Клинико-диагностические критерии терапии цитостатиками больных с миастенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Сергеева, Татьяна Васильевна

• Сергеева, Татьяна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергеева, Татьяна Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенетические особенности, критерии* диагностики, классификация, основные направления в терапии миастении.

1.2. Использование цитостатических препаратов в иммунокоррекции при миастении.

1.3. Моделирование как способ отбора пациентов для проведения терапии, регулирования дозы, прогнозирования результатов лечения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинико-неврологический метод.

2.2.2. Иммунологические методы.

2.2.2.1. Определение антител к скелетной мускулатуре.

2.2.2.2. Определение антител к ацетилхолиновым рецепторам.

2.2.3. Электронейромиографический метод.

2.2.4. Метод компьютерной томографии средостения.

2.2.5. Использование метода математического моделирования при проведении терапии иммунодепрессантом с цитотоксической активностью азатиоприном.

2.2.6. Методика оценки качества жизни «SF-36 health status survey».

2.2.7. Метод статистической обработки результатов измерений.

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ ИММУНОДЕПРЕССАНТОМ

С ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ АЗАТИОПРИНОМ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ МИАСТЕНИИ.

ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ НОВЫМ СИНТЕТИЧЕСКИМ ИММУНОДЕПРЕССАНТОМ ТИМОДЕПРЕССИНОМ. СХЕМЫ ТЕРАПИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические критерии терапии цитостатиками больных с миастенией»

Актуальность работы.

Одними из* средств* патогенетической терапии миастении являются иммунодепрессанты с цитототоксической активностью из подгрупп антиметаболитов и алкилирующих препаратов, к которым относятся метотрексат, азатиоприн; циклофосфамид, циклоспорин А (Гехт Б. М;, Ильина Н: А., 1982; Шток В. Н:, 2000). Данная группа препаратов или их комбинация с кортикостероидами являются' препаратами^ выбора при генерализованной; или. бульбарной форме миастении;, неэффективности- или непереносимости кортикостероидов, а также в тех случаях, когда побочные эффекты монотерапии стероидами.не позволяют достигнуть эффекта.

Известно;. что; механизмом действия иммуно депрессантов с цитотоксической активностью' является1 подавление иммунных, реакций организма,1 а; именно антителообразование и реакции гиперчувствительности замедленного типа . (Кремнева. В. Ф., Ушкалова. Е.А., 1985; Дейл М. М., Формен Дж. К., 1998).

С другой стороны, известно, что,, несмотря; на наличие положительных эффектов применения цитостатиков,. они обладают значительным спектром побочных действий, связанных с блокадой митотического деления клеток,-обладающей высокой* пролиферативной активностью, в том числе- клеток костного мозга (Кремнева В. Ф., Ушкалова Е. А., 1985; Дейл М. М., Формен Дж. К., 1998; Михайлов И. Б., 2001). При этом самым серьезным недостатком упомянутых препаратов является их способность; вызывать гипоплазию кроветворения (Гольдберг Д. И., Гольдберг Е. Д., 1973; Абдулкадыров K. M., Бессмельцев С. С., 1995; Шиффман Ф. Д., 2000). В настоящее время считается, что в целях уменьшения побочных эффектов желательно: применение иммунодепрессантов, не влияющих на процесс кроветворения. Однако пока, такие препараты не найдены, поэтому в современной' неврологии вынуждены применять иммунодепрессанты, существенным недостатком^ которых являются побочные действия; в частности — гипоплазия кроветворения.

Обозначенное противоречие между необходимостью решения*, задачи терапии и неизбежностью побочных- эффектов^ создает несогласованность между целями < и результатами- терапии. С .однош стороны, цитостатики используются при терапии больных, с тяжелыми формами миастении, резистентных к другим лекарственным-средствам", с другой*— применение этой группы препаратов способствует развитию гипоплазии кроветворения;

На практике нередко возникают ситуации, когда врач, назначая цитостатики, не может быть? уверен- в том, что пациенты в силу своего физического состояния (выраженная мышечная; слабость или утомляемость) или удаленности лабораторной^ службыч будут регулярно^ И' аккуратно выполнять рекомендации по контролю форменных элементов1 крови в процессе лечения. Возникает противоречивая »ситуация: с одной'стороны, врачу по* опыту известно, что адекватного лабораторного контроля* проводиться не будет, а1С другой, — следуя-показаниям, он должен назначить цитостатики.

Указанное противоречие может быть решено путем расширения сети лабораторных учреждений, что в настоящее время* сопряжено со значительными экономическими трудностями, либо создания' метода, применение которого- позволяет прогнозировать изменения состояния больного.

Еще в 1988 году высказано опасение по поводу применения-цитостатиков, основанные на том, что критериев, применением которых можно с достаточной для терапевтических целей, точностью выполнить прогноз.негативного влияния цитостатиков не существует (Баркаган - С., 1988). Напечатанные данные продолжают оставаться актуальными и в-наши дни, так как за последние годы, упомянутые критерии в мировой медицинской практике не найдены. Противоречивость ситуации требующей разрешения, обусловливает необходимость выполнения научного исследования по объективизации, оценок результатов применения'цитостатиков в терапии больных с миастенией'и поиск новых препаратов, не имеющих побочных эффектов, обладающих специфическим, действием на- иммунную систему. Исходя из выше изложенного, данную тему следует считать актуальной. Цель исследования I

Оптимизация- применения цитостатиков4 на основании1 клинико-неврологических и, иммунологических критериев, использования модели прогноза развития гипоплазии кроветворения для повышения эффективности терапии-при различных формах,миастении. Задачи исследования

1. Изучить влияние применения иммунодепрессанта с цитотоксической активностью азатиоприна на клинические и иммунологические показатели при различных формах.миастении.

2. Определить возможность, применения математической модели прогноза развития* гипоплазии кроветворения при, лечении- больных с миастенией с использованием азатиоприна.

3: Провести анализ клинических результатов* применения* математической модели гипоплазии1 кроветворения при лечении больных с миастенией с использованием азатиоприна.

4. Изучить клинические и иммунологические эффекты (влияние на антитела к скелетной мускулатуре и к ацетилхолиновым рецепторам) нового синтетического иммунодепрессанта тимодепрессина. Разработать схемы лечения-этим препаратом больных с разными» формами миастении.

Научная новизна исследования 1. Разработана дифференцированная терапия цитостатическим препаратом азатиоприн различных форм миастении. Проведена оценка его эффективности на основании клинических и иммунологических критериев определения показателей антител к скелетной мускулатуре. Впервые предложена математическая модель, применение результатов, которой позволяет выполнить прогноз гипоплазии кроветворения на различных этапах лечения азатиоприном. (Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования' развития гипоплазии кроветворения при цитостатической терапии больных иммуноопосредованными заболеваниями нервной» и мышечной систем» №2330284 от 27.07.2008.)

2. Разработаны^ показания1 к применению и* схемы лечения новым синтетическим-' пептидным иммунодепрессантом тимодепрессином, показана его эффективность при миастении.

Практическая значимость работы

Разработаны подходы к дифференцированной терапии« генерализованной миастении различными цитостатическими препаратами, влияющими на различные иммунные процессы при миастении. Предложены схемы лечения азатиоприном и тимодепрессином при различных формах миастении, профилактика* осложнений при проведении терапии. Основные положения, выносимые на защиту

1. В качестве иммунологического контроля при лечении азатиоприном может быть использовано определение показателей АСМ.

2. Математическая модель прогноза развития гипоплазии, кроветворения может быть использована для контроля терапии азатиоприном:

3. Цитостатический препарат азатиоприн может быть использован для лечения при всех формах миастении.

4. Новый синтетический пептидный иммунодепрессант тимодепрессин л влияет на клинические и иммунологические показатели при миастении и может быть использован для повышения эффективности терапии. Внедрение результатов исследования

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической* и экспериментальной медицины-2008» (г. Санкт-Петербург, май 2008 г.).

Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования; а также неврологического отделения СПб ГУЗ «Александровская больница» и неврологического! отделения- № 2 РМПБ № 2.

Личный вклад автора в проведение исследования, t "

Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы, по* изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Автор-осуществляла- курирование большинства пациентов (75,0%), сбор,- анализ клинической информации и результатов применения дополнительных методов исследования, в том; числе получение образцов'сывороток для определения

ACM, ААХР; в ходе обследования больных (доля участия 100%), f статистическую обработку результатовшзмерений (доля участия, 70%). Автору принадлежит идея разработки математической!- модели для вычисления прогноза развития гипоплазии кроветворения при использовании цитостатиков. Автор впервые использовала новый пептидный' иммунодепрессант тимодепрессин- в лечении больных с миастенией: разработана схема лечения тимодепрессином при различных формах миастении. Проведен контроль эффективности тимодепрессина и эффективности азатиоприна на основании данных клинико-неврологических, биохимических, иммунологических исследований и математического моделирования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК России, получен патент на изобретение RU 2330284 С2, МПК(51) G 01 N 33/48 (2006/01).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, представленных в двух разделах, выводов, заключения, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 15 рисунками. Библиографический список содержит 136 источников: 77 отечественных и 59 зарубежных.

II1

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Сергеева, Татьяна Васильевна

ВЫВОДЫ

1. На основании клинических и лабораторных данных подтверждено, что азатиоприн является эффективным препаратом для терапии больных с различными формами миастении. Длительный прием азатиоприна достоверно усиливает эффективность лечения (выявлена отрицательная корреляционная связь между длительностью лечения и степенью тяжести заболевания по классификации MGFA: г = -0,47).

2. Повышение уровня АСМ у больных с тяжелыми формами миастении служит дополнительным показанием к назначению цитостатической терапии. Одним из критериев эффективности лечения азатиоприном может служить снижение уровня титра АСМ в процессе терапии (р < 0,01).

3. Применение математической модели прогноза развития гипоплазии кроветворения позволяет провести коррекцию доз азатиоприна с целью предотвращения развития побочных эффектов.

4. Установлено, что тимодепрессин является эффективным, не дающим осложнений препаратом при лечении пациентов с различными формами миастении. Наибольший терапевтический эффект отмечается при генерализованном варианте заболевания. Не выявлено статистически достоверного снижения уровня АСМ и ААХР в процессе лечения, оценка результатов которого требует более длительного срока использования препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В обследование больных с миастенией должно включаться определение антител к скелетной мускулатуре с целью дополнительной характеристики тяжести состояния и дополнительного критерия для назначения длительной иммуносупрессивной терапии. Рекомендуется динамическое исследование уровня антител к скелетной мускулатуре в процессе терапии для контроля ее эффективности не ранее чем через 4 месяца после начала лечения. 2. Разработанный нами «Способ прогнозирования развития гипоплазии кроветворения при цитостатической терапии больных иммуноопосредованными заболеваниями нервной и мышечной систем» (авторское свидетельство № 2330284 от 27 июля 2008 г.) может быть предложен для использования в практической неврологии. При назначении азатиоприна для патогенетической терапии миастении, кроме проведения клинического и биохимического анализов крови, рекомендуется использовать метод прогноза развития гипоплазии кроветворения с целью предотвращения развития побочных эффектов при длительной терапии. Это имеет большое практическое значение, особенно у пациентов с тяжелыми формами заболевания и ограниченной возможностью передвижения. Данный метод может быть использован для создания специальных компьютерных программ. 3. В схему лечения больных с миастенией, кроме АХЭП, рекомендуется включать новый синтетический пептидный иммунодепрессант тимодепрессин, как препарат, не оказывающий побочных действий и доказавший свою эффективность.

94

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергеева, Татьяна Васильевна, 2009 год

1. Абдулкадыров K.M. Апластическая анемия' / К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев. — СПб.: Наука — Издательство KN, 1995. — 232 с.

2. Алексеева Т. М. Идиопатические воспалительные миопатии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. М. Алексеева. — СПб., 2008. — 46 с.

3. Алексеева Т. М. ■ Клинико-патогенетические особенности и дифференцированная терапия идиопатических воспалительных миопатий / Т. М. Алексеева // Врач. — 2008. — № 4. — С. 6-10.

4. Баранов В. В. Оптимизация диагностики и лечения миастении (клинико-иммуногенетические исследования): дис. . канд. мед. наук: 14.00.13 / В. В. Баранов; СПбМАПО. — СПб., 2003. — 185 с.

5. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы / 3. С. Баркаган. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.

6. Бейли Н. Математика в медицине и биологии / Н. Бейли.— М.: Мир, 1970. —326 с.

7. Харченко В. П. Болезни вилочковой железы / В. П. Харченко, Д. С. Саркисов, П. С. Ветшев и др. — М.: Триада-Х, 1998. — 232 с.

8. Ветшев П. С. Диагностика, хирургическое лечение и прогноз его результатов у больных генерализованной миастенией: автореф. дис. д-ра мёд. наук / П. С. Ветшев. — М., 1991. — 32 с.

9. Внутренние болезни. В 10 книгах: пер. с англ.— Книга 10 / под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина, 1997. —496 с.

10. Гаврилов О. К. Депрессии кроветворения / О. К. Гаврилов, Ф. Э. Файнштейн, Н. С. Турбина. — М.: Медицина, 1987. — 256 с.•. '■'.■• ■ .'95. ' . i' ■ . ■ "' ; • • '

11. Гаджиев С. А. Диагностика и хирургическое лечение миастении/ С. А. Гаджиев; JT. В. Догель, В. Л. Ваневский.—Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1971. —255 с.

12. Гехт Б. М. Миастения и другие формы патологической мышечной утомляемости (клиника и патогенез): автореф. дис. . д-ра мед. наук ./ Б. М. Гехт. — М., 1961. — 35 с. ,

13. Гехт Б. М. Теоретическая и клиническая электромиография / Б. М. Гехт. — 'Л.: Наука; 1990; — 229 с. — («Фундаментальные науки — медицине»).

14. Гехт Б. М. Нервно-мышечные болезни / Б. М. Гехт, Н. А. Ильина. -— Ш: Медицина, 1982.—352 с.

15. Гмурман В. Е. Теория вероятностей; и математическая- статистика. — 5-е изд., перерабги доп. / В. Е. Гмурман. — Mi: Высшая школа, 1977. — 479 с.

16. Гольдберг Д. И. Атлас микрофотограмм костного мозга при острой лучевой болезни и действии цитостатических препаратов / Д. И; Гольдберг, Е. Д; Гольдберг. — М.: Медицина,.1973. — 142 с:

17. Гордадзе Н. Г. Влияние циклофосфамида на проводящую систему сердца / Н. Г. Гордадзе // Хим.-фарм. журн. — 2002: — № 1. — G. 3-4.

18. Демидович Б. П. Основы вычислительной математики / Б. П. Демидович, И. А. Марон. — 3-е изд., испр. — М;: Наука, 1966. — 664 с.

19. Дулов В. Г. Математическое моделирование в современном , естествознании: учебное пособие / В.Г.Дулов, В: А. Цибаров; под ред. чл.-кор.РАН В.Г. Дулова —СПб.: изд-воСПбГУ, 2001. —244 с. .

20. Дьяконов В. П. Справочник по системе символьной математики DERIVE / В. П. Дьяконов. — М.: СК Пресс, 1998; — 236 е., ил.

21. Жиряков О. А. Изучение развития патологического процесса и возможностей его патогенетической коррекции у больных миастенией на основе компьютерного анализа: автореф. дис. . канд. биол. наук / О. А. Жирков. — М., 1987. — 28 с.

22. Жулев Н. М. Миастения у детей и подростков / Н. М. Жулев, В. С. Лобзин, Л. Н. Дементьева. — СПб.: Издательство СПбМАПО, 1999. — 209 с.

23. Жулев Н. М. Миастения у детей и подростков / Н. М. Жулев, В. С. Лобзин, Л. Н. Дементьева. — СПб.: Издательство СПбМАПО, 1999. — 209 с.

24. Змушко Е. И. Медикаментозные осложнения / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров. — СПб.: Питер, 2001. — 448 с.

25. Змушко Е. И. Клиническая иммунология / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров, Ю. А. Митин. — СПб.: Питер, 2001. — 574 с.

26. Иванов А. И. Аналитическая модель панцитопении / А. И. Иванов, Т. В. Сергеева // Труды Городской многопрофильной больницы № 2. — СПб., 2003. — С. 32^41.

27. Иванов А. И. Развитие аналитической модели панцитопении / А. И. Иванов, Т. В. Сергеева // Труды Городской многопрофильной больницы № 2. — СПб., 2003. — С. 41—48.

28. Иммуносупрессивная терапия: пер. с нем. / под ред. Д. Нелиуса. — М.: Медицина, 1984. — 288 с.

29. Калиткин Н. Н. Численные методы. Главная редакция физико-математической литературы издательства / Н. Н. Калиткин. — М.: Наука, 1978. — 511 с.

30. Камышников В. С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: в 2 т. / В. С. Камышников.— Т. 1. — 2-е изд. — Минск: Интерсервис, 2003. — 495 с.

31. Карабанович А. К. . Характеристика монооксигеназнойсистемы печени при действии: некоторых иммунодепрессантов: автореф. дисс. . канд. мед. наук / А. К. Карабанович: — Ташкент, 1991. -— 20 с.

32. Компьютерные модели и прогресс медицины.— М.: Наука, 2001.— 300 с.— (Серия «Кибернетика: неограниченные возможности и возможные ограничения»).

33. Кремнева В. Ф. Фармакология иммунодепрессивных средств с интернациональной номенклатурой / В: Ф. Кремнева, Е. А. Ушкалова.— М.: изд-во УДН, 1985. — 33 с. :

34. Кудрявцева Г. В. Надежность и качество ферментативных функциональных систем: учебное пособие / F. В. Кудрявцева,

35. B. И. Шишкин. — СПб- изд-во СПбГУ, 1996. — 61 с.

36. Линник Ю. В. Метод наименьших квадратов и основы математико-статистической теории обработки наблюдений / Ю. В. Линник. —2-е изд., доп. и испр. — М^:Тос. изд-во физ.-мат.,лит-ры, 1963. — 349 с.

37. Лобзин В. С. Миастения / В. С. Лобзин. — Л.: Медгиз, 1960. — 155 с.

38. Лобзин B. C. Радионуклеидное исследование вилочковой железы у больных миастенией / В. С. Лобзин, В. С. Видении, В. Н. Кондратьев // Журн. невропатол. и психиатр. — 1983. —№11. — С. 1745-1650.

39. Лобзин--В;С.Сцинтиграфияи¡ сканирование вилочковой железы у больных; миастенией: / В: С. Лобзин, В. С. Видении, В. Н. Кондратьев // Актуальные вопросы рентгенологии: — Л.: BMA, 1981. — С. 90-91.

40. Лобзин В. С. Диагностика и лечение миастении: уч. пос: для врачей-слушателей / В. С. Лобзин; Л; А. Сайкова, JI. А. Полякова. — Л., 1984. — 40 с.

41. Лобзин В. G. Восстановительная^ и корригирующая терапия нервно-мышечных заболеваний: уч. пос. для врачей-слушателей / В. С. Лобзин, Л. Ал Майкова, Л/А;,Полякова, Л/Н: Садовая:— Л1, 19881—18 с.

42. Марчук Г. И. Математическая модель процесса кроветворения / К. И. Марчук. Н. В! Перцев.—1 Новосибирск: Вычислительный центр СО: АН СССР, 1980. —43 с.

43. Математический'энциклопедический словарь / гл. ред. Ю: В. Прохоров. — М. : Сов. энциклопедия, 1988. — 847 с. ,

44. Насонова В. А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний /

45. В. А. Насонова, Я. А. Сигидин; АМН СССР. — М.: Медицина, 1985. — 288 с.

46. Неврология. Справочник практического врача. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 784 с.

47. Неретин В. Я. Иммунопатология и иммунокоррекция миастении / В. Я. Неретин, А. В. Кильдюшевский, В. В. Агафонов и др. // Альм, клин. мед. — 2001. — № 4. — С. 230-234.

48. Hey Строева Ю. А. Выявление аутоантител к скелетной мускулатуре методом непрямой иммунофлюоресценции у больных миастенией / Ю. А. Неустроева, С. В. Лапин, Арег А. Тотолян и др. // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8, № 2-3. — С. 231'.

49. Нисевич Н. И. Математическое моделирование вирусного гепатита / Н. И. Нисевич, Г. И. Марчук, И. И. Зубикова, И. Б. Погожев.— М.: Наука, 1981. —352 с. "

50. Патологическая анатомия. Курс лекций: учебное пособие / под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1990. — 640 с.

51. Патологическая анатомия.' Курс лекций: учебное пособие / под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 2003. — 640 с.

52. Поверенный А. М. Геморегуляторые синтетические пептиды / А. М. Поверенный, Ю. Е. Виноградова, В. И. Дейгин // Терапевтический архив. — 2000. — № 7. — С. 74-76.

53. Половко А. М. Derive для студента / А. М. Половко. — СПб.: БХВ-Петербург, 2005. — 352 с.

54. Прикладная иммунология / под ред. А. А. Сохина, Е. Ф. Чернушенко. — Киев: Здоровье, 1984. — 320 с.

55. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. — М.: Мир, 1991. — 328 с.

56. Смирнова О. А. Математическое моделирование динамики основных жизненно важных систем. организма облученных млекопитающих : автореф. дис. д-ра физ.-мат. наук / О. А. Смирнова. — М'., 1992. ;— 48"с. ' ' ., • ' '

57. Токин И. Б. Методы математического моделирования некоторых функций печени: 'методические указания / И; Б. Токин, С. В. Жуланов, К. В. Кустов, Г. Ф. Филимонова. — СПб. : Изд-во СПбТУ, 1993. — 33 с.

58. Токин И. Б. Ртуть. Биологическое действие и математические модели метаболизма : методические указания. / И. Б. Токин, 11. А. Смирнова, Г. Ф. Филимонова: — СПб-.Изд-во СПбТУ; 19941 —32 с.

59. Хутиев Т. В. Управление физическим состоянием организма. Тренирующая терапия / Т. В. Хутиев, Ю. Г. Антомонов, А. Б. Котова, О;Т. Пустовойт.—М.: Медицина, 1991. — 256 с.

60. Цинзерлинг Н. В. Клинико-иммунологические и нейроэндокринные особенности течения генерализованной>формы миастении: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. В. Цинзерлинг. — СПб., 2008. — 22 с.

61. Чернецкий В. И. Математическое моделирование динамических систем / В. И. Чернецкий. —Петрозаводск: Петрозаводский гос. ун-т, 1996. — 432 с.

62. Шарапов Н. Б. Тактика хирургического лечения больных миастенией и объемным поражением вилочковой железы / Н. Б. Шарапов, В. Е. Загайпов,

63. A. И. Никитенко и др. // Нижегородский мед. журнал. — 2000: — № 4. — С. 3639.

64. Шиффман Ф. Д. Патофизиология крови: nepi с англ. / Ф. Д. Шиффман. — М. — СПб.: Издательство БИНОМ — Невский диалект, 2000. — 448 с.

65. Шток В. Н. Фармакотерапия в неврологии: практическое руководство /

66. B. Н. Шток.— 2-е изд., перераб. и испр.— М.: Мед. информ. агентство; 2000. —301 с.

67. Шток В. Н. Фармакотерапия в неврологии: справочник / В. Н Шток. — М.: Медицина, 1995. — 224 с.

68. Ярилин А. А. Тимодепрессин. Иммуномодулирующее действие in vivo и in vitro / А. А. Ярилин, В. И. Дейгин; О.- В. Семина и др. // Тез. докл. X Юбилейного российского национального конгресса «Человек и лекарство». — 2002. — С. 14-24.

69. Arimori S. Idiopathic hypoplastic anemia: a follow upstudies on treatment and prognosis of our 122 cases? / S. Arimori, J. Nakata, T. Okishi, K. Tanasugi // Acta Haematol. Jap. — 1973. — Vol. 36, № 11. — P. 3-10.

70. Beekman R. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients / R. Beekman, J. B. Kuks, H. J. Oosterhius // J. Neurol. — 1997.— Vol: 244. —P. 112-118.

71. Bonifati D. M. Long-term cyclosporine treatment in a group ' of severe myasthenia gravis patients / D. M. Bonifati, C. Angelini // J. Neurol. — 1997; — Vol. 244. — P. 542-547. ' .

72. Bromberg M B. Randomized trial of azathioprine or prednisolone for initial . .immunosupressive treatment of myasthenia gravis / M. B. Bromberg, J. J. Wold, D. A. Forshew et al. // J. Neurol Sci.— 1997.- -Vol. 150(1). —P. 59-62.

73. Czaplinski A. Actual aspects of myasthenia gravis treatment / A. Czaplinski, A. J. Radziwill, A. J. Steck // Pol. Merkuriusz Lek. — 2003.— Vol. 14 (8).— P. 256-260.

74. Deymeer F. Clinical comparison of anti-MuSK- vs anti-AChR-positive and seronegative myasthenia gravis / F. Deymeer, O. Gungor-Tuncer, V. Yllmaz et al. // Neurology. — 2007. — Vol. 68. — P. 609-611.

75. Edan G. Experience with intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis: a review / G. Edan, F. Landgraf // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 1994. — Vol. 57, suppl. — P. 55-56.

76. Eisensehr J. Myasthenia Gravis, opportunistic cytomegaiovirus infection after long-term1 azathiooprine terapy / J. Eisensehr, U. Buttner, T. N. Witt, K. von Appen, S. Spuler // Nerrenazt. — 1999. — Vol. 70 (10). — P. 924-926:

77. Foroozan R. Ocular myasthenia gravis and inflammatory bowel disease: a case report and literature review / R. Foroozan, R. Sambursky // Br. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 87. — P. 1186-1187.

78. Fujii Y. Antibody to acetylcholine receptor in miasthenia gravis: production by lymphocytes from thymus of thymoma / Y. Fujii, Y. Monden, K. Nakahara et al. // Neurology. — 1984. — Vol. 34. — P. 1182-1186.

79. Gajdos P. Treatment of myasthenia: role of corticoids and immunosupressive agents / P. Gajdos // Presse Med.— 1999.— Vol. 28 (11). — P. 587-589.

80. Gajdos P. Clinical trial of plasma exchange and- high — dose intravenouse immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group / P. Gajdos, S. Chevret, B. Clair et al. // Ann. Neurol. — 1997. — Vol. 41. — P. 789796.

81. Harvey A. The electromiogramm in myasthenia gravis / A. Harvey, R. Masland // Bull. Johns Hopk. Hosp. — 1941. — Vol. 69. — P. 1-13.

82. Harvey J. S. Azathioprine does not induce gene mutations in not-target organs for tumorigenicity / J. S. Harvey, C. S. Smith, A. M. Lynch, R. W. Rees // Environ, and Mol. Mutagenes. — 2000. — Vol. 35, suppl. 31. — P. 28.

83. Jaretzki A. «Myasthenia gravis» Recommendation for clinical research standardsf

84. A. Jaretzki et al. // Neurologi. — 2000. — Vol. 55. — P. 16-23.

85. Juel V. C. Autoimmune myasthenia Gravis: recommendation for treatment and immunologic modulation / V. C. Juel, J. M. Massey // Curr. Treat. Options Neurol. — 2005. — Vol. 7 (1). — P. 3-14.

86. Lang B. Autoantibodies in neuromuscular autoimmune disoders / B. Lang, N. Willcox // Expert Rev. Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 2 (2). — P. 293-307.

87. Lanska D.J. Diagnosis of thymoma in a myasthenics using anti-striated muscle antibodies: predictive value and gain in diagnostic certainty / D. J. Lanska // Neurology. — 1991. — Vol. 41. — P. 520-524.

88. Massey J: M. Treatment of acquired myasthenia gravis / J. M. Massey // Neurology, 1997. — Vol. 48, suppl. 5. — P. 46-51.

89. Masuda M. Pure red cell aplasia with thymoma : Evidence of T-cell clonal disorder / M. Masuda, Y. Arali, T. Okamura, H. Mizoguchi // Amer. J. Hematol. — 1997. — Vol. 54, № 4. — P. 324-328.

90. Meel. Paine M. Immunotherapy of ocular myasthenia gravis reduces conversion to generalized myasthenia gravis / M. Meel. Paine; E. Byrne, J: King et al. // J. Neuroophthalmol.— 2003.—Vol. 23 (4). — P! 251-255.

91. Mertens H. G. The • treatment of severe myasthenia gravis with immynosupressive agents / H. G. Mertens, F. Balzereit, M. Leipert // Eur. Neurol. — 1969.' —Vol.2: —P. 321-329.

92. Nicolle M. W. Miashtenia Gravis / M. W. Nicolle // The neurologist. —2002. —Vol. 8, № 1. —P. 2-21.

93. Miller R. G. Prednisone — induced'worsening of neuromuscular function in myasthenia gravis / R. G. Miller, H. S. Milner-Brown, A. Mirka // Neurology 1986. — Vol. 36. — P. 729-732.

94. Miller R. G. Antibody — negative acquired myasthenia gravis: successful therapy with plasma5 exchange letter. / R. G. Miller, H. S. Milner-Brown, P. C. Dau // Mascle Nerve. — 1981. — Vol. 4. — P. 255.

95. Myasthenia-Gravis-Clinical Study Group. A randomized clinical trial comparing prednisone and azathioprine in myasthenia gravis. Results of the second interium analysis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1993 — Vol. 56. — P. 1157—1163.

96. Newsom-Davis J. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome / J. Newsom-Davis // Semin. Neurol. —2003. — Vol. 23 (2). — P. 191-198.

97. Newsom-Davis J. Immunological abnormalities in myasthenia gravis I

98. J. Newsom-Davis, N. Willcox, A. Vincent // Neuroimmunology / P. O. Behan, F. Spreafica (eds.). — N. Y.: New York Raven Press, 1984. — P. 275-284.

99. Oosterhius H. J. Anti-acetylcholine receptor antybody in myasthenia gravis. Clinical and serological follow-up of individual patient / H. J'. Oosterhius, P. C. Limburg, E. Hummel-Tappel et al. // J. Neurol. Sci.— 1958.— Vol. 58.— P. 371-385.

100. Osserman K. E. Myastenia Gravis / K. E. Osserman. — N. Y.: Grune & Stratton, 1958.—P. 1-340.

101. Palace J: A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group / J. Palace,

102. J. Newsom-Davis, B. Lecky //Neurology. — 1998. — Vol. 50 (6). — P. 1778-1783.

103. Richman D. P. Treatment of autoimmune myasthenia Gravis / D. P. Richman, M. A. Agius // Neurology. — 2004. — Vol. 63 (6). — P. 1138-1139.

104. Richman D. P. Treatment of autoimmune myasthenia gravis / D. P. Richman, M. A. Agius //Neurology. — 2003. — Vol. 61. — P. 1652-1661.

105. Rowland L. P. Controversies about treatment of myasthenia gravis / L. P. Rowland // J. Neurol. Psychiatry. — 1980. — Vol. 43. — P. 644-659.

106. Sanders D. B.The treatment of patients with myasthenia gravis / D. B. Sanders, C. Scoppetta // Neurol. Clin. — 1994. — Vol. 12. — P. 343-369.

107. Sano M. Enzyme immunoassay of anti-human acetylcholine receptor autoantibodies in patients with myastenia gravis reveals correlation with striational autoantibodies / M. Sano, V. A. Lennon // Neurology.— 1993.— Vol. 43, issue 3. —P. 553-578.

108. Skie G. O. Ryanodine receptor antibodies in myasthenia gravis: epitope mapping and effect on calcium release in vitro / G. O. Skie, A. Mygland, S. Treves et al. // Muscle&Nerve. — 2003. — Vol. 27*. — P. 81-89.

109. Tindall R. S. A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis / R. S. Tindall, J. T. Phillips, J. A. Rollins et al. // Ann. NY Acad. Sci. — 1993. — Vol.681. —P. 539-551.

110. Vallet B. Myasthenia, gravis and steroid-induced myopathy of the respiratory muscles / B. Vallet, F. Fourrier, J. F. Hurtevent et al: // Intensive Care Med. — 1992. — Vol. 18 (7). — P. 424-426.

111. Venna P.' Treatment of acquired autoimmune myasthenia gravis: a topic review / P. Venna, J. Oger // Can. J. Neurol. Sci.,— 1992. — Vol. 19.' — P. 360-275.

112. Verma P. K. Seronegative generalised myasthenia gravis: Low frequency of thymic patology / P. K. Verma, J. J. Oder // Neurology. — 1992.—Vol. 42. — P. 586-589.

113. Vincent A. Anti-acetylcholine receptor antibodies / A.Vincent, J.Newsom Davis // J. Neurol. Neurosurg. Psyshiatiy. — 1980. — Vol. 43. — P. 590-600.

114. Walker H. B. Treatment of myasthenia-gravis with physostigmine letter. / H. B. Walker//Lancet. — 1934. — Vol. 1. —P. 1200-1201.

115. Ware J. E. SF-36 Physical and Mental .Health Summary Scales: A User's Manual / J. E. Ware, M. Kosinski, S. D. Keller / The Health Institute, New England Medical Center. — Boston: Mass, 1994.

116. Ware J. E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide / J. E. Ware, K. K. Snow, M. Kosinski, B. Gandek / The Health Institute, New England Medical Center. —Boston: Mass, 1993.

117. Yonger D. S. Myasthenia gravis: historical perspective and overview / D. S. Yonger, B. W. Bradford, A. S. Penn // Neurology. — 1997. — Vol. 48, № 4 (suppl. 5). — P. 1-7.

118. Zinman L. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis (A randomized controlled trial) / L. Zinman, E. Ng, V. Bril // Neurology. — 2007. — Vol. 68. —P. 837-841.