / A.N. Georgiadis, E.C. Papavasiliou, E.S. Lourida et al. // Arthr. Res. Ther. - 2006.

- Vol. 8, No. 3. - P. 82.

70. Atherosclerosis in early rheumatoid arthritis: very early endothelial activation and rapid progression of intima media thickness / A. Södergren, K. Karp, K. Boman et al. // Arthr. Res. Ther. - 2010. - Vol. 12, No. 4. - P. 158.

71. Atorvastatin upregulates regulatory T cells and reduces clinical disease activity in patients with rheumatoid arthritis / T.-T. Tang, Y. Song, Y.-J. Ding et al. // J. Lipid Res. - 2011. - Vol. 52. - P. 1023-1032.

72. Baker, A.H. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / A.H. Baker, D.R. Edwards, G. Murphy // J. Cell Science

- 2002. - Vol. 115, No. 19. - P. 3719-3727.

73. Beyond the joint: Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis / A. Scarno, F.M. Perrotta, F. Cardini et al. // World J. Orthop. - 2014. - Vol. 5, No. 3. -P. 328-335.

74. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies / E.W. Karlson, L.B. Chibnik, S.S. Tworonger et al. //Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, No. 3. - P. 641-652.

75. Bisoendial, R.J. Critical determinants of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis / R.J. Bisoendial, E.S. Stroes, P.P. Так // Curr. Pharm. Des. -2011. - Vol. 17, No. 1. - P. 21-26.

76. Brennan, F. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F. Brennan, I. Mclnnes // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 35373545.

77. Brew, K. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function / K. Brew, D. Dinakarpandian, H. Nagase // Biochim. Biophys. Acta - 2000. - Vol. 1477. - P. 267-83.

78. Bujak, M. The role of IL-1 in the pathogenesis of heart disease / M. Bujak, N.G. Frangogiannis // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2009. - Vol. 57. - P. 165-176.

79. Burrage, P.S. Matrix metalloproteinases: role in arthritis / P.S. Burrage, K.S. Mix, C.E. Brinckerhoff// Front. Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P. 529-543.

80. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study / A. Naranjo, T. Sokka, M. A. Descalzo et al. // Arthr. Res. Ther. - 2008. - Vol. 10, No. 2. - P. 30.

81. Cardiovascular events in early RA are a result of inflammatory burden and traditional risk factors: a five year prospective study / L. Innala, B. Moller, L. Ljung et al. // Arthritis Res. Ther. - 2011. - Vol. 13, № 4. - P. 131.

82. Cesari, M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study / M. Cesari, B.W. Penninx, A.B. Newman et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 2317-2322.

83. Changes in disease activity, cytokine production, and proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis after simvastatin treatment / I.V. Shirinsky, O.I. Zheltova, N.Y. Solovyeva et al. // Scand. J. Rheumatol. - 2009. - Vol. 38, № 1. - P. 23-27.

84. Chizzolini, C. Cytokines in chronic rheumatic diseases: is everything

v r

lack of homeostatic balance? / C. Chizzolini, J.-M. Dayer, P. Miossec // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11., No. 2. - P. 246. " .'

85. Choy, E. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions / E. Choy, N. Sattar // Ann. Rheum. Dis. -2009. - Vol. 68. - P. 460-469.

86. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis / Y. Noji, K. Kajinami, M. Kawashiri et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2001. - Vol. 39. - P. 380-384.

87. Close, D. R. Matrix metalloproteinase inhibitors in rheumatic diseases/ D.R. Close //Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. - Suppl 3. - P. 62-67.

88. Conventional Lipid Profile and Lipoprotein(a) Concentrations in Treated Patients with Rheumatoid Arthritis / C. Garcia-Gomez, J.M. Nolla, J. Valverde et al. // J. Rheumatol. - 2009. - Vol. 36. - P. 1365-1370.

89. Crowson, C.S. Towards improving cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis: the need for accurate risk assessment /C.S. Crowson, S.E. Gabriel // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 5. - P. 719-721.

90. Cytokines, metalloproteinases, their inhibitors and cartilage oligomeric matrix protein: relationship to radiological progression and inflammation in early rheumatoid arthritis. A prospective 5-year study / P. Roux-Lombard, K. Eberhardt, T. Saxne et al. // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 40. - P. 544-551.

91. Effectiveness of statins on total cholesterol and cardiovascular disease and all-cause mortality in osteoarthritis and rheumatoid arthritis / X. Sheng, M.J. Murphy, T.M. MacDonald, L. Wei // J. Rheumatol. - 2012. - Vol. 39, No. 1. - P. 32-40.

92. Effects of high-dose atorvastatin on antiinflammatory properties of high density lipoprotein in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study / C. Charles-

Schoeman, D. Khanna, D.E. Fürst et al. // J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 1459-1464.

93.Effects of rosuvastatin on subclinical atherosclerosis and arterial stiffness in rheumatoid arthritis: a randomized controlled pilot trial / L. S. Tam, E. K. Li, Q. Shang et al. // Scand. J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 40. - P. 411-421.

94. Endothelial dysfunction in rheumatic autoimmune diseases / G. Murdaca, B. M. Colombo, P. Cagnati et al. // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 224. -P. 309-317.

95. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE "Cardiovascular risk management in RA" / M.J. Peters, D.P. Symmons, D.W. McCarey et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. No. 2.-P. 325-331.

96. Explaining how high-grade systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis / N. Sattar, D.W. McCarey, H. Capell, I.B. Mclnnes ,// Circulation. - 2003. - Vol. 108, No. 24. - P. 2957-2963.

97. Explaining the cardiovascular risk associated with rheumatoid arthritis: traditional risk factors versus markers of rheumatoid arthritis severity / D. H. Solomon, J. Kremer, J. R. Curtis et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 1920-1925.

98. Expression of chemokines and matrix etalloproteinases in early rheumatoid arthritis / A. Katrib, P.P. Tak, J.V. Bertouch et al. // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40. - P. 988-994.

99. Feldmann, M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics / M. Feldmann, S. Maini // Immunol. Rev. -2008. - Vol. 223, No. 6. - P. 7-19.

109. In vivo pro- and anti-inflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis / S. Sivalingam, J. Thumboo, S. Vasoo et al. // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2007. - Vol. 36. - P. 96-99.

110. Increased matrix MMP-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption / I.M. Loftus, A.R. Naylor, S. Goodall et al. // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - P. 40-47.

111. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis / Y.H. Rho, C.P. Chung, A. Oeser et. al. // Arthritis Rheum. -2009. - Vol. 61. - № 11. - P. 1580-1585.

112. Is there an anti-inflammatory effect of statins in rheumatoid arthritis? Analysis of a large routinely collected claims database / S. Lodi, S. Evans, P, Egger, J. Carpenter // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 69. - P. 85-94.

113. Jick, S.S. Hyperlipidemia, statin use and the risk of developing rheumatoid arthritis / S.S. Jick, H. Choi, L. Li et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. -Vol. 68, No. 4.-P. 546-551.

114. John, H. Inflammatory arthritis as a novel risk factor for cardiovascular disease / John H., Kitas G. // Eur J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 23 (7). - P. 575579.

115. John, H. Rheumatoid arthritis: is it a coronary heart disease equivalent? / H. John, T.E. Toms, G.D. Kitas // Curr. Opin. Cardiol. - 2011. - Vol. 26. - P. 327-330.

116. Kaplan, M.J. Cardiovascular complications of rheumatoid arthritis: assessment, prevention, and treatment / M.J. Kaplan // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 36 (2). - P. 405-426.

117. Kitas, G.D. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art and future perspectives / G.D. Kitas, S.E. Gabriel // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70.-P. 8-14.

100. Frequency of lipid testing in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective database analysis / J. Curtis, A. John, O. Baser et al. // Arthr. Rheum.

- 2009. - Vol. 60. - Suppl. 10. - P. 516.

101. Full, L. Targeting inflammation as a therapeutic strategy in accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis / L. Full, C. Monaco // Cardiovasc. Ther. -

2011. - Vol. 29. - P. 231-242.

102. Gabriel, S.E. Heart disease and rheumatoid arthritis: understanding the risks / S.E. Gabriel // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - Suppl 1. - P. 61-64.

103. Galis, Z.S. Matrix metalloproteinases in vascular remodelling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly / Z.S. Galis, J.J. Khatri // Circ. Res.

- 2002. - Vol. 90. - P. 251-261.

104. Gonzalez-Gay, M.A. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / M.A. Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-Juanatey // Arthr. Res. Ther. - 2012. - Vol. 14. - P. 122.

105. Haraoui, B. Managing cardiovascular risk in patients with chronic inflammatory diseases / B. Haraoui, P.P. Liu, K.A. Papp // Clin. Rheumatol. -

2012. - Vol. 31, № 4. - P. 585-594.

106. High-density lipoprotein: antioxidant and anti-inflammatory properties / M. Navab, R. Yu, N. Gharavi et al. // Curr. Atheroscler. Rep. - 2007. - Vol. 9. -P. 244-248.

107. Identification and treatment of comorbidity in patients with rheumatoid arthritis / C. Kelly, S. Malik, H. Gerting, J. Hamilton //Int. J. Clin. Rheumatol.. -2012. - Vol. 8. - P. 557-568.

108. Impact of statin discontinuation on mortality in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study / M.A. De Vera, H. Choi, M. Abrahamowicz et al. // Arthritis Care Res. - 2012. - Vol. 64. - P. 809-816.

118. Kleinert, S. Cardiovascular comorbidity and its risk factors in rheumatoid arthritis / S. Kleinert, K. Krueger // Z. Rheumatol. - 2011. - Vol. 70, № 6. - P. 464-472.

119. Levels of C-reactive protein associated with high and very high cardiovascu-lar risk are prevalent in patients with rheumatoid arthritis / J. Graf, R. Scherzer, C. Grunfeld, J. Imboden // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, No.7. - P. 6242.

120. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 2045-2051.

121. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease / E. Myasoedova, C.S. Crowson, H.M. Kremers et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70, №3.-P. 482-487.

122. Matrix metalloproteinases in arthritic disease / G. Murphy, V. Knauper, S. Atkinson et al. // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4, № 3. - P. 39-49.

123. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions / C. Amalinei, I.-D. Caruntu, S.E. Giu§ca, R.A. Balan // Rom. J. Morphol. Embryol. -2010. - Vol. 51, No. 2. - P. 215-228.

124. Matrix metalloproteinases-3, -8, -9 as markers of disease activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis / I. Tchetverikov, L.R. Lard, J. DeGroot et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, No. 11. - P. 1094-1099.

125. Mclnnes, I.B. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / I.B. Mclnnes, G. Schett // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7. - P. 429-442.

126. Mclnnes, I.B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I.B. Mclnnes, G. Schett // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, No. 23. - P. 2205-2219.

127. Mirjafari, H. Cardiovascular risk factors in inflammatory arthritis / H. Mirjafari, A. Al-Husain, I.N. Bruce // Curr. Opin. Lipidol. - 2011. - Vol. 22, № 4. -P. 296-301.

128. MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 levels in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / G. Giannelli, R. Erriquez, F. Iannone et al. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 335-338.

129. Mohammed, F.F. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis / F.F. Mohammed, D.S. Smookler, R. Khokha // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - Suppl 2. - P. 43-47.

130. Myasoedova, E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward / E. Myasoedova, S.E. Gabriel // Curr. Opin. Rheumatol. - 2010. - Vol. 22. - P. 342-347.

131. Myocardial ischaemia without obstructive coronary artery disease in rheumatoid arthritis: Hypothesis-generating insights from a cross-sectional study / K. Toutouzas, P.P. Sfikakis, A. Karanasos et al. // Rheumatology (Oxford). - 2013. -Vol. 52.-P. 76-80.

132. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69, No. 3. - P. 562-573.

133. Nguyen, M. Human endothelial gelatinases and angiogenesis / M. Nguyen, J. Arkell, CJ. Jackson // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. - Vol. 33. -P. 960-970.

134. Nurmohamed, M. Dyslipidemia, statins and rheumatoid arthritis / M. Nurmohamed, B. Dijkmans // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 453-455.

135. Onat, A. Excess cardiovascular risk in inflammatory rheumatic diseases: pathophysiology and targeted therapy / A. Onat, H. Direskeneli // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18, № 11. - p. 1465-1477.

136. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg, H.J. Rupprecht, O. Poirier et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 2. - P.1579-1585.

137. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome / Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H. et al. // Am. Heart J. -2001. - Vol. 141, No. 2. - P. 211-217.

138. Poredos, P. Markers of preclinical atherosclerosis and their clinical relevance / P. Poredos // Open Atheroscleros. Thrombosis J. - 2011. - Vol. 4. - P. 1-10.

139. Raffetto, J.D. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease / J.D. Raffetto, R.A. Khalil // Biochem. Pharmacol. - 2008. - Vol. 75, № 2. - P. 346-359.

140. Remission is the goal for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional comparative study / S.A. Provan, A.G. Semb, J. Hisdal et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 5. - P. 812-817.

141. Ridker, P. Should patients with rheumatoid arthritis receive statin therapy? / P. Ridker, D. Solomon // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 1205-1209.

142. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies / J.A. Avina-Zubieta, J. Thomas, M. Sadatsafavi et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71. - P. 1524-1529.

143. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 21. - P. 2195-2207.

144. Scott, D.L. Rheumatoid arthritis / D.L. Scott, F. Wolfe, T.W. Huizinga //Lancet. - 2010. - Vol. 376.-P. 1094-1108.

145. Semb, A.P. Intensive lipid lowering in patients with rheumatoid arthritis / A.P. Semb, I. Holme, T.K. Kvien // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - Suppl. 3. - P. 410.

146. Serum matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in patients with early rheumatoid arthritis / M. Fiedorczyk, P.A. Klimiuk, S. Sierakowski et al. // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 1523-1539.

147. Serum metalloproteinase 9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation / P. Ferroni, S. Basili, F. Martini et al. // J. Investig. Med. - 2003. - Vol. 51, No. 5. - P. 295-300.

148. Simvastatin prevents vascular hyporeactivity during inflammation / J. Pleiner, G. Schaller, F. Mittermayer et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 21.

- P. 3349-3354.

149. Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / M.A. De Vera, H. Choi, M. Abrahamowicz et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, №6. - P. 1020-1024.

150. Statin use in rheumatoid arthritis in relation to actual cardiovascular risk: evidence for substantial under treatment of lipid associated cardiovascular risk? / T.E. Toms, V.F. Panoulas, K.M. Douglas et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010.

- Vol. 69. - P. 683-688.

151. Steiner, G. Lipid profiles in patients with rheumatoid arthritis: mechanisms and the impact of treatment / G. Steiner, M.B. Urowitz // Semin. Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 38. - P. 372-381.

152. Symmons, D.P. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE / D.P. Symmons, S.E. Gabriel // Nat. Rev. Rheumatol. -2011.-Vol. 7.-P. 399-408.

153. Syngle, A. Rosuvastatin improves endothelial progenitor cells in rheumatoid arthritis / A. Syngle, N. Garg, P. Krishan // International Journal of Advanced Research. - 2014. - Vol 2, No. 6. - P. 959-966.

154. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins / R. Bisoendial, E. Stroes, J. Kastelein, P. Так // Nat. Rev. Rheumatol. -2010. - Vol. 6, No. 3. - P. 157-164.

155. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86, No. 2. - P. 515581.

156. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnett, S.M. Edworthy, D.A. Bloch et al. // Arthritis Rheum. - 1988. - Vol. 31. - P. 315-324.

157. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature review / S.L. Weslake, A.N. Colebatch, J. Baird et al. // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49, No. 2. - P. 295-307.

158. The effect of pharmacological therapy on the cardiovascular system of patients with systemic rheumatic diseases / F. Atzeni, M. Turiel, R. Caporali et al. // Autoimmun. Rev. - 2010. - Vol. 9, № 12. - P. 835-839.

159. The influence of rheumatoid arthritis disease characteristics on heart failure / E. Myasoedova, C.S. Crowson, P J. Nicola et al. // J. Rheumatol. - 2011. -Vol. 38, No. 8. - P. 1601-1606.

160. The interplay between inflammation, lipids and cardiovascular risk in rheumatoid arthritia: why ratio may be better? / M. Peters, A. Voskuyl, N. Sattar et al. // Int. J. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 64, No. 10. - P. 1440-1443.

161. The role of inflammation and cardiovascular disease risk on microvascular and macrovascular endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional and longitudinal study / A. Sandoo, G.D. Kitas, D. Carroll, J.J. Veldhuijzen van Zanten // Arthr. Res. Ther. - 2012. - Vol. 14. - P. 117.

162. The role of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in antibody-induced arthritis / T. Ito, H. Matsuda, M. Tanioka et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 2643-2647.

163. The role of TNF-a in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk / C. Popa, M.G. Netea, P.L. van Riel et al. // J. Lipid Res. - 2007. - Vol. 48. - P. 751-762.

164. Toms, T.E. Dyslipidaemia in rheumatoid arthritis: the role of inflammation, drugs, lifestyle and genetic factors / T.E. Toms, P.M. Symmons, G.D. Kitas // Curr. Vase. Pharm. - 2010. - Vol. 8, No. 3. - P. 301-326.

165. Toms, T.E. Dyslipidaemia in rheumatological autoimmune diseases / T.E. Toms, V.F. Panoulas, G.D. Kitas // Open Cardiovasc. Med. J. - 2011. - Vol. 5.-P. 64-75.

166. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analisis of cohort studies / C. Meune, E. Touze, L. Trinqurte, Y. Allanore // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48. No. 10. -P. 1309-1313.

167. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial / D.W. McCarey, I.B. Mclnnes, R. Madhok et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2015-2021.

168. Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review / S.L. Weslake, A.N. Colebatch, J. Baird et al. // Rheumatology (Oxford). - 2011. - Vol. 50, No. 3.-P. 518-531.

169. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis / H. Kokkonen, I. Soderstrom, J. Rocklov et al. // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, No. 2. - P. 383-391.

170. Usefulness of risk scores to estimate the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis / C.S. Crowson, E.L. Matteson, V.L. Roger et al. // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 110. - P. 420-424.

171. van den Berg, W.B. Arguments for interleukin 1 as a target in chronic arthritis / W.B. van den Berg // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59. - Suppl 1. -P. 81-84.

172. van Doornum, S. Reducing the cardiovascular disease burden in rheumatoid arthritis / S. van Doornum, G.L. Jennings, I.P. Wicks // Med. J. Aust. -2006. - Vol. 184. - P. 287-290.

173. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 827-839.

174. Yoo, W.H. Dyslipoproteinemia in patients with active rheumatoid arthritis: effects of disease activity, sex, and menopausal status on lipid profiles / W.H. Yoo // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, No. 9. - P. 1746-1753.

Автор выражает глубокую признательность сотрудникам Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН, на базе которого проведен ряд биохимических исследований: заведующему отделом молекулярной иммунологии, д.х.н., профессору П.А. Лукьянову, старшему научному сотруднику лаборатории химии неинфекционного иммунитета, к.х.н., доценту И.В. Чикаловец.