Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров цервиковагинальной жидкости при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Зардиашвили Мака Джемаловна

• Зардиашвили Мака Джемаловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Зардиашвили Мака Джемаловна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................3

Глава 1. Молекулярные маркеры цервиковагинальной жидкости в диагностике и прогнозировании заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (обзор литературы)...................................................................................9

1.1 ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки.......................................11

1.2 Цервиковагинальная жидкость и ее значение при различных состояниях женского репродуктивного тракта...............................................................12

1.3 Роль цервиковагинальной жидкости в диагностике и прогнозировании ВПЧ-

ассоциированных поражений шейки матки....................................................15

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................19

2.1 Материал исследования........................................................................19

2.2 Методы исследования..........................................................................20

2.3 Методы статистической обработки----------------------------------------------------------32

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............................37

3.1 Клиническая характеристика обследуемых женщин.....................................37

3.2 Результаты цитологического исследования................................................43

3.3 Результаты ВПЧ-типирования................................................................46

3.4 Результаты расширенной кольпоскопии....................................................49

3.5 Результаты морфологических методов исследования...................................51

3.6 Результаты анализа протеомного состава цервиковагинальной жидкости.........52

3.7 Определение уровня экспрессии мРНК функциональных генов человека.........68

3.8 Результаты лечения пациенток с CIN.......................................................73

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ............................75

ВЫВОДЫ----------------------------------------------------------------------------------------------86

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ----------------------------------------------------------87

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ--------------------------------------------------------------------------89

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров цервиковагинальной жидкости при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у женщин репродуктивного возраста»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В течение последних десятилетий отмечается значительный рост ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста, исходом которого нередко является малигнизации процесса. Известно, что РШМ занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологических заболеваний и смертности у женщин, что является важной медицинской и социальной проблемой [1]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляются 493,2 тысячи новых случаев рака шейки матки(РШМ). РШМ предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии, различной степени тяжести(Ь81Ь, ИБЛЬ), частота прогрессии которых в рак шейки матки составляет 40-45% [2].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска является главным этиологическим фактором развития неоплазий и рака шейки матки. При персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска в течение 3 лет у 27% женщин развиваются цервикальные интраэпителиальные неоплазии тяжелой степени(ШГЬ) [3]. В этой связи важно диагностировать заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией на ранних этапах их развития [4].

В настоящее время современные исследования в области поиска эффективных методов диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки фокусируют свое внимание на молекулярно-биологических методах исследования и анализе молекулярного состава различных биологических жидкостей таких, как кровь, цервиковагинальная жидкость (ЦВЖ), ликвор, моча методом масс-спектрометрии. Масс-спектрометрия позволяет изучать молекулярные механизмы патогенеза неоплазий и злокачественных заболеваний репродуктивной системы и выявлять изменения на ранних этапах [5]. ЦВЖ имеет огромное значение в поддержании гомеостаза и в иммунной защите женского полового тракта. В виду простоты забора материала для исследования и благодаря изобилию молекулярного состава, ЦВЖ представляет большой интерес для изучения.

Известно, что белковый состав ЦВЖ подвергается изменению при различных заболеваниях генитального тракта женщины, следовательно, ВПЧ-инфекция и ассоциированные с нею заболевания (CIN и РШМ), также оказывают влияние на ее состав. В этой связи белковый состав ЦВЖ можно рассматривать как источник биомаркеров ряда гинекологических заболеваний, в том числе и при неопластических процессах шейки матки.

Таким образом, чрезвычайно актуальным является определение диагностического потенциала ЦВЖ путем изучения ее протеомного состава и разработки панели белков в качестве прогностических маркеров при различных формах поражения шейки матки, ассоциированных с ВПЧ высокого риска.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования, посвященного совершенствованию тактики ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека, на основании изучения и анализа протеомного состава ЦВЖ методом масс-спектрометрии, молекулярно-генетических маркеров неопластической трансформации для оценки риск развития и прогрессии CIN.

Цель исследования

Повышение эффективности и прогностической значимости ранней диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста на основе изучения клинических, молекулярно-генетических методов и особенностей протеомного состава цервиковагинальной жидкости.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ встречаемости различных типов ВПЧ и вирусной нагрузки при различных формах поражения эпителия шейки матки.

2. Изучить особенности изменения состава и уровня экспрессии белков ЦВЖ при различных формах поражений шейки матки в сравнительном аспекте.

3. Провести мониторинг пациенток с «малыми» поражениями эпителия шейки матки (ASCUS, LSIL) с комплексной оценкой динамики процесса (прогресс/регресс) при помощи клинических, молекулярно-генетических, протеомных методов исследования.

4.Выявить белки-маркеры ЦВЖ для дифференциальной диагностики степени тяжести поражений шейки матки (HSIL и РШМ). Создать диагностическую панель белков.

5. Разработать панель белков для пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями эпителия шейки матки с учетом сравнительного анализа протеомного состава ЦВЖ.

Научная новизна

Впервые проведено изучение протеомного состава цервиковагинальной жидкости методом масс-спектрометрии при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Выявлено отличие в профилях экспрессии белков ЦВЖ и определены маркеры предраковых поражений шейки матки.

Впервые определены специфические белки-маркеры, дифференцирующие степень тяжести поражения эпителия шейки матки - сформирована панель из 21 белка ЦВЖ, достоверно изменяющихся в группах с «малыми» и тяжелыми поражениями (ANXA1, ANXA2;ANXA2P2, SLPI, FBLN1, IL1RN, KLK6, PIGR, S100A9, CSTA, IGHA1, SERPINB13, SPRR1A, CAST, GM2A, SPINK5, SBSN, ACTG1, SERPINB1, CEACAM5, CRISP3, SPRR3). Определены специфические белки-маркеры ЦВЖ при «малых» поражениях эпителия шейки матки для прогнозирования течение процесса и выявления групп с высоким риском развития CIN и РШМ (ANXA2; ANXA2P2, S100A9, CSTA, SBSN, ACTG1, SERPINB1, CRISP3). Для ранней диагностики тяжелой степени предрака и рака шейки разработана панель белков ЦВЖ: CTSV, CLU, SPRR1A, SPRR1B, CRISP3, H1F0, IVL, LYPD3, SERPINB3, SPINK7, SPRR2D ,SPRR3, SBSN, TXN и WFDC2.

Практическая значимость

Определена практическая значимость оценки белкового состава ЦВЖ в ранней диагностике ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста. Разработан неинвазивный подход определения биомаркеров цервиковагинальной жидкости для ранней диагностики CIN и рака шейки матки.

Разработана панель белков-маркеров ЦВЖ для прогнозирования развития CIN у пациенток с «малыми» поражениями шейки матки и доказана целесообразность их включения в комплексное обследование. Для выявления пациенток с высоким риском развития рака шейки матки создана панель белков-маркеров ЦВЖ, определяющих тяжелую степень неоплазий. Разработана профилактическая тактика ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки с учетом анализа протеомного состава ЦВЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Протеомный состав ЦВЖ у ВПЧ-позитивных пациенток имеет отличный профиль экспрессии белков от состава здоровых женщин. При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки выявлены специфические белки (маркеры), позволяющие определять легкую, тяжелую степень поражения эпителия и рак шейки матки, что позволяет дифференцированно подходить к дальнейшей тактике ведения больных

2. Определены специфические белки-маркеры в цервиковагинальной жидкости у пациенток с «малыми» поражениями эпителия шейки матки, позволяющие прогнозировать течение процесса и выявлять пациенток с высоким риском развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки (ANXA2; ANXA2P2, S100A9, CSTA, SBSN, ACTG1, SERPINB1, CRISP3). При выявлении риска рекомендуется сокращение сроков скрининга или проведение кольпоскопии и биопсии шейки матки.

3. Наличие в цервиковагинальной жидкости белков: CTSV, СШ, SPRR1A, SPRR1B, CRISP3, H1F0, IVL, LYPD3, SERPINB3, SPINK7, SPRR2D, SPRR3, SBSN, ТХЫ и WFDC2 коррелирует с результатами цитологии, наличием ВПЧ ВР и выраженными изменениями при кольпоскопии только у пациенток с тяжелыми поражениями эпителия шейки матки и может быть использован в качестве диагностического

маркера в выявлении группы риска по развитию рака шейки матки.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в выборе направления исследования и темы, постановке задач, клинико-лабораторном обследовании пациенток, сборе биологического материала, лечении, в оформлении и проведении анализа медицинской документации, в статистической обработке и обобщении полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 -«акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на X Юбилейном Международном конгрессе по репродуктивной медицине. (Москва, 19-22 января 2016 года), XXIX Международном конгрессе с курсом эндоскопии Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (Москва 7-10 июня 2016 года), The 30 th Anniversary Symposium of the protein Society (USA, Boston, 16-19 july 2016), MSACL 2016 EU 3rd Annual Congress. Salzburg, AUSTRIA (September 12-15, 2016), XVIII всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» Форум Мать и дитя - Москва (27-30

сентября 2016) , XI международный конгресс по репродуктивной медицине (Москва, 17-20 января 2017), XXX Юбилейного международного конгресса "новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" с курсом эндоскопии (Москва, 06-09 июня 2017 года), XXIII всероссийском конгрессе с международным участием «амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 4-6 апреля 2017), XVШ всероссийском научно-образовательном форум «Мать и дитя» (Москва, 27-28 сентября 2017), Еш^т 2017 (Амстердам, 8-11 октября 2017). Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции 30.08.2017 и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (7.09.2017).

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритм ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки, основанный на результатах исследования используется в практической деятельности врачей акушеров-гинекологов научно-поликлинического отделения ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 5 - в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 120 страницах, содержит 13 таблиц, 20 рисунка, 3 формулы, 1 приложение. Библиография содержит 145 литературных источников, в том числе 7 - на русском и 138- на иностранном языках.

Глава 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ЦЕРВИКОВАГИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

(обзор литературы)

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем. В последнее время отмечается значительный рост заболеваний шейки матки, в которых этиологическую роль играет именно наличие высокоонкогенных штаммов ВПЧ [6].

Известно, что 60 штаммов вируса из 120 способны вызывать заболевания половых органов [6, 7]. По данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии 1-ГО800-ЕиЕ0РЕ ВПЧ подразделяются на следующие группы онкологического риска: высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 типы) и низкого (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 типы) [8].

Процесс инфицирования ВПЧ начинается в базальном слое эпителия, куда вирус проникает через поврежденные участки микротравм и участки воспаления. Формирование цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) легкой степени происходит при продуктивной стадии инфекции, которая характеризуется репликацией и образованием вирионов, когда по мере дифференцировки клеток и перемещения их в верхние слои, где вирус собирает капсид, и в процессе отшелушивания высвобождаются вирионы [9]. Далее инфекция переходит в стадию трансформации, и на протяжении длительного периода (от 1 до 10 лет) разные степени неоплазии сменяют друг друга последовательно. В молекулярно-биологическом плане это проявляется патологическими изменениями в пролиферации механизмов клеточной дифференцировки, нарастанием генетической нестабильности, апоптоза и атипии клеток. Инвазия измененных клеток сопровождается процессами, стимулирующими неоангиогенез и сосудистую мимикрию, которая проявляется нарушением межклеточных контактов и выделением факторов, разрушающих базальную мембрану.

При персистенции ВПЧ высоко онкогенного риска у 27% женщин уже через 3 года развивается ЦИН высокой степени тяжести. Поэтому опасным фактором прогрессирования неоплазий является длительная персистенция ВПЧ (более 2 лет) [10]. Известно, что в 85-90% случаев ВПЧ-инфекция способна спонтанно регрессировать в течение нескольких месяцев. Однако, если таковое не произошло, риск развития цервикальных неоплазий шейки матки различной степени и инвазивной карциномы, увеличивается. В связи с этим необходимо диагностировать заболеваний шейки матки, ассоциированные с ВПЧ на ранних этапах их развития [10], т.к. невозможно предугадать какие именно пациентки окажутся в группе высокого риска по прогрессированию заболевания, а у кого произойдет элиминация вируса, которая приведет к регрессу процесса. В связи с этим наибольший интерес представляют группы с «малыми» поражениями шейки матки (ASCUS, LSIL). Такой термин рекомендован американским обществом по кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP) для групп пациенток с цитологическим заключением ASCUS и LSIL [11].

По данным исследования центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) за период с 2004 по 2008гг, ежегодно в США регистрируется около 33 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака, из которых 21300 диагностируется каждый год среди женщин, и около 12000 - среди мужчин. Самой распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин является рак шейки матки. По данным международного агентства по исследованию рака, ВПЧ является причиной более чем 91% анального рака и рака шейки матки, более 75% рака влагалища и 69% рака вульвы (таблица 1) [12].

Таблица 1. ВПЧ-ассоциированные раки

Локализация процесса Количество часто обнаруживаемых ВПЧ-ассоциированных раков за год % случаев рака ассоциированных с ВПЧ Число случаев рака, возможно ассоциированных с ВПЧ

мужчины женщины оба пола мужчины женщины оба пола

Анус 1,687 3,084 4,771 91% 1,500 2,800 4,300

Шейка матки 0 11,279 11,279 91% 0 10,300 10,300

Ротоглотка 9,312 2,317 11,629 72% 6,700 1,700 8,400

Пенис 1,003 0 1,003 63% 600 0 600

Влагалище 0 694 694 75% 0 500 500

Вульва 0 3,039 3,039 69% 0 2,100 2,100

TOTAL 12,002 20,413 32,415 8,800 17,400 26,200

1.1 ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки

Исследования последних 20 лет привели к пониманию многих моментов биологии ВПЧ и сыграли большую роль в поиске и разработке новых методов диагностики. В диагностике предраковых заболеваний и рака шейки матки (РШМ) применяются различные методы: цитологический; расширенная вульво-, вагино- и кольпоскопия; жидкостная цитология; молекулярно-генетические (генотипирование вируса, определение вирусной нагрузки, экспрессия вирусных онкобелков Е6, Е7, метод «гибридного захвата» (Digene-тест)); морфологическое исследование;

иммунноцитохимическое и иммунногистохимическое исследование онкомаркеров р16 и Ю67; оптико-электронное сканирование ткани шейки матки (Тг^сгееп). Скрининг РШМ включает в себя взятие мазков на онкоцитологию в РФ, в то время как в США и в ряде стран ЕС в настоящее предпочтение отдается ВПЧ-тесту.

Проведение кольпоскопии с последующей биопсией является стандартом диагностики характера патологически измененного эпителия шейки матки [13]. Но гистологическое заключение, как правило, сводится к анализу структуры тканей и не может быть маркером риска дальнейшего прогрессирования процесса или его регресса, что является очень важным для молодых женщин. К тому же, ошибки, которые встречаются при гистологическом анализе ЦИН различной степени тяжести, могут приводить либо к слишком интенсивному, иногда неоправданному лечению, либо, наоборот, к недостаточно радикальному лечению пациентов, что особенно опасно при дисплазии тяжелой степени. В этой связи особое значение приобретают молекулярно-генетические исследования, а также анализ молекулярного состава биологических жидкостей и тканей методами масс-спектрометрии (МС) [14].

1.2 Цервиковагинальная жидкость и ее значение при различных состояниях женского репродуктивного тракта

Цервиковагинальнальная жидкость (ЦВЖ) имеет огромное значение в поддержании гомеостаза и иммунитете женского полового тракта. В частности, ЦВЖ можно рассматривать как источник биомаркеров гинекологических заболеваний, так как молекулярный состав ЦВЖ определяется состоянием органов женской репродуктивной системы [15].

Репродуктивный тракт женщин обладает уникальной иммунологической микросредой, обеспечивающей выполнение генеративной функции [16]. Слизистая оболочка генитального тракта создает механический и функциональный барьер, препятствующий вторжению патогенных микроорганизмов путем выделения слизистого секрета, который увлажняет поверхность и препятствует адгезии бактерий на эпителиальных клетках. Также слизистая оболочка является иммунологическим

фильтром, которая выключает в себя клеточное (макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты) и гуморальное звено (иммуноглобулины, эйкозаноиды (простагландины и лейкотриены), лактоферрин, лизоцим, пропердин, белки системы комплемента, цитокины и др.) [16].

Слизистая оболочка нижних отделов женского генитального тракта заселена синантропными бактериями, которые выполняют защитную функцию. В норме влагалищная флора предстаавлена в основном из лактобацилл (Lactobacillus crispatus, L. iners, L. Jensenii); также там могут присутствовать и облигатно-анаэробные виды микроорганизмов, но в заметно более низких концентрациях. Для поддерживания рН среды влагалища на низком уровне (3.8-4.5) используется гликоген из отслоившихся эпителиальных клеток, которые сначала метаболизируется до глюкозы, затем до молочной кислоты [17]. Кроме того, некоторые Lactobacillus spp. (например, L. crispatus) вырабатывают перекись водорода, которая является смертельной для патогенных микроорганизмов. Комменсалы могут конкурировать с нерезидентными бактериями за доступность питательных веществ, а некоторые бактерии способны производить широкий спектр антимикробных пептидов (бактериоцинов), лизоцим и аминокислоты. Благодаря этим факторам подавляется рост чужеродных бактерий и оказывается совместно селективное антимикробное действие, способствующее поддерживанию нормальной микрофлоры во влагалище [18, 19].

Механизмы адаптации локального иммунитета нижнего отдела половых путей в настоящее время известны. Так, дендритные клетки (клетки Лангерганса) слизистых оболочек половых путей, способны представлять антигены Т-лимфоцитам и в результате запускать адаптивный иммунный ответ [20]. Также в ЦВЖ продуцируются иммуноглобулины IgG и секреторные IgA из слизистой оболочки генитального тракта. Эти иммуноглобулины активируют другие клетки иммунной системы, препятствущей бактериальной адгезии и опсонизации патогенов [21]. Одним из важных компонентов локального иммунитета женского генитального тракта является ЦВЖ, которая состоит из шеечной слизи, секрета желез эндометрия и маточных труб, выделений сальных, потовых, бартолиновых и желез Скене,

отслоившихся эпителиальных клеток и продуктов жизнедеятельности бактерий [22]. ЦВЖ состоит в основном из воды и содержит муцин, белки, углеводы, липиды, холестерин, аминокислоты и неорганические ионы. В составе ЦВЖ были определены возможные белки-маркеры различных заболеваний генитального тракта (бактериальный вагиноз, вагиниты, цервициты) [23].

Выявление изменений протеомного состава ЦВЖ может дать важную информацию о патогенезе многочисленных гинекологических заболеваний, таких как хронические воспалительные процессы нижнего отдела генитального тракта, например. Исследования последних 10 лет, подтвердили высокий потенциал диагностики и прогнозирования различных заболеваний при помощи биологических жидкостей организма [24]. Это может быть применено и в случае с цервиковагинальной жидкостью, где низкая стоимость и неинвазивность забора образца (отсутствие риска осложнений, возникающих после биопсий), а также возможность наблюдения большого числа больных являются очевидными преимуществами использования ЦВЖ для диагностики различных состояний женского генитального тракта [25, 26, 27]. Для сбора цервиковагинальной жидкости наиболее часто применяются четыре метода: цервиковагинальный смыв (влагалище и влагалищную часть шейки матки промывают 5% уксусной кислотой или физиологическим раствором, затем собирается полученная жидкость); цервиковагинальные щетки (специальные щетки, которые прикладываются к слизистой оболочке влагалища и шейки матки, чтобы собрать ЦВЖ); цервиковагинальные тампоны (тампоны или губки, поглощающие ЦВЖ); устройства мембранного типа (специальная чашечка для сбора цервикальной жидкости).

Ряд авторов полагают, что биомаркеры, которые определяются в ЦВЖ, могут оказаться более специфичными и чувствительными для раннего выявления патологических процессов женского генитального тракта по сравнению с биомаркерами в крови [28]. По результатам протеомных исследований выявлено, что в образцах ЦВЖ у женщин с бактериальным вагинозом обнаружен дефицит антимикробной активности, в связи с низким уровнем экспрессии нескольких антимикробных пептидов таких как: SLPI, дефензины, лизоцим и лактоферрин [19,

29, 30, 31, 32]. Также выявлены различия в уровнях экспрессии некоторых провоспалительных цитокинов, коррелирующих с бактериальным вагинозом. Таким образом, бактериальный вагиноз характеризуется нарушением нормального врожденного и адаптивного иммунного ответа и индуцирует воспалительные изменения в нижних отделах половых путей. Это что может привести к повышенной восприимчивости к инфекциям, передающихся половым путем, вызывающих воспалительные заболевания органов малого таза [33, 34].

Протеомный анализ ЦВЖ может дать новую информацию о нарушениях иммунного ответа в генитальном тракте женщин, их связи с развитием бактериального вагиноза, хронического цервицита, вагинита и расширить взгляд на этиологию и патогенез указанных заболеваний. Важно иметь в виду, что на белковый состав ЦВЖ может влиять ряд факторов, например, гормональные колебания в течение всего менструального цикла женщин [35,36], сопутствующие заболевания, возраст и использование контрацептивов [37, 38, 39, 40].

Согласно исследованию «сетевых биомаркеров», ЦВЖ имеет высокую чувствительность , специфичность, и прогностическую значимость в ранней диагностике рака шейки матки.

1.3 Роль цервиковагинальной жидкости в диагностике и прогнозировании ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки

Группой Уепка1агашап N. [41] впервые был исследован белковый состав ЦВЖ и доказана роль ЦВЖ в защите организма от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Авторы показали, что в ЦВЖ проявляется анти-ВИЧ активность, формирование которой обеспечивается синергичным действием множества белков и пептидов, в частности кальгранулина А/В, лизоцима, человеческого нейтрофильного пептида, елафина и некоторых гистонов.

Di Quinzio и соавторы исследовали фракции белков ЦВЖ 5 женщин в 3 триместре беременности с целью прогнозирования начала предстоящих родов.

Авторы выделили 15 белков, присутствующих во всех образцах ЦВЖ [42]. Функции этих белков связаны с процессами кровообращения, структурной целостности, метаболизма жирных кислот, связыванием кальция, воспалительного ответа. В результате была создана панель белков-маркеров преждевременного разрыва плодных оболочек [43]. При анализе фракций белков ЦВЖ весом 25-45 кДа у беременных женщин за 14-17, 7-10 и 0-3 дня до родов и во время родов были обнаружены изменения в экспрессии пяти белков (серпин Б3, серпин Б1, аннексин А3, коллаген альфа-2 IV типа и альбумин), которые коррелируют с естественными изменениями, характерными для преждевременных родов [43].

Dasari S. с коллегами провел полный протеомный анализ ЦВЖ [44]. В результате идентифицировано 150 белков, большинство из которых выполняют иммунные, защитные или метаболические функции, из них 77 белков оказались уникальными по сравнению с белками крови и амниотической жидкости. Оказалось, что экспрессия 28 белков ЦВЖ отличается у женщин с угрожающими преждевременными родами. Из них 17, которые были подтверждены методом дифференциального двумерного электрофореза (2D-DIGE), могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров спонтанных преждевременных родов [45].

Полномасштабный протеомный скрининг ЦВЖ, выполненный группой Shaw JL высокочувствительными методами двумерной хромато-масс-спектрометрии, обнаружили более 680 белков в ЦВЖ, причем представленность белков калликреиновой группы была ассоциирована с риском преждевременного разрыва оболочек плодного пузыря. Данные белки принимают участие в отшелушивании вагинальных эпителиальных клеток и активации цервиковагинальных антимикробных белков. Экспрессия цервиковагинального калликреина связана с преждевременным разрывом оболочек плодного пузыря [46].

Группой Tang LJ была продемонстрирована возможность активации полиморфноядерных клеток (нейтрофилов и эозинофилов) белками ЦВЖ, секретируемыми в нижних отделах женского генитального тракта. В 47% случаев состав ЦВЖ представлен белками, которые могут влиять на проницаемость слизистой оболочки половых путей. Поскольку проницаемость часто повышается в

случае воспалительных заболеваний шейки матки (эндометриты, цервициты, вагиниты, вульвиты и т.д.), эти плазменные белки, в конечном счете, могут быть использованы вместе с секретируемыми белками активированных нейтрофилов и эозинофилов (например, лактоферрин, миелопероксидазы, липокалин и эозинофильные белки) в качестве маркеров для ранней диагностики воспаления нижних отделов генитального тракта [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зардиашвили Мака Джемаловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурменская О.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Мзарелуа Г.М., Бестаева Н.В, Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Прогнозирование риска развития и прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2016; 2: 92-98. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.2.92-98

2. Сухих, Г.Т. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей -3-е изд. / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 192 с

3. Ашрафян Л. А., Киселев В. И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: Изд-во Дмитрейд График Групп, 2008. с. 216, ил. 26

4. Прилепская В. Н. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы. М.: МЕД пресс-информ, 2005

5. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer.- Van Ostade X1,2, Dom M3,4, Tjalma W5, Van Raemdonck G3,4.-Arch Gynecol Obstet. 2018 Feb;297(2):295-311. doi: 10.1007/s00404-017-4587-2. Epub 2017 Nov 15.

6. Zur Hausen H. Human genital cancer:Synergism between two virus infections or synergism between a virus infection and initiating events? Lancet 1982;2:1370-2.

7. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. Natl Cancer Inst 2000;92:690-8

8. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Е.В. Комарова [и др.] // Медицина критических состояний. - 2010. - № 1. - С. 26-29

9. Диагностика остаточных/рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии / Г.Н. Минкина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, №5. - C. 23-27/

10. A 2-year prospective study of human papillomavirus persistence among women with a cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined

significance or low-grade squamous intraepithelial lesion / M. Plummer [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 195 (11). - P. 1582-1589

11. Explanation and use of the colposcopy terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011 / J. Quaas [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2013. - Bd. 73 (9). - S. 901-907

12. Centers for Disease Control and Prevention. Basic Information about HPV-Associated Cancers. 2013 [Electronic resource] // Mode of access : http: //www.cdc. gov/cancer/hpv/basic_info/

13. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Гришин И.И., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Луценко Н.Н. Эффективность комплексного подхода к лечению дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфицирования вирусом папилломы человека. Фарматека. 2015; 3: 44-7.

14. Identification of protein biomarkers for cervical cancer using human cervicovaginal fluid/ Van Raemdonck GA [et al.]// PLoS One. 2014 Sep 12;9(9):e106488. doi: 10.1371/journal.pone.0106488. eCollection 2014

15. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer.- Van Ostade X1,2, Dom M3,4, Tjalma W5, Van Raemdonck G3,4.-Arch Gynecol Obstet. 2018 Feb;297(2):295-311. doi: 10.1007/s00404-017-4587-2. Epub 2017 Nov 15

16. Lamont R.F., Sobel J.D., Akins R.A., Hassan S.S., Chaiworapongsa T., Kusanovic J.P., Romero R. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2011;118(5): 533-49

17. Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Verhelst R., De Sutter P., Temmerman M., Vanden Broeck D. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7(10): e45201.

18. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013; 26: 86-9

19. Valore EV, Park CH, Igreti SL, Ganz T: Antimicrobial components of vaginal fluid. Am J Obstet Gynecol 2002, 187:561-568

20. Wira CR, Grant-Tschudy KS, Crane-Godreau MA: Epithelial cells in the female reproductive tract: a central role as sentinels of immune protection. Am J Reprod Immunol 2005, 53:65-76

21. Cole AM: Innate host defense of human vaginal and cervical mucosae. Curr Top Microbiol Immunol 2006, 306:199-230

22. Klein LL, Jonscher KR, Heerwagen MJ, Gibbs RS, McManaman JL: Shotgun proteomic analysis of vaginal fluid from women in late pregnancy. Reprod Sci 2008, 15:263-273

23. Zegels G., Van Raemdonck G.A., Tjalma W.A., Van Ostade X.W. Use of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for pathologies of the female genital tract. Proteome Sci. 2010; 8: 63

24. Thomas PD, Campbell MJ, Kejariwal A, Mi H, Karlak B, Daverman R, Diemer K, Muruganujan A, Narechania A: PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res 2003, 13:2129-2141

25. Good DM, Thongboonkerd V, Novak J, Bascands JL, Schanstra JP, Coon JJ, Dominiczak A, Mischak H: Body fluid proteomics for biomarker discovery: lessons from the past hold the key to success in the future. J Proteome Res 2007, 6:4549-4555.

26. Veenstra TD, Conrads TP, Hood BL, Avellino AM, Ellenbogen RG, Morrison RS: Biomarkers: mining the biofluid proteome. Mol Cell Proteomics 2005, 4:409-418.

27. Hu S, Loo JA, Wong DT: Human body fluid proteome analysis. Proteomics 2006, 6:6326-6353.

28. Schmidt A, Aebersold R: High-accuracy proteome maps of human body fluids. Genome Biol 2006, 7:242/

29. Balu RB, Savitz DA, Ananth CV, Hartmann KE, Miller WC, Thorp JM, Heine RP: Bacterial vaginosis, vaginal fluid neutrophil defensins, and preterm birth. Obstet Gynecol 2003, 101:862-868.

30. Novak RM, Donoval BA, Graham PJ, Boksa LA, Spear G, Hershow RC, Chen HY, Landay A: Cervicovaginal levels of lactoferrin, secretory leukocyte protease inhibitor, and RANTES and the effects of coexisting vaginoses in human immunodeficiency virus

(HlV)-seronegative women with a high risk of heterosexual acquisition of HIV infection. Clin Vaccine Immunol 2007, 14:1102-1107.

31. Wiesenfeld HC, Heine RP, Krohn MA, Hillier SL, Amortegui AA, Nicolazzo M, Sweet RL: Association between elevated neutrophil defensin levels and endometritis. J Infect Dis 2002, 186:792-797.

32. Xu J, Holzman CB, Arvidson CG, Chung H, Goepfert AR: Midpregnancy vaginal fluid defensins, bacterial vaginosis, and risk of preterm delivery. Obstet Gynecol 2008, 112:524-531.

33. St John E, Mares D, Spear GT: Bacterial vaginosis and host immunity. Curr HIV/AIDS Rep 2007, 4:22-28.

34. Spear GT, St JE, Zariffard MR: Bacterial vaginosis and human immunodeficiency virus infection. AIDS Res Ther 2007, 4:25

35. Ochiel DO, Fahey JV, Ghosh M, Haddad SN, Wira CR: Innate Immunity in the Female Reproductive Tract: Role of Sex Hormones in Regulating Uterine Epithelial Cell Protection Against Pathogens. Curr Womens Health Rev 2008, 4:102-117.

36. Wira CR, Fahey JV: A new strategy to understand how HIV infects women: identification of a window of vulnerability during the menstrual cycle. AIDS 2008, 22:1909-1917

37. Shimoya K, Zhang Q, Temma K, Kimura T, Tsujie T, Tsutsui T, Wasada K, Kanzaki T, Koyama M, Murata Y: Secretory leukocyte protease inhibitor levels in cervicovaginal secretion of elderly women. Maturitas 2006, 54:141-148.

38. Cherpes TL, Marrazzo JM, Cosentino LA, Meyn LA, Murray PJ, Hillier SL: Hormonal contraceptive use modulates the local inflammatory response to bacterial vaginosis. Sex Transm Infect 2008, 84:57-61.

39. Ildgruben A, Sjoberg I, Hammarstrom ML, Backstrom T: Steroid receptor expression in vaginal epithelium of healthy fertile women and influences of hormonal contraceptive usage. Contraception 2005, 72:383-392.

40. Ildgruben AK, Sjoberg IM, Hammarstrom ML: Influence of hormonal contraceptives on the immune cells and thickness of human vaginal epithelium. Obstet Gynecol 2003, 102:571-582

41. Venkataraman N, Cole AL, Svoboda P, Pohl J, Cole AM. Cationic polypeptides are required for anti-HIV-1 activity of human vaginal fluid. J Immunol. 2005

42. Di Quinzio MK, Oliva K, Holdsworth SJ, Ayhan M, Walker SP, Rice GE, Georgiou HM, Permezel M. Proteomic analysis and characterisation of human cervico-vaginal fluid proteins. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007;47:9-15

43. Heng YJ, Di Quinzio MK, Permezel M, Rice GE, Georgiou HM. Interleukin-1 receptor antagonist in human cervicovaginal fluid in term pregnancy and labor. Am J Obstet Gynecol. 2008;199:656-6573

44. Dasari S, Pereira L, Reddy AP, Michaels JE, Lu X, Jacob T, Thomas A, Rodland M, Roberts CT Jr, Gravett MG. et al. Comprehensive proteomic analysis of human cervical-vaginal fluid. J Proteome Res. 2007;6:1258-1268

45. Pereira PM, Marques JP, Soares AR, Carreto L, Santos MA/ MicroRNA expression variability in human cervical tissues// PLoS One. 2010 Jul 26;5(7):e11780. doi: 10.1371/journal.pone.0011780.

46. Shaw JL, Smith CR, Diamandis EP. Proteomic analysis of human cervicovaginal fluid. J Proteome Res. 2007;6:2859-2865/

47. Tang LJ, De SF, Odreman F, Venge P, Piva C, Guaschino S, Garcia RC. Proteomic analysis of human cervical-vaginal fluids. J Proteome Res. 2007;6:2874-2883

48. Van Raemdonck GAA, Tjalma WAA, Coen EP, Depuydt CE, Van Ostade XWM (2014) Identification of Protein Biomarkers for Cervical Cancer Using Human Cervicovaginal Fluid. PLoS ONE 9(9): e106488

49. Yamamoto S, Tsuda H, Honda K, Takano M, Tamai S, et al. (2012) ACTN4 gene amplification and actinin-4 protein overexpression drive tumour development and histological progression in a high-grade subset of ovarian clear-cell adenocarcinomas. Histopathology 60: 1073-1083 10.1111/j.1365-2559.2011.04163.x [doi]

50. Khurana S, Chakraborty S, Cheng X, Su YT, Kao HY (2011) The actin-binding protein, actinin alpha 4 (ACTN4), is a nuclear receptor coactivator that promotes proliferation of MCF-7 breast cancer cells. J Biol Chem 286: 1850-1859 M110.162107 [pii];10.1074/jbc.M110.162107

51. Yamamoto S, Tsuda H, Honda K, Onozato K, Takano M, et al. (2009) Actinin-4 gene amplification in ovarian cancer: a candidate oncogene associated with poor patient prognosis and tumor chemoresistance. Mod Pathol 22: 499-507 modpathol2008234 [pii];10.1038/modpathol .2008.234

52. Yamada S, Yanamoto S, Yoshida H, Yoshitomi I, Kawasaki G, et al. (2010) RNAi-mediated down-regulation of alpha-actinin-4 decreases invasion potential in oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg 39: 61-67 S0901-5027(09)01125-4 [pii];10.1016/j.ijom.2009.10.003

53. Zegels G, Van Raemdonck GA, Coen EP, Tjalma WA, Van Ostade XW. Comprehensive proteomic analysis of human cervical-vaginal fluid using colposcopy samples. Proteome Sci. 2009;7:17

54. Andersch-Bjorkman Y, Thomsson KA, Holmen Larsson JM, Ekerhovd E, Hansson GC. Large scale identification of proteins, mucins, and their O-glycosylation in the endocervical mucus during the menstrual cycle. Mol Cell Proteomics. 2007;6:708-716

55. Panicker G, Ye Y, Wang D, Unger ER. Characterization of the Human Cervical Mucous Proteome. Clin Proteomics. 2010;6:18-28

56. Ding T., Wang X., Ye F., Cheng X., Ma D., Lu W., Xie X. Distribution of human papillomavirus 58 and 52 E6/E7 variants in cervical neoplasia in Chinese women // Gynecol Oncol. 2010 Dec; 119 (3): 436-43. Epub 2010 Sep 25

57. Xaveer Van Ostade, Martin Dom Geert Van, Raemdonck IPA Analysis of Cervicovaginal Fluid from Precancerous Women Points to the Presence of Biomarkers for the Precancerous State of Cervical Carcinoma , Proteomes 2014, 2(3), 426-450; doi: 10.3390/proteomes2030426

58. Del Pino M., Svanholm-Barrie C., Torné A., Marimon L., Gaber J., Sagasta A. et al. mRNA biomarker detection in liquid-based cytology: a new approach in the prevention of cervical cancer. Mod. Pathol. 2015; 28(2): 312-20. doi: 10.1038/modpathol.2014.106

59. Маршетта Ж., Декамп Ф. Кольпоскопия. Метод и диагностика. - М.: «МЕДпресс-информ», 2009

60. Carcopino X., Henry M., Benmoura D. Determination of HPV type 16 and 18 viral load in cervical smears of women referred to colposcopy. J. Med. Virol. 2006; 78(8): 1131-40

61. Стародубцева Н.Л., Бугрова А.Е., Кононихин А.С., Вавина О.В., Широкова В.А., Наумов В.А., Гаранина И.А., Лагутин В.В., Попов И.А., Логинова Н.С., Ходжаева З.С., Франкевич В.Е., Николаев Е.Н., Сухих Г.Т. Возможность прогнозирования и диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи// Акушерство и гинекология, 06, 2015, стр. 46-52.

62. Natalia L. Starodubtseva, Alexey S. Kononikhin, Anna E. Bugrova, Vitaliy Chagovets, Maria Indeykina, Ksenia N. Krokhina, Irina V. Nikitina, Yury I. Kostyukevich, Igor A. Popov, Irina M. Larina, Leila A. Timofeeva, Vladimir E. Frankevich, Oleg V. Ionov, Dmitry N. Degtyarev, Eugene N. Nikolaev, Gennady T. Sukhikh Investigation of urine proteome of preterm newborns with respiratory pathologies// J Proteomics. 10 June 2016. pii S1874-3919(16)30246-9. doi: 10.1016/j.jprot.2016.06.012.

63. Bosch F.X., Castellsague X., S. de Sanjose. Cancer Epidemiology and Registration Unit, IDIBELL, Institut Catala de Oncologia, Hospitalet del Llobregat, Barcelona, Spain. British Journal of Cancer, 2008; 98, 15-21

64. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening.Second Edition—Summary Document / M.Arbyn, A. Anttila, J. Jordan , G. Ronco , U. Schenck , N. Segnan , H. Wiener , A. Herbert , L.von Karsa.// Ann Oncol. 2010 Mar; 21(3): 448-458

65. Intracellular Human Papillomavirus E6, E7 mRNA quantification predicts CIN 2+ in cervical biopsies Better than Papanicolaou Screening for women regardless of age / Deirdre Pierry, Gerald Weiss, Benjamin Lack, Victor Chen, Judy Fusco // Arch Pathol Lab Med, 2012, 136: 956-960

66. Rakusen J., "DES", in: Phillips, A., Rakusen, J. (eds) and the Boston Women's Health Collective, The New Our Bodies, Ourselves (2nd UK edition), London, Penguin Books, 1989, p520

67. High load for most high risk human papillomavirus genotypes is associated with prevalent cervical cancer precursors but only HPV16 load predicts the development of

incident disease / Gravitt P.E., Kovacic M.B., Herrero R. [et al.] // Int. J. Cancer. - 2007. -Vol. 121. - P. 2787-2793

68. High-risk human papillomavirus DNA load in a population-based cervical screening cohort in relation to the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer / Hesselink A.T., Berkhof J., Heideman D.A. [et al.] // Int J Cancer, 2009;124:381

69. Management of atypical squamous cells of undetermined significance or low-grade squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix with human papilloma virus infection among young women aged less than 25 years / Ryu K.J., Lee S., Min K.J., Hong J.H., Song J.Y., Lee J.K., Lee N.W. // Diagn Cytopathol. 2016 Dec;44(12):959-963

70. Olaniyan O.B. Validity of colposcopy in the diagnosis of early cervical neoplasia : a review / O.B. Olaniyan // Afr. J. Reprod. Health. - 2002. -Vol. 6 (3). - P. 5969

71. Molecular control of chaperone-mediated autophagy/ Catarino S , Pereira P, Giräo H// Essays Biochem. 2017 Dec 12;61(6):663-674.

72. a-Actinin-4 induces the epithelial-to-mesenchymal transition and tumorigenesis via regulation of Snail expression and ß-catenin stabilization in cervical cancer./ An HT, Yoo S, Ko J// Oncogene. 2016 Nov 10;35(45):5893-5904

73. High expression levels of nuclear factor kappaB, IkappaB kinase alpha and Akt kinase in squamous cell carcinoma of the oral cavity. /Nakayama H, Ikebe T, Beppu M, Shirasuna K.// Cancer 2001; 92: 3037-3044.

74. Kallikrein-related peptidase 6 regulates epithelial-to-mesenchymal transition and serves as prognostic biomarker for head and neck squamous cell carcinoma patients/ Schrader CH1, Kolb M2, Zaoui K3, Flechtenmacher C4, Grabe N5,6, Weber KJ7, Hielscher T8, Plinkert PK9, Hess J10,11.// Mol Cancer. 2015 May 20;14:107.

75. Comparative mass spectrometric and immunoassay-based proteome analysis in serum of Duchenne muscular dystrophy patients./ Oonk S1, Spitali P1, Hiller M1, Switzar L1,2, Dalebout H2, Calissano M3, Lochmüller H3, Aartsma-Rus A1,3, 't Hoen PA1, van der Burgt YE2.// Proteomics Clin Appl. 2016 Mar;10(3):290-9.

76. SERPINB3 and B4: From biochemistry to biology. / Sun Y1, Sheshadri N2, Zong WX3. // Semin Cell Dev Biol. 2017 Feb;62:170-177

77. Pso p27, a SERPINB3/B4-derived protein, is most likely a common autoantigen in chronic inflammatory diseases./ Iversen OJ1, Lysvand H2, Slupphaug G3// Clin Immunol. 2017 Jan;174:10-17

78. Rare Variant of GM2 Gangliosidosis through Activator-Protein Deficiency. / Brackmann F1, Kehrer C2, Kustermann W1, Böhringer J2, Krägeloh-Mann I2, Trollmann R1. // Neuropediatrics. 2017 Apr;48(2): 127-130.

79. Identification of ganglioside GM2 activator playing a role in cancer cell migration through proteomic analysis of breast cancer secretomes. / Shin J1,2, Kim G1,3, Lee JW4, Lee JE1, Kim YS4, Yu JH4, Lee ST2, Ahn SH4, Kim H3, Lee C1,5. // Cancer Sci. 2016 Jun;107(6):828-35

80. SERPINB13 is a novel RUNX1 target gene. / Boyapati A1, Ren B, Zhang DE. // Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jul 22;411(1): 115-20

81. Differentially expressed proteins among normal cervix, cervicalintraepithelial neoplasia and cervical squamous cell carcinoma. / Zhao Q1, He Y, Wang XL, Zhang YX, Wu YM.// Clin Transl Oncol. 2015 Aug;17(8): 620-31

82. Expression and significance of S100A9 in progression of squamous cervical cancer. /Zhu XJ, Zheng FY, Zhou SW, Jiang W, Jiang L, Zhu X//. J Pract Med. 2010;26(8):1350-2

83. Down-regulation of phospho-non-receptor Src tyrosine kinases contributes to growth inhibition of cervical cancer cells. /Kong L, Deng Z, Zhao Y, Wang Y, Sarkar FH, Zhang Y.//Med Oncol. 2011;28(4):1495-506.

84. Not just for housekeeping: protein initiation and elongation factors in cell growth and tumorigenesis. /Thornton S, Anand N, Purcell D, Lee J.// J Mol Med. 2003;81:536-48.

85. A feasibility study to identify proteins in the residual Pap test fluid of women with normal cytology by mass spectrometry-based proteomics./ Boylan KL, Afiuni-Zadeh S, Geller MA, Hickey K, Griffin TJ, Pambuccian SE, et al. // Clin Proteomics. 2014;11(1):30

86. Unbiased proteomics analysis demonstrates significant variability in mucosal immune factor expression depending on the site and method of collection. / Birse KM1, Burgener A, Westmacott GR, McCorrister S, Novak RM, Ball TB. // PLoS One. 2013 Nov 14;8(11):e7950

87. Overexpression of SERBP1 (Plasminogen activator inhibitor 1 RNA binding protein) in human breast cancer is correlated with favourable prognosis. / Serce NB1, Boesl A, Klaman I, von Serenyi S, Noetzel E, Press MF, Dimmler A, Hartmann A, Sehouli J, Knuechel R, Beckmann MW, Fasching PA, Dahl E. // BMC Cancer. 2012 Dec 13;12:597

88. Fc-y Receptor Polymorphisms, Cetuximab Therapy, and Survival in the NCIC CTG CO.17 Trial of Colorectal Cancer. / Liu G1, Tu D2, Lewis M3, Cheng D4, Sullivan LA3, Chen Z4, Morgen E4, Simes J5, Price TJ6, Tebbutt NC7, Shapiro JD8, Jeffery GM9, Mellor JD10, Mikeska T11, Virk S2, Shepherd LE2, Jonker DJ12, O'Callaghan CJ2, Zalcberg JR10, Karapetis CS13, Dobrovic A11. // Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2435-44

89. A new format of bispecific antibody: highly efficient heterodimerization, expression and tumor cell lysis. / Xie Z1, Guo N, Yu M, Hu M, Shen B. //J Immunol Methods. 2005 Jan;296(1-2):95-101. Epub 2004 Nov 19.

90. Zinc finger protein 185 is a liver metastasis-associated factor in colon cancer patients./Furukawa D, Chijiwa T, Matsuyama M, Mukai M, Matsuo EI, Nishimura O, Kawai K, Suemizu H, Hiraoka N, Nakagohri T, Yasuda S, Nakamura M.//Mol Clin Oncol. 2014 Sep;2(5):709-713.

91. Transcriptional silencing of zinc finger protein 185 identified by expression profiling is associated with prostate cancer progression./Vanaja DK, Cheville JC, Iturria SJ, Young CY.//Cancer Res. 2003 Jul 15;63(14):3877-82

92. Expression and clinical implication of S100A12 in gastric carcinoma./Li D, Zeng Z, Yu T, Qin J, Wu J, Song JC, Zhou ZY, Yuan JP.//Tumour Biol. 2016 May;37(5):6551-9.

93. The Human Antimicrobial Protein Calgranulin C Participates in Control of Helicobacter pylori Growth and Regulation of Virulence. /Haley KP, Delgado AG, Piazuelo

MB, Mortensen BL, Correa P, Damo SM, Chazin WJ, Skaar EP, Gaddy JA. //Infect Immun. 2015 Jul;83(7):2944-56.

94. S100A12 expression in patients with primary biliary cirrhosis./Ma D, Li X, Zhang L, Deng C, Zhang T, Wang L, Hu C, Li Y, Zhang F.//Immunol Invest. 2015;44(1):13-22.

95. S100A12 gene expression is increased in peripheral leukocytes in chronic kidney disease stage 4-5 patients with cardiovascular disease./Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K.//Nephron Clin Pract. 2013;123(3-4):202-8

96. Interplay between Trx-1 and S100P promotes colorectal cancercell epithelialmesenchymal transition by up-regulating S100A4 through AKT activation./Zuo Z, Zhang P, Lin F, Shang W, Bi R, Lu F, Wu J, Jiang L.//J Cell Mol Med. 2018 Jan 31

97. Biomarkers of tumor redox status in response to modulations of glutathione and thioredoxin antioxidant pathways./ Kengen J, Deglasse JP, Neveu MA, Mignion L, Desmet C, Gourgue F, Jonas JC, Gallez B, Jordan BF.//Free Radic Res. 2018 Jan 10:1-201

98. Histone acetylation of glucose-induced thioredoxin-interacting protein gene expression in pancreatic islets./Bompada P, Atac D, Luan C, Andersson R, Omella JD, Laakso EO, Wright J, Groop L, De Marinis Y.//Int J Biochem Cell Biol. 2016 Dec;81(Pt A):82-91

99. Isolation and characterization of human repetin, a member of the fused gene family of the epidermal differentiation complex. /Huber M1, Siegenthaler G, Mirancea N, Marenholz I, Nizetic D, Breitkreutz D, Mischke D, Hohl D// J Invest Dermatol. 2005 May;124(5):998-1007

100. HPV Infection and Prognostic Factors of Tongue Squamous Cell Carcinoma in Different Ethnic Groups from Geographically Closed Cohort in Xinjiang, China/ Zhang H1, Zhang Y1, Zhao H1, Niyaz H1, Liu P1, Zhang L1, Zhang S1, Reheman Y1, Bao Y1, Chen X2..//Biochem Res Int. 2016;2016:7498706. doi: 10.1155/2016/7498706.

101. Qin W1Heat shock proteins in hepatocellular carcinoma: Molecular mechanism and therapeutic potential./Wang C, Zhang Y, Guo K, Wang N, Jin H, Liu Y// Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1824-34. doi: 10.1002/ijc.29723. Epub 2015 Aug 19.

102. Active Hexose-correlated Compound Down-regulates Heat Shock Factor 1, a Transcription Factor for HSP27, in Gemcitabine-resistant Human Pancreatic Cancer Cells./Tokunaga M, Baron B, Kitagawa T, Tokuda K, Kuramitsu Y.//Anticancer Res. 2015 Nov;35(11):6063-7.]

103. Lin Qy-Glutamylcyclotransferase Knockdown Inhibits Growth of Lung Cancer Cells Through G0/G1 Phase Arrest /Lin Z, Xiong L, Zhou J, Wang J, Li Z, Hu H.// Cancer Biother Radiopharm. 2015 Jun;30(5):211-6. doi: 10.1089/cbr.2014.1807. Epub 2015 May 5

104. Depletion of y-glutamylcyclotransferase inhibits breast cancer cell growth via cellular senescence induction mediated by CDK inhibitor upregulation./Matsumura K, Nakata S, Taniguchi K, Ii H, Ashihara E, Kageyama S, Kawauchi A, Yoshiki T.//BMC Cancer. 2016 Sep 22;16(1):748.

105. Identification of proteomic and metabolic signatures associated with chemoresistance of human epithelial ovarian cancer./ Wu W, Wang Q, Yin F, Yang Z, Zhang W, Gabra H, Li L.//Int J Oncol. 2016 Oct;49(4): 1651-65

106. The potential role of ORM2 in the development of colorectal cancer. /Zhang X, Xiao Z, Liu X, Du L, Wang L, Wang S, Zheng N, Zheng G, Li W, Zhang X, Dong Z, Zhuang X, Wang C.//PLoS One. 2012;7(2):e31868.

107. Gene signature based on degradome-related genes can predict distal metastasis in cervical cancer patients./Fernandez-Retana J, Zamudio-Meza H, Rodriguez-Morales M, Pedroza-Torres A, Isla-Ortiz D, Herrera L, Jacobo-Herrera N, Peralta-Zaragoza O, López-Camarillo C, Morales-Gonzalez F, Cantu de Leon D, Pérez-Plasencia C.//Tumour Biol. 2017 Jun;39(6): 1010428317711895

108. Isoforms of human C4b-binding protein. II. Differential modulation of the C4BPA and C4BPB genes by acute phase cytokines./Criado García O, Sánchez-Corral P, Rodríguez de Córdoba S.//J Immunol. 1995 Oct 15;155(8):4037-43

109. Leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1, relevant with microvessel density, is an independent survival prognostic factor for stage III colorectal cancer patients: a retrospective analysis./Sun DC, Shi Y, Wang LX, Lv Y, Han QL, Wang ZK, Dai GH.//Oncotarget. 2017 Mar 16;8(39):66550-66558.

110. Expression profile of cornified envelope structural proteins and keratinocyte differentiation-regulating proteins during skin barrier repair./de Koning HD, van den Bogaard EH, Bergboer JG, Kamsteeg M, van Vlijmen-Willems IM, Hitomi K, Henry J, Simon M, Takashita N, Ishida-Yamamoto A, Schalkwijk J, Zeeuwen PL.//Br J Dermatol. 2012 Jun;166(6):1245-54.

111. Cell cycle- and cancer-associated gene networks activated by Dsg2: evidence of cystatin A deregulation and a potential role in cell-cell adhesion./Gupta A, Nitoiu D, Brennan-Crispi D, Addya S, Riobo NA, Kelsell DP, Mahoney MG.//PLoS One. 2015 Mar 18;10(3):e0120091.

112. Cystatin B is a progression marker of human epithelial ovarian tumors mediated by the TGF-ß signaling pathway./Wang X, Gui L, Zhang Y, Zhang J, Shi J, Xu G.//Int J Oncol. 2014 Apr;44(4): 1099-106.

113. Using proteomic approach to identify tumor-associated proteins as biomarkers in human esophageal squamous cell carcinoma./Zhang J, Wang K, Zhang J, Liu SS, Dai L, Zhang JY.//J Proteome Res. 2011 Jun 3;10(6):2863-72.

114. The serine protease marapsin is expressed in stratified squamous epithelia and is up-regulated in the hyperproliferative epidermis of psoriasis and regenerating wounds./Li W, Danilenko DM, Bunting S, Ganesan R, Sa S, Ferrando R, Wu TD, Kolumam GA, Ouyang W, Kirchhofer D.//J Biol Chem. 2009 Jan 2;284(1):218-28

115. Oropharyngeal squamous cell carcinomas differentially express granzyme inhibitors./van Kempen PM, Noorlag R, Swartz JE, Bovenschen N, Braunius WW, Vermeulen JF, Van Cann EM, Grolman W, Willems SM./Cancer Immunol Immunother. 2016 May;65(5):575-85.

116. The serine protease inhibitor of Kazal-type 7 (SPINK7) is expressed in human skin./Weber C, Fischer J, Redelfs L, Rademacher F, Harder J, Weidinger S, Wu Z, Meyer-Hoffert U.//Arch Dermatol Res. 2017 Nov;309(9):767-771

117. Quantitative proteomic analysis exploring progression of colorectal cancer: Modulation of the serpin family./Peltier J, Roperch JP, Audebert S, Borg JP, Camoin L.//J Proteomics. 2016 Oct 4;148:139-48.

118. HE4-test of urine and body fluids for diagnosis of gynecologic cancer./Qu W, Gao Q, Chen H, Tang Z, Zhu X, Jiang SW.//Expert Rev Mol Diagn. 2017 Mar;17(3):239-244.

119. Remodeling of extracellular matrix by normal and tumor-associated fibroblasts promotes cervical cancer progression./Fullár A, Dudás J, Oláh L, Hollósi P, Papp Z, Sobel G, Karászi K, Paku S, Baghy K, Kovalszky I.//BMC Cancer. 2015 Apr 11;15:256.

120. Cathepsin C is a tissue-specific regulator of squamous carcinogenesis./Ruffell B, Affara NI, Cottone L, Junankar S, Johansson M, DeNardo DG, Korets L, Reinheckel T, Sloane BF, Bogyo M, Coussens LM./Genes Dev. 2013 Oct 1;27(19):2086-98. doi: 10.1101/gad.224899.113. Epub 2013 Sep 24.

121. FABP5 correlates with poor prognosis and promotes tumor cell growth and metastasis in cervical cancer./Wang W, Chu HJ, Liang YC, Huang JM, Shang CL, Tan H, Liu D, Zhao YH, Liu TY, Yao SZ.//Tumour Biol. 2016 Nov;37(11): 14873-14883.

122. HPV16-E2 protein modifies self-renewal and differentiation rate in progenitor cells of human immortalized keratinocytes./Domínguez-Catzín V, Reveles-Espinoza AM, Sánchez-Ramos J, Cruz-Cadena R, Lemus-Hernández D, Garrido E.//Virol J. 2017 Apr 3;14(1):65

123. Mapping and Exploring the Collagen-I Proteostasis Network./DiChiara AS, Taylor RJ, Wong MY, Doan ND, Rosario AM, Shoulders MD.//ACS Chem Biol. 2016 May 20;11(5): 1408-21

124. Proteomic identification of potential biomarkers for cervicalsquamous cell carcinoma and human papillomavirus infection./Qing S, Tulake W, Ru M, Li X, Yuemaier R, Lidifu D, Rouzibilali A, Hasimu A, Yang Y, Rouziahong R, Upur H, Abudula A./Tumour Biol. 2017 Apr;39(4):1010428317697547.

125. Purification and properties of transgelin: a transformation and shape change sensitive actin-gelling protein /Shapland C, Hsuan JJ, Totty NF// J Cell Biol 1993; 121: 1065-1073.

126. Proteomic identification of differentially-expressed proteins in squamous cervical cancer/Zhu X, Lv J, Yu L //Gynecol Oncol 2009, .; 112(1): 248-256.

127. Identification of transgelin as a potential novel biomarker for gastric adenocarcinoma based on proteomics technology./ Huang Q, Chen W, Wang L //. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134: 1219-1227.

128. Loss of transgelin in breast and colon tumors and in RIE-1 cells by Ras deregulation of gene expression through Raf-independent pathways / Shields JM, RogersGraham K, Der CJ.// J Biol Chem 2002; 277: 9790-9799

129. Functional significance of transgelin-2 in uterine cervical squamous cell carcinoma. / Yakabe K, Murakami A, Kajimura T.// J Obstet Gynaecol Res 2016; 42(5): 566-572.

130. Trefoil factor 3: a novel serum marker identified by gene expression profiling in high-grade endometrial carcinomas./ Bignotti E, Ravaggi A, Tassi RA, Calza S, Rossi E, Falchetti M, Romani C, Bandiera E, Odicino FE, Pecorelli S, Santin AD.// Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):768-73.

131. Increased WD-repeat containing protein 1 in interstitial fluid from ovarian carcinomas shown by comparative proteomic analysis of malignant and healthy gynecological tissue. /Haslene-Hox H, Oveland E, Woie K, Salvesen HB, Wiig H, Tenstad O.//Biochim Biophys Acta. 2013 Nov;1834(11):2347-59.

132. Downregulation of CRNN gene and genomic instability at 1q21.3 in oral squamous cell carcinoma./Salahshourifar I, Vincent-Chong VK, Chang HY, Ser HL, Ramanathan A, Kallarakkal TG, Rahman ZA, Ismail SM, Prepageran N, Mustafa WM, Abraham MT, Tay KK, Zain RB.//Clin Oral Investig. 2015 Dec;19(9):2273-83.

133. Integrative genomics analysis of chromosome 5p gain in cervical cancer reveals target over-expressed genes, including Drosha/Scotto L1, Narayan G, Nandula SV, Subramaniyam S, Kaufmann AM, Wright JD, Pothuri B, Mansukhani M, Schneider A, Arias-Pulido H, Murty VV.// Mol Cancer. 2008 Jun 17;7:58. doi: 10.1186/1476-4598-758.

134. Common filaggrin gene mutations and risk of cervical cancer./ Bager P, Wohlfahrt J, S0rensen E, Ullum H, H0gdall CK, Palle C, Husemoen LL, Linneberg A, Kjaer SK, Melbye M, Thyssen JP.// Acta Oncol. 2015 Feb;54(2):217-23.

135. Thioredoxin-1 promotes colorectal cancer invasion and metastasis through crosstalk with S100P./Lin F, Zhang P, Zuo Z, Wang F, Bi R, Shang W, Wu A, Ye J, Li S, Sun X, Wu J, Jiang L.//Cancer Lett. 2017 Aug 10;401:1-10.

136. Overexpression of transketolase-like gene 1 is associated with cell proliferation in uterine cervix cancer./Chen H, Yue JX, Yang SH, Ding H, Zhao RW, Zhang S.//J Exp Clin Cancer Res. 2009 Mar 30;28:43.

137. Prognostic significance of annexin A2 and annexin A4 expression in patients with cervical cancer./Choi CH, Chung JY, Chung EJ, Sears JD, Lee JW, Bae DS, Hewitt SM.//BMC Cancer. 2016 Jul 11;16:448.

138. iTRAQ-based quantitative proteomic analysis of cervical cancer./Ding Y, Yang M, She S, Min H, Xv X, Ran X, Wu Y, Wang W, Wang L, Yi L, Yang Y, Gao Q.//Int J Oncol. 2015 Apr;46(4): 1748-58.

139. Identification of novel candidate circulating biomarkers for malignant soft tissue sarcomas: Correlation with metastatic progression./Conti A, Fredolini C, Tamburro D, Magagnoli G, Zhou W, Liotta LA, Picci P, Luchini A, Benassi MS.//Proteomics. 2016 Feb;16(4):689-97.

140. The linker histone H1.0 generates epigenetic and functional intratumor heterogeneity./Torres CM, Biran A, Burney MJ, Patel H, Henser-Brownhill T, Cohen AS, Li Y, Ben-Hamo R, Nye E, Spencer-Dene B, Chakravarty P, Efroni S, Matthews N, Misteli T, Meshorer E, Scaffidi P.//Science. 2016 Sep 30;353(6307). pii: aaf1644.

141. Identification of new splice variants and differential expression of the human kallikrein 10 gene, a candidate cancer biomarker./Yousef GM, White NM, Michael IP, Cho JC, Robb JD, Kurlender L, Khan S, Diamandis EP.//Tumour Biol. 2005 Sep-Oct;26(5):227-35. Epub 2005 Aug 9

142. COLORECTAL Polymeric Immunoglobulin Receptor Expression is Correlated with Hepatic Metastasis and Poor Prognosis in Colon Carcinoma Patients with Hepatic Metastasis./Liu F, Ye P, Bi T, Teng L, Xiang C, Wang H, Li Y, Jin K, Mou X.//Hepatogastroenterology. 2014 May;61(131):652-9

143. Suprabasin as a novel tumor endothelial cell marker./Alam MT, Nagao-Kitamoto H, Ohga N, Akiyama K, Maishi N, Kawamoto T, Shinohara N, Taketomi A, Shindoh M, Hida Y, Hida K.//Cancer Sci. 2014 Dec;105(12):1533-40.

144. Interleukin-4 Downregulation of Involucrin Expression in Human Epidermal Keratinocytes Involves Stat6 Sequestration of the Coactivator CREB-Binding Protein./Bao L, Alexander JB, Zhang H, Shen K, Chan LS.// J Interferon Cytokine Res. 2016 Jun;36(6):374-81.

145. https://www.proteinatlas.org/

Приложение 1 - Список общих белков идентифицированных в ЦВЖ у пациентов группы NILM, ASCUS, LSIL, HSIL, РШМ.

Индекс Название белка Название гена

1. A8K2U0 Alpha-2- macroglobulin-like protein 1 A2ML1

2. B9A064;P0CG04 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 5;Ig lambda-1 chain C regions IGLL5;IGLC1

3. O00391 Sulfhydryl oxidase 1 QSOX1

4. O15231 Zinc finger protein 185 ZNF185

5. O43240 Kallikrein-10 KLK10

6. O60235 Transmembrane protease serine 11D;Transmembrane protease serine 11D non-catalytic chain;Transmembran e protease serine 11D catalytic chain TMPRSS11D

7. O60437 Periplakin PPL

8. P62807;O60814;Q998 Histone H2B type 1- HIST1H2BC;HIST1H2B

80;Q99879;Q99877;Q C/E/F/G/I;Histone K;HIST1H2BL;HIST1H2

93079;Q5QNW6;P588 H2B type 1-K;Histone BM;HIST1H2BN;HIST1

76;P57053;Q16778;P H2B type 1-L;Histone H2BH;HIST2H2BF;HIS

06899;P33778;P2352 H2B type 1-M;Histone T1H2BD;H2BFS;HIST2

7;Q8N257;Q96A08;Q H2B type 1-N;Histone H2BE;HIST1H2BJ;HIST

6DRA6;Q6DN03 H2B type 1-H;Histone 1H2BB;HIST1H2BO;HI

H2B type 2-F;Histone ST3H2BB;HIST1H2BA

H2B type 1-D;Histone

H2B type F-S;Histone

H2B type 2-E;Histone

H2B type 1-J;Histone

H2B type 1-B;Histone

H2B type 1-O;Histone

H2B type 3-B;Histone

H2B type 1-A

9. O75223 Gamma- GGCT

glutamylcyclotransfer

ase

10. O75594 Peptidoglycan PGLYRP1

recognition protein 1

11. O95171 Sciellin SCEL

12. O95274 Ly6/PLAUR domain- LYPD3

containing protein 3

13. P00338;Q6ZMR3 L-lactate LDHA

dehydrogenase A

chain

14. P00441 Superoxide dismutase SOD1

[Cu-Zn]

15. P00450;CON_ENSE Ceruloplasmin CP

MBL:ENSBTAP000000

31900

16. P00491 Purine nucleoside PNP

phosphorylase

17. P00558 Phosphoglycerate PGK1

kinase 1

18. P00734 Prothrombin;Activatio F2

n peptide fragment

1;Activation peptide

fragment 2;Thrombin

light chain;Thrombin

heavy chain

19. P00738 Haptoglobin;Haptoglo HP

bin alpha

chain;Haptoglobin

beta chain

20. P00746 Complement factor D CFD

21. P00747;CON_P0686 Plasminogen;Plasmin PLG

8 heavy chain

A;Activation peptide;Angiostatin;Pl asmin heavy chain A, short form;Plasmin light chain B

22. P00751 Complement factor CFB

B;Complement factor B Ba

fragment;Complemen t factor B Bb fragment

23. P00915 Carbonic anhydrase 1 CA1

24. P01008;TON_P4136 Antithrombin-III SERPINC1 1

25. P01009;P20848

Alpha-1- SERPINA1

antitrypsin;Short

peptide from AAT

26. P01011 Alpha-1- SERPINA3

antichymotrypsin;Alp ha-1-

antichymotrypsin His-Pro-less

27. P01019 Angiotensinogen;Angi AGT

otensin-

1;Angiotensin-

2;Angiotensin-

3;Angiotensin-

4;Angiotensin 1-

9;Angiotensin 1-

7;Angiotensin 1-

5;Angiotensin 1-4

28. P01023;CON_ENSE Alpha-2- A2M

MBL:ENSBTAP000000 macroglobulin 24146

29. P01024;CON_Q2UVX Complement C3

4;O95568 C3;Complement C3

beta chain;C3-beta-

c;Complement C3

alpha chain;C3a

anaphylatoxin;Acylati

on stimulating

protein;Complement

C3b alpha

chain;Complement

C3c alpha chain

fragment

1;Complement C3dg

fragment;Complemen t C3g fragment;Complemen t C3d fragment;Complemen t C3f fragment;Complemen t C3c alpha chain fragment 2

30. P01040 Cystatin-A;Cystatin-A, N-terminally processed CSTA

31. P01042 Kininogen-1;Kininogen-1 heavy chain;T- kinin;Bradykinin;Lysyl-bradykinin;Kininogen-1 light chain;Low molecular weight growth-promoting factor KNG1

32. P01591 Immunoglobulin J chain IGJ

33. P01833 Polymeric immunoglobulin receptor;Secretory component PIGR

34. P01834 Ig kappa chain C region IGKC

35. P01857 Ig gamma-1 chain C region IGHG1

36. P01859 Ig gamma-2 chain C region IGHG2

37. P01860 Ig gamma-3 chain C region IGHG3

38. P01861 Ig gamma-4 chain C region IGHG4

39. P01871 Ig mu chain C region IGHM

40. P01876 Ig alpha-1 chain C region IGHA1

41. P01877 Ig alpha-2 chain C region IGHA2

42. P01880 Ig delta chain C region IGHD

43. P02042 Hemoglobin subunit delta HBD

44. P02647;CON_P1549 7 Apolipoprotein A-I;Proapolipoprotein A-I;Truncated apolipoprotein A-I APOA1

45. P02652 Apolipoprotein A-II;Proapolipoprotein A-II;Truncated apolipoprotein A-II APOA2

46. P02671;CON__P0267 2 Fibrinogen alpha chain;Fibrinopeptide A;Fibrinogen alpha chain FGA

47. P02675;CON_P0267 6 Fibrinogen beta chain;Fibrinopeptide B;Fibrinogen beta chain FGB

48. P02679 Fibrinogen gamma chain FGG

49. P02749;CON_P1769 0 Beta-2-glycoprotein 1 APOH

50. P02751 Fibronectin;Anastellin ;Ugl-Y1;Ugl-Y2;Ugl-Y3 FN1

51. P02760;CON_P0097 8 Protein AMBP;Alpha-1-microglobulin;Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain;Trypstatin AMBP

52. P02763 Alpha-1-acid glycoprotein 1 ORM1

53. P02765;CON_P1276 3 Alpha-2-HS-glycoprotein;Alpha-2-HS-glycoprotein chain A;Alpha-2-HS-glycoprotein chain B AHSG

54. P02766 Transthyretin TTR

55. P02774;CON_Q3MH N5;CON_ENSEMBL:E NSBTAP00000018229 ;Q8TDJ6 Vitamin D-binding protein GC

56. P02787;CON_Q2HJF Serotransferrin TF

0

57. P02788 Lactotransferrin;Lacto LTF

ferricin-H;Kaliocin-

1;Lactoferroxin-

A;Lactoferroxin-

B;Lactoferroxin-C

58. P02790 Hemopexin HPX

59. P03973 Antileukoproteinase SLPI

60. P04004;TON_Q3ZBS 7 Vitronectin;Vitronecti n V65 subunit;Vitronectin V10 subunit;Somatomedin -B VTN

61. P04040 Catalase CAT

62. P04075;P05062 Fructose- bisphosphate aldolase A ALDOA

63. P04080 Cystatin-B CSTB

64. P04083 Annexin A1 ANXA1

65. P04114;CON_ENSE MBL:ENSBTAP000000 32840 Apolipoprotein B-100;Apolipoprotein B-48 APOB

66. P04217;CON_Q2KJF 1 Alpha-1B-glycoprotein A1BG

67. P04279 Semenogelin-1;Alpha-inhibin-92;Alpha-inhibin-31;Seminal basic protein SEMG1

68. P04406;O14556 Glyceraldehyde-3- phosphate dehydrogenase GAPDH

69. P04792 Heat shock protein beta-1 HSPB1

70. P05109 Protein S100-A8;Protein S100-A8, N-terminally processed S100A8

71. P05155 Plasma protease C1 inhibitor SERPING1

72. P05156;CON__Q32PI 4 Complement factor I;Complement factor I heavy chain;Complement factor I light chain CFI

73. P05164;P11678 Myeloperoxidase;My eloperoxidase;89 kDa myeloperoxidase;84 kDa myeloperoxidase;Mye loperoxidase light chain;Myeloperoxidas e heavy chain MPO

74. P06702 Protein S100-A9 S100A9

75. P06727 Apolipoprotein A-IV APOA4

76. P06731;P40198 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 CEACAM5

77. P06733;P13929;P091 04 Alpha-enolase ENO1

78. P06744;CON_Q3ZBD 7;Q8N196 Glucose-6-phosphate isomerase GPI

79. P07355;A6NMY6 Annexin A2;Putative annexin A2-like protein ANXA2;ANXA2P2

80. P07476 Involucrin IVL

81. P07737;CON_P0258 4 Profilin-1 PFN1

82. P07858 Cathepsin B;Cathepsin B light chain;Cathepsin B heavy chain CTSB

83. P08123 Collagen alpha-2(I) chain COL1A2

84. P08246 Neutrophil elastase ELANE

85. P08311 Cathepsin G CTSG

86. P08603;Q03591 Complement factor H CFH

87. P08697;CON_P2880 0 Alpha-2-antiplasmin SERPINF2

88. P08758 Annexin A5 ANXA5

89. P09211 Glutathione S-transferase P GSTP1

90. P0C0L5 Complement C4-B;Complement C4 beta chain;Complement C4-B alpha chain;C4a anaphylatoxin;C4b-B;C4d-B;Complement C4 gamma chain C4B

91. P0CG06 Ig lambda-3 chain C regions IGLC3

92. P62987;P62979;P0CG 47;P0CG48 Ubiquitin-60S ribosomal protein L40;Ubiquitin;60S ribosomal protein L40;Ubiquitin-40S ribosomal protein UBA52;RPS27A;UBB;U BC

S27a;Ubiquitin;40S ribosomal protein

116

S27a;Polyubiquitin- B;Ubiquitin;Polyubiqu itin-C;Ubiquitin

93. P0DMV9;P0DMV8 Heat shock 70 kDa protein 1B;Heat shock 70 kDa protein 1A HSPA1B;HSPA1A

94. P10153 Non-secretory ribonuclease RNASE2

95. P10599 Thioredoxin TXN

96. P10909 Clusterin;Clusterin beta chain;Clusterin alpha chain CLU

97. P12429 Annexin A3 ANXA3

98. P12724 Eosinophil cationic protein RNASE3

99. P13473 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 LAMP2

100. P13796;Q14651 Plastin-2 LCP1

101. P13987 CD59 glycoprotein CD59

102. P14618;P30613 Pyruvate kinase PKM PKM

103. P14780 Matrix metalloproteinase-9;67 kDa matrix metalloproteinase-9;82 kDa matrix metalloproteinase-9 MMP9

104. P14923 Junction plakoglobin JUP

105. P15104 Glutamine synthetase GLUL

106. P15309 Prostatic acid phosphatase;PAPf39 ACPP

107. P15311 Ezrin EZR

108. P15924 Desmoplakin DSP

109. P16401 Histone H1.5 HIST1H1B

110. P16403 Histone H1.2 HIST1H1C

111. P17213 Bactericidal permeability-increasing protein BPI

112. P17900 Ganglioside GM2 activator;Ganglioside GM2 activator isoform short GM2A

113. P18206 Vinculin VCL

114. P18510 Interleukin-1 receptor antagonist protein IL1RN

115. P19652 Alpha-1-acid glycoprotein 2 ORM2

116. P19823;CON_Q9TRI 1 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H2 ITIH2

117. P19827;CON_Q0VC M5 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 ITIH1

118. P19957 Elafin PI3

119. P20160 Azurocidin AZU1

120. P20810 Calpastatin CAST

121. P22528 Cornifin-B SPRR1B

122. P22532 Small proline-rich protein 2D SPRR2D

123. P22735 Protein-glutamine gamma- glutamyltransferase K TGM1

124. P22894 Neutrophil collagenase MMP8

125. P23142;CON_ENSE MBL:ENSBTAP000000 16046 Fibulin-1 FBLN1

126. P23528;Q9Y281;P609 81 Cofilin-1 CFL1

127. P24158 Myeloblastin PRTN3

128. P25311 Zinc-alpha-2-glycoprotein AZGP1

129. P27169 Serum paraoxonase/aryleste rase 1 PON1

130. P29373;P29762 Cellular retinoic acid-binding protein 2 CRABP2

131. P29401 Transketolase TKT

132. P29508 Serpin B3 SERPINB3

133. P30086 Phosphatidylethanola mine-binding protein 1;Hippocampal cholinergic neurostimulating peptide PEBP1

134. P30740;P50452;P504 53;O75830 Leukocyte elastase inhibitor SERPINB1

135. P31146 Coronin-1A CORO1A

136. P31151;Q86SG5 Protein S100-A7;Protein S100-A7A S100A7;S100A7A

137. P32119 Peroxiredoxin-2 PRDX2

138. P32320 Cytidine deaminase CDA

139. P32926 Desmoglein-3 DSG3

140. P35321 Cornifin-A SPRR1A

141. P35326 Small proline-rich protein 2A SPRR2A

142. P35754 Glutaredoxin-1 GLRX

143. P37837 Transaldolase TALDO1

144. P43652;CON_REFSE Q:XP_585019 Afamin AFM

145. P48594 Serpin B4 SERPINB4

146. P50395;P31150 Rab GDP dissociation GDI2

inhibitor beta

147. P51884;CON_Q0544 Lumican LUM

3

148. P52209 6-phosphogluconate PGD

dehydrogenase, decarboxylating

149. P54108;P16562 Cysteine-rich CRISP3

secretory protein 3

150. P58062 Serine protease SPINK7

inhibitor Kazal-type 7

151. P59666;P59665 Neutrophil defensin DEFA3;DEFA1

3;HP 3-56;Neutrophil

defensin 2;Neutrophil

defensin 1;HP 1-

56;Neutrophil

defensin 2

152. P60174 Triosephosphate TPI1

isomerase

153. P61626 Lysozyme C LYZ

154. P61916 Epididymal secretory NPC2

protein E1

155. P62805 Histone H4 HIST1H4A

156. P62937;P0DN26;A0A0 Peptidyl-prolyl cis- PPIA

B4J2A2;A0A075B759; trans isomerase

Q9Y536;F5H284 A;Peptidyl-prolyl cis-

trans isomerase A, N-

terminally processed

157. P63104;Q04917 14-3-3 protein YWHAZ

zeta/delta

158. P63261 Actin, cytoplasmic ACTG1