Клинико-диагностическое значение дефицита цинка у больных циррозами печени с печеночной энцефалопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Шапошникова, Наталья Александровна

• Шапошникова, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шапошникова, Наталья Александровна

Введение

Глава

Обзор литературы

1.1 Печеночная энцефалопатия. Классификация. Клиника

1.2 Физиологическое значение цинка и его роль в возникновении печеночной энцефалопатии.

1.3 Лечение печеночной энцефалопатии

Глава

Материалы и методы

Глава

Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Уровень цинка у больных с циррозами печени, осложненными печеночной энцефалопатией

3.2. Влияние стандартной терапии цирроза печени на изменение уровня цинка и проявление печеночной энцефалопатии

3.3. Клиническое значение коррекции гипоцинкемии у больных с печеночной энцефалопатией.

Глава

Обсуяедение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение дефицита цинка у больных циррозами печени с печеночной энцефалопатией»

Циррозы печени (ЦП) - являются актуальной медицинской и социально-экономической проблемой. Ее огромное значение обусловлено широким распространением* поражений печени среди всех слоев населения, особенно среди-лиц работоспособного возраста.

По данным ВОЗ, среди причин смертности от болезней органов пищеварения (исключая рак), цирроз занимает первое место. Смертность от ЦП составляет 10-20 на 100 ООО населения и, непрерывно возрастает. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет [25]. Среди-причин смерти в США он занимает 4, а, в Германии-10 место. До настоящего времени остаются фатальными тяжелые осложнения ЦП: кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), отечно-асцитический синдром (ОАС), печеночная энцефалопатия (ПЭ), спонтанный' бактериальный перитонит, гепато-ренальный синдром.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности хронических заболеваний печени и' (или) портосистемного шунтирования крови. Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге [20].

В последнее время в литературе встречаются данные о влиянии дефицита цинка на развитие ПЭ, однако эти данные малоизученны и противоречивы. Так, у одних авторов, данная* взаимосвязь вызывает сомнения [112], а ряд других исследователей не отрицают данную взаимосвязь [33].

Цинк относится к эссенциальным микроэлементам (МЭ). Роль цинка в жизнедеятельности организма обусловлена в основном тем, что он входит в состав более 200 важных ферментов, участвующих в белковом и других видах обмена, поэтому он необходим для нормального протекания многих биохимических процессов [1;24;26]. Они катализируют гидролиз белков, некоторых эфиров и альдегидов. Содержание цинка в отдельных органах, тканях и структурах - косвенный показатель его значимости для их-функционирования. Наибольшее количество цинка содержится в гипофизе, коре головного мозга и гиппокампе, печени, поджелудочной и предстательной железах.

В настоящее время изучение развития ПЭ у больных с ЦП- различной этиологией и.выработка подходов к диагностике и тактике лечения имеют важное научно- практическое значение. Вопросы, связанные с изучением влияния дефицита цинка на развитие ПЭ, остаются нерешенными; что дает основание считать их изучение актуальным.

Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повысить эффективность диагностики и лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени и дефицитом цинка.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь печеночной энцефалопатии и дефицита цинка у больных циррозом печени.

2. Установить диагностическую значимость уровня цинка для диагностики и оценки тяжести печеночной энцефалопатии.

3. Определить влияние стандартной терапии цирроза печени на состояние обмена цинка.

4. Определить показания к лечению препаратами цинка у больных циррозом печени.

5. Дать оценку эффективности профилактики и лечения печеночной энцефалопатии препаратом цинка - цинктералом. Дизайн исследования

1. Диагностика печеночной энцефалопатии: оценка жалоб с помощью опросника, использование методов: тест связи чисел, вызванные зрительные потенциалы. *

2. Определение уровня цинка'и аммиака в сыворотке крови, исследование концентрации цинка в моче на 0 день.

3. Проведение стандартной терапии, определение уровня цинка и аммиака в сыворотке крови и исследование концентрации цинка в моче на 7-14-21 дни.

4. Проведение дополнительной терапии цинктералом в течение 21 дня и 3-х месяцев у одной группы больных. Контрольная группа больных -стандартная терапия в те же сроки.

Научная новизна работы

1. Впервые показана зависимость между уровнем цинка у больных с циррозами печени и симптомами печеночной энцефалопатии.

2. Установлено наличие взаимосвязи дефицита цинка с клиническими и лабораторными проявлениями печеночной энцефалопатии.

3. Определено неблагоприятное влияние диуретической терапии на обмен цинка и проявления печеночной энцефалопатии.

4. Обоснована необходимость коррекции дефицита цинка его препаратами для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии.

Практическая значимость работы

2. Результаты проведенного исследования позволяют использовать определение содержания цинка в сыворотке крови, как один из признаков печеночной энцефалопатии.

3. Доказана необходимость контроля уровня цинка в организме при лечении больных циррозами печени диуретиками.

4. Определена хорошая клиническая эффективность препаратов цинка в купировании симптомов ПЭ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 167 источников (39 - отечественных и 128 -зарубежных). Работа иллюстрирована 22 рисунками, 21 таблицей. В исследовании приведено 2 клинических наблюдения.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шапошникова, Наталья Александровна

Выводы:

1. У больных циррозами печени класса В и С по СЫШ-Ри^И с проявлениями печеночной энцефалопатии в 86% отмечается дефицит цинка.

2. Снижение уровня цинка ниже 8 мкмоль/л, со специфичностью от 64 до 70% и чувствительностью от 70 до 80%, может являться клиническим признаком печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени.

3. Дефицит цинка достоверно коррелировал с клиническими проявлениями печеночной энцефалопатии (утомляемость г5=-0.365; р<0,1, сонливость г5=0.557; р<0,05, изменение настроения г5= 0.284; р<0,05), со снижением частоты восприятия вызванных зрительных потенциалов (г=0,42; р<0,05) и с увеличением времени выполнения теста связи чисел (г=-0,39; р<0,05).

4. Применение диуретической терапии для коррекции отечно-асцитического синдрома приводит к увеличению выведения цинка с мочой, его дальнейшему снижению в крови у 52% больных.

5. Комплексная терапия с применением препаратов цинка (цинктерал) увеличивает эффективность лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени.

Практические рекомендации:

1. Больным с циррозами печени необходимо исследовать уровень цинка, и при его снижении ниже 8 мкмоль/л проводить специальные тесты для выявления степени печеночной энцефалопатии.

2. При проведении мочегонной терапии у больных циррозами печени для предотвращения прогрессирования печеночной энцефалопатии, обусловленной снижением уровня цинка, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови.

3. У больных с печеночной энцефалопатией и гипоцинкемией необходимо включать в проводимую терапию препараты цинка (цинктерал в суточной дозе 372 мг, что соответствует 135 мг Zn в сутки).

4. Больным циррозом печени необходимо назначать в качестве профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии препараты цинка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шапошникова, Наталья Александровна, 2008 год

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова JI.C. и др. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. -М.: Медицина, 1991.- 496 с.

2. Агаджанян H.A., Скальный A.B. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека. М.: КМК, 2001. - 83 с.

3. Бакулин И.Г. Клинико-патогенетическое обоснование коррекции недостаточности питания у раненых и больных с различными заболеваниями внутренних органов // Дисс. . докт. мед. наук. 2004. - 37 с.

4. Бахадыров К.Б., Касымов Щ.З. К вопросу патогенеза печеночной комы // Врачебное дело.- 1993. № 12.- С. 36-38.

5. Буеверов А.О. Клинические формы и подходы к лечению печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 5.-№ 1. - С. 32-37.

6. Буеверов А.О, Маевская М.В. Особенности течения и подходы к терапии различных вариантов печеночной энцефалопатии // Трудный пациент. 2006. - № 10.-С. 13.

7. Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсичного действия неорганических соединений.- М.: Медицина, 1989.- 272 с.

8. Ильченко Л.Ю. Печеночная энцефалопатия // Сб. трудов: Избранные главы клинической гастроэнтерологии (под. ред. Л.Б.Лазебника). М.: Анахарсис, 2005. 209-218 с.

9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Петраков A.B. Ранняя диагностика и лечение печеночной энцефалопатии у больных хроническими заболеваниями печени // Гепатология. — 2005.-Т. 5. С. 4-9.

10. Карлинский В.М. Состояние обмена цинка при алкогольных и других этиологических типах циррозов печени // Алкоголь и печень: Матер, всесоюзн. сипмп. Душанбе: Дониш. С. 147-150.

11. П.Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. - 267 с.

12. Лопаткина Т.А. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени // Клинич. фармакология и терапия. 2006. - № 1.- С. 48-50.

13. Иманова С.С. Клинико-морфологические изменения нервной системы обусловленные хронической печеночной недостаточностью // Вопросы неврологии.-1988.-№ 3.- С. 56-59.

14. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. // Практическое руководство. Перевод с нем. М'.: ГЭОТАР - Медицина, 1999. - 432 с.

15. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 1998. - Т.8.- № 2. - С. 25-32.

16. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: патогенетические подходы к лечению // Consilium Medicum. Приложение.- 2004. №1 - С. 20-24.

17. Подымова С.Д. Болезни печени.- М.: Медицина, 1998. 66-67 с.

18. Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия // Рус. мед. журн.- 1997. № 3. -С. 140-148.

19. Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности. Диагностика, лечение // Consilium medicum. Приложение. 2002.- № 3. - С. 19-22.

20. Подымова С.Д., Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом гепа-мерц // Тер.архив.- 1995.- Т.67.- № 6.- С. 4548.

21. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии // Рос. журн. гастроэентерол., гепатол., колопроктол.-2002.-№ 2. С. 73-76.

22. Радченко В.Г., Радченко О.Н., Печеночная энцефалопатия/ЯТособие для врачей терапевтов. 2001. - С. 17.

23. Садовникова И.И. Циррозы печени и их осложнения // Рус. мед. журн. -2003.-Т. 5.-№2.- С. 37.

24. Скальная М.Г; Дубовой; P.M.; Скальный А.В Химические элементы-микронутриенты как резерв восстановления здоровья жителей России// Оренбург РИК ОГУ 2004. - С. 6-68.

25. Скальный . A.B. Исследование влияния хронической алкогольной интоксикации на обмен цинка, меди и лития в организме;// Дисс. . канд. мед. наук.-М., 1990. С.25-28.

26. Скальный А;В. Микроэлементный человек // Химия и жизнь; 2008: - № 1. - С. 38. .■

27. Скальный A.B. Биоэлементы в медицине.- М.: Мир, 2004. 91- 96 с.

28. Тутельян В. А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В. А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека: // Справочное руководство по витаминам и минеральным веществам. — М.: Колос. — 2002.29 с. .-."■

29. Уильяме Д. Металлы жизни. М.: Мир, 1975: - 236 с.

30. ЧернецоваЛ.Ф., Орлов М.Д., Сметании A.JT. и др. Гепасол А: известные и неизвестные возможности препарата // Рос. журнал гастроэнтерологии, гематологии, колонопроктологии. 2001. - Т. 11. - № 2. - С. 61 -63.

31. Цодиков Г.В., Богомолов: ; П.О. Печеночная энцефалопатия: патофизиологическиеЮсновы терапии // Рус. мед. журн: — 2003.- Т.5. №;2. -С. 76-80.

32. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания- печени и желчевыводящих путей. Практическое руководство: / Пер с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина/.-М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. 101-103 с.

33. Шерлок Ш, Дули Дж. Печеночноклеточная недостаточность. В кн.: Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999.- 86-99 с.

34. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Возможности коррекции метаболических нарушений при печеночной энцефалопатии // Рос. мед журнал. Приложение. Болезни органов пищеварения. 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 77-81.

35. Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. и др. Лактулоза в лечении печеночной энцефалопатии // Экспер и клин, гастроэнтерология. -. 2003.-№5.-С. 38-41.

36. Экк Н.В. К вопросу о перевязке воротной вены: предварительное сообщение // Воен. мед. журн. 1877. - С. 130-131.

37. Ahboucha S., Butterworth R.F. Pathophysiologe of hepatic encephalopathy:A new look at GABA from the molecular standpoint // Metab. Brain. Dis. 2004. -Vol. 19.-P. 331-343.

38. Als-Nielsen В., Gluud L.L., Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomized trails //. B.M.J. 2004. - Vol. 328.-№7.-P. 1046.

39. Als-Nielsen В., Gluud L.L., Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy // Cochrane database of systematic reviews. 2004. - Vol. 2.-P. 36.

40. Artz S.A., Paes I.C., Faloon W.W. Hypokalemia-induced hepatic coma in cirrhosis. Occurrence despite neomycin therapy // Gastroenterology. 1966. - Vol. 51.-№6.-P. 1046-53.

41. Bajaj J.S., Saeian K., Verber M.D., et al. Inhibitory control' test is a simple method to diagnose minimal hepatic encephalopathy and predict development of overt hepatic encephalopathy // Am.J.Gastroenterol. 2007. - Vol. 102. - № 4. - P. 754-60.

42. Bajaj J.S., Hafeezullah M., Hoffmann R.G., Saeian K Minimal hepatic encephalopathy: a vehicle for accidents and traffic violations // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102. - № 9. - P. 1903-09.

43. Baraldi M., Caselgrandy E., Borella P., Zeneroli M.E. Decrease of brain zinc in experimental hepatic encephalopathy // Brain Res. 1983. - Vol. 90. - P. 81-95.

44. Barrett G. Clinical applications of event-related potentials. In: Halliday AM, ed. Evoked potentials in clinical testing // London: Churchill Livingstone, 1993. -P. 589-633.

45. Barry M., Keelihg P.W.N., Feely J. Tissue zinc status and drug elimination in patients with chronic liver deseas // Clin. Sci. 1990. - Vol. 78 - P. 547-549.

46. Blei A.T., Córdoba J. Hepatic Encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. 2001.-VoK 96. - № 7. p. 1968-1976.

47. Bucci L., Palmieri G.C. Double-blind, double-dummy comparison between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy. // Curr. Med. Res. Opin. 1993.-Vol. 13. - № 2. - P.109-118.

48. Butterworth R.F. et al. Ammonia: key factor in the patogénesis of hepatic encephalopathy//Neurochem. Patol. 1987. - № 6. - P. 1-12.

49. Butterworth R.F. Patogénesis and treatment of Portal-systemic encephalopathy // Dig. Dis. Sci. 1992.- № 37 - P. 321-327.

50. Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia // Metab. Brain. Dis. 2002. - Vol. 17.- № 4.- P. 221-227.

51. Butterworth R.F. et al. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: the ammonia hypothesis revisited // CRC. Press. Bocca. 1991.- P. 9-23.

52. Butterworth R.F. Portal-systemic encephalopathy:, a disorder of neuron-astrocytic metabolic trafficking // Dev. Neurosci. 1993. - Vol. 15. - P. 313.

53. Campbell A.G.M. et al. Ornithine transcarbamylase deficiency: a case of uthal neonatal huperammoniemia in males // N. Eng. J. Med. 1973. - № 1. - P. 288289.

54. Cardellini-Cangiano D., Cangiano P. James. Effect of ammonia on aminoacid uptake by brain microvessels //J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259. - P. 5295-5300.

55. Chiappa K.H., Ropper A.H. Evoked potentials in clinical medicine // N. Engl. J.Med. 1982.-Vol. 306.-P. 1205-1211.

56. Chu N.S., Yang S.S. Brainstem auditory evoked potentials in different typesof hepatic diseases // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1987. — Vol. 67. - P. 337-339.

57. Chu N.S., Yang S.S., Cheng C.L. Somatosensory evoked potentials: monitoringcerebral functions following liver transplantation // Clin Electroencephalogr.- 1985. Vol. 16. - P. 192-194.

58. Chu N.S., Yang S.S. Portal-systemic encephalopathy: alterations in somatosensory and brainstem auditory evoked potentials // J.Neurosc. 1988.-Vol.84. -P: 41-50.

59. Chu N.S. Somatosensory evoked potentials: correlation with height. Electroencephalogr// Clin. Neurophysiol. 1986. - Vol. 65. - P. 169-176.

60. Chu NS, Yang SS. Somatosensory and brainstem evoked potentials in alcoholic liver disease with and without encephalopathy // J. Neurosc. 1987. - № 4. - P: 225-230.

61. Conn H.O., Bircher J. Hepatic Encephalopathy: Syndromes and Therapies // Medi-Ed. Press, Bloomington, Illionis, 1994. - 243 p.

62. Cónn H.O. Trailmaking and number-connection tests in the assessment of mental state in portal systemic encephalopathy // Am. J. Dig. Dis. 1977. - Vol. 22. -№ 6. -P. 541-550.

63. Coppen D.E., Davis N.T. Studies on the effects of dietary zinc dose on Zn absorption in vivo and on the effects of Zn status and body loss in young rats // Br. J. Nutr. 1987. - Vol. 57. - P. 35-44.

64. Córdoba J., López-Hellín J., Planas M., et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study // J. Hepatol. 2004. - Vol. 41.- № 1.-P. 38-43.

65. Crespi V., Roffi L. Somatosensory evoked potentials in. hepatic encephalopathy // J. Gastroenterology. 1987. - Vol. 92.- P. 269.

66. Davis S.R., McMahon RJ, Cousins RJ. Metallothionein knockout and transgenic mice exhibit altered intestinal processing of zinc with uniform zinc-dependent zinc tansporter// J. Nutr. 1998. - Vol: 128.- P. 825-831.

67. Davis M.G., Rowan M.J., MacMathuna P., Napoleon Keeling P.W., Weir D.G., Feely J. The auditory P300 event-related potentials: an objective marker of the encephalopathy of chronic liver disease // Hepatology. 1990. - Vol. 12.- P. 688-694.

68. Das A., Dhiman R.K., Saraswat V.A. et al. Prevalence and natural history of subclinical hepatic encephalopathy cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol; 2001. -Vol. 16. - P. 531-535.

69. Ferenci P., Puspok A., Steeindl P. Current concepts in the patophysiology on hepatic encephalopathy //Eur.J.Clin.Invest. 1992. - P. 22-57.

70. Fischer R., Baldessarini T. Falsche neurotransmitters and hepatic failure // Lancet. 1971. -№ 11.-P. 75-80.

71. Fight R.D. The neurological disorder associated with acute and chronic liver disease // Hepatology 2004. - № 12. - P. 23-34.

72. Grungreiff K., Presser H.J., Franke D., Lossner B. Correlations between zinc, amino acid and ammonia in liver cirrhosis // Z. Gastroenterol. 1989. - Vol. 27.-P. 731-735.

73. Grungreiff K., Franke D., Lossner B., Albicht K. Zinc deficiency- A factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy? // Z. Gastroenterol Suppl. 1991. -Vol. 2.-P. 101.

74. Grungreiff K., Lambert-Baumann J. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate granules in the treatment of chronic liver disease // Med. Welt. 2001. - Vol. 52. -P. 219-226.

75. Grungreiff K., Grungreiff S., Reinhold D. Zinc deficiency and hepatic encephalopathy: Results of a long-term follow-up on zinc supplementation // Institute of Experimental Internal Medicine Hepatology. 1988. - Vol. 8. - № 6. -P. 1605-1609.

76. Grungreiff K., Presser H.J., Franke D., Lossner B., Abicht K., Kleine F.D. Correlations between zinc, amino acids and ammonia in liver cirrhosis // J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2001. - Vol. 85. - № 1. - P. 45-52.

77. Gur G., Bayraktar Y., Ozer D., Ozdogan M., Kayhan B. Determination of hepatic zinc content in chronic liver disease due to hepatitis B virus // Z. Gastroenterol. 1989. - Vol. 27. - № 12. - P. 731-735.

78. Haussinger P., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie // Thieme verlag.1996. P. 88.

79. Hindfelt B., Plum F., Duffy T. Effect of acute ammonia intoxication on cerebral metabolism in rats with portacaval shunts // J. Clin. Invest. 1977. - Vol. 59. - P. 386-396.

80. Henkil Rl., Patten B.M., et all. A syndrome of acute zinc loss. Cerebellar dysfunction, mental changes, anorexia and taste and smell dysfunction // Arch. Neurol. 1975. - № 32. - P.745-751.

81. Huizenga J. R., van Dam G.M, Gips C.H. Arterial ammonia with blood ammonia checkerll and with indophenol reaction to assess presence of hepatic encephalopathy // Clin. Chim. Acta. 1996. - № 15. - P. 75-82.

82. Hume A.L., Gant B.R., Show N.A. Central somatosensory conduction time in comatose patients // Ann. Neurol. 1979. - № 5. - P. 379-384.

83. Istfan N.W., Janghorbani M., Young M.R. Absorption of stable Zn in healthy young men in relation to zinc intake // Am. J. Clin. Nutr. 1983. - № 38. - P. 187194.

84. Jackson M.J., Jones D.A., Edwards R.H.T. Zinc absorption in the rat // Br. J. Nutr. 1981. - № 46. - P. 15-27.

85. Jackson M.J., Jones D.A., Edwards R.H.T. et al. Zinc homeostasis in man: studies using a new stable isotope dilution technique // Br. J. Nutr. - 1984.- № 51.-P. 199-208.

86. Jalan R., Hayes P.C. Hepatic encephalopathy and ascites // Gasttroenterol.1997.-P. 309-315.

87. Jalan R., Seery I., Taylor-Robinson S. Pathogenesis and treatment of chronic hepatic encephalopathy // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10. - № 4. - P. 681-697.

88. Jessy J., et al. Hyperammonia causes many of the changes found after portacaval shunting // Biochem. J. 1990. - Vol. 272. - № 2. - P. 311-312.

89. Jones E. A., Weissenborn K. Neurology and the liver // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatiy. 1997. - Vol. 63. - P. 279-293.

90. Jones S.F. Somatosensory evoked potentials I: methodology, generators and special techniques. In: Halliday AM, ed. Evoked potentials in clinical testing // Churchill Livingstone. 1993. - P. 383-419.

91. Junes A.S. Zinc homeostasis // J. of Nutrition. 2000. - Vol. 130. - P. 13741377.

92. Kasarski E.J., Manton W.J., Devenport L.D. et al. Effects of alcohol ingestion on zinc content of human and rat central nervous systems // Exp. Neurol. 1985. -Vol. 90.-P. 81-89.

93. Kalk H. Pseudo portal systemic encephalopathy of cirrhotics Lactulose enemas chronic liver disease // Ann. Intern. Med. 1958. - Vol. 78. - № 1.- P. 8184.

94. King J.C. Assessment of technigues for determining human zinc requirements // J. Am. Diet. Assoc. 1986. - Vol. 86. - P. 1523-1528.

95. Krebs N.F. Westcott J.E. Huffer J.W., et al. Absorption of exogenous zinc and secretion of endogenous zinc in the human small intestine // FASEB. J. 1998. -№ 12. - P. 345.

96. Kugler C.F.A., Lotterer E., Petter J., Wensing G., Taghavy A., Hahn E.G., Fleig W.E. Visual event-related P300 potentials in early portosystemic encephalopathy // Gastroenterology. 1992. - Vol. 103. - P. 302-310.

97. Kulimann F., Hollerbach S., Holstege A., Scholmerich J. Subclinical hepatic encephalopathy: the diagnostic value of evoked potentials // J. Hepatol. 1995.-Vol. 22. - P. 101-110.

98. Lee D.Y., Prasad A.S., Brewer G.J. et al. Zinc absorption in human small intestine // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. 87-91.

99. Leevy C.M. et al. Disease of liver and Billiary Tract/ Standardization of Nomenclature Diagnostic Criteria and Prognosis // Commite. New.York. 1994.-P. 205.

100. Lockwood A.H., Yap E.W.H., Wong W.H. Cerebral ammonia metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 1991. - Vol. 11. - P. 337.

101. Marchetti P., Amodio P., Caregaro. L., Gatta A. Zinc deficiency in liver cirrhosis: a curiosity or a problem? // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19. -№ 4. - P. 375-379.

102. Mas A., Rodes J., Sunyer L. et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38.- № 1. - P. 51-58.

103. Matthews S.A. Ammonia a casative factor in meat poisoning in Ecc fistula dogs // A. J. Physiol. 1992. - Vol. 59. - P. 495.

104. McMahon R.J., Cousins R.J. Regulation of the zinc transporter ZnT-1 by dietary zinc // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - Vol. 95. - P. 4841-4846.

105. Miglio F., Valpiani D., Rossellini S.R. and Ferrieri A. Rifaximin, a nonabsorbable rifamycin, for the treatment of hepatic encephalopathy. A double-blind, randomised trial // Curr. Med. Res. Opin. 1997. - Vol. 3. - № 10. - P. 593-601.

106. Morgan M.Y. The treatment of chronic hepatic encephalopathy // Hepagastroenterology. 1991. - № 38. - P. 377-387.

107. Morgan M.H., Read A.E., Speller D.C. Treatment of hepatic encephalopathy with metronidazole // Gastr. Gut. 1982. - Vol. 23. - № 1. - P. 1-7.

108. Moynahan E.J. Zinc deficiency and disturbances of mood and visual behavior //Hepatology. 1976. - Vol. 183. - P. 331-340.

109. Nielsen K., Kondrup J., Martinsen L., et al. Long term oral refeeding of patients with cirrhosis of the liver // Br. J. Nutr. 1995. - № 74. - P. 557-567.

110. Norenberg M.D. Astrocytes in hepatic encephalopathy In: Grisolia S, ed. Cirrhosis, Hepatic Encephalopathy and Ammonium Toxicity // New York, Plenum. 1990.-P. 81.

111. Oberleas D. In search of a human model for zinc homeostasis // Procedings of the 2nd International Symposium on Trace Elements in Human: New Perspectives. Ermidou-Pollet S.(eds). Athens: Morogianni. P. 651-659.

112. Paik Y.H., Lee K.S., Han K.H. et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a* prospective randomized study // Yonsei Med. J. 2005. - Vol. 46.- № 3. - P. 399-407.

113. Pedretti G., Calzetti C., Missale G. and Fiaccadori F. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial // J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 23. -№4.-P. 175-178.

114. Picton T.W., Stuss D.T., Champagne S.C., Nelson R.F. The effect of age on human event-related potentials // Psychophysiology. 1984. - P. 312-315.

115. Plauth M., Egberts E-H., Hamster W. et al. Long- term treatment of latent portosystemic encephalopathy with branched-chain amino acids // J. Hepatol. -1993.-P. 308.

116. Plauth M., Merli M., Kondrup J., et al. ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation // Clin. Nutr. 1997. - № 16. - P. 43-55.

117. Poo J.L. Oral L-omithine-L-aspartate in cirrhotic; patients with hepatic encephalopathy// Hepatology. 2006. - Vol: 6.- P. 181.

118. Prasad A.S., Rabani P., Abasi A., Bowerspx E. Experimental zinc deficiency // Ann. intern, med. t 1978. Vol.89. P. 483-490.

119. Prasad A. S. Clinical disorders of zinc, deficiency. /In: Prasad AS, editor. Current topics in nutrition and disease // New York:. Alan R. Liss:, 1982. 89-119

120. P- ; : V .*■■.''■".- ' ' ' ■'-.:'

121. Raabe W. Synaptic transmission in ammonia intoxication // Neurochem. Pathol. 1987. - № 6. - P. 145-166.

122. Rabani P., Prasad A.S. Plasma ammonia and liver ornithine transcarbamylase activity in zinc deficient rats//Am .J. Physiol. 1978. - Vol. 235. - P. 203-206. .

123. Rahelic D., Rujundzic M., Romic Z., Brkic K., Petrovecki M: Serum concentration of zinc, copper, manganese and magnesium in patients with liver cirrhosis // J. Trace Elem.Exp. Med: 2000. - №13. - P. 21-31.

124. Ratnaike R.N., Hicks E.P., Hislop I.G. The rectal administration of lactulose // Australian and New Zealand journal of medicine. 1975. - Vol. 5. - № 2. - P. 137- 140.

125. Reitan R.M. The relation of the trail making test to organic brain damage // J. Consul. Psychol. 1955. - № 19. - P. 393- 405.

126. Riederer P., Kienzl E., Jellinger K. et al. Influence of ammonia and L-valin on human frontal cortex serotonin receptor binding // Neuroscience. 1982. - № 7. -P. 177.

127. Riggio O., Merli M., Capocaccia M., Caschera M., Zullo A., Pinto G. Zinc supplementation reduces blood ammonia and increases liver ornithine transcarbamylase activity in experimental cirrhosis // Hepatology. 1992. - № 16. -P. 785 -789.

128. Riordan S.M., Williams R. Treatment of hepatic encephalopathy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 473-479.

129. Sandford N.L., Saul RE. Assessment of hepatic encephalopathy with visual evoked potentials compared with conventional methods // Hepatology. 1988. - №5 8.-P. 1094-1098.

130. Sian L., Hambidge K.M., Westcott J.L., Miler L.V. et al. Influence of a meal and incremental doses of zinc on change in zinc absorption //Am. J. Clin. Nutr. -1993.-P. 345!

131. Sian L., Mingyan X., Miller L.V., Krebs N.F et al. Zinc absorption and intestinal losses of endogenous zinc in young Chinese women with a marginal zinc intake // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 63. - P. 348-353.

132. Schomerus H., Hamster W., Blunck H. et al. Latent portal systemic encephalopathy, I. Nature of cerebral functional defects and their effect on fitness to drive // Dig. Dis. Sci. 1981. - Vol. 26. - P. 622.

133. Sherlock S., Dooley J. Hepatic Encephalopathy.//In: Sherlock S, Dooley J,eds. "Diseases of the liver and biliary system." // Blackwell Scientific, 1993. -86-101 p.

134. S. Sherlock, W.H.J. Summerskill, L.P. White E.A. Portal-systemic encephalopathy //Neurological complications of liver disease. 1954. - Vol. 2. - P. 453-457.

135. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled double-blind study // J. of Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 856-864.

136. Underwood E.J. Trace elements in human and animal nutrition // Academic Press. 1971.-P. 543.

137. Van der Rijt C.C.D., Schalm S.W. Quantitative EEG analysis and evokedpotentials to measure (latent) hepatic encephalopathy // J. Hepatol. 1992. - Vol. 14.-P. 141-142.

138. Vallee B.L, Wasker W.C.E., Bartholomay A.F., Hoch F.L. Zinc metabolism in hepatic dysfunction // N. Engl. J. Med. 1956. - Vol. 256. - P. 403-410.

139. Wastney M.E Aamodt R.L., Rumble W.F., Henkin RI. Kinetic analysis of zinc metabolism and regulation in normal humans // Am. J. Physiol. 1986. - P. 251.

140. Weissenborn K. Neurophysiological methods in the diagnosis of earlyhepatic encephalopathy //Boston: CRC 1992. - P. 27-39.

141. Wolf G, Schmidt W. Zinc and glutamate dehydrogenase in putative glutamatergic brain structures. // Acta Histochem. 1983. - Vol. 72. - P. 15-25.

142. Yang S.S., Lai Y.C., Chiang T.R. et al. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy:Comparison with somatosensory-evoked potentials // J. Gastroenterol, and hepatol. 2004. - № 19. - P. 373-379.

143. Yang S.S., Chu N.S., Liaw Y.F. Somatosensory evoked potentials in hepatic encephalopathy // J. Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. - P. 625-630.

144. Yang S.S., Chu N.S., Wu C.H. Subcortical somatosensory evoked potentials in patients with hepatic encephalopathy caused by severe acute hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. - № 8. - P. 545-549.

145. Yang S.S., Chu N.S., Wu C.H. Disappearance of N20 and P25 components of somatosensory evoked potential: an ominous sign in severe acute hepatitis // J. Formosan Med Assoc.- 1993. Vol. 92. - P. 46- 49.

146. Yang S.S., Chu N.S, Liaw Y.F. Brain-stem auditory evoked potentials in hepatic encephalopathy//Hepatology. 1986. - № 6. - P. 1352-1355.

147. Yang S.S., Lai Y.C., Chiang T.R., Chen D.F., Chen D.S. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: comparison» with somatosensory-evoked potentials // J. Gastroenterol. : 2003. № 2.- P. 28-30.

148. Yang S.S., Lai Y.C., Chiang T.R., Chen D.F., Chen D.S. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: comparison with somatosensory-evoked potentials//J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19. - № 4. - P. 375-379.