Клинико-диагностическое и прогностическое значение длины теломер, активности фермента теломеразы при пневмониях различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Миронов Илья Васильевич

• Миронов Илья Васильевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Миронов Илья Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пневмоний, современные молекулярно-генетические методы диагностики и прогноза пневмоний

1.2 Теломеры и теломераза: определение, биологические функции

1.3 Роль изменений активности теломеразы и укорочения теломер в патогенезе легочной патологии

1.4 Изменение длины теломер и активности теломеразы при инфекционных заболеваниях легких

1.5 Теломеры как биологический маркер и терапевтическая мишень при заболеваниях легких и респираторных инфекциях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинические методы обследования

2.2.2 Методы определения тяжести клинического течения пневмонии

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.2.4 Лабораторные методы исследования

2.2.5 Методы определения длины теломер и активности теломеразы

2.3 Методы лечения пациентов

2.4 Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ взаимосвязи клинических, инструментальных и лабораторных показателей с длиной теломер и активностью фермента теломеразы у больных коронавирусными пневмониями в зависимости от тяжести заболевания

3.1.1. Фармакотерапия, проводившаяся пациентам с коронавирусными пневмониями при поступлении на стационарное лечение

3.1.2 Клинические проявления коронавирусной пневмонии в период госпитализации

3.1.3 Рентгенологическая характеристика проявлений заболевания у пациентов с коронавирусными пневмониями

3.1.4 Динамика лабораторных показателей у пациентов с коронавирусными пневмониями

3.1.5 Оценка длины теломер и активности теломеразы у пациентов с коронавирусными пневмониями

3.2 Анализ взаимосвязи клинических, инструментальных и лабораторных показателей с длиной теломер и активностью фермента теломеразы у больных бактериальными внебольничными пневмониями в зависимости от тяжести заболевания

3.2.1 Фармакотерапия, проводившаяся пациентам с бактериальными пневмониями до поступления на стационарное лечение

3.2.2 Клинические проявления бактериальной пневмонии в период госпитализации

3.2.3 Рентгенологическая характеристика проявлений заболевания у пациентов с бактериальными пневмониями

3.2.4 Динамика лабораторных показателей у пациентов с бактериальными пневмониями

3.2.5 Оценка длины теломер и активности теломеразы у пациентов с бактериальными пневмониями

3.3 Разработка прогностического алгоритма тяжести течения внебольничных пневмоний в зависимости от длины теломер и активности теломеразы

3.3.1 Результаты корреляционного анализа длины теломер с особенностями течения пневмонии различной этиологии

3.3.2 Результаты корреляционного анализа активности теломеразы с особенностями течения пневмонии различной этиологии

3.3.3 Результаты дискриминантного анализа и построение уравнения для прогноза течения внебольничных пневмоний в зависимости от длины теломер и активности теломеразы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое и прогностическое значение длины теломер, активности фермента теломеразы при пневмониях различной этиологии»

Актуальность темы исследования.

Внебольничные пневмонии являются одними из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы, при этом оставаясь значительной проблемой современной медицины.

Актуальность исследования обусловлена существенным повышением частоты заболевания широких слоев населения пневмонией, в первую очередь вирусной этиологии. Довольно часто вирусные пневмонии приобретают стремительное течение, что определяет необходимость прогнозирования скорости течения и исходов заболевания. В последние годы наблюдается увеличение доли тяжелых форм внебольничной пневмонии [11, 118, 147]. По данным различных источников, летальность от внебольничной пневмонии среди лиц молодого возраста без сопутствующих заболеваний сохраняется на протяжении многих лет в пределах 5-6% [6, 11]. Однако на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) отмечается тенденция значительного роста коронавирусных пневмоний [14, 22, 101, 160, 171]. Из-за высокой контагиозности и длительной экспозиции микроорганизмов возбудителей респираторных инфекций, проблема внебольничных пневмоний преимущественно вирусной этиологии наиболее остро стоит в организованных коллективах, в том числе в воинских подразделениях [5, 20].

Высокая летальность, риск формирования осложнений, поражений других органов и систем, длительная реабилитация подчеркивают необходимость как можно более быстрой и адекватной дифференциальной диагностики, в частности, оценки степени тяжести заболевания для выбора адекватной лечебной тактики. В связи с этим прогнозирование течения пневмонии может служить надежной основой для своевременного возвращения в строй военнослужащих [5, 16, 18]. Несмотря на существующие методы оценки прогноза тяжести течения внебольничных пневмоний, не существует однозначного алгоритма, оценивающего точность постановки диагноза и

выбора оптимальной терапевтической тактики. Проблема разработки новых методов диагностики и терапии заболеваний пульмонологического профиля является высоко актуальной. В настоящее время все больше получают развитие современные молекулярно-генетические методы диагностики. Опыт клинических исследований позволяет в качестве перспективных биологических маркеров, ассоциированных с клиническим течением заболеваний легких, использовать оценку изменений длины теломер и активности теломеразы [15, 33, 60, 158,].

Степень разработанности темы исследования

В работах, посвященных диагностике и прогнозированию исходов внебольничных пневмоний, молекулярно-генетические методы представлены крайне редко, несмотря на выраженный прогресс в этой области. По мнению отдельных авторов, использование такого маркера, как длина теломер, свидетельствует о состоянии здоровья в целом, а активность теломеразы - о механизмах адаптации и резистентности организма человека к заболеваниям сердечно-сосудистой и эндокринной систем, в тоже время нет результатов исследований, посвященных заболеваниям системы внешнего дыхания [1, 11, 70, 130].

За длительный период изучения теломер и активности теломеразы, активно рассматривалось их взаимное влияние на процессы старения и нарушения функций иммунной системы организма, при этом работ, раскрывающих их взаимосвязь с заболеваниями органов дыхания, почти не встречается [205, 215]. Эти процессы вносят большой вклад в развитие различных легочных заболеваний за счет мутаций в теломерных белковых комплексах - теломеропатий [171]. Установлены ассоциированные со старением клеточные фенотипы, показано увеличение с возрастом количества Т-клеток памяти наряду со снижением количества «наивных» Т-клеток [205, 215].

Появляется все больше подтверждений, что укорочение теломер можно рассматривать в качестве потенциального инструмента для разработки качественных диагностических и терапевтических методов, а также углубленного изучения спектра патофизиологических процессов при различных заболеваниях легких [130, 182].

Теломераза — специализированный фермент, синтезирующий новые повторы ДНК теломер и состоящий из 2 главных компонентов: теломеразной обратной транскриптазы (telomerase reverse transcriptase, TERT), которая добавляет новые повторы на концах хромосом, и матричной последовательности, кодируемой специализированной теломеразной РНК (TR), которую TERT использует в качестве шаблона. Теломераза частично компенсирует укорочение теломер, происходящее при репликации клетки, однако в соматических клетках степень и продолжительность удлинения теломер находятся под жестким контролем защитных механизмов и суммарно каждое новое клеточное деление приводит к укорочению теломер [106].

У 90% людей с наследственными мутациями теломеразы и других генов, задействованных в поддержании длины теломер, развиваются хронические заболевания легких [166], поскольку «легочные» фенотипы недостаточности теломер встречаются гораздо чаще, чем, например, «гематологические» фенотипы, ассоциированные с апластической анемией, миелодиспластическим синдромом.

По мнению ряда исследователей, длина теломер и активность теломеразы лимфоцитов могут выступать в качестве маркеров коллективного иммунитета в различных популяциях. При этом до настоящего времени неизвестно, являются ли такие маркеры информативными при определении тактики лечения заболеваний, в том числе заболеваний легких [157, 190]. Доктор Дебабрата Чакраварти с соавторами из Северо-Западного университета США и доктор Алексиан Декут с соавторами из Великобритании независимо друг от друга представили ряд работ, свидетельствующих, о значительной роли изменения длины теломер в патогенезе заболеваний органов дыхательной

системы, в частности, пневмонии, что позволяет рассматривать этот феномен в качестве перспективной мишени для терапевтических воздействий [54, 168, 193]. В то же время сведения об изменениях характеристик длины теломер и активности теломеразы при пневмониях различной этиологии в доступной литературе практически не представлены.

Цель исследования

Разработать модели прогнозирования тяжести течения пневмоний различной этиологии и развития ее исходов на основании анализа длины теломер и активности теломеразы для выбора оптимальной терапевтической тактики.

Задачи исследования 1. Определить динамику параметров длины теломер и активности фермента теломеразы у пациентов с пневмониями в зависимости от этиологии и характера клинического течения заболевания.

2. Провести анализ взаимосвязи клинических, инструментальных и лабораторных показателей с длиной теломер, активностью фермента теломеразы у больных коронавирусными пневмониями в зависимости от степени тяжести и исхода заболевания.

3. Оценить взаимосвязь клинических, инструментальных и лабораторных показателей с длиной теломер, активностью фермента теломеразы у больных бактериальными пневмониями при различной степени тяжести и исхода заболевания.

4. Разработать прогностический алгоритм оценки степени тяжести течения и исходов внебольничных пневмоний различной этиологии на основании анализа взаимосвязи длины теломер, активности теломеразы с клиническими, инструментальными и лабораторными показателями.

Научная новизна

В работе впервые проведена оценка взаимосвязи длины теломер и активности фермента теломеразы при пневмониях различной этиологии в различные периоды болезни у пациентов без сопутствующих хронических заболеваний. Получены новые данные о динамике показателей длины теломер и активности теломеразы у пациентов с коронавирусными и бактериальными пневмониями. Выявленная динамика показателей длины теломер и активности теломеразы у пациентов с пневмониями различной этиологии, позволила впервые установить наличие статистически значимых корреляций различной направленности между показателями длины теломер, активностью теломеразы, этиологией и тяжестью течения пневмоний, особенностями клинических и лабораторно-инструментальных данных. Впервые продемонстрирована прогностическая значимость сведений о длине теломер и активности фермента теломеразы у пациентов с пневмониями различной этиологии. Показано, что эти параметры могут служить факторами прогноза тяжести течения заболевания на ранних этапах диагностики.

Научная новизна также определяется впервые разработанным прогностическим алгоритмом определения степени тяжести течения внебольничных пневмоний различной этиологии (коронавирусной и бактериальной), построенном на основании анализа длины теломер, активности теломеразы, лабораторных, инструментальных, клинических показателей, и научно обоснованной его эффективностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость обусловлена развитием существующих представлений о клинических, патогенетических и молекулярно-генетических механизмах формирования и течения пневмоний различной этиологии. Раскрыта патогенетическая значимость изменений длины теломер и активности теломеразы при внебольничных пневмониях.

Практическая значимость заключается в применении разработанных методов прогнозирования тяжести и исхода пневмонии, позволяющих своевременно принимать решение по изменению лечебной тактики для повышения ее эффективности.

Внедрение апробированного диагностического подхода позволяет специалистам прогнозировать риск тяжелого течения заболевания и своевременно реализовывать мероприятия по снижению вероятности неблагоприятного исхода.

Методология и методы исследования

Проанализированы результаты обследования и лечения 97 пациентов с коронавирусными и бактериальными пневмониями различной степени тяжести без имеющихся сопутствующих хронических заболеваний. Исследование выполнено с соблюдением принципов доказательной медицины. Работа выполнена в дизайне открытого проспективного наблюдательного исследования. Использованы клинические, инструментальные, лабораторные методы исследования. В рамках исследования пациентам было выполнено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, в том числе определение длины теломер и активности теломеразы лимфоцитов периферической крови. Использованы общепринятые статистические методы обработки полученного массива данных, поиск взаимосвязей между длиной теломер и различными параметрами выполнен с помощью корреляционного анализа с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена.

Объектом исследования послужили пациенты с коронавирусной и бактериальной пневмонией различной степени тяжести.

Предмет исследования: оценка динамики длины теломер и активности фермента теломеразы в ходе различных периодов заболевания.

Обследование и лечение пациентов проведено в рамках рутинной клинической практики в соответствии с действующими клиническими

рекомендациями и стандартами оказания медицинской помощи пациентам с коронавирусными и бактериальными пневмониями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровни показателей длины теломер и активности фермента теломеразы статистически значимо ассоциированы с выраженностью клинических проявлений внебольничных пневмоний различной этиологии (в большей степени у больных с коронавирусной пневмонией), а также с лабораторно-инструментальными показателями.

2. Течение коронавирусных пневмоний взаимосвязано с уменьшением длины теломер и понижением активности фермента теломеразы.

3. Разработанный прогностический алгоритм, основанный на взаимосвязи длины теломер, активности теломеразы с клиническими, инструментальными и лабораторными показателями является инструментом оценки степени тяжести течения и исходов внебольничных пневмоний различной этиологии.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность результатов исследования обеспечивается адекватным объемом клинического материала, репрезентативностью комплексного, многоуровневого обследования пациентов, соответствием полученных результатов поставленной цели и задачам исследования, а также использованием современных методов статистической обработки данных.

Основные результаты исследования были представлены в виде докладов на российских и международных конференциях и конгрессах: - Юбилейная научная конференция, посвященная 185-летию кафедры факультетской терапии ВМедА им. С. М. Кирова «Кафедра факультетской терапии: сохраняя традиции Боткинской школы», 18 ноября 2021 г., г. СПб.

Тема: «К вопросу о взаимосвязи длины теломер и тяжести течения пневмоний различной этиологии»;

- Научно-практическая конференция, посвященная 190-летию со дня рождения С. П. Боткина «Научно-педагогическая школа клиницистов профессора С. П. Боткина», 10-12 октября 2022 г. СПб. Тема: «Длина теломер как биологический маркер оценки тяжести течения пневмоний различной этиологии».

- XVI ежегодная Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения», 25-27 ноября 2021 г. СПб. Тема: «Влияние перенесенного Соу1ё-19 на возможную продолжительность жизни».

- Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 100-летию профессора Г. И. Дорофеева «Актуальные вопросы в практике врача-терапевта», 14 октября 2022 г. СПб. Тема: «Особенности клинического течения пневмоний различной этиологии в зависимости от длины теломер».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.18. Внутренние болезни - по тематике, методам исследования и научным положениям, так как она освещает вопросы диагностики, лечения и персонификации лечения пациентов с пневмониями различной этиологии.

Внедрение результатов в практику

Результаты, полученные в ходе выполнения исследования, используются в клинической практике специалистов клиники госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и пульмонологического отделения 442 военного клинического госпиталя имени З.П. Соловьева МО РФ, СПБ.

Материалы исследования используются на лекционных и практических занятиях в рамках учебного цикла «Госпитальная терапия» в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и ее клинических базах.

Личное участие автора

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии во всех этапах подготовки диссертационной работы. Автор сформулировал цель и задачи, на основании которых был составлен дизайн исследования, разработана программа диагностики, лечения и дальнейшего наблюдения за пациентами с пневмониями различной этиологии. Был проведен поиск и анализ научной литературы по изучаемой проблеме. В ходе реализации исследования автор лично участвовал в наборе и скрининге пациентов, их обследовании и лечении, проводил статистический анализ полученных материалов. Автором лично сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации. В соавторстве с диссертантом были подготовлены к печати публикации по теме работы.

Публикации

По результатам исследования автором было опубликовано 11 работ, включая 4 статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с описанием результатов собственных исследований, главы с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем диссертации составляет 160 страницы и включает 1 рисунок и 46 таблиц. Список литературы включает 216 источников, в том числе 23 отечественных и 193 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пневмоний, современные молекулярно-генетические методы диагностики и прогноза пневмоний.

Пневмонии - группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации [7].

Пневмония выступает в качестве наиболее частой причины острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Инфекции нижних дыхательных путей, поражающие паренхиму легких, чаще всего вызывают грамотрицательные или грамположительные бактерии, респираторные вирусы, а также микобактерии. Реже пневмонии являются следствием грибковых или паразитарных инфекций, риск их возникновения повышен у пациентов с иммунологическими нарушениями [2].

Бактериальную пневмонию подразделяют на «внебольничную» и «госпитальную». Внебольничная пневмония (ВП) - заболевание, развившееся вне стационара, с клиническими проявлениями от легкой степени тяжести, включая лихорадку и кашель, до тяжелой пневмонии, ассоциированной с сепсисом, острой дыхательной недостаточностью и ОРДС [2].

В США ежегодно госпитализируется 1,5 млн взрослых пациентов с пневмониями различной этиологии, за исключением заболеваний, вызванных SARS-CoV-2 [32]. Уровень заболеваемости ВП, требующей госпитализации, составляет примерно 24,8 случаев на 10 000 взрослых. Примерно 21% из числа госпитализируемых по поводу ВП нуждается в интенсивной терапии, уровень летальности в этой популяции составляет 2% [97]. Возраст, безусловно, является фактором риска развития тяжелой ВП, требующей госпитализации,

поскольку в возрасте 65-79 лет заболеваемость составляет 63 случая на 10 000 человек, увеличиваясь до 164,3 на 10 000 в группах старше 80 лет [15].

Появление возбудителей, устойчивых к антибактериальной терапии, в том числе патогенов, характеризующихся множественной лекарственной устойчивостью, значительно осложнило применение антибиотиков в лечении пневмонии [100], но в то же время существенно расширило представления о защитной и патогенной ролях микробиома в механизмах развития заболевания [82]. В связи с этим рациональное использование антибиотиков рассматривается в настоящее время в качестве ключевого приоритета в терапии пневмонии. В рамках этой парадигмы наблюдается все больший сдвиг в сторону направленного воздействия на патогены наряду с избеганием чрезмерной эмпирической антимикробной терапии широкого спектра действия, способствующей увеличению летальности, риска осложнений, возникновения устойчивости микроорганизмов к антибиотикам.

Одним из направлений исследований является поиск факторов прогноза течения пневмонии и эффективности проводимой терапии, основанный на метагеномном подходе, комплексном использовании биохимических, молекулярно-генетических и иммунологических методов исследования. В частности, показано, что гены устойчивости возбудителей к антибиотикам могут быть обнаружены с помощью методов секвенирования. Однако до настоящего времени масштаб подобных исследований остается весьма ограниченным [199]. Известно, что диагностическая эффективность применения молекулярно-генетических методов превосходит результаты использования стандартных микробиологических исследований, в частности, посевов на питательные среды для идентификации бактериальных возбудителей [122]. Установлено, что применение автоматизированных инструментов биоинформатики для обработки данных секвенирования позволяет значительно ускорить и повысить точность получения диагностической информации при пневмониях, предоставляя при этом

получаемые результаты в форматах, удобных для использования в клинической практике.

Известно, что роль методов визуализации в диагностике пневмонии заключается в первую очередь в подтверждении клинического диагноза, хотя ряд феноменов при этом нередко могут быть неправильно квалифицированы. Наиболее доступным и широко используемым методом является рентгенография грудной клетки, однако низкие уровни ее чувствительности и специфичности обусловливают высокую частоту получения ложноотрицательных и ложноположительных результатов [84]. Значительному повышению точности диагностики способствует применение компьютерной томографии (КТ), позволяющей получать трехмерное изображение органов грудной клетки с повышенным пространственным разрешением [31, 63]. В то же время ограничение применения этого метода обусловлено воздействием на пациента ионизирующего излучения в ходе исследования, а также его относительно высокой стоимостью [20].

Следует отметить, что несмотря на отсутствие возможности выявления конкретного возбудителя пневмонии с помощью методов визуализации, данные рентгенографического исследования позволяют осуществлять дифференциальную диагностику при использовании программ распознавания образов на рентгенограммах. Предпринимаются попытки интеграции этих результатов с клиническими данными на момент постановки диагноза заболевания, что в перспективе может существенно повысить эффективность диагностики.

Оценка уровней различных биомаркеров рассматривается в качестве эффективного подхода к выявлению пациентов с тяжелым течением заболевания, а также как метод мониторинга и, в конечном счете, прогноза течения пневмонии. При этом вещества, являющиеся индикаторами воспаления (как местного, так и системного), могут высвобождаться, в частности, при повреждении легких, вызванном инфекционным агентом, или происходят из генома либо хозяина, либо патогена.

К настоящему времени изучено большое количество биомаркеров, включая предсердный натрийуретический пептид [133], кортизол [152], глюкозу [153, 197], нейтрофильные внеклеточные ловушки [76], проадреномедуллин, ангиопоэтин [98, 134] и другие биологически активные вещества. Однако при этом С-реактивный белок и прокальцитонин остаются наиболее широко используемыми биомаркерами несмотря на известные недостатки их применения.

Общепризнанной является неоднородность больных пневмонией по генетическим характеристикам, срокам появления симптомов, клинической картине, тяжести заболевания, возбудителям, наличию сопутствующих заболеваний. В связи с этим маловероятным представляется открытие единого общего биомаркера при этом заболевании. В то же время объединение различных биомаркеров в единый комплекс в рамках системного подхода, учитывая сложность пневмонии, позволит повысить точность диагностики и прогноза, а также будет способствовать разработке новых подходов к лечению, основанных на последних достижениях метаболомики, геномики, эпигеномики, транскриптомики, протеомики и микробиомики [98, 213].

В последние годы в диагностике и лечении пациентов с пневмонией все более широко применяются современные медицинские технологии, основанные на методах так называемой «омики», которые способствуют совершенствованию терапевтических стратегий, основанных на индивидуальных характеристиках состояния здоровья пациента [207]. В качестве одного из подобных подходов может быть рассмотрено использование методов оценки длины теломер и активности теломеразы.

1.2 Теломеры и теломераза: определение, биологические функции

История исследования теломер и теломеразы является классическим примером того, как фундаментальная наука неизбежно оказывает влияние на клиническую практику. Теломеры и теломераза были впервые выделены из Те^аИушепа ШегшорЫ1а - простейшего микроорганизма, обитающего в пресной воде небольших стоячих водоемов. Этот микроорганизм был выбран в качестве научного объекта, поскольку имеет несколько тысяч хромосом [47, 80].

Теломеры представляют собой повторяющиеся участки некодирующей ДНК, состоящие из белка и тандемных повторов нуклеотидной последовательности «TTAGGG». Они расположены на концах эукариотических хромосом и служат для обеспечения стабильности генома [48, 54].

При каждой клеточной репликации теломеры соматических клеток укорачиваются и, когда длина теломер становится критически малой (достигает порогового значения), происходит индукция р53-зависимого ответа на повреждение ДНК. Этот механизм запускает апоптоз в тканях с быстрой сменяемостью клеток и обусловливает старение тканей с медленной сменяемостью клеток. Длина теломер позволяет прогнозировать момент начала репликативного старения (достижение т.н. предела Хейфлика), поэтому процесс укорочения теломер рассматривается как своеобразные «молекулярные часы» клетки [21, 71].

Роль этих молекулярных структур заключается в сохранении интегритета и стабильности генома. Длина теломер уменьшается при каждом делении клетки вследствие нормального процесса репликации ДНК. Нарушение функций теломер при их значительном укорочении или при изменениях активности фермента теломеразы приводят к нестабильности хромосом, репликативному старению клетки и, в конечном счете, к старению всего организма [8; 179]. Длину теломер рассматривают в качестве маркера

адаптации клетки. При этом интенсивность укорочения их концевых участков варьирует в зависимости от типа клеток. Предполагается, что укорочение теломер является патогенетической основой и фактором риска заболеваний и ассоциированных с возрастом патологических изменений [12, 19, 181, 189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миронов Илья Васильевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация сердечно-сосудистого ремоделирования и длины теломер, активности теломеразы лейкоцитов у пациентов с артериальной гипертензией / О.С. Павлова, Н.В. Затолока, И.Ю. Коробко [и др.] // Кардиологический вестник. — 2020. — Т. 15. — С. 26.

2. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике / А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, Л.С. Страчунский [и др.] // Российские медицинские вести. — 2006. — Т. 11. — № 2. — С. 4-37.

3. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 14 [Электронный ресурс]. — Министерство здравоохранения Российсикой Федерации. — 2021. — Режим доступа: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/041/original/ %D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V14_27-12-2021 .pdf

4. Высокая активность теломеразы, парасимпатики и супероксиддисмутазы — причина укорочения теломер у пациентов с церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом / Н.Д. Тронько, М.С. Черская, В.М. Кухарский [и др.] // The Scientific Heritage. — 2020. — № 50-2. — № 50. — С. 63-70.

5. Иванов, В.В. Современные аспекты этиологической диагностики, клиники и лечения тяжелой внебольничной пневмонии у военнослужащих / В.В. Иванов, Б.А. Чумак, М.А. Харитонов // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. -2017. - № 7-8. - С. 113-122

6. Иванов, В.В. Состояние сердечно-сосудистой, дыхательной систем и некоторых факторов их регуляции у военнослужащих с внебольничной

пневмонией: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.25 / Иванов Владимир Владимирович. — СПб., 2016. — 190 с.

7. Клинические рекомендации «Внебольничная пневмония у взрослых» (утверждены Российским респираторным обществом). [Электронный ресурс]. — 2021. — Режим доступа: Шрв://ври1то.ги/ир1оаё/кг/Рпеитоша_2021 .рё£?у8сНё=Ш^82ЬщЬ957220573.

8. Коваленко, Н.А. Возможности и эффекты активации теломеразы / Н.А. Коваленко, Д.Д. Жданов, Т.Ф. Коваленко // Молекулярная биология. — 2013. — Т. 47. — № 4. — С. 544.

9. Королькова О.Ю. Экспрессия теломеразы в иммунокомпетентных клетках человека в норме и при иммунопатологических состояниях: дис. ... канд. биол. наук: 14.03.09 / Королькова Ольга Юрьевна. — Новосибирск, 2011.

— 120 с.

10. Новое в регуляции функционирования теломеразы человека / М.П. Рубцова, Д.П. Василькова, М.А. Мошарева [и др.] // В книге: II объединенный научный форум. VI съезд физиологов СНГ. VI съезд биохимиков России. IX российский симпозиум «Белки и пептиды». — М., 2019. — С. 10.

11. Новый взгляд на этиологию и иммунологические аспекты пневмонии / А.А. Минаков, В.В. Вахлевский, Н.И. Волошин [и др.] // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17, № 4. - С. 141-153.

12. Няненков, А.А. Значение и структура теломеразы / А.А. Няненков // В сборнике: В мире научных открытий. Материалы V Международной студенческой научной конференции. Ульяновск, 2021. — С. 189-191.

13. Особенности патологической анатомии лёгких при COVID-19 / М.В. Самсонова, А.Л. Черняев, Ж.Р. Омарова [и др.] // Пульмонология. — 2020.

— № 30. — № 5. — С. 519-532.

14. Особенности течения новой коронавирусной инфекции у коморбидного пациента / М.А. Харитонов, В.В. Иванов, С.Л. Гришаев [и др.]

// Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2022. Т. 24. № 3. С. 529-536

15. От хронической пневмонии к хронической обструктивной болезни легких: закономерная эволюция взглядов или добросовестное заблуждение отечественных пульмонологов? / М.А. Харитонов, С.Б. Шустов, В.А. Казанцев [и др.] // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2018. Т. 19. С. 917 -940.

16. Патогенез и клинические проявления поражения сердечнососудистой системы у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) / Е.В. Крюков, К.С. Шуленин, Д.В. Черкашин [и др.] // Учебное пособие / Санкт-Петербург, 2021. - 39 с.

17. Протасова, М.С. Методическое пособие к практикуму «Новые геномные подходы для идентификации генетических факторов старения» / М.С. Протасова, Д.А. Решетов — М.: Цифровичок, 2013. - 42 с.

18. Пятибрат, А.О. Обоснование эффективности реабилитирующего влияния речных круизов на лиц, перенесших COVID-19 / А.О. Пятибрат, Е.Д. Пятибрат // Вестник психотерапии. — 2022. — № 81. С. 93-106

19. Розенфельд, И.И. Теломераза: строение и функции / И.И. Розенфельд // Современная школа России. Вопросы модернизации. — 2021. — № 5. — № 36. — С. 137-138.

20. Современные аспекты этиологической диагностики, клиники и лечения тяжелой внебольничной пневмонии у военнослужащих / В.В. Салухов, М.А. Харитонов, В.В. Иванов [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. — 2020. — № 1 (69). — С. 45-52

21. Спивак, И.М. Длина теломер, активность теломеразы, стресс и старение / И.М. Спивак, В.М. Михельсон, Д.Л. Спивак // Успехи геронтологии. — 2015. — Т. 28. — № 3. — С. 441-448.

22. Сравнительный анализ лабораторных данных пациентов, страдающих пневмонией, вызванной SARS-COV-2, и бактериальной

пневмонией / Д.Д. Исмаилов, Т.А. Исаев, С.Б. Шустов [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2020. - № 4 (72). - С. 53-59.

23. Тяжелая внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Федерации анестезиологов и реаниматологов России / С.Н. Авдеев, В.Б. Белобородов, Б.З. Белоцерковский [и др.] // Анестезиология и реаниматология. — 2022. — Режим доступа: https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220116

24. A Genetic Determinant of VEGF-A Levels Is Associated with Telomere Attrition / V. Gorenjak, A.M. Petrelis, M.G. Stathopoulou [et al.] // Aging.

— 2021. — Vol. 13. — P. 23517.

25. A Human Circulating Immune Cell Landscape in Aging and COVID-19 / Y. Zheng, X. Liu, W. Le [et al.] // Protein Cell. — 2020. — Vol. 11. — P. 740-770.

26. A Matter of Life or Death: Productively Infected and Bystander CD4 T Cells in Early HIV Infection / D. Cao, S. Khanal, L. Wang [et al.] // Front. Immunol. — 2021. — Vol. 11. — P. 626431.

27. A Proteomic Atlas of Senescence-Associated Secretomes for Aging Biomarker Development / N. Basisty, A. Kale, O.H. Jeon [et al.] // PLoS Biol. — 2020. — Vol. 18. — P. e3000599.

28. A quantitative real-time PCR method for absolute telomere length / N.J. O'Callaghan, V.S. Dhillon, P. Thomas [et al.] // Biotechniques. — 2008. — V. 44.

— № 6. — P. 807-809.

29. A Recessive Founder Mutation in Regulator of Telomere Elongation Helicase 1, RTEL1, Underlies Severe Immunodeficiency and Features of Hoyeraal Hreidarsson Syndrome / B.J. Ballew, V. Joseph, S. De [et al.] // PLoS Genet. — 2013. — Vol. 9. — P. e1003695.

30. Abnormal Expression of Telomerase/Apoptosis Limits Type II Alveolar Epithelial Cell Replication in the Early Remodeling of Usual Interstitial Pneumonia/Idiopathic Pulmonary Fibrosis / D.R. Waisberg,

J.V. Barbas-Filho, E.R. Parra [et al.] // Hum. Pathol. — 2010. — Vol. 41. — P. 385-391.

31. Accuracy of lung ultrasound for the diagnosis of consolidations when compared to chest computed tomography / P. Nazerian, G. Volpicelli, S. Vanni [et al.] // Am J Emerg Med. — 2015. — Vol. 33. — P. 620-625.

32. Adults hospitalized with pneumonia in the united states: incidence, epidemiology, and mortality / J.A. Ramirez, T.L. Wiemken, P. Peyrani [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2017. — Vol. 65. — P.1806 -1812.

33. Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodelling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis / A.L. Smith, J.C. Whitehall, C. Bradshaw [et al.] // Nature Cancer. — 2020. — Vol. 1. — № 10. — P. 976-989.

34. Akbar, A.N. Aging immunity may exacerbate COVID-19 / A.N. Akbar, D.W. Gilroy // Science. — 2020. — Vol. 369. — № 6501. — P. 256-257.

35. Al Ghatrif, M. The Dilemma of Coronavirus Disease 2019, Aging, and Cardiovascular Disease: Insights From Cardiovascular Aging Science / M. Al Ghatrif, O. Cingolani, E.G. Lakatta // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5. — P. 747.

36. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 Receptor: Molecular Mechanisms and Potential Therapeutic Target / H. Zhang, J.M. Penninger, Y. Li [et al.] // Intensive Care Med. — 2020. — Vol. 46. — P. 586-590.

37. Are Leukocytes in Asthmatic Patients Aging Faster? A Study of Telomere Length and Disease Severity / S. Kyoh, N. Venkatesan, A.H. Poon [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 132. — P. 480-482.

38. Arish, N. The Role of Telomerase and Telomeres in Interstitial Lung Diseases: From Molecules to Clinical Implications / N. Arish, D. Petukhov, S.B. Wallach-Dayan // Int. J. Mol. Sci. — 2019. — Vol. 20 — № 12. — P. 2996.

39. Association between donor leukocyte telomere length and survival after unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation for severe aplastic anemia / S.M. Gadalla, T. Wang, M. Haagenson [et al.] // JAMA. — 2015. — Vol. 313. — № 6. — P. 594-602.

40. Association between Leucocyte Telomere Length and Cardiovascular Disease in a Large General Population in the United States / C. Xu, Z. Wang, X. Su [et al.] // Sci. Rep. — 2020. — Vol. 10. — P. 80.

41. Association between telomere length and experimentally induced upper respiratory viral infection in healthy adults / S. Cohen, D. Janicki-Deverts, R.B. Turner [et al.] // JAMA. — 2013. — Vol. 309. — № 7. — P. 699-705.

42. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older / R.M. Cawthon, K.R. Smith, E. O'Brien [et al.] // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — № 9355. — P. 393-395.

43. Association between telomere length, specific causes of death, and years of healthy life in health, aging, and body composition, a population-based cohort study / O.T. Njajou, W.C. Hsueh, E.H. Blackburn [et al.] // J. Gerontol A Biol. Sci. Med. Sci. — 2009. — Vol. 64. — № 8. — P. 860-864.

44. Association between Telomere-Related Polymorphisms and the Risk of IPF and COPD as a Precursor Lesion of Lung Cancer: Findings from the Fukuoka Tobacco-Related Lung Disease (FOLD) Registry / M. Arimura-Omori, C. Kiyohara, T. Yanagihara [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2020. — Vol. 21. — P. 667673.

45. ATM Deficiency Accelerates DNA Damage, Telomere Erosion, and Premature T Cell Aging in HIVInfected Individuals on Antiretroviral Therapy / J. Zhao, L.N.T. Nguyen, L.N. Nguyen [et al.] // Front. Immunol. — 2019. — Vol. 10. — P. 2531.

46. Azithromycin and Roxithromycin Define a New Family of "Senolytic" Drugs That Target Senescent Human Fibroblasts / B. Ozsvari,

J.R. Nuttall, F. Sotgia, [et al.] // Aging. — 2018. — Vol. 10. — P. 3294-3307.

47. Blackburn, E.H. A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena / E.H. Blackburn, J.G. Gall // J Mol Biol. — 1978. — Vol. 120. — P. 33-53.

48. Bojesen, S.E. Telomeres and human health / S.E. Bojesen // J. Intern. Med. — 2013. — Vol. 274. — № 5. — P. 399-413.

49. Calado, R.T. Telomeres in lung diseases / R.T. Calado // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. — 2014. — Vol. 125. — P. 173-183.

50. Cellular Senescence and Senescence-Associated Secretory Phenotype: Comparison of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease, and Chronic Obstructive Pulmonary Disease / R. Okuda, K. Aoshiba, H. Matsushima [et al.] // J. Thorac. Dis. — 2019. — Vol. 11.

— P. 857-864.

51. Cellular Senescence in Ageing: From Mechanisms to Therapeutic Opportunities / R. Di Micco, V. Krizhanovsky, D. Baker [et al.] // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2021. — Vol. 22. — P. 75-95.

52. Cellular Senescence Triggers Altered Circadian Clocks With a Prolonged Period and Delayed Phases / R. Ahmed, Y. Nakahata, K. Shinohara [et al.] // Front. Neurosci. — 2021. — Vol. 15. — P. 1.

53. Cellular Senescence: Defining a Path Forward / V. Gorgoulis, P.D. Adams, A. Alimonti [et al.] // Cell. — 2019. — Vol. 179. — P. 813-827.

54. Chakravarti, D. Telomeres: history, health, and hallmarks of aging / D. Chakravarti, K.A. LaBella, R.A. DePinho // Cell. — 2021. — Vol. 184. — № 2.

— P. 306-322.

55. Chen, L. Distinguishing tumor cells via analyzing intracellular telomerase activity / L. Chen, J. Huang, F. Meng, N. Zhou // Anal Sci. — 2010. — Vol. 26. — № 5. — P. 535-538.

56. Chou, J.P. T-cell replicative senescence in human aging / J.P. Chou, R.B. Effros // Curr. Pharm. Des. — 2013. — Vol. 19. — № 9. — P. 1680-1698.

57. Chow, R.D. The Aging Transcriptome and Cellular Landscape of the Human Lung in Relation to SARS-CoV-2 / R.D. Chow, M. Majety, S. Chen // Nat. Commun. — 2021. — Vol. 12. — P. 4.

58. Chronic Inflammation Induces Telomere Dysfunction and Accelerates Ageing in Mice / D. Jurk, C. Wilson, J.F. Passos [et al.] // Nat. Commun. — 2014. — Vol. 5. — P. 4172.

59. Circulating MicroRNA Signature Associated to Interstitial Lung Abnormalities in Respiratory Asymptomatic Subjects / B. Ortiz-Quintero, I. Buendia-Roldan, E.G. Ramirez-Salazar [et al.] // Cells. —

2020. — Vol. 9. — P. 1556.

60. Circulating mitochondrial DNA is a proinflammatory DAMP in sickle cell disease / L. Tumburu, S. Ghosh-Choudhary, F.T. Seifuddin [et al.] // Blood. —

2021. — Vol. 137. — № 22. — P. 3116-3126.

61. Commentary: The reliability of telomere length measurements / S. Verhulst, E. Susser, P.R. Factor-Litvak [et al.] // Int J. Epidemiol. — 2015. — Vol. 44. — № 5. — P. 1683-1686.

62. Comparable Effects of the Androgen Derivatives Danazol, Oxymetholone and Nandrolone on Telomerase Activity in Human Primary Hematopoietic Cells from Patients with Dyskeratosis Congenita / M. Vieri, M. Kirschner, M. Tometten [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2020. — Vol. 21. — P. 7196.

63. Computed tomography for the diagnosis and evaluation of the severity of community-acquired pneumonia in the elderly / T. Haga, M. Fukuoka, M. Morita [et al.] // Intern Med. — 2016. — Vol. 55. — P. 437-441.

64. Correlation between Telomere Length and Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Related Phenotypes: Results from the Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Dusty Areas (CODA) Cohort / D.H. Moon,

J. Kim, M.N. Lim [et al.] // Tuberc. Respir. Dis. — 2021. — Vol. 84. — P. 188-199.

65. Courtwright, A.M. Telomeres in Interstitial Lung Disease: The Short and the Long of It / A.M. Courtwright, S. El-Chemaly // Ann Am Thorac Soc. — 2019. — Vol.16. — № 2. — P. 175-181.

66. Cycloastragenol: An Exciting Novel Candidate for Age-associated Diseases (Review) / Y. Yu, L. Zhou, Y. Yang [et al.] // Exp. Ther. Med. — 2018. — Vol. 16. — P. 2175-2182.

67. Danazol Treatment for Telomere Diseases / D.M. Townsley, B. Dumitriu, D. Liu [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2016. — Vol. 374. — P. 1922-1931.

68. Determinants of survival after lung transplantation in telomerase-related gene mutation carriers: A retrospective cohort / M. Phillips-Houlbracq, H. Mal, V. Cottin [et al.] // Am. J. Transplant. — 2022. — Vol. 22. — №№ 4. — P. 12361244.

69. Different Stages of Quiescence, Senescence, and Cell Stress Identified by Molecular Algorithm Based on the Expression of Ki67, RPS6, and Beta-Galactosidase Activity / N. Alessio, D. Aprile, S. Cappabianca [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — Vol. 22. — P. 3102.

70. Distinct Functions of POT1 Proteins Contribute to the Regulation of Telomerase Recruitment to Telomeres / P. Gu, S. Jia, T. Takasugi [et al.] // Nat. Commun. — 2021. — Vol. 12. — P. 5514.

71. DNA damage-how and why we age? / M.Yousefzadeh, C. Henpita, R. Vyas [et al.] // Elife. — 2021. — Vol. 10. — P. e62852.

72. Early Pregnancy Intrauterine Fetal Exposure to Maternal Smoking and Impact on Fetal Telomere Length / H. Mirzakhani, I. De Vivo, J.S. Leeder [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2017. — Vol. 218. — P. 27-32.

73. Effros, R.B. Role of T lymphocyte replicative senescence in vaccine efficacy / R.B. Effors // Vaccine. — 2007. — Vol. 25. — № 4. — P. 599-604.

74. Evidence for Biological Age Acceleration and Telomere Shortening in COVID-19 Survivors / A. Mongelli, V. Barbi, M. Gottardi Zamperla [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — Vol. 22. — P. 6151.

75. Franceschi, C. Chronic Inflammation (Inflammaging) and Its Potential Contribution to Age-Associated Diseases / C. Franceschi, J. Campisi // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. — 2014. — Vol. 69. — P. 4-9.

76. Full Length RTEL1 Is Required for the Elongation of the Single-Stranded Telomeric Overhang by Telomerase / A. Awad, G. Glousker, N. Lamm [et al.] // Nucleic Acids Res. — 2020. — Vol. 48. — P. 7239-7251.

77. Furst, D.E. Serum immunoglobulins and risk of infection: how low can you go? / D.E. Furst // Semin. Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 39 — № 1. — P. 18-29.

78. Gene dosage by quantitative real-time PCR / J.L. Boulay, J. Reuter, R. Ritschard [et al.] // Biotechniques. - 1999. — V. 27. — P. 228-230.

79. Germline Mutations in Shelterin Complex Genes Are Associated with Familial Glioma / M.N. Bainbridge, G.N. Armstrong, M.M. Gramatges [et al.] // JNCI J. Natl. Cancer Inst. — 2015. — Vol. 107. — P. dju384.

80. Greider, C.W. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity / C.W. Greider, E.H. Blackburn // Cell. — 1987. — Vol. 51. — P. 887-898.

81. Hayflick, L. The Limited In Vitro Lifetime of Human Diploid Cell Strains / L. Hayflick // Exp. Cell Res. — 1965. — Vol. 37. — P. 614-636.

82. Healthcare-associated pneumonia does not accurately identify potentially resistant pathogens: a systematic review and meta-analysis / J.D. Chalmers, C. Rother, W. Salih [et al.] // Clin Infect Dis. — 2014. — Vol.58. — P. 330-339.

83. Hernandez-Segura, A. Hallmarks of Cellular Senescence / A. Hernandez-Segura, J. Nehme, M. Demaria // Trends Cell Biol. — 2018. — Vol. 28. — P. 436-453.

84. High discordance of chest X-ray and CT for detection of pulmonary opacities in ED patients: implications for diagnosing pneumonia / W.H. Self, D.M. Courtney, C.D. McNaughton [et al.] // Am J Emerg Med. — 2013. — Vol. 31. — P.401-405.

85. Human Electronegative LDL Induces Mitochondrial Dysfunction and Premature Senescence of Vascular Cells in Vivo / Y.C. Wang, A.S. Lee, L.S. Lu [et al.] // Aging Cell. — 2018. — Vol. 17. — P. e12792.

86. Human Shelterin Protein POT 1 Prevents Severe Telomere Instability Induced by Homology-directed DNA Repair / G. Glousker, A. Briod, M. Quadroni [et al.] // EMBO J. — 2020. — Vol. 39. — P. e104500.

87. Human T Cell Differentiation Negatively Regulates Telomerase Expression Resulting in Reduced Activation-Induced Proliferation and Survival / M.S. Patrick, N.L. Cheng, J. Kim [et al.] // Front. Immunol. — 2019. — Vol. 10. — P. 1993.

88. Identification of Seven Loci Affecting Mean Telomere Length and Their Association with Disease / V. Codd, C.P. Nelson, E. Albrecht [et al.] // Nat. Genet. — 2013. — Vol. 45. — P. 422-427.

89. Immunohistochemical assessment of respiratory viruses in necropsy samples from lethal non-pandemic seasonal respiratory infections / M. Do Carmo Debur, S.M. Raboni, F.B. Flizikowski [et al.] // J Clin Pathol. — 2010. — Vol. 63. — № 10. — P. 930-934.

90. Impact of Snoring on Telomere Shortening in Adolescents with Atopic Diseases / K.T.S. Tung, R.S. Wong, H.W. Tsang [et al.] // Genes. — 2021. — Vol. 12. — P. 766.

91. Increased CD8+CD28+ T Cells Independently Predict Better Early Response to Stereotactic Ablative Radiotherapy in Patients with Lung Metastases

from Non-Small Cell Lung Cancer / C. Li, Q. Hu, K. Hu [et al.] // J. Transl. Med. — 2019. — Vol. 17. — P. 120.

92. Inflammaging: A New Immune-Metabolic Viewpoint for age-Related Diseases / C. Franceschi, P. Garagnani, P. Parini [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. — 2018. — Vol. 14. — P. 576-590.

93. Inflammation, Aging, Microbes and Obstructive Lung Disease (I AM OLD) Study. Association between common telomere length genetic variants and telomere length in an African population and impacts of HIV and TB / S. Wang, E. Chang, P. Byanyima [et al.] // J Hum Genet. — 2019. — Vol. 64. —№ 10. — P. 1033-1040.

94. Inflammatory Pathways Are Upregulated in the Nasal Epithelium in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis / M.A. Sala, Y.I. Balderas-Martinez, I. Buendia-Roldan [et al.] // Respir. Res. — 2018. — Vol. 19. — P. 233.

95. IPF Lung Fibroblasts Have a Senescent Phenotype / D. Alvarez, N. Cardenes, J. Sellares J. [et al.] // Am. J. Physiol.Lung Cell. Mol. Physiol. — 2017. — Vol. 313. — P. 1164-1173.

96. Iwasaki, A. Innate immunity to influenza virus infection / A. Iwasaki, P.S. Pillai // Nature Reviews Immunology. — 2014. — Vol. 14. — № 5. — P. 315-328.

97. Jain, S. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization. / S Jain, W.H. Self, R.G. Wunderink // Team C.E.S. N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol.373. — P.2382.

98. Karakioulaki, M. Biomarkers in pneumonia — beyond procalcitonin / M. Karakioulaki, D. Stolz // Int J Mol Sci. — 2019. — Vol. 20. — P. 2004.

99. Kelley, W.J. Cellular senescence: friend or foe to respiratory viral infections? / W.J. Kelley, R.L. Zemans, D.R. Goldstein // European Respiratory Journal. — 2020. — Vol. 56. — № 6. — P. e 2002708.

100. Laboratory diagnosis of pneumonia in the molecular age / A. Torres, N. Lee, C. Cilloniz [et al.] // Eur Respir J. — 2016. — Vol. 48. — P. 1764-1778.

101. Lara, P.C. Age-induced NLRP3 inflammasome over-activation increases lethality of SARSCoV-2 pneumonia in elderly patients / P.C. Lara, D. Macias-Verde, J. Burgos-Burgos // Aging and Disease. — 2020. — Vol. 11. — № 4. — P. 756-762.

102. Lee, Y.H. Association between Shortened Telomere Length and Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis / Y.H. Lee, S.C. Bae // Z. Für Rheumatol.

— 2018. — Vol. 77. — P. 160-167.

103. Leukocyte telomere length and mortality in the Cardiovascular Health Study / A.L. Fitzpatrick, R.A. Kronmal, M. Kimura [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. — 2011. — Vol. 66. — № 4. — P. 421-429.

104. Leukocyte Telomere Length as a Diagnostic Biomarker for AntiTuberculosis Drug-Induced Liver Injury / W. Udomsinprasert, N. Chanhom, S. Suvichapanich [et al.] // Sci. Rep. — 2020. — Vol. 10. — P. 5628.

105. Lung Transplant Improves Survival and Quality of Life Regardless of Telomere Dysfunction / L. Planas-Cerezales, E.G. Arias-Salgado, C. Berastegui [et al.] // Front. Med. — 2021. — Vol. 8. — P. 695919.

106. MacNeil, D.E. Terminal Residues of Human Dyskerin Are Required for Interactions with Telomerase RNA That Prevent RNA Degradation / D.E. MacNeil, P. Lambert-Lanteigne, C.N. Autexier // Nucleic Acids Res. — 2019.

— Vol. 47. — P. 5368-5380.

107. Macrophage de novo NAD+ synthesis specifies immune function in aging and inflammation / P.S. Minhas, L. Liu, P.K. Moon [et al.] // Nature Immunology. — 2019. — Vol. 20. — № 1. — P. 50-63.

108. Mammalian Telomeres Resemble Fragile Sites and Require TRF1 for Efficient Replication / A. Sfeir, S.T. Kosiyatrakul, D. Hockemeyer [et al.] // Cell. — 2009. — Vol. 138. — P. 90-103.

109. Martínez, P. Telomere-Driven Diseases and Telomere-Targeting Therapies / P. Martínez, M.A. Blasco // J. Cell Biol. — 2017. — Vol. 216. — P. 875-887.

110. MAVS is energized by Mff which senses mitochondrial metabolism via AMPK for acuteantiviral immunity / Y. Hanada, N. Ishihara, L. Wang [et al.] // Nature Communications. — 2020. — Vol. 11. — № 11. — P. 5711.

111. Mechanisms and Significance of Therapy-Induced and Spontaneous Senescence of Cancer Cells / J. Mikula-Pietrasik, A. Niklas, P. Uruski [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. — 2020. — Vol. 77. — P. 213-229.

112. Meiners, S. Hallmarks of the Ageing Lung / S. Meiners, O. Eickelberg, M. Konigshoff // Eur. Respir. J. — 2015. — Vol. 45. — P. 807-827.

113. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in eastern Finland / C. Jokinen, L. Heiskanen, H. Juvonen [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 32. — № 8. — P. 1141-1154.

114. Mills, E.L. Mitochondria are the powerhouses of immunity / E.L. Mills, B. Kelly, L.A. O'Neill // Nature Immunology. — 2017. — Vol. 18. — № 5. — P. 488-498.

115. MiR-185 Targets POT1 to Induce Telomere Dysfunction and Cellular Senescence / T. Li, Z. Luo, S. Lin [et al.] // Aging. — 2020. — Vol. 12. — P. 1479114807.

116. MiR-34a Induces Cellular Senescence via Modulation of Telomerase Activity in Human Hepatocellular Carcinoma by Targeting FoxM1/c-Myc Pathway / X. Xu, W. Chen, R. Miao [et al.] // Oncotarget. — 2015. — Vol. 6. — P. 3988-4004.

117. Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling drives formation of cytoplasmic chromatin and inflammation in senescence / M.G. Vizioli, T. Liu, K.N. Miller [et al.] // Genes & Development. — 2020. — Vol. 34. — № 5. — P. 428-445.

118. Molecular markers of telomere dysfunction and senescence are common findings in the usual interstitial pneumonia pattern of lung fibrosis / J.S.

Lee, J. La, S. Aziz [et al.] // Histopathology. — 2021. — Vol. 79. — № 1. — P. 6776.

119. MTOR Pathway Activation Drives Lung Cell Senescence and Emphysema / A. Houssaini, M. Breau, K. Kebe [et al.] // JCI Insight. — 2018. — Vol. 3. — P. e93203.

120. Multiparameter Flow Cytometric Detection and Quantification of Senescent Cells in Vitro / A.B. Adewoye, D. Tampaki, A. Follenzi [et al.] // Biogerontology. — 2020. — Vol. 1. — P. 773-786.

121. NAD(+) supplementation prevents STING-induced senescence in ataxia telangiectasia by improving mitophagy / B.M. Yang, X.L. Dan, Y.J. Hou [et al.] // Aging Cell. — 2021. — Vol. 20. — № 4. — P. e13329.

122. Nanopore metagenomics enables rapid clinical diagnosis of bacterial lower respiratory infection / T. Charalampous, G.L. Kay, H. Richardson [et al.] // Nat Biotechnol. — 2019. — Vol. 37. — P.783-792.

123. Oikawa, S. Site-Specific DNA Damage at the GGG Sequence by UVA Involves Acceleration of Telomere Shortening / S. Oikawa, S. Tada-Oikawa, S. Kawanishi // Biochemistry. — 2001. — Vol. 40. — P. 4763-4768.

124. Olovnikov, A.M. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon / A.M. Olovnikov // J. Theor. Biol. — 1973. — Vol. 41. — № 1. — P. 181-190.

125. Omran, H.M. Influence of NAD+ as an Ageing-Related Immunomodulator on COVID 19 Infection: A Hypothesis / H.M. Omran, M.S. Almaliki // J. Infect. Public Health. — 2020. — Vol. 13. — P. 1196-1201.

126. Particulate Matter Causes Telomere Shortening and Increase in Cellular Senescence Markers in Human Lung Epithelial Cells / J. Chang-Chien, J.L. Huang, H.J. Tsai [et al.] // Ecotoxicol. Environ. Saf. — 2021. — Vol. 222. — P. 112484.

127. Pathology, Radiology, and Genetics of Interstitial Lung Disease in Patients With Shortened Telomeres / M.J. Cecchini, T. Tarmey, A. Ferreira [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. — 2021. — Vol. 45. — № 7. — P. 871-884.

128. Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length Is Associated with Survival of Sepsis Patients / S. Liu, C. Wang, G. Green [et al.] // Eur. Respir. J. — 2020. — Vol. 55. — P. 1901044.

129. Persistent NF-KB Activation in Muscle Stem Cells Induces Proliferation-Independent Telomere Shortening / E.D. Tichy, N. Ma,

D. Sidibe [et al.] // Cell Rep. — 2021. — Vol. 35. — P. 109098.

130. Piñeiro-Hermida, S. Short and Dysfunctional Telomeres Protect from Allergen-induced Airway Inflammation / S. Piñeiro-Hermida, P. Martínez, M.A. Blasco // Aging Cell. — 2021. — Vol. 20. — P. e13352.

131. Pooley, K.A. A Genome-Wide Association Scan (GWAS) for Mean Telomere Length within the COGS Project: Identified Loci Show Little Association with Hormone-Related Cancer Risk / K.A. Pooley, S.E. Bojesen, M. Weischer // Hum. Mol. Genet. — 2013. — Vol. 22. — P. 5056-5064.

132. Predictive Factors and Prognostic Effect of Telomere Shortening in Pulmonary Fibrosis: Telomeric Clinical Implications in IPF / L. Planas-Cerezales,

E.G. Arias-Salgado, I. Buendia-Roldán [et al.] // Respirology. — 2019. — Vol. 24.

— P. 146-153.

133. Pro-atrial natriuretic peptide and pro-vasopressin to predict severity and prognosis in community-acquired pneumonia / S. Krüger, J. Papassotiriou, R. Marre [et al.] // Intensive Care Med. — 2007. — Vol. 33. — P. 2069-2078.

134. Prognostic and pathogenic role of angiopoietin-1 and -2 in pneumonia / B. Gutbier, A.K. NeuhauB, K. Reppe [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. — 2018.

— Vol. 198. — P. 220-231.

135. Prognostic Significance of Peripheral CD8+CD28+ and CD8+CD28-T Cells in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with

Chemo(Radio)Therapy / C. Liu, W. Jing, N. An [et al.] // J. Transl. Med. — 2019. — Vol. 17. — P. 344.

136. Proinflammatory Cytokines IL-6 and TNF-a Increased Telomerase Activity through NF-k B/STAT1/STAT3 Activation, and Withaferin A Inhibited the Signaling in Colorectal Cancer Cells / S.S. Chung, Y. Wu, Q. Okobi [et al.] // Mediat. Inflamm. — 2017. — Vol. 2017. — P. 5958429.

137. Prospective Selective Mechanism of Emerging Senolytic Agents Derived from Flavonoids / Y. Wang, Y. He, M.P. Rayman [et al.] // J. Agric. Food Chem. — 2021. — Vol. 69. — P. 12418-12423.

138. Proteomic and Biological Analysis of the Effects of Metformin Senomorphics on the Mesenchymal Stromal Cells / M.B. Acar, S. Ayaz-Güner, Z. Gunaydin [et al.] // Front. Bioeng. Biotechnol. — 2021. — Vol. 9. — P. e730813.

139. Proximity of Cytomegalovirus-Specific CD8+ T Cells to Replicative Senescence in Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals / J.J. Heath, N.J. Fudge, M.E. Gallant [et al.] // Front. Immunol. — 2018. — Vol. 9. — P. 201.

140. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19 / M. Ackermann, S.E. Verleden, M. Kuehnel [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2020. — Vol. 383. — № 2. — P. 120-128.

141. Quantitative Identification of Senescent Cells in Aging and Disease / A. Biran, L. Zada, P. Abou Karam [et al.] // Aging Cell. — 2017. — Vol. 16. — P. 661-671.

142. Regulator of Telomere Length 1 (RTEL1) Mutations Are Associated with Heterogeneous Pulmonary and Extra-Pulmonary Phenotypes / R. Borie, D. Bouvry, V. Cottin [et al.] // Eur. Respir. J. — 2019. — Vol. 53. — P. 1800508.

143. Response to Androgen Therapy in Patients with Dyskeratosis Congenita / P.P. Khincha, I.M. Wentzensen, N. Giri [et al.] // Br. J. Haematol. — 2014. — Vol. 165. — P. 349-357.

144. Risk Factors Associated with the Development of Interstitial Lung Abnormalities / I. Buendia-Roldan, R. Fernandez, M. Mejia [et al.] // Eur. Respir. J. — 2021. — Vol. 58. — P. 2003005.

145. Safety and Efficacy of Pirfenidone and Nintedanib in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Carrying a Telomere-Related Gene Mutation / A. Justet, D. Klay, R. Porcher [et al.] // Eur. Respir. J. — 2021. — Vol. 57. — P. 2003198.

146. SARS-CoV-2 Spike Protein Induces Paracrine Senescence and Leukocyte Adhesion in Endothelial Cells / K. Meyer, T. Patra, Vijayamahantesh [et al.] // J. Virol. — 2021. — Vol. 95. — P. 17.

147. Schultze, J.L. COVID-19 and the human innate immune system / J.L. Schultze, A.C. Aschenbrenner // Cell. — 2021. — Vol. 184. — № 7. — P. 1671-1692.

148. Senescence and apoptosis block hematopoietic activation of quiescent hematopoietic stem cells with short telomeres / J. Wang, X. Lu, V. Sakk [et al.] // Blood. — 2014. — Vol. 124. — № 22. — P. 3237-3240.

149. Senescence of Alveolar Type 2 Cells Drives Progressive Pulmonary Fibrosis / C. Yao, X. Guan, G. Carraro [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2021. — Vol. 203. — P. 707-717.

150. Senescent Cell Turnover Slows with Age Providing an Explanation for the Gompertz Law / O. Karin, A. Agrawal, Z. Porat [et al.] // Nat. Commun. — 2019. — Vol. 10. — P. 5495.

151. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice / C.D. Camell., M.J. Yousefzadeh, Y.I. Zhu [et al.] // Science. — 2021. — Vol. 373. - № 6552. - C. eabe4832.

152. Serum cortisol predicts death and critical disease independently of CRB-65 score in community-acquired pneumonia: a prospective observational cohort study / M. Kolditz, G. Höfken, P. Martus [et al.] // BMC Infect Dis. — 2012. — Vol. 12. — P. 90.

153. Serum glucose levels for predicting death in patients admitted to hospital for community acquired pneumonia: prospective cohort study / P.M. Lepper, S. Ott, E. Nuesch [et al.] // BMJ. — 2012. — Vol. 344. — e3397.

154. Serum IL-1ß and IL-17 Levels in Patients with COPD: Associations with Clinical Parameters / Y. Zou, X. Chen, J. Liu [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2017. — Vol. 12. — P. 1247-1254.

155. Shay, J.W. Telomeres and Aging / J.W. Shay // Curr. Opin. Cell Biol.

— 2018. — Vol. 52. — P. 1-7.

156. Short Telomere Syndromes Cause a Primary T Cell Immunodeficiency / C.L. Wagner, V.S. Hanumanthu, C.C. Talbot [et al.] // J. Clin. Investig. — 2018. — Vol. 128. — P. 5222-5234.

157. Short telomeres increase the risk of severe COVID-19 / A. Froidure, M. Mahieu, D. Hoton [et al.] // Aging (Albany NY). — 2020. — Vol. 12. — № 20. — P. 19911-19922.

158. Short telomeres, telomeropathy, and subclinical extrapulmonary organ damage in patients with interstitial lung disease / G. George, I.O. Rosas, Y. Cui [et al.] // Chest. — 2015. — Vol. 147. — № 6. — P. 1549-1557.

159. Shortened Leukocyte Telomere Length in Young Adults Who Use Methamphetamine / Y.F. Lin, P.Y. Chen, H.C. Liu [et al.] // Transl. Psychiatry. — 2021. — Vol. 11. — P. 519.

160. Shorter leukocyte telomere length is associated with adverse COVID-19 outcomes: A cohort study in UK Biobank / Q. Wang, V. Codd, Z. Raisi-Estabragh [et al.] // EBioMedicine. — 2021. — Vol. 70. — P. 103485.

161. Shorter leukocyte telomere length is associated with higher risk of infections: a prospective study of 75,309 individuals from the general population / J. Helby, B.G. Nordestgaard, T. Benfield [et al.] // Haematologica. — 2017. — Vol. 102. — № 8. — P. 1457-1465.

162. Shorter Telomere Length of T-Cells in Peripheral Blood of Patients with Lung Cancer / L. Yang, Y. Qian, T. Ding [et al.] // OncoTargets Ther. — 2016.

— Vol. 9. — P. 2675.

163. Shorter telomere lengths in patients with severe COVID-19 disease / R. Sanchez-Vazquez, A. Guio-Carrion, A. Zapatero-Gaviria [et al.] // Aging-Us. — 2021. — Vol. 13. — № 1. — P. 1-15.

164. Slusher, A.L. Inflamm-Aging Is Associated with Lower Plasma PTX3 Concentrations and an Impaired Capacity of PBMCs to Express HTERT Following LPS Stimulation / A.L. Slusher, T.M. Zuniga, E.O. Acevedo // Mediat. Inflamm. — 2019. — Vol. 2019. — P. 2324193.

165. S-Nitrosylation Drives Cell Senescence and Aging in Mammals by Controlling Mitochondrial Dynamics and Mitophagy / S. Rizza, S. Cardaci, C. Montagna [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115. — P. 3388-3397.

166. Stanley, S.E. The short and long telomere syndromes: paired paradigms for molecular medicine / S.E. Stanley, M. Armanios // Curr Opin Genet Dev. — 2015. — Vol. 33. — P. 1-9.

167. STING promotes NLRP3 localization in ER and facilitates NLRP3 deubiquitination to activate the inflammasome upon HSV-1 infection / W. Wang, D. Hu, C. Wu [et al.] // PLoS Path. — 2020. — Vol. 16. — № 3. — P. e1008335.

168. STING-dependent sensing of self-DNA drives silica-induced lung inflammation / S. Benmerzoug, S. Rose, B. Bounab [et al.] // Nature Communications — 2018. — Vol. 9. — № 1. — P. 5226.

169. Successful Treatment of Telomeropathy-related Interstitial Lung Disease with Immunosuppression and Danazol / D.C. Chambers, V.P. Lutzky, S.H. Apte [et al.] // Respirol. Case Rep. — 2020. — Vol. 8. — P. e00607.

170. Synergistic Effects of Electronegative-LDL- and Palmitic-AcidTriggered IL-1ß Production in Macrophages via LOX-1- and Voltage-Gated-Potassium-Channel-Dependent Pathways / P.Y. Chang, S.F. Chang, T.Y. Chang [et al.] // J. Nutr. Biochem. — 2021. — Vol. 97. — P. 108767.

171. Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans / P.S. Arunachalam, F. Wimmers, C.K.P. Mok [et al.] // Science. — 2020. — Vol. 369. — № 6508. — P. 1210.

172. Teixeira, M.Z. Telomere length: biological marker of cellular vitality, aging, and health-disease process / M.Z. Teixeira // Rev. Assoc. Med. Bras. — 2021.

— Vol. 67. — № 2. — P. 173-177.

173. Telomerase activity correlates with tumor aggressiveness and reflects therapy effect in breast cancer / A. Hoos, H.H. Hepp, S. Kaul [et al.] // Int J Cancer.

— 1998. — Vol. 79. — № 1. — P. 8-12.

174. Telomerase does not counteract telomere shortening but protects mitochondrial function under oxidative stress / S. Ahmed, J.F. Passos, M.J. Birket [et al.] // Journal of Cell Science. — 2008. — Vol. 121. — № 7. — P. 1046-1053.

175. Telomerase Reverse Transcriptase Ameliorates Lung Fibrosis by Protecting Alveolar Epithelial Cells against Senescence / T. Liu, F. Gonzalez De Los Santos, Y. Zhao [et al.] // J. Biol. Chem. — 2019. — Vol. 294. — P. 8861-8871.

176. Telomerase Treatment Prevents Lung Profibrotic Pathologies Associated with Physiological Aging / S. Pineiro-Hermida, C. Autilio, P. Martinez [et al.] // J. Cell Biol. — 2020. — Vol. 219. — P. e202002120.

177. Telomere Dysfunction Disturbs Macrophage Mitochondrial Metabolism and the NLRP3 Inflammasome through the PGC-1a/TNFAIP3 Axis / Y. Kang, H. Zhang, Y. Zhao [et al.] // Cell Rep. — 2018. — Vol. 22. — P. 3493-3506.

178. Telomere Dysfunction in Alveolar Epithelial Cells Causes Lung Remodeling and Fibrosis / R.P. Naikawadi, S. Disayabutr, B. Mallavia [et al.] // JCI Insight. — 2016. — Vol. 1. — P. e86704.

179. Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise / E. Sahin, S. Colla, M. Liesa [et al.] // Nature. — 2011. — Vol. 470. — № 7334. — P. 359-365.

180. Telomere length across different UIP fibrotic-Interstitial Lung Diseases: a prospective Greek case-control study / I. Tomos, A. Karakatsani, E.D. Manali [et al.] // Pulmonology. — 2022. — Vol. 28. — № 4. — P. 254-261.

181. Telomere length and genetic variant associations with interstitial lung disease progression and survival / C.A. Newton, J.M. Oldham, B. Ley [et al.] // Eur. Respir. J. — 2019. — Vol. 53. — № 4. — P. 1801641.

182. Telomere Length and Mitochondrial DNA Copy Number in Multidrug-Resistant Tuberculosis / L. Freimane, L. Barkane, V. Igumnova [et al.] // Tuberculosis. — 2021. — Vol. 131. — P. 102-144.

183. Telomere Length as an Indicator of the Robustness of B- and T-Cell Response to Influenza in Older Adults / K. Najarro, H. Nguyen, G. Chen [et al.] // J. Infect Dis. — 2015. — Vol. 212. — № 8. — P. 1261-1269.

184. Telomere Length Dynamics over 10-Years and Related Outcomes in Patients with COPD / E. Córdoba-Lanús, S. Cazorla-Rivero, M.A. García-Bello [et al.] // Respir. Res. — 2021. — Vol. 22. — P. 56.

185. Telomere Length in Newborns Is Associated with Exposure to Low Levels of Air Pollution during Pregnancy / R.H. Scholten, P. M0ller, Z.J. Andersen [et al.] // Environ. Int. — 2021. — Vol. 146. — P. 106202.

186. Telomere Length Regulates ISG15 Expression in Human Cells / Z. Lou, J. Wei, H. Riethman [et al.] // Aging. — 2009. — Vol. 1. — P. 608-621.

187. Telomere length, epidemiology and pathogenesis of severe COVID-19 / D. Tsilingiris, A. Tentolouris, I. Eleftheriadou [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. — 2020. — Vol. 50. — № 10. — P. e13376.

188. Telomere Shortening and DNA Damage in Culprit Cells of Different Types of Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease / A.A. Van Batenburg,

K.M. Kazemier, M.F.M. van Oosterhout [et al.] // ERJ Open Res. — 2021. — Vol. 7. — № 2. — P. 00691-2020.

189. Telomere Shortening and Its Association with Cell Dysfunction in Lung Diseases / A. Ruiz, J. Flores-Gonzalez, I. Buendia-Roldan, [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — Vol. 23. — № 1. — P. 425.

190. Telomere Shortening in Late-life Depression: A Potential Marker of Depression Severity / A.P. Mendes-Silva, E.L.M. Vieira, G. Xavier [et al.] // Brain Behav. — 2021. — Vol. 11. — P. e2255.

191. Telomere-length dependent T-cell clonal expansion: A model linking ageing to COVID-19 T-cell lymphopenia and mortality / J.J. Anderson, E. Susser, K.G. Arbeev [et al.] // EBioMedicine. — 2022. — Vol. 78. — P. 103978.

192. The Achilles'Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs / Y. Zhu, T. Tchkonia, T. Pirtskhalava [et al.] / Aging Cell. — 2015. — Vol. 14. — p. 644-658.

193. The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases / A. Decout, J.D. Katz, S. Venkatraman [et al.] // Nature Reviews Immunology. — 2021. — Vol. 21. — № 9. — P. 548-569.

194. The DNA inflammasome in human myeloid cells is Initiated by a sting-cell death program upstream of NLRP3 / M.M. Gaidt, T.S. Ebert, D. Chauhan [et al.] // Cell. — 2017. — Vol. 171. — № 5. — P. 1110-1124.

195. The Extent of Inflammatory Cell Infiltrate and Fibrosis in Lungs of Telomere- and Surfactant-Related Familial Pulmonary Fibrosis / A.A. Van Batenburg, M.F.M. van Oosterhout, S.N. Knoppert [et al.] // Front Med (Lausanne). — 2021. — Vol. 8. - P. 736485.

196. The Fetal Programming of Telomere Biology Hypothesis: An Update. Philos / S. Entringer, K. de Punder, C. Buss [et al.] // Trans. R. Soc. B Biol. Sci. — 2018. — Vol. 373. — P. 20170151.

197. The glycemic gap and 90-day mortality in community-acquired pneumonia. A prospective cohort study / A.V. Jensen, G. Baunbœk Egelund, S. Bang Andersen [et al.] // Ann ATS. — 2019. — Vol. 16. — P. 18-26.

198. The Maintenance of Telomere Length in CD28+ T Cells During T Lymphocyte Stimulation / E. Huang, E. Tedone, R. O'Hara [et al.] // Sci. Rep. — 2017. — Vol. 7. — P. 6785.

199. The microbiome in respiratory medicine: current challenges and future perspectives / R. Faner, O. Sibila, A. Agusti [et al.] // Eur Respir J. — 2017. — Vol. 49. — P.1602086.

200. The MUC5B Promoter Polymorphism and Telomere Length in Patients with Chronic Hypersensitivity Pneumonitis: An Observational Cohort-Control Study / B. Ley, C.A. Newton, I. Arnould [et al.] // Lancet Respir. Med. — 2017. — Vol. 5. — P. 639-647.

201. The Nexus Between Telomere Length and Lymphocyte Count in Seniors Hospitalized With COVID-19 / A. Benetos, T.P. Lai, S. Toupance [et al.] // J. Gerontol. Ser. A. — 2021. — Vol. 76. — P. 97-101.

202. The Role of Bacteria in the Pathogenesis and Progression of Idiopathic Pulmonary Fibrosis / P.L. Molyneaux, M.J. Cox, S.A.G. Willis-Owen [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2014. — Vol. 190. — P. 906-913.

203. The Role of CD28 in the Prognosis of Young Lung Adenocarcinoma Patients / D. Sun, L. Tian, T. Bian [et al.] // BMC Cancer. — 2020. — Vol. 20. — P. 910.

204. The Senescence-Associated Secretory Phenotype: The Dark Side of Tumor Suppression / J.P. Coppé, P.Y. Desprez, A. Krtolica [et al.] // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. — 2010. — Vol. 5. — P. 99-118.

205. The untwining of immunosenescence and aging / W. Xu, G. Wong, Y.Y. Hwang [et al.] // Seminars in Immunopathology. — 2020. — Vol. 42. — № 5. — P. 559-572.

206. Tissue-Specific Ultra-Short Telomeres in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / H. Cagsin, A. Uzan, O. Tosun [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2020. — Vol. 15. — P. 2751-2757.

207. Transcriptomic signatures in sepsis and a diferential response to steroids. From the VANISH randomized trial / D.B. Antclife, K.L. Burnham, F. Al-Beidh [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. — 2019. — Vol. 199. — P. 980-986.

208. Treatment with the BCL-2/BCL-XL Inhibitor Senolytic Drug ABT263/Navitoclax Improves Functional Hyperemia in Aged Mice / S. Tarantini, P. Balasubramanian, J. Delfavero [et al.] // GeroScience. — 2021. — Vol. 43. — P. 2427-2440.

209. Type I Interferon Signaling Controls the Accumulation and Transcriptomes of Monocytes in the Aged Lung / S.S. D'Souza, Y. Zhang, J.T. Bailey [et al.] // Aging Cell. — 2021. — Vol. 20. — P. e13470.

210. Urban Air Pollution Particulates Suppress Human T-Cell Responses to Mycobacterium Tuberculosis / O. Ibironke, C. Carranza, S. Sarkar [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2019. — Vol. 16. — P. 4112.

211. Vieri, M. Treatment of Telomeropathies / M. Vieri, T.H. Brümmendorf, F. Beier // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2021. — Vol. 34. — P. 101282.

212. Virus-induced senescence is a driver and therapeutic target in COVID-19 / S. Lee, Y. Yu, J. Trimpert [et al.] // Nature. — 2021. — Vol. 599. — № 7884.

— P. 283-289.

213. Waterer, G. Community-acquired pneumonia: genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, and metabolomics / G. Waterer // Semin Respir Crit Care Med. — 2012. — Vol. 33. — P. 257-265.

214. Weng, N.P. Telomeres and immune competency / N.P. Weng // Curr. Opin. Immunol. — 2012. — Vol. 24. — № 4. — P. 470-475.

215. Wu, J.X. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids / J.X. Wu, Z.J. Chen // Annual Review of Immunology. — 2014. — Vol. 32.

— № 32. — P. 461-488.

216. Zhang, Y.Z. A Genomic Perspective on the Origin and Emergence of SARS-CoV-2 / Y.Z. Zhang, E.C. Holmes // Cell. — 2020. — Vol. 181. — P. 223-227.