Клинико-бактериологические аспекты колонизации желудочно-кишечного тракта у детей, рожденных путем кесарева сечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Шайхиева Гульнара Сиреневна

• Шайхиева Гульнара Сиреневна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шайхиева Гульнара Сиреневна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 МИКРОБИОТА И ЕЁ РОЛЬ В ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ РЕБЕНКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о составе и роли

кишечной микробиоты человека

1.2. Методы изучения состава кишечной микрофлоры

1.3. Ранние этапы формирования кишечной микробиоты ребенка

1.4. Антибиотикорезистентность условно-патогенных микроорганизмов

1.5. Роль кишечной микробиоты в развитии функциональных гастроинтестинальных расстройств у детей раннего возраста

1.6. Пробиотики и их применение в педиатрии

ГЛАВА 2 ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3 ХАРАКТЕРИСТИКА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ У ДЕТЕЙ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

3.1. Бактериологический состав и метаболическая активность мекония у новорожденных детей

3.2. Состав кишечной микрофлоры у детей в возрасте 4-5 дней

3.3. Состав кишечной микрофлоры у детей в возрасте 1 месяц

3.4. Состав кишечной микрофлоры у детей в возрасте 3 месяца

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ

НЕОНАТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ПУТЕМ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ 4.1. Этиологическая структура и особенности клинических

проявлений неонатальных инфекций у детей, рожденных путем

кесарева сечения

4.2. Характеристика функциональных гастроинтестинальных расстройств у детей грудного возраста, рожденных путем

кесарева сечения

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БИОКОМПЛЕКСА

ПРОБИОТИЧЕСКИХ БАКТЕРИЙ (BIFIDOBACTERIUM BB-12 И STREPTOCOCCUS THERMOPHILUS TH-4) В ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗВИТИЯ МИКРОЭКОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ

РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ПУТЕМ КЕСАРЕВА

СЕЧЕНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Карта-схема

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-бактериологические аспекты колонизации желудочно-кишечного тракта у детей, рожденных путем кесарева сечения»

ВВЕДЕНИЕ

Микробиота человека представляет собой сложную экологическую систему разнообразных микроорганизмов, населяющих открытые полости организма и поддерживающих биохимическое, метаболическое, иммунологическое равновесие, необходимое для сохранения здоровья [7; 49]. Физиологическое формирование кишечной микробиоты на ранних стадиях жизни ребенка является важным фактором его здоровья, а нарушение данного процесса предрасполагает к развитию заболеваний как в младенчестве, так и в зрелом возрасте [47; 26; 102; 139]. Микробная колонизация новорожденного является мультифакториальным процессом и зависит от гестационного возраста ребенка, способа родоразрешения, типа вскармливания, антибактериальной терапии, санитарно-гигиенических условий окружающей среды и др. [14; 140; 114].

В последнее десятилетие интенсивно изучается влияние кесарева сечения (КС) на формирование микробиоты и заболеваемость ребенка в различные периоды жизни. Частота родоразрешения путем КС имеет тенденцию к росту и в некоторых странах мира достигает 60-70%, причем почти половина всех оперативных родоразрешений проводится без медицинских показаний «по желанию матери» [171; 37; 93; 101]. По данным разных авторов, микрофлора детей, рожденных путем КС, характеризуется меньшим разнообразием кишечных бактерий, а также избыточным ростом условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) [34; 87; 86; 114; 142]. У детей, рожденных путем кесарева сечения, нарушается процесс формирования микроэкологической и иммунной системы, что ассоциируется с более частым развитием в данной группе атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита, целиакии, диареи, ожирения, воспалительных заболеваний кишечника [77; 67; 74; 69; 186; 149]. Имеются данные о более частом развитии у грудных детей, рожденных КС, младенческих колик [4; 23; 26;]. Оперативное родоразрешение также

ассоциируется с высоким риском развития у детей неонатального сепсиса и инфекционных гастроэнтеритов в раннем возрасте [63; 89; 107].

Степень разработанности темы

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные изучению состава кишечной микрофлоры (КМФ) у детей, рожденных путем КС, и их заболеваемости в различные периоды жизни, недостаточно изученным остается вопрос о характере их микробной колонизации в ранний неонатальный период. В доступной литературе отсутствуют данные о метаболической активности КМФ, геномных характеристиках УПМ, колонизирующих кишечник новорожденных детей в родильном доме, а также частоте развития и особенностях клинических проявлений неонатальных инфекций у детей, рожденных оперативным путем. В настоящее время не разработаны методы профилактики нарушений кишечного микробиоценоза и функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР) у детей, рожденных путем КС. Учитывая вышесказанное, углубленное изучение клинических и бактериологических аспектов колонизации ЖКТ у детей, рожденных путем КС, представляется нам актуальным и необходимым. На основании полученных данных предполагается разработка основных подходов к профилактике нарушений состава кишечной микробиоты и ФГИР у детей, рожденных КС.

Цель исследования: Оптимизация профилактики микроэкологических и функциональных гастроинтестинальных нарушений у детей, рожденных путем кесарева сечения.

Задачи исследования

1. Изучить видовой состав и метаболическую активность кишечной микробиоты у новорожденных и детей грудного возраста при различном способе родоразрешения.

2. На основании результатов полногеномного исследования определить сиквенс -типы и дать характеристику резистома и патогенности кишечных изолятов Kl. pneumoniae, выделенных у детей при различном способе родоразрешения.

3. Изучить этиологическую структуру и особенности клинических проявлений неонатальных инфекций у детей, рожденных путем кесарева сечения.

4. Дать характеристику функциональных гастроинтестинальных расстройств, развивающихся у детей грудного возраста, рожденных путем кесарева сечения.

5. Оценить эффективность биокомплекса пробиотических бактерий (Bifidobacterium BB-12 и Streptococcus thermophilus TH-4) в профилактике развития микроэкологических и функциональных нарушений ЖКТ у детей, рожденных путем кесарева сечения.

Научная новизна исследования

Впервые изучена метаболическая активность микрофлоры мекония у новорожденных детей при различном способе родоразрешения. Установлено, что у детей, рожденных естественным (ЕР) и оперативным путем, меконий содержит сходный спектр и уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), что свидетельствует о наличии метаболической активности микрофлоры мекония и внутриутробного этапа колонизации кишечника плода.

Выявлены различия сиквенс-типов, набора генов патогенности и антибиотикорезистентности у штаммов Kl. pneumoniae, колонизирующих новорожденных детей, при различном способе родоразрешения. Определена высокая частота бессимптомной колонизации здоровых новорожденных гипервирулентными и одновременно мультирезистентными штаммами Kl. pneumoniae.

Установлено, что родоразрешение кесаревым сечением ассоциировано с большей частотой госпитализации детей по поводу микст-инфекций респираторного, желудочно-кишечного тракта и кожи, а также с более частым

развитием тяжелых форм острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) с поражением нижних дыхательных путей (бронхиолит, пневмония).

Доказано, что применение комплекса пробиотических бактерий (Bifidobacterium BB-12 и Streptococcus thermophilus TH-4) ребенку, рожденному путем кесарева сечения, в течение 14 дней после рождения достоверно снижает частоту колонизации кишечника условно-патогенными микроорганизмами и частоту развития функциональных нарушений ЖКТ в первые месяцы жизни.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что получены новые данные о составе и метаболической активности неонатальной кишечной микробиоты, антибиотикорезистентности и патогенности наиболее значимой условно-патогенной флоры, колонизирующей детей в родильных домах, изучены особенности клинических проявлений неонатальных инфекций и гастроинтестинальных нарушений у детей, рожденных путем КС. Результаты исследований состава КМФ у детей при различном способе родоразрешения и данные о более высоком риске развития диареи, кишечной колики, дисхезии у детей, рожденных путем КС, являются обоснованием проведения у них пробиотической терапии с момента рождения. Предложен метод пробиотической профилактики нарушений микробиоты у детей, рожденных путем КС. Результаты исследования рекомендуются для использования в практической деятельности педиатров, инфекционистов, врачей общей практики, неонатологов.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети, рожденные здоровыми женщинами путем кесарева сечения и естественных родов, имеют равный «внутриутробный микроэкологический старт». В ранней неонатальной микробиоте детей доминируют нозокомиальные штаммы УПМ, несущие генетические детерминанты антибиотикорезистентности и патогенности. Имеются различия сиквенс-типов, резистома и набора генов

патогенности у фекальных штаммов УПМ, инфицирующих детей при различном способе родоразрешения.

2. Для детей, рожденных кесаревым сечением, характерно развитие микст-инфекций респираторного, желудочно-кишечного тракта и кожи, а также высокий риск развития тяжелых форм ОРВИ с поражением нижних дыхательных путей.

3. Профилактическое применение биокомплекса пробиотических бактерий (Bifidobacterium BB-12, Streptococcus thermophilus TH-4) у детей, рожденных кесаревым сечением, снижает частоту колонизации кишечника условно -патогенными бактериями и частоту развития функциональных гастроинтестинальных нарушений в грудном возрасте.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования определяется использованием методологических стандартов научно обоснованной медицинской практики, выбором адекватных дизайнов, соответствующих поставленным задачам на этапе планирования. Методики исследования современные, выводы логичны и вытекают из содержания работы.

Материалы диссертации обсуждены и доложены на XIV конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2015); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию заведующего кафедрой инфекционных болезней КГМУ, профессора А.Е.Резника (Казань, 2016); 90-й, 91-й и 92-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2016-2018); XXIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2016); XIII Российской конференции с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2017); IX и X Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2017-2018); Всероссийской заочной научно -практической конференции с международным участием «Микробиология в современной медицине» (Казань,

2017); III Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Социально - значимые инфекции XXI века» (Казань, 2017).

По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу Республиканской клинической инфекционной больницы, детских поликлиник и детских стационаров, а также отделений новорожденных роддомов г. Казани. Теоретические положения и практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре детских инфекций, кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии. По материалам исследования разработаны методические рекомендации для врачей «Кишечные инфекции у новорожденных детей. Диагностика. Лечение».

Личное участие диссертанта в получении научных результатов

Личное участие автора заключалось в предложении основной идеи исследования, выборе методологии и методов его выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование и разработка программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических и лабораторных исследований, самостоятельно проводил сбор, статистическую обработку и анализ всего клинического материала. Автором лично подготовлены к печати публикации по теме диссертации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 14 рисунками, картой-схемой. Список литературы включает 202 источников, из которых 49 - отечественных и 153- зарубежных.

ГЛАВА 1. МИКРОБИОТА И ЕЁ РОЛЬ В ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ РЕБЕНКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о составе и роли кишечной

микробиоты человека

Микробиота человека представляет собой эволюционно сложившуюся экологическую систему разнообразных микроорганизмов, населяющих открытые полости организма и поддерживающих биохимическое, метаболическое, иммунологическое равновесие, необходимое для сохранения здоровья [7; 49]. Микробиота каждого человека имеет свой уникальный состав и развивается на протяжении всей жизни [128]. Наиболее многочисленная микробная популяция обитает в ЖКТ и её численность в десятки раз превышает общее количество клеток организма [144]. По оценкам ученых в пищеварительном тракте обитает от 400 до 1500 видов микробов, а общий геном кишечных бактерий насчитывает около 3 млн. генов, что в 150 раз превышает размер генома человека [51]. Микробиоценоз толстой кишки является наиболее многочисленным и сложным по составу и включает бифидобактерии, бактероиды, лактобактерии, вейлонеллы, клостридии, пептострептококки. 5-10% состава микрофлоры толстой кишки представлены аэробами: E. coli, лактозонегативными энтеробактериями (протей, энтеробактер, цитробактер, серрации и др.), энтерококками, стафилококками, дрожжеподобными грибами. Содержание микроорганизмов достигает 10-1014

КОЕ/г фекалий с преобладанием анаэробов (90-95%), причем число

8 11

некультивируемых анаэробных бактерий составляет 10-1011 клеток на грамм содержимого [164].

Согласно результатам метагеномных исследований большинство кишечных микробов являются представителями филов Actinobacteria (роды Bifidobacterium и Colinsella), Bacteroidetes (роды Bacteroides и Prevotella), Firmicutes (роды Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium и Ruminococcus), Proteobacteria (Enterobacter spp.) [81]. Результаты метагеномных исследований состава и

метаболического профиля кишечной микробиоты свидетельствуют о том, что данный микробиоценоз представляет собой отдельный экстракорпоральный орган человеческого организма [184].

Кишечная микробиота имеет важнейшее значение для состояния здоровья человека, поскольку обеспечивает колонизационную резистентность слизистой ЖКТ, регулирует важные метаболические и физиологические функции, стимулирует развитие иммунной системы, поддерживает гомеостаз человеческого организма в течение всей его жизни. Симбиотические бактерии и инфекционные возбудители стимулируют развитие специфического и неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета слизистой ЖКТ (индуцируют выработку лизоцима, комплемента, B и Y-глобулинов, интерферона и оказывают непосредственное влияние на дифференцировку Т и В-лимфоцитов в пейеровых бляшках, активирует фагоцитоз) [8; 169]. Основное иммуномодулирующее воздействие выполняют бифидо- и лактобактерии, что обеспечивает нормальное развитие иммунной системы [56; 197].

При заболеваниях ЖКТ, снижении иммунного статуса, применении антибиотиков и воздействии других неблагоприятных факторов состав кишечного микробиоценоза нарушается, то есть развивается «дисбиоз кишечника». Следует отметить, что термин «дисбиоз кишечника» в настоящее время широко используется в современной литературе [88; 60]. Дисбактериоз кишечника самостоятельной нозологической формой заболевания не является, и представляет собой совокупность клинических проявлений, ассоциированных с нарушением состава кишечной микробиоты, развившихся на фоне различных заболеваний (хронических заболеваний ЖКТ, ферментопатий, острых кишечных инфекций, онкологических и других заболеваний) или при воздействии антибиотиков и других повреждающих факторов [12].

Согласно современным представлениям повреждение кишечной микробиоты может быть не только следствием, но и причиной развития инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. С угнетением индигенной анаэробной флоры антибиотиками и активизацией условно-патогенных микробов (C. difficile,

S. aureus, C. albicans, Kl. oxytoca) связано развитие инфекционной антибиотикоассоциированной диареи [22]. При избыточном бактериальном росте, повышении проницаемости слизистой кишечника, снижении иммунного статуса макроорганизма развиваются условия для бактериальной транслокации и развития бактериемии и сепсиса [173]. Кишечный микробиоценоз является основным источником уропатогенной флоры: E. coli, P. mirabilis, Kl. pneumoniae и др. [48; 41]. Доказана роль дисбиозной КМФ в развитии ожирения и сахарного диабета, воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки [115; 124; 117]. Кишечный дисбиоз повышает риск развития атеросклероза и артериальной гипертензии [201; 122]. Доказано, что нарушение состава кишечной микробиоты может быть причиной развития атопических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит) [131; 13]. Имеются доказательства связи дисбиоза кишечной микрофлоры с развитием нейродегенеративных заболеваний [136].

Метаболиты кишечных микробов играют важнейшую роль в формировании и деятельности головного мозга и, таким образом, могут влиять на развитие когнитивных функций и поведение ребенка. У детей, страдающих аутизмом, выявлено снижение содержания в фекалиях трех бактериальных родов: Prevotella, Coprococcus и Veillonellaceae [166; 183]. По данным Ekiel A. et al. (2010) у детей с аутизмом чаще выделяются клостридии и энтерококки, и реже лактобациллы [120]. Получены обнадеживающие результаты фекальной трансплантации от здоровых доноров детям, страдающим аутизмом, в плане улучшения их социального поведения [137].

1.2. Методы изучения состава кишечной микрофлоры

К современным объективным методам оценки состава кишечной микрофлоры ЖКТ человека относятся: секвенирование генов 16S рибосомальной РНК, масс-спектрометрия, полимеразная цепная реакция (ПЦР), мультилокусное секвенирование-типирование (MLTS) и полногеномное секвенирование.

Секвенирование генов 16S рибосомальной РНК является «золотым стандартом» определения видовой принадлежности бактерий. Метод заключается в определении последовательности азотистых оснований в генах 16S рРНК [80].

Масс-спектрометрия позволяет определить спектр масс специфических белков, по которым происходит идентификация видов микробов [18].

Метод ПЦР позволяет провести детекцию представителей микрофлоры с внутриклеточной или мембранной локализацией, трудно культивируемых на питательных средах [46].

Мультилокусное секвенирование-типирование (Multilocus sequence typing, MLST) является методом генетического типирования микроорганизмов, основанным на определении последовательности нуклеотидов определённого набора их генов (локусов). Данный метод позволяет по аллельному профилю изолята определить номер его сиквенс-типа (ST) и выявить эпидемические генетические линии патогена, их распространенность в мире, а также оценить вклад разных генетических линий в распространение генетических детерминант антибиотикорезистентности и вирулентности [143].

Полногеномное секвенирование кишечных микробов определяет последовательности отдельно разрезанных ридов ДНК культивируемых и некультивируемых кишечных микробов, и может с высокой степенью точности определить видовую принадлежность штамма, изучить его резистом, локусы вирулентности, «гены домашнего хозяйства», определить происхождение штамма и степень его родства с другими штаммами микробов того же вида [172].

В настоящее время в клинической практике и в научных исследованиях широко используется метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ), основанный на определении метаболической активности микрофлоры по спектрам и уровням летучих жирных кислот и органических соединений, что позволяет оценить состояние облигатной микрофлоры [3; 46]. Известно, что в толстой кишке под воздействием анаэробных бактерий главной и условно-патогенной микрофлоры в процессе ферментации полисахаридов (неперевариваемых пищевых волокон и эндогенных субстратов) образуется ряд летучих жирных кислот. Основным

источником исходных субстратов сахаролитического брожения и протеолиза являются гликопротеиды слизи, гликокаликс, отмершие клетки эпителия и «остаточные» белки. В количественном соотношении среди летучих жирных кислот преобладают КЖК, которые выполняют в организме различные функции. К ним относят уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную ^С4), валериановую (С5), изовалериановую ^С5), капроновую (С6), изокапроновую ^С6) кислоты. Каждая КЖК образуется при ферментации бактериями определенного типа, что позволяет судить о функциональной активности конкретных представителей КМФ [31]. Метаболиты КМФ стимулируют пролиферацию кишечного эпителия, обладают антибактериальной, антиканцерогенной и противовирусной активностью, участвуют в поддержании электролитного баланса в просвете кишечника, являются своеобразными иммуномодуляторами, а также стимулируют жизнедеятельность нормальной микрофлоры [190]. При заболеваниях ЖКТ метаболизм, всасывание и соотношение разных видов КЖК нарушается.

Использование метода ГЖХ дает полное представление о количественном и качественном составе и соотношении бактерий кишечного микробиоценоза, а также микроэкологических и функциональных нарушениях ЖКТ [3; 29]. В настоящее время изучена метаболическая активность КМФ у здоровых детей старше 1 года, у детей с функциональными нарушениями ЖКТ, а также гастроэнтерологической патологией, острой кишечной инфекцией вирусной и бактериальной этиологии [15; 30; 28; 25]. В имеющейся литературе отсутствуют данные о метаболической активности КМФ у здоровых новорожденных детей, в том числе при различном способе родоразрешения.

Бактериологический метод исследования не позволяет объективно оценить разнообразие КМФ, однако необходим в клинической практике и научных исследованиях для выделения культивируемых представителей облигатной (бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки, энтерококков), патогенной и УПМ, кроме того изучения их антибиотикорезистентности, патогенности,

антагонистической активности и проведения молекулярно-генетических исследований клинических изолятов.

Таким образом, современные методы изучения микробиома в совокупности с «классическими» бактериологическими методами исследования дают возможность не только проводить видовую идентификацию микробов и их антибиотикорезистентность, но также изучать метаболическую активность КМФ и расшифровывать геномы и резистомы отдельных микробных штаммов, что имеет большое научно-практическое значение.

1.3. Ранние этапы формирования кишечной микробиоты ребенка

Эволюция и созревание кишечного микробиома на ранних стадиях жизни человека - важный фактор поддержания здоровья. Нарушение на ранних этапах формирования микробиоты у ребенка предрасполагает к развитию заболеваний как в младенчестве, так и в зрелом возрасте [47].

Еще несколько лет тому назад теория Тиссье о том, что эмбрион является стерильным в утробе матери, и микробная колонизация новорожденного начинается во время и после рождения, была общепризнанной [193]. Однако результаты молекулярно-генетических исследований состава КМФ, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствуют о том, что процесс микробной колонизации начинается внутриутробно, и ребенок получает микрофлору матери в течение всей беременности, родов и грудного вскармливания [121; 189; 112]. По мнению многих ученых, внутриутробный и неонатальный периоды представляют собой критические этапы формирования микробиома ребенка, от которых во многом зависит состояние его здоровья в течение всей жизни [139; 102].

Имеются доказательства того, что микроорганизмы начинают заселять человеческий плод внутриутробно. Бактерии различных родов обнаружены в плаценте, околоплодных водах, пуповинной крови и меконии новорожденных [133; 100]. Результаты исследований Aagaard К. й а1. (2014), проведенных на основе метагеномной технологии, свидетельствуют о наличии в плаценте

клинически здоровых беременных женщин микробиома, состоящего из представителей непатогенных бактерий родов Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroides и Fusobacteria [189]. Выявлено сходство состава микрофлоры полости рта и плацентарной микробиоты беременной женщины, что свидетельствует о существовании феномена транслокации оральных микробов в плаценту, а также объясняет тот факт, что одонтогенные инфекции (периодонтит) будущей матери увеличивают риск преждевременных родов и осложнений беременности [146; 187].

Нормальная микробиота беременной женщины обеспечивает ей метаболизм, необходимый для вынашивания здорового ребенка. Тип и количество бактерий, содержащихся в различных микробиоценозах и амниотической полости будущей матери, имеют важное значение для исходов беременности и рождения здорового ребенка. Доказано, что нарушение микробного состава вагинальной микрофлоры беременной женщины с преобладанием представителей Gardnerella и Ureaplasma spp., Candida albicans на фоне дефицита Lactobacillus spp. ассоциируются с более высокой частотой преждевременных родов [181; 182].

Доказательством наличия внутриутробного этапа формирования человеческой микробиоты являются результаты молекулярно-генетических исследований, свидетельствующих о наличии в меконии микробов рода Enterococcus, Escherichia, Leuconostoc, Lactococcus и Streptococcus [133; 100]. По данным Moles L. et al. (2013) в микрофлоре мекония доминируют представители Firmicutes, в то время как Enterococcus spp., E. coli, Kl. pneumoniae и S. marcescens доминируют в микробиоте фекалий новорожденных детей [57].

Наиболее значимая микробная колонизация ребенка происходит во время родов и после рождения. Микробная колонизация новорожденного является мультифакториальным и очень уязвимым процессом. Состав формирующейся микробиоты зависит от гестационного возраста ребенка, способа родоразрешения, типа вскармливания, антибактериальной терапии, санитарно-гигиенических условий окружающей среды, географического расположения и др. [38; 140; 114].

Кишечная микробиота в первые дни жизни ребенка неоднородна, и состав её меняется очень быстро. Значительное влияние на процесс формирования микроэкологической системы ребенка оказывает способ родоразрешения. При естественном родоразрешении пищеварительный тракт ребенка интенсивно заселяется аэробными и факультативными анаэробными бактериями: энтеробактериями, энтерококками и стафилококками, которые снижают концентрацию кислорода в кишечнике и, таким образом, подготавливают условия для колонизации облигатными анаэробами. С конца 1-ой недели жизни ребенка в кишечной микробиоте начинают доминировать строгие анаэробы (бифидобактерии, бактероиды и клостридии), которые приводят к супрессии аэробной флоры. Источником бифидобактерий и бактероидов для ребенка, как правило, является КМФ матери [138; 73]. Кишечная микробиота детей, рожденных естественным путем, также представлена микробами рода Prevotella, Sneathia и Lactobacillus, входящими в состав вагинальной микрофлоры матери [144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шайхиева Гульнара Сиреневна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева И. В. Эффективность и безопасность комбинации Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BB-12 в гастроэнтерологии, педиатрии и аллергологии / И. В. Андреева, О. У. Стецюк // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 113-124.

2. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта : автореферат дис. ... д-ра медицинских наук : 14.00.05 / Ардатская Мария Дмитриевна; Учебно-науч. центр мед. центра упр. делами Президента РФ. - Москва, 2003. - 45 с.

3. Ардатская М. Д. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2006. - № 2. -С. 4-17.

4. Бельмер С. В. Римский консенсус IV: современный взгляд на функциональные расстройства органов пищеварения / С. В. Бельмер, Д. В. Печкуров // Вопросы детской диетологии. - 2016. - № 5. - С. 42-49.

5. Богданова Н. М. Функциональные нарушения органов пищеварения умаденцев: причины возникновения, критерии диагностики и возможности коррекции с помощью пробиотиков / Н. М. Богданова, Т. М. Чернова // Медицинский совет. - 2018. - № 2. - С. 150-154.

6. Бондаренко В. М. Генетические маркеры вирулентности условно -патогенных бактерий / В. М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - Т. 1, № 3. - C. 94-99.

7. Бондаренко В. М. Дисбактериоз кишечника как клинико - лабораторный синдром : современное состояние проблемы / В. М. Бондаренко, Т. В. Мацулевич. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 304 с.

8. Бондаренко В. М. Механизмы транслокации бактериальной аутофлоры в развитии эндогенной инфекции / В. М. Бондаренко // Бюллетень Оренбургского

научного центра УрО РАН. - 2013. - № 3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mehanizmy-translokatsii-bakterialnoy-autoflory-v-razvitii-endogennoy-infektsii (дата обращения15.07.2017).

9. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В. Боровиков. - Санкт-Петербург : Питер, 2003. - 688 с.

10. Глумчер Ф. С. Полирезистентная инфекция: актуальность, определение, механизмы, наиболее распространенные патогены, лечение, профилактика / Ф.С. Глумчер // Наука и практика. - 2014. - № 1(2). - С. 129-149.

11. Диагностика и лечение аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста: практические рекомендации / под ред.

A. А. Баранова, Л. С. Намазовой-Барановой, Т. Э. Боровик, С. Г. Макаровой. -Москва : Педиатр., 2014. - 48 с.

12. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция / М. Д. Ардатская, С. В. Бельмер,

B. П. Добрица [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2015. - вып.117, №5. - С. 13-50.

13. Зайнуллина О. Н. Особенности микробиоценоза кишечника и его роль при атопическом дерматите у детей / О. Н. Зайнуллина, Д. В. Печкуров, З. Р. Хисматуллина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 4. - С. 110-115.

14. Захарова И. Н. Кишечная микробиота и применение пробиотиков с позиции доказательной медицины / И. Н. Захарова, Ю. А. Дмитриева // Consilium Medicum. Педиатрия. - 2016. - № 4. - С. 24-28.

15. Захарова И. Н. Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей раннего возраста с нарушениями пищеварения / И. Н. Захарова, Н. Г. Сугян, М. Д. Ардатская // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 29. - С. 16-21.

16. Захарова И. Н. Функциональные гастроинтестинальные расстройства у детей раннего возраста : критерии диагностики и подходы к диетотерапии / И. Н. Захарова, Н. Г. Сугян, И. В. Бережная // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 1. - С. 113-121.

17. Кишечная микробиота у недоношенных детей: современное состояние проблемы (обзор литературы) / И. А. Беляева, Е. П. Бомбардирова, Т. В. Турти [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 296-303.

18. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования / А.А. Кожевников, К.В. Раскина, Е.Ю. Мартынова [и др.] // «РМЖ». - 2017. - №17. - С. 1244-1247.

19. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / А.Д. Царегородцев, Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - № 4. - С. 49-54.

20. Клиническое и иммунологическое значение пробиотической терапии у детей / Е. А. Агафонова, Л. Л. Петренко, Н. И. Леоненко [и др.] // На допомогу педiатру. - 2010. - Т. 2, № 23. - С. 61-64.

21. Козлова Н. С. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре / Н. С. Козлова, Н. Е. Баранцевич, Е. П. Баранцевич // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 1. - С. 79-84.

22. Корниенко Е. А. Антибиотикоассоциированная диарея у детей / Е. А. Корниенко // Consilium Medicum. Педиатрия. - 2015. - № 1. - С. 59-62.

23. Корниенко Е. А. Роль лактазной недостаточностии кишечной микрофлоры в развитии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей первого полугодия жизни / Е. А. Корниенко, С. С. Кубалова // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 159-165.

24. Лобзин Ю. В. Современные представления об инфекции Clostridium difficile / Ю. В. Лобзин, С. М. Захаренко, Г. А. Иванов // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 200-232.

25. Мазанкова Л. Н. Концептуальный подход к назначению пробиотиков-синбиотиков у детей / Л. Н. Мазанкова, И. Н. Захарова, Ю. А. Дмитриева // Детские инфекции. - 2010. - № 1. - С. 27-32.

26. Мазанкова Л. Н. Микродисбиоз и эндогенные инфекции. Руководство для врачей / Л. Н. Мазанкова, О. В. Рыбальченко, И. В. Николаева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018 - 336 с.

27. Мазанкова Л. Н. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста: обоснование пробиотической терапии / Л. Н. Мазанкова, Г. Ю. Яковлева, М. Д. Ардатская // Детские инфекции. - 2011. - № 2. - С. 52-56.

28. Мартынова Г. П. Нарушения метаболической активности кишечной микрофлоры и местного иммунитета при ротавирусной инфекции / Г. П. Мартынова, Н. В. Коган, И. А. Соловьева // Детские инфекции. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 5-8.

29. Мескина Е. Р. Особенности микробиоты у детей с отягощенным преморбидным состоянием при вирусных диареях. Способы коррекции нарушений / Е. Р. Мескина // Российский медицинский журнал. - 2011. - № 18. -С.1126-1130.

30. Метаболическая активность кишечной микрофлоры и характер сенсибилизации при различных видах вскармливания у здоровых детей / С. В. Богданова, Т. Б. Сенцова, С. Н. Денисова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - № 5. - С. 135-142.

31. Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей на фоне применения синбиотика, содержащего bifidobacterium bb-12, lactobacillus acidophilus la-5 и фруктоолигосахарид / И. Н. Захарова, М. Д. Ардатская, В. И. Свинцицкая [и др.] // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 3. - С. 118-123.

32. МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания (утв. и введ. в действие 04.03.2004 г.) // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200038583 (дата обращения 10.08.2017).

33. Николаева И. В. Стафилококковые инфекции в педиатрии / И. В. Николаева, В. А. Анохин // Практическая медицина. - 2010. - № 1. - С. 24-27.

34. Николаева И. В. Формирование кишечной микрофлоры ребенка и факторы, влияющие на этот процесс / И. В. Николаева // Детские инфекции. - 2011. - № 3. -С.39-42.

35. Нозокомиальная клебсиеллезная инфекция у новорожденных детей / И. В. Николаева, В. А. Анохин, Х. С. Хаертынов [и др.] // Практическая медицина. - 2016. - № 8. - С. 23-28.

36. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений : приказ МЗ СССР от 22 апреля 1985 г. N 535 // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно -технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/420245293 (дата обращения 10.08.2019).

37. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации / Т. А. Александрова, Н. А. Голубев, Е. М. Тюрина [и др.]; Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения Министерства здравоохранения Российской Федерации // Статистический сборник 2018 год. -Москва, 2019. - URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2018-god (дата обращения 15.09.2019).

38. Особенности течения гастроинтестинального синдрома у недоношенных детей с внутриутробными инфекциями / Е.Г. Новопольцева, В.А. Воробьева, Н.Е. Красильникова [и др.] // Здоровье семьи - 21 век. - 2014. - Т. 4, № 4. - С. 141-159.

39. ОСТ 91500.11.0004-2003. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. Утверждено приказом Минздрава России от 9 июня 2003 года N 231 // Техэксперт. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200119089 (дата обращения 10.07.2017).

40. Пахомовская Н. Л. Влияние микробиоты ребенка первого года жизни на его развитие / Н. Л. Пахомовская, М. М. Венедиктова // Медицинский совет. - 2018. -№ 2. - С. 200-205.

41. Плеханов А. Н. Инфекция мочевых путей : эпидемиология, этиология, патогенез, факторы риска, диагностика (обзор литературы) / А. Н. Плеханов,

A. Б. Дамбаев // Бюллетень Восточно-Сибирского Научного центра Сибирского отделения РАМН. - 2016. - № 1. - С. 70-74.

42. Пробиотики в педиатрии : за и против с позиции доказательной медицины / Л. Н. Мазанкова, О. В. Рыбальченко. Е. А. Корниенко, С. Г. Перловская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - № 1. - С. 16-26.

43. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. - Москва : МедиаСфера, 2003. - 312 с.

44. Рыбкина Н. Л. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей первого года жизни : причины, клинические проявления, современные подходы к коррекции / Н. Л. Рыбкина // Вестник современной клинической медицины. -2016. - Т. 9, вып. 2. - С. 70-76.

45. Серебрякова Е. Н. Применение пробиотиков для профилактики и лечения диареи у детей / Е. Н. Серебрякова // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, № 5. - С. 20-24.

46. Современные методы изучения микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека / Е. А. Полуэктова, О. С. Ляшенко, О. С. Шифрин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 2. - С. 8591.

47. Стома И. О. Микробиом человека / И. О. Стома, И. А. Карпов. - Минск : ДокторДизайн, 2018. - 120 с.

48. Структура и антибиотикорезистентность уропатогенов, выделенных у новорожденных с инфекцией мочевых путей / Е. А. Мельникова,

B. Н. Лучанинова, Е. А. Зайцева, О. В. Семешина // Практическая медицина. -2015. - № 2-2 (87). - С. 97-100.

49. Харитонова Л. А. Микробиота человека: как новая научная парадигма меняет медицинскую практику / Л. А. Харитонова, К. И. Григорьев, С. Н. Борзакова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 1. - С. 55-63.

50. 454 Pyrosequencing Analysis on Faecal Samples from a Randomized DBPC Trial of Colicky Infants Treated with Lactobacillus reuteri DSM 17938 / S. Roos, J. Dicksved, V. Tarasco [ et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - Р. e56710.

51. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. MetaHIT Consortium / J. Qin, R. Li, J. Raes [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285. - Р. 59-65.

52. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma / S. Thavagnanam, J. Fleming, A. Bromley [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2008. -Vol. 38, № 4. - Р. 629-633.

53. Agency response letter GRAS Notice No GRN 000049, U.S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition Office of Food Additive Safety, March 19, 2002. URL:https://www.fda.gov/media/104586/download (дата обращения 18.01.2017).

54. Ahmadi E. Efficacy of probiotic use in acute rotavirus diarrhea in children: A systematic review and meta-analysis / E. Ahmadi, R. Alizadeh-Navaei, M. Sadegh Rezai // Caspian J Intern Med. - 2015. - Vol. 6, N 4. - Р. 187-195.

55. Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infants with colic / J. M. Rhoads, N. Y. Fatheree, J. Norori [et al.] // J Pediatr. - 2009. - № 155. - Р. 823828.

56. Azad Md. Abul Kalam. Immunomodulatory Effects of Probiotics on Cytokine Profiles / MAK. Azad, M. Sarker, D. Wan Hindawi // BioMed Research International. -2018. - Vol. 2018. - P. 1-10.

57. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life / L. Moles, M. Gómez, H. Heilig [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 6. - Р. e66986.

58. Bager P. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses / P. Bager, J. Wohlfahrt, T. Westergaard // Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol. 38, № 4. -P. 634-642.

59. Bai D. L. Association between intrapartum interventions and breastfeeding duration / D. L. Bai, K. M. Wu, M. Tarrant // J Midwifery Womens Health. - 2013. -Vol. 58, № 1. - P. 25-32.

60. Belizario J. E. Microbiome and Gut Dysbiosis / J. E. Belizario , J. Faintuch // Exp Suppl. - 2018. - № 109. - P. 459-476.

61. Borghesi A. Superbugs and antibiotics in the Newborn / A. Borghesi, M. Stronati // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2015. - Vol. 4, № 2. -P.e040253.

62. Broberg C. A. Klebsiella : a long way to go towards understanding this enigmatic jet-setter / C. A. Broberg, M. Palacios, V. L. Miller // F1000Prime Reports. - 2014. -Vol. 6, № 64. - P. 1-12.

63. Caesarean section and gastrointestinal symptoms, atopic dermatitis, and sensitisation during the first year of life / B. Laubereau, B. Filipiak-Pittroff, A. von Berg [et al.] // Arch Dis Child. - 2004. - Vol. 89, № 11. - P. 993-997.

64. Case of Meningitis in a Neonate Caused by an Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Strain of Hypervirulent Klebsiella pneumonia / K. Khaertynov, V. Anokhin, Y. Davidyuk [et al.] // Front. Microbiol. - 2017. - Vol. 8, № 1576. - P. 16.

65. Cesarean delivery and risk of inflammatory bowel disease : a systematic review and meta-analysis / Y. Li, Y. Tian, W. Zhu [et al.] // Scand J Gastroenterol. - 2014. -Vol. 49, № 7. - P. 834-844.

66. Cesarean delivery for first pregnancy and neonatal morbidity and mortality in second pregnancy / X. Huang, J. Lei, H. Tan [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - Vol. 158, № 2. - P. 204-208.

67. Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children / E. Decker, G. Engelmann, A. Findeisen [et al.] // Pediatrics. -2010. - Vol. 125, № 6. - P. e1433-e1440.

68. Cesarean Section and Hospitalization for Respiratory Syncytial Virus Infection / NB. Achten , K. Korsten , MO. Blanken [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2015. - Vol. 34, № 2. - P. 227.

69. Cesarean section without medical indication and risks of childhood allergic disorder, attenuated by breastfeeding / S. Chu, Y. Zhang, Y. Jiang [et al.] // Sci Rep. -2017. - № 7. - P. 9762.

70. Change of Fecal Flora and Effectiveness of the Short-term VSL#3 Probiotic Treatment in Patients With Functional Constipation Motility / S. E. Kim, S. C. Choi, K. S. Park [et al] // J Neurogastroenterol Motel. - 2010. - Vol. 21, № 1. - P. 111-120.

71. Chichlowski M. Visceral pain and gastrointestinal microbiome / M. Chichlowski, C. Rudolph // J Neurogastroenterol Motil. - 2015. - Vol. 21, № 2. - P. 172-181.

72. Clinical trial on the prevention of diarrhea by oral BIFICO for infants aged 1-6 years / X. L. Liu, M. L. Li, W. X. Ma [et al.] // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 27, № 4. - P. 277-279.

73. Comparative Metagenomics and Population Dynamics of the Gut Microbiota in Mother and Infant / P. A. Vaishampayan, J. V. Kuehl, J. L. Froula [et al.] // Genome Biol. Evol. - 2010. - Vol. 2. - P. 53-66.

74. Compromised immune response in infants at risk for type 1 diabetes born by Caesarean Section / R. Puff, O. D'Orlando, A. K. Heninger [et al.] // Clin Immunol. -2015. - Vol. 60, № 2. - P. 282-285.

75. Custovic A. Epidemiology of bacterial intrahospital infections in newborns / A. Custovic, S. Hadzic // Med Arh. - 2008. - Vol. 62, № 5-6. - P. 294-297.

76. de Weerth C. Crying in infants : on the possible role of intestinal microbiota in the development of colic / C. de Weerth, S. Fuentes, W. M. de Vos // Gut Microbes. -2013. - № 4. - P. 416-421.

77. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section / H. E. Jakobsson, T. R. Abrahamsson, M. C. Jenmalm [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63, № 4. - P. 559566.

78. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns / M. G. Dominguez-Bello, E. K. Costellob, M. Contrerasc [et al.] // PNAS. - 2010. - Vol. 107, № 26. - P. 11971-11975.

79. Differential host susceptibility and bacterial virulence factors driving Klebsiella liver abscess in an ethnically diverse population / I. R. Lee, J. S. Molton, K. L. L. Wyres [et al.] // Sci Rep. - 2016. - № 6. - P. 29-31.

80. Direct 16S rRNA-seq from bacterial communities : a PCR-independent approach to simultaneously assess microbial diversity and functional activity potential of each taxon / R. Rosselli, O. Romoli, N. Vitulo [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 32165.

81. Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308, № 5728 - P. 1635-1638.

82. Drossman D. A. Rome IV-Functional GI Disorders : Disorders of Gut-Brain Interaction / D. A. Drossman, W. L. Hasler // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6 - P. 1257-61.

83. Dubois N. E. Characterizing the Intestinal Microbiome in Infantile Colic : Findings Based on an Integrative Review of the Literature / N. E. Dubois, K. E. Gregory // Biol Res Nurs. - 2016. -№ 18 - P. 307-315.

84. Dynamics and clinical evolution of bacterial gut microflora in extremely premature patients/ A. Jacquot, D. Neveu, F. Aujoulat [et al.] // J Pediatr. - 2011. - Vol. 158, № 3 - P. 390-396.

85. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life / F. Backhed, J. Roswall, Y. Peng [et al.] // Cell Host Microbe. - 2015. - Vol. 17. -P. 690-703.

86. Dynamics of gut microbiota according to the delivery mode in healthy Korean infants / E. Lee, B-J. Kim, M-J. Kang [et al.] // Allergy Asthma Immunol Res. - 2016. -Vol. 8, № 5 - P. 471-478.

87. Dynamics of infant gut microbiota are influenced by delivery mode and gestational duration and are associated with subsequent adiposity / S. Dogra, O. Sakwinska, S. E. Soh [et al.] // MBio. - 2015. - Vol. 6, № 1. - P. e02419-14.

88. Dysbiosis of the gut microbiota in disease / S. Carding, K. Verbeke, D. T. Vipond [ et al.] // Microb Ecol Health Dis. - 2015. - Vol. 2, № 26. - P. 26191.

89. Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review / F. Cortese, P. Scicchitano, M. Gesualdo [et al.] // Pediatr Neonatol. - 2016. - Vol. 57, № 4. - P. 265-273.

90. Effect of Formula Containing Lactobacillus reuteri DSM 17938 on Fecal Microbiota of Infants Born by Cesarean-Section / C. L. Garcia Rodenas, M. Lepage, C. Ngom-Bru [et al.] //J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2016. - Vol. 63, № 6. - P. 681-687.

91. Effects of bifidobacterial supplementation to pregnant women and infants in the prevention of allergy development in infants and on fecal microbiota / T. Enomoto, M. Sowa, K. Nishimori [et al.] // Allergol Int. - 2014. - Vol. 63, № 4. - P. 575-585.

92. Effects of probiotics for the treatment of atopic dermatitis : a meta-analysis of randomized controlled trials / S. O. Kim, Y. M. Ah, Y. M. Yu [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2014. - Vol. 113, № 2. - P. 217-226.

93. Elective caesarean delivery : A mixed method qualitative investigation / H. P. Kennedy, J. Grant, C. Walton, J. Sandall // Midwifery. - 2012. - Vol. 29, Is. 12. - P. e138-e144.

94. Emergence of a Multidrug-Resistant Hypervirulent Klebsiella pneumoniae Sequence Type 23 Strain with a Rare bla CTX-M-24 -Harboring Virulence Plasmid / D. Shen, G. Ma, C. Li [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2019. - Vol. 63, № 3. - P. 1 - 5.

95. Endemic dissemination of different sequence types of carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae strains harboring bla NDM and 16S rRNA methylase genes in kerman hospitals, iran, from 2015 to 2017 / S. Kiaei, M. Moradi, H. Hosseini-Nave [et al.] // Infection and Drug Resistance. - 2019. -№ 12. - P. 45-54.

96. Endogenous endophthalmitis caused by a multidrugresistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae strain belonging to a novel single locus variant of ST23 : First case report in China / M. Xu, A. Li, H. Kong [et al.] // BMC Infectious Diseases. -2018. - Vol. 18, № 669. - P. 1-6.

97. Estimating the number of infections caused by antibiotic-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in 2014 : a modelling study / E. Temkin, N. Fallach, J. Almagor [et al.] // Lancet Glob Health. - 2018. - Vol. 6, № 9. - P. e969-e979.

98. Evolution and Epidemiology of Multidrug-Resistant Klebsiella pneumoniae in the United Kingdom and Ireland / D. Moradigaravand, V. Martin, S. J. Peacock, J. Parkhilla // MBio. - 2017. - Vol. 21, № 8 (1). - P. 1-11.

99. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic / C. Hill, F. Guarner, G. Reid [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2014. - Vol. 11, № 8. - P. 506-514.

100. First-Pass Meconium Samples from Healthy Term Vaginally-Delivered Neonates: An Analysis of the Microbiota / R. Hansen, K. P. Scott, S. Khan [et al.] // PLoS ONE - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0133320.

101. First-time mothers' wish for a planned caesarean section : deeply rooted emotions / M. Sahlin, A. K. Carlander-Klint, I. Hildingsson, I Wiklund // Midwifery. - 2013. -Vol. 29, № 5. - P. 447-452.

102. Fox C. Maternal microbiome and pregnancy outcomes / C. Fox, K. Eichelberger // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 104, № 6. - P. 1358-1363.

103. Guandalini S. Prebiotics and probiotics in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease in children / S. Guandalini, E. Cernat, D. Moscoso // Benef Microbes. - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. 209-217.

104. Guarino A. Probiotics as prevention and treatment for diarrhea / A. Guarino, A. Lo Vecchio, R. B. Canani // Curr Opin Gastroenterol. - 2009. - Vol. 25. - P. 18-23.

105. Gut Microbiota Dysbiosis and Role of Probiotics in Infant Colic / M. Tintore, G. Colome, J. Santas, J. Espadaler // Arch Clin Microbiol. - 2017. - Vol. 8, № 4. - P. 56.

106. Gut microbiota of preterm infants supplemented with probiotics: sub-study of the ProPrems trial / E. L. Plummer, D. M. Bulach, G. L. Murray [et al.] // BMC Microbiol. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 184.

107. Hakansson S. Caesarean section increases the risk of hospital care in childhood for asthma and gastroenteritis / S. Hakansson, K. Kallen // Clin Exp Allergy. - 2003. -Vol. 33. - P. 757-764.

108. Hampton T. Novel Programs and Discoveries Aim to Combat Antibiotic Resistance / T. Hampton // JAMA. - 2015. - Vol. 313, № 24. - P. 2411-2413.

109. Hendrik T. C. Clinical and Molecular Epidemiology of Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Klebsiella spp.: A Systematic Review and MetaAnalyses / T. C. Hendrik, A. F. Voor in 't holt, M. C. Vos // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 10.

- P. e0140754.

110. Hospitalization for bronchiolitis in infants is more common after elective caesarean delivery / H. C. Moore, N. de Klerk, P. Holt [et al.] // Arch Dis Childh -2011. - Vol. 97, № 5. - P. 410-414.

111. Houghteling P. D. Why Is Initial Bacterial Colonization of the Intestine Important to Infants' and Children's Health? / P. D. Houghteling, W. A. Walker // JPGN. - 2015.

- Vol. 60. - P. 294-307.

112. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid / M. C. Collado, S. Rautava, J. Aakko [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6, № 23. - P. 129.

113. Hunter C. Effect of routine probiotic, Lactobacillus reuteri DSM 17938, use on rates of necrotizing enterocolitis in neonates with birthweight<1000 grams : a sequential analysis / C. Aidala, P. Gal, J. L. Ransom [et al.] // BMC Pediatr. - 2012. - Vol. 12, № 1. - P. 142.

114. Impact of lifestyle on the gut microbiota of healthy infants and their mothers - the ALADDIN birth cohort / H. M. Hesla, F. Stenius, L. Jâderlund [et al.] // Microbiol Ecol.

- 2014. - Vol. 90, № 3. - P. 791-801.

115. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease / L. C. Boulangé, A. L. Neves, J. Chilloux [et al.] // Genome Medicine. - 2016. - Vol. 8, № 42. - P. 1-12.

116. Incidence of infectious diseases in infants fed follow-on formula containing synbiotics : an observational study / J-C. Picaud, V. Chapalain, D. Paineau [et al.] // Acta Paediatr. - 2010. - Vol. 99, № 11. - P. 1695-1700.

117. Inflammation and colon cancer / J. Terzic, S. Grivennikov, E. Karin, M. Karin // Gastroenterology - 2010. - № 138. - P. 2101-2114.

118. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children / S. Salminen, G. R. Gibson, A. L. McCartney, E. Isolauri // Gut. - 2004. -№ 53. - P. 1388-1389.

119. Interleukin-10/interleukin-5 responses at birth predict risk for respiratory infections in children with atopic family history / G. Zhang, J. Rowe, M. Kusel [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol. 179, № 3. - P. 205-216.

120. Intestinal microflora of autistic children and autism symptoms: an open-label study / A. Ekiel, M. Aptekorz, B. Kazek [et al.] // Med Dosw Mikrobiol. - 2010. - Vol. 62, № 3. - P. 237-243.

121. Is meconium from healthy newborns actually sterile? / E. Jiménez, M. L. Marin, R. Martin [et al.] // Res Microbiol. - 2008. - № 159. - P. 187-193.

122. Jose P. A. Gut microbiota in hypertension / P. A. Jose, D. Raj // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2015. - Vol. 24, № 5. - P. 403-409.

123. Khadka S. B. Nosocomial Citrobacter Infection in Neonatal Intensive Care Unit in a Hospital of Nepal / S. B. Khadka, B. Thapa, K. Mahat // J. Nepal Paediatr. Soc. -2011. - Vol. 31, Is. 2. - P. 105-109.

124. Kostic A. D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead / A. D. Kostic , R. J. Xavier, D. Gevers // Gastroenterology. - 2014. -Vol. 146, № 6. - P. 1489-1499.

125. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections / I. Hojsak, S. Abdovic., H. Szajewska [et al.] // Pediatrics. - 2010. -Vol. 125, № 5. - P. e1171-1177.

126. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / F. Savino, L. Cordisco, V. Tarasco [et al.] // Pediatrics. -2010. - № 126. - P. e526-533.

127. Landgren K. Acupuncture reduces crying in infants with infantile colic : a randomised, controlled, blind clinical study / K. Landgren, N. Kvorning, I. Hallstrom // Acupunct Med. - 2010. - Vol. 28, № 4. - P. 174-179.

128. Landman C. Gut microbiota : Description, role and pathophysiologic implications / C. Landman, E. Quévrain // Rev Med Interne. - 2016. - Vol. 37, № 6. - P. 418-423.

129. Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria : tolerance and safety / J. M. Saavedra, A. Abi-Hanna, N. Moore, R. H. Yolken // Am J Clin Nutr - 2004. - № 79. - P. 261-267.

130. Lutgendorff F. The role of microbiota and probiotics in stress-induced gastrointestinal damage / F. Lutgendorff, L. M. Akkermans, J. D. Söderholm // Curr Mol Med. - 2008 - № 8. - P. 282-298.

131. Lynch S. V. Gut Microbiota and Allergic Disease. New Insights / S. V. Lynch // Ann Am Thorac Soc. - 2016. - Vol. 13, Suppl. 1. - P. S51-S54.

132. Martin R. M. Colonization, Infection, and the Accessory Genome of Klebsiella pneumonia / R. M. Martin, M. A. Bachman // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2018. -Vol. 8, № 4. - P. 1-15.

133. Meconium microbiota types dominated by lactic acid or enteric bacteria are differentially associated with maternal eczema and respiratory problems in infants / M. J. Gosalbes, S. Llop, Y. Vallès [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2013. - Vol. 43, № 2. -P. 198-211.

134. Microbes in the neonatal intensive care unit resemble those found in the gut of premature infants / B. Brooks, BA. Firek, CS. Miller [et al.] // Microbiome. - 2014. -Vol. 2, № 1. - P. 1.

135. Microbial Colonization Coordinates the Pathogenesis of a Klebsiella pneumoniae Infant Isolate / JL. Pope , Y. Yang , RC. Newsome [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 3380.

136. Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease / T. R. Sampson, J. W. Debelius, T. Thron [et al.] // Gut. Cell. -2016. - Vol. 167, № 6. - P. 1469-1480.

137. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open label study / D. W. Kang, J. B. Adams, A. C. Gregory [et al.] // Microbiome - 2017. - Vol. 5, № 10. - P. 1-16.

138. Mikami K. Influence of Maternal Bifidobacteria on the Establishment of Bifidobacteria Colonizing the Gut in Infants / K. Mikami, M. Kimura, H. Takahashi // Pediatric Research. - 2009. - Vol. 65, Is. 6. - P. 669-674.

139. Miller W. B. Jr. The Eukaryotic Microbiome: Origins and Implications for Fetal and Neonatal Life / Jr W. B. Miller // Front Pediatr. - 2016. - Vol. 4, № 96. - P. 1-10.

140. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut / G. Biasucci, M. Rubini, S. Riboni [et al.] // Early Hum Dev. - 2010. - Vol. 86, Suppl 1.

- P. 13-15.

141. Molecular identification of coliform bacteria from colicky breastfed infants / F. Savino, L. Cordisco, V. Tarasco [et al.] // Acta Paediatr. - 2009. - Vol. 98, № 10. -P. 1582-1588.

142. Molecular typing of fecal eukaryotic microbiota of human infants and their respective mothers / P. K. Pandey, J. Siddharth, P. Verma [et al.] // J Biosci. - 2012. -Vol. 37, № 2. - P. 221-226.

143. Multilocus sequence typing of Klebsiella pneumoniae nosocomial isolates / L. Diancourt, V. Passet, J. Verhoef [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, №. 8.

- P. 4178-4182.

144. Munyaka P. M. External Influence of Early Childhood Establishment of Gut Microbiota and Subsequent Health Implications / P. M. Munyaka, E. Khafipour, J. Ghia // Front Pediatr. - 2014. - Vol. 2. - P. 109-117.

145. Mylonas I. The indications for and risks of elective cesarean section / I. Mylonas, K. Friese // Dtsch Arztebl Int. - 2015. - № 112. - P. 489-495.

146. Mysorekar I. U. Microbiome in parturition and preterm birth / I. U. Mysorekar, B. Cao // Semin Reprod Med. - 2014. - Vol. 32, №. 1. - P. 50-55.

147. Neonatal infections with multidrug-resistant ESBL-producing E. cloacae and K. pneumoniae in neonatal units of two different hospitals in Antananarivo / T. Naas, G.

Cuzon, A. L. Robinson [et al.] // Madagascar. BMC Infect. Dis. - 2016. - № 16. -Р. 275.

148. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern / P. Verma, P. K. Berwal, N. Nagaraj [et al.] // Int. J. Contemp. Pediatr. — 2015. — Vol. 3, № 2. — P. 176 - 180.

149. Neu J. Cesarean versus Vaginal Delivery: Long term infant outcomes and the Hygiene Hypothesis / J. Neu, J.Rushing // Clin Perinatol. - 2011. - Vol. 38, №. 2. - P. 321-331.

150. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer / M. G. Dominguez-Bello, K. M. De Jesus-Laboy, N. Shen [et al.] // Nat Med. - 2016. - Vol. 22, №. 1. - P. 250-253.

151. Patel B. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants : A systematic review / B. Patel, J. Shan // ISRN Gastroenterol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 562594.

152. Pereira S. C. Potential virulence of Klebsiella sp. isolates from enteral diets / S. C. Pereira, M. C. Vanetti // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2015. - Vol. 48, № 9. - P. 782789.

153. Perinatal factors and the risk of bipolar disorder in Finland / R. Chudal, A. Sourander, P. Polo-Kantola [et al.] / J Affect Disord. - 2014. - Vol. 155. - P. 75-80.

154. Phenotypes of Atopic Dermatitis Depending on the Timing of Onset and Progression in Childhood / C. Roduit, R. Frei, M. Depner [ et al.] // JAMA Pediatr. -2015. - Vol. 171, № 7. - P. 655-662.

155. Predictors of the extended-spectrum-beta lactamases producing Enterobacteriaceae neonatal sepsis at a tertiary hospital, Tanzania / R. Marando, J. Seni, M. Mirambo [ et al.] // International Journal of Medical microbiology. - 2018. -Vol. 308, № 7. - P. 803-811.

156. Prenatal exposure to antibiotics, cesarean section and risk of childhood obesity / NT. Mueller, R. Whyatt , L. Hoepner [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2015. - Vol. 39, № 4. - P. 665-670.

157. Prevalence and Health Outcomes of Functional Gastrointestinal Symptoms in Infants From Birth to 12 Months of Age / Y. Vandenplas, A. Abkari, M. Bellaiche [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2015. - Vol. 61. - P. 531-537.

158. Probiotic Efficacy and Potential of Streptococcus thermophilus modulating human health: A synoptic review / R. Sharma, B. Bhaskar, B. S. Sanodiya [ et al.] // Journal of Pharmacy and Biological Sciences - 2014. - Vol. 9, Is. 3, Ver. II. - P. 52-58.

159. Probiotic supplementation restores normal microbiota composition and function in antibiotic-treated and in caesarean-born infants / K. Korpela, A. Salonen, O. Vepsäläinen [ et al.] // Microbiome - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 182.

160. Probiotics and gut health in infants : A preliminary case - control observational study about early treatment with Lactobacillus reuteri DSM 17938 / F. Savino, S. Fornasero, S. Ceratto [et al.] // Clin Chim Acta. - 2015. - Vol. 451. - P. 82-87.

161. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea : a systematic review and meta-analysis / S. Hempel, S. J. Newberry, A. R. Maher [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 307, № 18. - P. 1959-1969.

162. Probiotics reduce the risk of necrotizing enterocolitis in preterm infants : a metaanalysis / K. Alfaleh, J. Anabrees, D. Bassler [et al.] // Neonatology. - 2010. - № 97. - P. 93-99.

163. Production of bioactive substances by intestinal bacteria as a basis for explaining probiotic mechanisms : bacteriocins and conjugated linoleic acid / E. F. O'Shea, P. D. Cotter, C. Stanton [et al.] // Int J Food Microbiol. - 2012. - Vol. 152, № 3. - P. 189205.

164. Quigley E. M. Gut Bacteria in Health and Disease / E. M. Quigley // Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 9, № 9. - P. 560-569.

165. Reduced Enterobacterial and Increased Staphylococcal Colonization of the Infantile Bowel : An Effect of Hygienic Lifestyle? / I. Adlerberthn, E. Lindberg, N. Aberg [et al.] // Pediatric Research. - 2006. - Vol. 59, N 1. - P. 96-101.

166. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children / D. W. Kang, J. G. Park, Z. E. Ilhan [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 7. - P. e68322.

167. Research review : Birth by caesarean section and development of autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder : a systematic review and meta-analysis / E. A. Curran, S. M. O'Neill, J. F. Cryan [et al.] // J Child Psychol Psychiatry. - 2015. - Vol. 56, № 5. - P. 500-508.

168. Rhee S. H. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis / S. H. Rhee, C. Potoulakis, E. A. Maye // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2009. - № 6. - Р. 309-314.

169. Role of the normal gut microbiota / S. M. Jandhyala, R. Talukdar, C. Subramanyam [et al.] // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 29. - P. 87878803.

170. Saccharomyces boulardii monograph // FX Medicine. - URL: https://www.fxmedicine.com.au/blog-post/saccharomyces-boulardii-monograph (дата обращения 18.06.2018).

171. Searching for the optimal rate of medically necessary cesarean delivery / J. Ye, A. P. Betran, V. M. Guerrero [et al.] // Birth. - 2014. - Vol. 41, № 3. - P. 237-244.

172. Sharpton T. J. An introduction to the analysis of shotgun metagenomic data / T. J. Sharpton // Front. Plant Sci. Frontiers Media SA. - 2014. - Vol. 5. - P. 209.

173. Sherman M. P. New concepts of microbial translocation in the neonatal intestine: mechanisms and prevention / M. P. Sherman // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37, № 3. -P. 565-579.

174. Shon A. S. Hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumonia / A. S. Shon, R. P. S. Bajwa, T. A. Russo // Virulence. - 2013. - Vol. 4, № 2. - P. 107-118.

175. Sicherer S. H. Epidemiology of food allergy / S. H. Sicherer // J Allergy Clin Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 3. - P. 594-602.

176. ST37 Klebsiella pneumoniae : development of carbapenem resistance in vivo during antimicrobial therapy in neonates / P. Li, M. Wang, X. Li [et al.] // Future Microbiology. - 2017. - Vol. 12. - P. 891-904.

177. Stein G. E. Antimicrobial resistance in the hospital setting : impact, trends, and infection control measures / G. E. Stein // Pharmacother. - 2005. - Vol. 25, № 10. -P. 44-54.

178. Stinson L. F. A Critical Review of the Bacterial Baptism Hypothesis and the Impact of Cesarean Delivery on the Infant Microbiome / L. F. Stinson, M. S. Payne, J. A. Keelan // Front Med. - 2018. - № 5. - P. 135.

179. Structural changes in the gut microbiome of constipated patients / L. Zhu, W. Liu, R. Alkhouri [et al.] // Physiol Genomics. - 2014. - № 46. - P. 679-686.

180. Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / H. Szajewska, E. Gyrczuk, A. Horvath // J Pediatr. - 2013. - № 162. - P. 257-262.

181. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy / D. B. DiGiulio, B. J. Callahan, P. J. McMurdie [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2015. - № 112. - P. 11060-11065.

182. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women / R. Romero, S. S. Hassan, P. Gajer [et al.] // Microbiome. - 2014. - Vol. 2, № 1. - P. 4.

183. The Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorders / Q. Li, Y. Han, A. B. C. Dy, R. J. Hagerman // FrontCell. Neurosci. - 2017. - № 11. - P. 120.

184. The gut microbiota and host health : A new clinical frontier / J. R. Marchesi,

D. H. Adams, F. Fava [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65. - P. 330-339.

185. The Gut-Lung Axis in Respiratory Disease / B. J. Marsland, A. Trompette,

E. S. Gollwitzer // Ann Am Thorac Soc. - 2015. - Vol. 12, Suppl. 2. - P. S150-S156.

186. The Infant Microbiome : Implications for Infant Health and Neurocognitive Development / I. Yang, J. Corwin, A. Brennan [et al.] // Nursing Research. - 2016. -Vol. 65, № 1. - P. 76-88.

187. The microbiome and development : a mother's perspective / A. L. Prince, K. M. Antony, J. Ma, K. M. Aagaard // Semin. Reprod. Med. - 2014. - Vol. 32, № 1. -P. 14-22.

188. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants' life: a systematic review / E. Rutayisire, K. Huang, Y. Liu, F. Tao // BMC Gastroenterology. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 86.

189. The placenta harbors a unique microbiome / K. Aagaard, J. Ma, K. M. Antony [et al.] // Sci Transl Med. - 2014. - № 6. - P. 237.

190. The role of short-chain fatty acids in health and disease / J. Tan, C. McKenzie, M. Potamitis [et al.] // Adv Immunol. - 2014. - № 121. - P. 91-119.

191. The Science behind the Probiotic Strain Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-12 / M. Jungersen, A. Wind, E. Johansen [et al.] // Microorganisms - 2014. - № 2. - P. 92-110.

192. Thomas C. M. Probiotics-host communication : Modulation of signaling pathways in the intestine / C. M. Thomas, J. Versalovic // Gut Microbes. - 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 148-163.

193. Tissier H. Recherches sur la Flore Intestinale des Nourrissons (e'tat Normal et Pathologique) / H. Tissier. - Paris : G. Carre and C. Naud, 1900. - 253 p.

194. Treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria: report of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy/Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint Working Party / P. M. Hawkey, R. E. Warren, D. M. Livermore [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2018. - Vol. 73, Suppl 3. - P. iii2-iii78.

195. UN (2016) Political Declaration of the High-Level Meeting of the General Assembly on Antimicrobial Resistance. Resolution A/RES/71/3. UN, New York // Scientific Research An Academic Publisher. - URL: https://www.scirp.org/reference/ReferencesPapers.aspx?ReferenceID=2399516 (дата обращения 18.06.2018).

196. Wang I. J. Children with atopic dermatitis show clinical improvement after Lactobacillus exposure / I. J. Wang, J. Y. Wang // Clin Exp Allergy. - 2015. - Vol. 45, № 4. - P. 779-787.

197. Wells J. M. Immunomodulatory mechanisms of lactobacilli / J. M. Wells // Microb Cell Fact. - 2011. - Vol. 10, Suppl 1. - S. 17.

198. What caused the outbreak of ESBL-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit, Germany 2009 to 2012? Reconstucting transmission with

epidemiological analysis and whole-genome sequencing / S. Haller, C. Eller, J. Hermes [et al.] // BMJ. - 2015. - Vol. 5, № 5. - P. e007397.

199. WHO. Global action plan on antimicrobial resistance // World Health Organization. - 2015. - URL: https ://www.who. int/antimicrobial-resistance/publications/global-action-plan/en/ (дата обращения 09.06.2018).

200. Whole Genome Sequencing of Extended Spectrum ß-lactamase (ESBL)-producing Klebsiella pneumoniae Isolated from Hospitalized Patients in KwaZulu-Natal, South Africa. Scientific Reports / L. L. Founou, R. C. Founou, M. Allam [et al.] // BMJ. - 2019. - Vol. 9, № 6266. - P. 1-11.

201. Zhang Y. Microbiota associated with type 2 diabetes and its related complications / Y. Zhang, H. Zhang // Food Science and Human Wellness. - 2013. - Vol. 2, Is. 3-4. -P. 167-172.

202. Zhong M. Human rotavirus infection in perinatal transmission / M. Zhong, P. Yan, M. Xie // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 1997. - Vol. 32, № 12. - Р. 735-742.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Характеристика выбранных групп и дизайнов исследования..... 31

Таблица 2 - Данные акушерско-гинекологического анамнеза и состояние

здоровья матерей при различном способе родоразрешения................. 34

Таблица 3 - Характеристика детей, рожденных путем кесарева сечения и

естественных родов.................................................. 35

Таблица 4 - Характеристика детей основной и контрольной групп........... 36

Таблица 5 - Характеристика течения антенатального периода в исследуемых

группах............................................................ 36

Таблица 6 - Характеристика детей, рожденных путем КС и ЕР............. 37

Таблица 7 - Характеристика детей, рожденных путем КС и ЕР..............38

Таблица 8 - Критерии для выявления штаммов Klebsiella spp.,

подозрительных на продукцию БЛРС................................... 42

Таблица 9 - Шкала оценки интенсивности срыгиваний....................42

Таблица 10 - Концентрация КЖК в меконии............................ 45

Таблица 11 - Концентрации КЖК в зависимости от способа родоразрешения. 47 Таблица 1 2 - Среднее содержание индигенных бактерий у детей в возрасте

4-5 дней в зависимости от способа родоразрешения....................... 48

Таблица 13 - Частота выделения индигенных бактерий в референтных

значениях у детей в возрасте 4-5 дней.................................. 49

Рисунок 1 - Частота обнаружения УПМ в кишечнике у новорожденных на

4-5 день жизни в зависимости от способа родоразрешения................. 50

Таблица 1 4 - Среднее содержание индигенных бактерий у детей в возрасте

1месяц в зависимости от способа родоразрешения........................ 51

Таблица 1 5 - Частота выделения индигенных бактерий в референтных

значениях у детей в возрасте 1месяц................................... 51

Рисунок 2 - Частота обнаружения УПМ в кишечнике у детей в возрасте 1 месяц в зависимости от способа родоразрешения......................... 52

Таблица 16 - Среднее содержание индигенных бактерий у детей в возрасте

3 месяца в зависимости от способа родоразрешения....................... 53

Таблица 17 - Частота выделения индигенных бактерий в референтных

значениях у детей в возрасте 3 месяца.................................. 54

Рисунок 3 - Частота выделения бифидобактерий в референтных значениях у

детей при различном способе родов .................................... 54

Рисунок 4 - Частота выделения энтерококков в референтных количествах в

динамике у детей при различном способе родов.......................... 55

Рисунок 5 - Частота выделения УПМ из фекалий у детей при различном

способе родоразрешения.............................................. 56

Рисунок 6 - Частота кишечной колонизации Kl. pneumoniae у детей

различном способе родоразрешения ................................... 56

Рисунок 7 - Частота обнаружения УПМ в фекалиях у детей в возрасте 3

месяца............................................................. 57

Рисунок 8 - Устойчивость кишеных штаммов Kl. pneumoniae к

антимикробным препаратам........................................... 59

Рисунок 9 - Чувствительность штаммов Kl. pneumoniae, выделенных из кишечника новорожденных, к лечебным бактериофагам................... 60

Рисунок 10 - Устойчивость кишечных штаммов Kl. pneumoniae к

антимикробным препаратам в зависимости от способа родоразрешения...... 61

Таблица 18 - Устойчивость штаммов Kl. pneumoniae к антибактериальным

препаратам ........................................................ 62

Таблица 19 - Результаты генотипирования на антибиотикорезистентность. . . 64

Таблица 20 - MLST изолятов мультирезистентных Kl. pneumoniae и тип

родов.............................................................. 65

Рисунок 11 - Дендрограмма из 10 изолятов и 31 ближайших референсных

штаммов из 365 завершенных сборок Kl. pneumoniae...................... 66

Таблица 21 - Общие результаты генотипирования изолятов Kl. pneumoniae. . . 68 Таблица 22 - Структура клинических диагнозов у госпитализированных

новорожденных..................................................... 71

Таблица 23 - Частота синдромов инфекционного поражения органов и

систем у новорожденных детей........................................ 71

Таблица 24 - Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей

в зависимости от способа родоразрешения.............................. 72

Таблица 25 - Топический вариант ОКИ у детей в зависимости от способа

родоразрешения..................................................... 72

Таблица 26 - Тяжесть клинических проявлений ОКИ у детей, рожденных

путем КС и ЕР...................................................... 73

Таблица 27 - Топика поражения дыхательных путей у детей с ОРВИ........ 74

Рисунок 12 - Тяжесть клинических проявлений ОРВИ у детей, рожденных

путем КС и ЕР...................................................... 74

Таблица 28 - Этиологическая структура ГВЗ у детей при различном способе

родоразрешения..................................................... 75

Таблица 29 - Частота развития гастроинтестинальных симптомов у детей,

рожденных КС и ЕР................................................. 77

Таблица 30 - Функциональные нарушения ЖКТ у грудных детей в

зависимости от способа родоразрешения ............................... 78

Рисунок 13 - Частота выделения УПМ в возрасте 4-5дней у детей,

получавших пробиотик............................................... 81

Рисунок 1 4 - Частота выделения УПМ в возрасте 1 месяц у детей,

получавших пробиотик............................................... 82

Таблица 31 - Частота гастроинтестинальных нарушений у детей,

получавших комплекс пробиотических бактерий......................... 83

Таблица 32 - Показатели копрограммы у детей, получавших комплекс пробиотических бактерий, в возрасте 1 месяц........................... 84

Приложение 1 - Карта-схема

Больной Возраст

№ ИБ

Жалобы при обращении:_

Анамнез жизни: беременность_, роды_, естественные (кесарево) на

сроке_.

По Апгар_баллов. При рождении масса_гр, рост_-см.

Когда приложен к груди_.

Течение перинатального периода: угроза прерывания беременности, инфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний матери,

курение_

Прием мамой антибактериальных препаратов (до и после родов)_

Транзиторные и патологические синдромы в раннем неонатальном

периоде_

Вскармливание: грудное до_, искусственное до_; смешанное

Перенесенные заболевания:__

Аллергологический анамнез: пищевая (_), лекарственная

(_)

Наследственность: Мать_лет, здорова, заболевания_

Отец_лет, здоров, заболевания__

Объективный осмотр:

Т_°С; ЧСС_уд. в мин.; ЧД_в мин.

Состояние удовлетворительное (средней тяжести, тяжелое) за счет

синдромов:_

Слабость, вялость. Сознание- ясное (возбуждение, сонливость, отсутствует) Голос- нормальный (тихий, громкий, афония) Телосложение- правильное (гипотрофия, паратрофия) Костно-мышечная система без видимой патологии

Большой родничок_х_см, на уровне костей черепа (запавший, втянут)

Кожные покровы - N окраски (бледные, цианотичные, иктеричные,

гиперемированы)

Тургор нормальный (снижен)

Сыпь

Слизистые влажные (суховатые, сухие). Язык влажный (сухой,_обложен

белым, желтым налетом)_

Зев спокоен (гиперемия разлитая, отграниченная по задней стенке, небным

дужкам, язычку, переходит на небо)_

Миндалины не выступают за небные дужки (увеличены до_степени)

наложения_

Периферические л/у_

Носовое дыхание свободно (затруднено серозным/ гнойным/ геморрагическим

отделяемым)_

Легкие: дыхание пуэрильное (везикулярное, смешанное, жесткое), проводится по всем полям (ослаблено_)

Хрипы: нет (сухие, влажные мелко-, средне-, крупно - пузырчатые)_

Тоны сердца ритмичные (аритмичные), ясные (приглушены, глухие). Шумы:

Живот округлой формы, мягкий (напряжен, вздут), участвует в дыхании, Безболезненный (болезненность в эпигастрии, околопупочной, левой и правой

подвздошной областях)_

Тенезмы да/нет_

Печень +_см, край ровный, острый, эластичной консистенции,

безболезненный

Селезенка +_см, не увеличена

Стул до_ раз, желтого (_цвета), со слизью, кровью,

непереваренные комочки Диурез адекватный (снижен) Лабораторные данные:

ОАК:

эритроциты гемоглобин тромбоциты лейкоциты п/я с/я э л м соэ

ОАМ:

цвет прозр уд.вес белок сахар ацетон лейкоциты эритроциты эпителий слизь соли

Биохимический анализ:

креатин ин мочеви на глюкоза билирубин общий билирубин прямой АЛТ АСТ СРБ К № С1

Копрология

лейкоциты эритроциты рН слизь нейтральный жир крахмал я/гл., прост углеводы

Бактериологическое исследование фекалий на ДБК (УПБ)_

Исследование кала на углеводы_

Исследование кала на метаболическую активность кишечной микрофлоры

Бак.посев с кожи

Бак.посев пупочной ранки_

Бак.посев слизистой конъюнктивы глаз