Клиническое значение повышенных уровней аполипопротеина-\Nb при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Патарая, Светлана Александровна

• Патарая, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Патарая, Светлана Александровна

Введение.

Глава первая. НАРУШЕНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА КАК ОСНОВНОЙ ФАКТОР РИСКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА. Обзор литературы.

1.1. Распространенность ишемической болезни сердца.

1.2. Факторы риска атеросклероза.

1.3. Липиды крови.

1.4. Алолипопротеины.

1.5. Роль аполипопротеина-Я в атерогенезе.

1.6. Влияние полиморфизма генов аполипопротеина-Я на развитие атеросклероза.

1.7. Механизм начальных этапов развития атеросклероза.

1.8. Биосинтез и регуляция аполипопротеина-5.

1.9. Данные популяционных исследований.

Глава вторая. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных с подозрением на ишемическую болезнь сердца.

2.2. Определение липидного состава крови.

2.3. Селективная коронароангиография.

2.4. Методика статистического анализа.

Глава третья. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава четвертая. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение повышенных уровней аполипопротеина-\Nb при ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти населения промышленно развитых стран мира. Например, в США на них приходится 42% всех случаев смерти [198]. В США от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает до 1 млн. человек. Доля смертей, связанных с сердечнососудистыми заболеваниями, увеличивается с возрастом. Сердечно-сосудистые заболевания составляют 4% всех случаев смерти в возрастной группе 15-24 лет и 57% — в возрастной группе 85 лет и старше. Среди всех случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний 51% приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС), 27% — на другие болезни сердца (включая сердечную недостаточность), 16% « на мозговой инсульт, 4% — на сосудистые заболевания и 2% — на другие сердечнососудистые заболевания. В 2001 году от ИБС в мире умерло 7,1 миллионов человек, а к 2020 году эта цифра достигнет предположительно 11,1 миллионов человек [166]. Необходимо отметить, что Российская Федерация занимает ведущее место по смертности среди как мужчин, так и женщин в возрасте 35-74 года по данным за 2004 год [68]. По официальным данным

Госкомстата, Минздрава России и ВОЗ смертность в России от сердечно-сосудистых заболеваний постоянно растет на протяжении последних 20 лет [51, 52, 53, 55], что привело к тому, что уже в 1990-1992гг. в России смертность, как у мужчин, так и у женщин оказалась в 2-3 раза выше, чем в Скандинавских странах [48]. Так в странах Западной Европы, Северной Америки, в странах Австралии смертность от сердечнососудистых заболеваний за этот период снизилась на 50% [30].

Учитывая эти данные, не вызывает сомнений необходимость разработки эффективных и безопасных методов ранней диагностики ИБС или высокого риска ее развития. Как известно, важное место в развитии и лечении ИБС занимает наличие и влияние на изменяемые факторы риска, такие как курение, нарушение липидного состава крови, артериальная гипертензия, ожирение, гиподинамия, сахарный диабет [69, 70]. Одним из основных факторов риска ИБС и стенозирующего атеросклероза коронарных артерий является гиперхолестеринемия, связанная с повышенными уровнями липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности.

Наиболее атерогенными являются ЛПНП, которые являются сложными макромолекулами. На 75—80% они состоят из липидов и на 20—25% из белков. Липидную часть ЛПНП образуют триглицериды (ТГ), фосфолипиды, эфиры холестерина (ХС), свободный холестерин и свободные жирные кислоты. Белковая часть липопротеидов называется аполипопротеином или апобелком. Основной белок ЛПНП представляет собой алолипопротеин-2? (апо-#). Он также является компонентом липопротеидов очень низкой плотности и хиломикронов.

О содержании ЛПНП в крови обычно судят по уровню в плазме или сыворотке входящего в их состав ХС. Однако разработаны весьма чувствительные иммунохимические методы, позволяющие определить концентрации основного белкового компонента ЛПНП - апо-В [72, 76, 77]. В настоящее к методам, применяемым для определения концентрации аполипопротеина-Я, относятся электрофорез в натрий додецил-сульфат-полиакриламидном геле, иммуноблоттинг и метод с ферментосвязывающим иммуносорбентом [80].

Как известно, увеличение концентрации плазменных липопротеидов низкой и очень низкой плотности или нарушение их отношения с липопротеидами высокой плотности приводит к их выраженным атерогенным свойствам и является одним из важнейших факторов риска шпемической болезни сердца (ИБС) [25, 70, 100, 127, 139]. Апо-В является компонентом липопротеидов очень низкой плотности и хиломикронов [7]. Так, согласно данным P. Avogaro и соавт. [69, 70] и подтвержденными впоследствии другими исследователями [85, 86, 173, 181, 190], повышенные концентрации апо-В являются более чувствительным и специфическим показателем наличия ИБС, чем уровень ХС JIHHII и других плазменных липидов и липопротеидов. Обнаружена также тесная положительная корреляционная связь между концентрациями апо-В и распространенностью атеросклеротических поражений коронарных артерий. В то лее время некоторыми авторами не удалось выявить достоверных различий в средних концентрациях апо-В в плазме или сыворотке крови между больными ИБС и больными с ангиографически неизмененными коронарными артериями (КА).

До настоящего времени лишь единичные исследования одновременно учитывают влияние на концентрацию аполипопротеина-В наличия и распространенности стенозирующего атеросклероза КА и таких факторов риска как: пол, возраст, отягощенная наследственность, сахарный диабет, курение, ожирение, артериальная гипертензия. В нашем исследовании мы попытались объединить все эти параметры.

Цель исследования

Изучить клиническое значение сывороточных концентраций аполипопротеина-Д определяемых иммуноферментным методом, при ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Изучить концентрации алолипопротеина-В, общего холестерина и триглицеридов у мужчин и женщин с загрудинными болями и подозрением на ИБС.

2. Изучить взаимосвязь между уровнем аполипопротеина-Л и другими факторами риска ИБС и коронарного атеросклероза (общий холестерин, возраст, артериальная гипертензия, сахарных диабет, ожирение, курение) у мужчин.

3. Оценить концентрации аполипопротеина-Д, общего холестерина и триглицеридов у мужчин страдающих ИБС с учетом наличия и распространенности стенозирующего атеросклероза коронарных артерий по донным коронароангиографии.

4. Определить клиническое значение повышенной концентрации аполипопротеина-Л (в сравнении с общим холестерином) у мужчин и женщин с различным числом пораженных коронарных артерий.

Научная новизна

Установлены значительные различия в диагностической ценности общего холестерина и аполипопротеина-5 (> 120 мг/дл, 1,2 г/л) между женщинами и мужчинами, обследованными в связи с подозрением на ишемическую болезнь сердца.

Чувствительность у женщин повышенных уровней апо-В в диагностике ИБС составляет 77% и сравнима с таковой у гиперхолестеринемии.

У женщин не выявлено достоверных различий между сывороточными концентрациями аполипопротеина-2? со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий и ангиографически неизмененными и измененными коронарными артериями. В то же время установлено, что уровень общего холестерина достоверно отличается от показателя в группе больных без коронарного атеросклероза.

У мужчин обнаружена прямая зависимость уровней аполипопротеина-5 от курения и ожирения и обратная от возраста. Не выявлено зависити концентрации аполипопротеина-В от наличия или отсутствия артериальной гипертензии, сахарного диабета и отягощенной наследственности.

У мужчин чувствительность и специфичность аполипопротеина-В ниже чем чувствительность и специфичность гиперхолестринемии. В то же время выявлена более высокая чувствительность повышенных уровней ало-В (>120 мг/дл) на ранней стадии стенозирующего атеросклероза по сравнению с гиперхолестеринемией (77% против 62%). Практическая значимость

Определение сывороточной концентрации аполипопротеина-Л иммуноферментным методом характеризуется высокой чувствительностью как у женщин, так и у мужчин в выявлении стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. У мужчин на ранних стадиях коронарного атеросклероза повышенный уровень аполипопротеина-В превосходит по чувствительности гиперхолестеринемию, хотя уступает ей по специфичности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диагностическая ценность повышенной концентрации аполипопротеина-В при подозрении на ишемическую болезнь сердца различается в зависимости от пола: у женщин чувствительность достоверно выше, чем у мужчин.

2. На ранних стадиях коронарного атеросклероза у мужчин концентрация аполипопротеина-Л превосходит по диагностической значимости гиперхолестеринемию.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Патарая, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ

1. Как у мужчин, так и у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) сывороточные концентрации аполипопротеина-В и общего холестерина значительно выше, чем у лиц без ИБС (в среднем на 12% и 31% соответственно), однако лишь различия в средних уровнях общего холестерина достигают статистически достоверной величины.

2. Среди больных ИБС концентрации аполипопротеина-Б и общего холестерина у женщин достоверно выше (р<0,05), чем у мужчин (175,0±61,8 мг/дл против 135,5±42,8 мг/дл для аполипопротеина-Б и 377,4±100,3 мг/дл против 291,3±73,4 мг/дл холестерина). Уровни триглицеридов у больных ИБС недостоверно повышены по сравнению с контрольной группой и не зависят от пола

3. У женщин с подозрением на ИБС чувствительность повышенных уровней аполипопротеина-В (>120 мг/дл) составляет 77%, а специфичность - 60%, что несколько ниже, чем соответствующие показатели для гиперхолестеринемии.

4. У мужчин-курильщиков концентрация аполипопротеина-В значительно выше, чем у некурящих. Повышенные уровни аполипопротеина-В чаще встречались у больных с ожирением, чем без него. Не выявлено зависимости концентрации аполипопротеина-В от артериальной гипертензии, сахарного диабета и отягощенной наследственности по ИБС, ни от давности ИБС и возраста больного к моменту заболевания.

5. У мужчин с ИБС моложе 50 лет концентрации аполипопротеина-В значительно превышают таковые у мужчин того же возраста без ИБС. Наиболее высокие концентрации аполипопротеина-В обнаруживаются в подгруппе мужчин моложе 40 лет.

6. В целом у мужчин с подозрением на ИБС повышенные концентрации аполипопротеина-В по чувствительности и специфичности несколько уступает гиперхолестеринемии. В то же время у больных с однососудистым стенозирующим поражением коронарного русла уровни аполипопротеина-В достоверно выше, чем у больных с многососудистым поражением и без коронарного атеросклероза. В отличие от концентраций аполипопротеина-В не выявлено существенной зависимости концентраций общего холестерина и триглицеридов от наличия и распространенности стенозирующего атеросклероза коронарных артерий.

7. При подозрении на ИБС диагностическая ценность повышенных уровней аполипопротеина-В у мужчин ниже, чем у женщин, причем это касается как чувствительности, так и специфичности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин и женщин с подозрением на ишемическую болезнь сердца рекомендуется наряду с определением общего холестерина определение сывороточной концентрации аполипопротеина-Z? иммуноферментным методом ELISA.

2. У пациентов с болевым синдромом в грудной клетке выявление повышенных концентраций аполипопротеина-В позволяет с высокой вероятностью предположить наличие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и служит основой для проведения функциональных проб и селективной коронароангиографии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Патарая, Светлана Александровна, 2005 год

1. Абрамкин Д.В., Явелов И.С., Грацианский Н.А. Неинвазивные сердечно-сосудистые рефлекторные тесты и прогноз внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда: какой метод предпочесть? Кардиология 2004; 10:4-12

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология, 2004;10:85-94.

3. Аронов Д.М. Профилактика и лечение атеросклероза. Москва «Триада-Х» 2000.

4. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза. Терапевтический архив, 1999; 8:5-9.

5. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. -М.: МЕДпресс-информ, 2003

6. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики , медикаментозной и немедикаментозной коррекции. Русский медицинский журнал 2000; 17(118);685-693.

7. Биохимия человека, т.1,258-259, М.:«Мир»,1993.

8. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ 2001;2(том 9): 67-71.

9. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В., Мазаев В.П. Связь уровня липемии после жировой нагрузки с выраженностью атеросклероза коронарных артерий. Терапевтический архив 2004; 76(6): 62-67.

10. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика и подходы к лечению. Рус Мед Журн 2001;9:2:56-60

11. Ваулин Н.А., Грацианский Н.А., Славина Н.Н., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов. Кардиология 1999;8(39):42-52.

12. Гасилин B.C., Сидоренко БА. Стенокардия.2-е изд.-М. :Медицина,1987.-240с.

13. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Цереброваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты. Тер. Арх. 1997;4:5-10.

14. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. П. Современное состояние проблемы лечения. Кардиология 1997;1:8-23.

15. Григорьянц Р.А., Лупанов В.П., Хадарцев А.А. «Диагностика, лечение и прогноз больных ишемической болезнью сердца.»стр.5.

16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Кардиоваск тер и проф, 2004;2 (Приложение).

17. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. Монография. Томск 2003.

18. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. Москва «Ттриада-Х» 2002.

19. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома. Кардиология 1999;8(39):37-41.

20. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология 1998;6:71-81

21. Ивлева А.Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца. Москва 1998.

22. Камышников B.C. О чем говорят медицинские анализы: справочное пособие.-Мн.:Беларуская навука, 1998.-189с.

23. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений. РМЖ 2001;2(том 9):62-66.

24. Карпов Ю.А., Буза В.В. Статины у больных после коронарного шунтирования: необходимость раннего применения. Кардиология, 2005; 1:94-97.

25. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. ипопротеиды, дислипопротеидемия и атеросклероз. JI.,1984

26. Козлов С.Г., Лякишев А.А., Титов В.Н., Наумов В.Г. Влияние флувастатина продленного действия на показатели липидного обмена у больных с сахарным диабетом 2-го типа и смешанной гиперлипидемией. Кардиология 2004;10:60-63

27. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004;2:5-31.

28. Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии.

29. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профмлактики и терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003;22(3):80-85.

30. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кателышцкая Л.И. и др.(от имени 5 исследовательских центров). Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003;5:42-47.

31. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Метаболический синдром точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. Кардиология 2002;12:91-97

32. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Оценка эффективности комплексной терапии антигипертензивными средствами и бигуанидами у больных с метаболическим синдромом. Кардиология 2004;10:39-42.

33. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. РМЖ 2001;2(том 9):82-87

34. Новые Европейские рекомендации по профилактики и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Доказательная кардиология 2003;2:34-6.

35. Оганов Р.Г, Поздняков Ю.М., Карпов Ю.А. Новые подходы к лечению больных стабильной ишемической болезнью сердца.Кардиология 2004;10:95-101

36. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективыю Терапевтический архив.2004;т.76,6:22-24

37. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заролеваний.качество жизни. Медицина 2003; 2:10-15.

38. Оганов Р.Г., Деева А.Д., Жуковский Г.С. и др. Влияние курения на смертность от хронических неинфекционных заболеваний по результатам проспективного исследования. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 1998;3:13-15

39. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденция, возможные причины, перспективы. Кардиология 2000;6(40):4-8

40. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедова М.Н., Метельская В.А Сочетание компатентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер арх 1998;12:19-23

41. Оганов Р.Н. Успехи и проблемы профилактики сердечнососудистых заболеваний в конце XX века. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 1998;5:3-9

42. Панченко Е.П. Новые подходы к медикаментозной терапии стенокардии у больных сахарным диабетом. Русский медицинский журнал 2000;17(118):683-685.

43. Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза. Кардиология 1995;4:41-48.

44. Перова Н.В, Метельская В.А., Оганов Р.Г. и др. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции. Кардиология 2001; 3:4-9.

45. Перова Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Кардиология 2004;1:76-82.

46. Перова Н.В., Оганов Р.Г. Пути модификации пищевых жиров в антиатерогенной диете. Терапевтический архив, 2004;8:75-78.

47. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Артериальная гипертензия при сахарном диабете. Рус мед журн 1999;7:340-344.

48. Применение проб с физической нагрузкой в кардиологии. Методические рекомендациию под редакцией Б.А. Сидоренко-Москва.-2002.-30с.

49. Смертность населения Российской Федерации -2002 год. (Статистические материалы) Официальное издание. М., Минздрав РФ, 2003.

50. Харченко В.И. Сверхсмертность населения России в сравнении со смертностью населения развитых стран. Лекция по актуальным проблемам медицины под. Ред. Проф. JI.E. Цыпина и др. РГМУб Москва 2002:237-247.

51. Харченко В.И., Акопян А.С., Михайлова Р.Ю., Михайлов А.Ю. Уровень смертности в России в сравнении с развитыми странами. Проблемы прогнозирования. МАИК «Наука-интерпериодика» М.,2001;1:78-92.

52. Харченко В.И., Михайлова Р.Ю., Оншценко П.И. Показители продолжительности жизни населения России в сравнении с другими странами. Проблемы прогнозирования. МАИК «Наука-интерпериодика» М.,2003;6:119-127.

53. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром.Кардиоваскулярная терапия и профилактика,2003;2(3):32-37.

54. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Мамырбаева К.М., Горностаев В.В., Двоскина И.М., Сергиенко В.Б. Цереброваскуляаные осложнения при метаболическом синдроме; возможные подходы к снижению риска. Терапестический архив 2004; 76(6):74-80.

55. Шальнова С.А., Деева А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность курения в России Результаты обследования национальной представительной выборки населения. Профилактика заболеваний и укрепление здоровбя 1998;5:9-12

56. Aguirre F.V. et al. Early and 1-year clinical Outcome of ratients evolving non-Q-wave miocardial infarction after thrombolisis. Circulation, 1995;91:2541-2548

57. Akosah K.O., Schaper AA, Cogbill C, Schoenfeld P. Preventing myocardial infarction in the young adult in the first place: How do the NationalCholesterol Education Panel III guidelines performs? J Am Coll Cardiol 2003;41:1475-1479.

58. AlaupovicP. Atherosclerosis. Berlin, 1983:516-521

59. Alaupovic P. Use of apolipoprotein parameters and endpoints in drug development and approval processes. The American Journal of Cardiology,1998;81:40-47.

60. American Diabetes Assotiation. Standarts of Medical Care for patients With Diabetes Mellitus. Position Statement. Diabetes Care 2000;23:Suppl 1:S32-S42.

61. American Heart Association, International Cardiovascular Disease Statistics, 2004.

62. American Heart Assosiation, International Cardiovascular Disease Statistic, 2002. Available from: www.americanheart.org, accessed October 20,2003.

63. Arad Y., Roth Mm., Newstein D., Guerci A. Coronary calcification, coronary disease risk factors and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francisc Heart Study. J Aam Coll Cardiol, 2003; 41:6-7.

64. Assman G., Schulte H. Identification of individuals at high risk for myocardial infarction. Atherosclerosis, 1994;110:S11-S21.

65. Assmann G (ed.). Lipid metabolism disoders and heart disease.

66. MMV Medizin Verlag,1993;77-128.).

67. Avogaro P., Bittolo Bon G., Cazzolato G.,Quinci G. Lancet,1979;l;901-903

68. Avogaro P., Bittolo Bon G., Cazzolato G.,Quinci G. Latent dislipoproteinemias and atherosclerosis. Eds J.L. de Gennes, J. Polonovski, R. Paolketti. New York,1984:147-155

69. Ballantyne C. Changing lipid-lowering guidelines: whom to treat and how low to go. Eurropean Heart Journal, 2005;7:A12-A19.

70. Blankenhorn D.H., Azen S.P., Kramsch D.KK. et. Al. The MARS research Group "Coronaiy angiographic changes with lovastatintherapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS)". Ann Iintern Med 1993;119:969-976.

71. Boquist S., Hamsten A., Karpe F., Ruotolo G. Insulin and non-esterified fatty acid relations to alimentary lipaemia and plasma concentrations of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in healthy middle-aged men. Diabetologia, 2000; 43:1885-93.

72. Brewer H.B. Jr. Hiperlipidemia: changes in the plasma lipoproteins associated with an increased risk of cardiovascular disease. American Journal of cardiology, 1999;83(9b):3F-12F.

73. Cabot C. Case records of the massachusetts general hospital. The New England Journal of Medicine, 1992;327(10):718-724.

74. Cabot C. Case records of the massachusetts general hospital. The New England Journal of Medicine, 1998;339(15):1063-1067.

75. Cardiovascular prognosis in relation to lipoproteins and apolipoproteins in patients with angina pectoris, effects of verapamil and metoprolol. XlX-th Congress of the European Society of Cardiology August 24-28,1997, Stockholm, Sweden. P 1042.

76. Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronart heart disease risk factor. Am J Cardiol,2000;86: 943-949.

77. De Baker G., Rossenen M., Deslypere J.P. Atherosclerosis.l982;42(2-3):197-203

78. DeBakey M.E., Glaeser D.H. Patterns of atherosclerosis:Effect of risk factors on reccurencs and survival-analysis of 11,890 cases with morethan 25-years follow-up. The American Journal of Cardiology,2000;85:1045-1053.

79. De Oliveira e Silva E, Haddad L, Kwiterovich Jr P, Humphries S, Day I. Applicability of LDLR flanking microsatellite polymorphisms for prenatal diagnosis of homozygous state for familial hypercholesterolemia. Clin Genet 1998;53:375-378.

80. Desager J.P., Rousseau M., Reisen W.F. Latent dyslipoprotein emias and atherosclerosis. New York,1984:165-174.

81. Dowms J., Clearfield M., Whitney E., Shapiro D., Beere P., Gotto A. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 1998;279:1615-1622.

82. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol Education Program (NCCEP) Expert Panel on Detection in Adults (Adult Treatment Panel Ш). JAMA 2001;285:2486-97.

83. Fisher S.D., Zareba W., Moss A.J., Marder V.J., Sparks C.E. Smoking effects lipid and thrombogenic factors in postinfarction patients. European Heart Journal,1999;20:659.

84. Fong P.C., Tarn S.C., Tai Y.T. et al. Serum lipid and apolipoprotein distribution in Hong Kong. Chin. J.Epidemiol. Commun. Hlth 1994;48(4):335-359.

85. Freedman D.S., Srinivasan S.R., Shear C.L.,Franklin F.A., Webber L.S., Berenson G.S. The relation of apolipoprotein A-I and В in children to parental myocardial infarction. N Engl J Med 1986;315:721-26.

86. Fruchart J., Geteire C., Delfly В., Castro G. Apolipoprotein A-I-containing particles and reverse cholesterol transport: Evidence for connection between cholesterol afflux and atherosclerosis risk. Atherosclerosis, 1994;110:S35-S39.

87. Gaffiiey D, Reid J, Cameron IM, Vass K, Caslake M, Shepherd J, Packard C. Independent mutations at codon 3500 of the apolipoprotein В gene are associated with hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995;15:1025-1029.

88. Genest JJ Jr, Bard JM, Fruchart JC, et al. Plasma apolipoprotein A-I, А-П, В, E and С-Ш containing particle in men with premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1991;90:149-157

89. Garcia M., McNamara P., Gordon Т., Kannel W. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population -Sixteen year follow-up study. Diabetes, 1974;23:105-111.

90. Goldstein J., Brown M. Familial hypercholesterinemia. In: Stanbury Jj., Wyngaarden J., Fredrickson D., Goldstein J., Brown M., eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill International Book Co;1983:672-712.

91. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill, 1995:1981-2030.

92. Gordon Т., Castrelli W., Hhjortland M., Kannel W., Dawber T. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. Am J Med, 1977;62:707-714.

93. Gotto A.M Jr, Whitney E, Stein EA,et al: Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute majormcoronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000; 101:477-484

94. Gotto A.M Jr. Contemporary diadnosis and Management of Lipid Disorders. Handbook in Health Care Co,Newtown,Pennsylvania, USA 2001

95. Graziani M., Zanolla L., Righetti G., Marctetti C., Mocarelli P., Marcovina S. Plasma lipoprotein A-I and В in survivors of miocardial infarction and control group. Clin Chem, 1998;44:134-40.

96. Greenland P., Smith S., Grundy S., Improving coronary heart disease assessmentin asymptomatic people. Role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests. Circulation, 2001; 104:1863-1867.

97. Grundy SM. Low-density lipoprotein, non-hogh-density lipoprotein, and apolipoprotein В as targets of lipid-lowering therapy. Circulation, 2002;106:2526-2529.

98. Hansen PS, Riidiger N, Tybjasrg-Hansen A, Faergeman O, Greger-sen N. Detection of the apoB-3500 mutation (glutamine for arginine) by gene amplification and cleavage with Mspl. J Lipid Res 1991 ;32:1229-1233.

99. Hansen PS, Norgaard-Petersen B, Meinertz H, et al. Incidence of the apolipoprotein B-3500 mutation in Denmark. Clin Chim Acta 1994;230:101-104.

100. Harvey S. Atherosclerotic risk factors revisited. The American Journal of Cardiology, 2003;93:73-75.

101. Heart Protection Study Collaborative Group "MRS/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlledtrial/ lancet 2002;360:23-24

102. Hecht H.S. Atherosclerotic risk factors revisited. The American Journal of Cardiology 2004;93:73-75.

103. Heim M., Вогу M., Ardissone J.R., et al. Les Marqueurs lipidiques du risque vasculaire. Etude transversale d'hommes coronariens, d'un groupe a coronariesangiographiquement normales et d'un groupe temoin. Ann. Cardiol. Angeiol.Paris,1992;41(2):87-91.

104. Hersberger M, Innerarity TL. Two efficiency elements flan king the editing site of cytidine 6666 in the apolipoprotein В mRNA support mooring-dependent editing. J. Biol. Chem. 1998;273:9435-9442.

105. ISIS-4 Collaborative group.ISsIIS-4: a randomised factorial trial assessing oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphatein 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-685

106. Jackson K.G.,Williams C.M. Apolipoprotein B-48: comparison of fasting concentrations measured in normolipidaemic individuals using SDS-Page, immunoblotting and ELISA. Atherosclerosis 2004;176:207-217.

107. Kotze M, Peeters A, Langenhoven E, Wauters J, Van Gaal L. Phenotypic expression and frequency of familial defective apolipoprotein B-100 in Belgian hypercholesterolemics. Atherosclerosis. 1994; 111 :217-225.

108. Kwiterovich P.O., Sniderman A.D. Preventive Med.,1983;12(4):815-834.

109. Kwiterovich PO Jr, Coresh J, Smith HH, et al. Comparison of the plasma levels of apolipoproteins В and A-l, and other risk factors in men and women with premature coronary artery disease. American journal of cardiology,1992;69(12):1015-21

110. Lynch J., Marshall M.D., Wang W.X. et al. Apolipoprotein screening in Australian children: feasibility and the effect of age, sex , and ethnicity. Med J. Aust. 1998;68:61-64.

111. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transtort protein with expanding role in cell biology. Science 1988;240:622-630.

112. Marz W., Ruzicka C, Pohl Т., Usadel K., Gross W. Familial defective apolipoprotein B-100: mild hypercholesterinemia without atherosclerosis in homozigotes patients. Lancet, 1992;340:1362.

113. Masoro E.J. A readable and detailed account of the physics and biochemistru of mammalian lipids of physiological importahce.Physiological Chemistry of Lipids in Mammals. Philadelphia: W.B. Saunders,1068.

114. Miller G., Miller N. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease. Lancet, 1975;1:16-19.

115. Miserez A, Keller U. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995;15:1719-1729.

116. Miserez A, Laager R, Chiodetti N, Keller U. High prevalence of familial defective apolipoprotein B-100 in Switzerland. J Lipid Res. 1994;35:574-583.

117. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternative polections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-1504

118. Myant N., Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparision with familial hyperholesterinemia. Atherosclerosis, 1993; 104:1 -18

119. Myerburg RJ. et. Al. Sudden cardiac death epidemiology, transient risk and intervention risk and intervention assessment. Ann Intern Med 1993;11:1187-1197.

120. Obesity: Preventing and Management of Global Epidemic. Consultation on Obesity: Report of a WHO consultation on Obesity, Geneva, 3-5 June 1997. Geneva: World Heart Organization 1998 (document WHO/NUT/NCD/98.1).

121. Ostrander L., Francis Т., Hayner N., Kjelsberg M., Epstein F. The relationship of cardiovascular disease to hyperglycemia. Ann. Intern. Med.,1965;62:1188-1198.

122. Parhofer KG, Barrett PH, Schwandt P. Low density lipoprotein apolipoprotein В metabolism:comparison of two methods to establish kinetic parameters. Atheroslerosis,1999;144(l):159-166

123. Pimstone S, Defesche J, Clee S, Bakker H, Hayden M, Kastelein J. Differences in the phenotype between children with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17:826-833.

124. Qian X, Balestra ME, Yamanaka S, Boren J, Lee I, Inneraruty TL. Low expression of the apolipoprotein В mRNA-edition transgene in mice reduces LDL levels but does not cause liver dysplasia or tumors. Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol.l998;18:1013-1020.

125. Rabes J, Varret M, Devillers M, Aegerter P, Villeger L, Krempf M, Junien C, Boileau C. R3531C Mutation in the Apolipoprotein В Gene Is Not Sufficient to Cause Hypercholesterolemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2000;20:e76-78.

126. Raiha I, Marniemi J,Puukka P, et al. Effect of serum lipids, lipoproteins, and apolipoproteins on vascular and nonvascular mortality in the elderly. Atrerioscler Thromb Vase Biol 1997;17:1224-1232

127. Rosby O, Poledne R, Hjermann I, et al. Styl polymorphism in an enhancer region of the second intron of the apolipoprotein В gene in hyper-and hypocholesterolemic subjects. Clinical Genetic,1992;42(5); 217-23

128. Rubinsztein DC., Raal F., Seftel HC., Pilcher G., Characterization of six patients who are double heterozygotes for familial defective apoBb-100. Arterioscler Thromb, 1993:13:1076-1081.

129. Sans S., Kesteloot H., Kromhout D. On behalf of the Task Force. The burden of cardiovascular disease mortality in Europe.Task Force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mmortality and

130. Morbodity Statistics in Europe.European heart Journal 1997;18:1231-1248

131. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised triel of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:13831389

132. Schaefer E., Lamon-Flava S., Cohn S., et al. Effects of age, dender, and menopausal status on plasma low density lipoprotein cholesterol and apoliporprotein В levels in Framingham Offspring Study. Journal Lipid Res, 1994;35(4):779-792

133. Schonfeld G., Kkrul E. Immunologic appoaches to lipoprotein structure. Journal of Lipid Research, 1986;27:583-601.

134. Serebruany V. et al. Atorvastatin does not inhibit Clopidgrel in patients undergoing coronary stenting in prospective data from the INTERACTION study. Circulation, 2003;108:17:Suppl IV:674.

135. Serruys P.W., Aoki J. Therapeutic option for patients with chronic myocardial ishemia. European Heart Journal Supplements 2004:6;E2-Ell.

136. Shephed J. The fibrates in clinical practice: focuse on micronised fenofibrate. Atherosclerosis, 1994;110:S55-S63.

137. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. Et. al. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hyperholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-1307.

138. Sirtori C. Evaluation of Lipoproteins/apolipoproteins as therapeutic agents for the treatmentof vascular and nonvascular disease. The American Journal of Cardiology,1998;81:36-39.

139. Sniderman A., Bergeron J., Ffrohlich J. Apolipoprotein В versus lipoprotein lipids: vitai less from the AFCAPS/TexCAPS trial. JAMC, 2001;164:44-46.

140. Soria L, Ludwig E, Clarke H, Vega G, Grundy S, McCarthy B. Association between a specific apolipoprotein В mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:587-591.

141. Sparrow C., Burton C., Hernandez M, et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol lowering. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2001;21:115.

142. Srinivasan S.R., Berenson G.S. Apolipoproteins В and A-I as predictors of coronary artery disease. The Lancet 2001;358:2012-2013.

143. Stout R. The relationship of abnormal circulating insulin Levels to atherosclerosis. Atherosclerosis,1977;27:1 -13.

144. Stout R., Vallance-Owen J. Insulan and atheroma. Lancet, 1969;1:1078-1080.

145. Systeme International (SI) Units Convertion Table for Common Laboratory Tests. The Annals of Pharmacotherapy, 1994;28:985-992.

146. Teng В., Sniderman A., Soutar A., Thompson G. Metabolic Basis of hyperapobetalipoproteinemia. J. Clin. Invest., 1986;77:663-672.

147. The LLIB Lipid Handbook for Clinical Practice/ Blood Lipids and Coronary Heart Disease. Second Edition New York 2000.

148. Topol E.J.(Ed.). Textbook of cardiovascular Meducin/ Lippincott Williams &Wilkins 2002

149. Tsuji A, Ikeda N, Nakamura T.Plasma lipids, lipoproteins and apolipoproteins and sudden cardiac death. Int. Journal Legal Medicine, 1999;112(3): 151-154)

150. Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, Schnohr P, Nordestgaard B. Association of mutations in the apolipoprotein В gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease. N Eng J Med. 1998;338:1577-1584.

151. Tybjasrg-Hansen A, Agerholm-Larsen B, Humphries SE, Abild-gaard S, Schnohr P, Nordestgaard BG. A common mutation (G^-^A) in the

152. P-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease: a study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J Clin Invest 1997;99:3034-3039.

153. Varret M, Rabes J-P, Collod-Beroud G, Junien C, Boileau C, Beroud C. Software and database for the analysis of mutations in the human LDL receptor gene. Nucleic Acids Res. 1997;25:172-80.

154. Volpi A. Et al. Determinants of 6-month mortality in survivors of myocardial infarction after thrombolisis. Results from the GISSI-2 database. Circulation 1993;88:416-429.

155. Wald N., Law M., Watt H., Wu Т., Bailey A., et al. Apolipoproteins and ishemic heart disease: implications for screening.Lancet, 1994;343:75-79.

156. Walldius G., Jungner I., Holme I., Aastveit A.H., Kolar W., Steinner E. High apolipoprotein, lowapolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. The Lancet 2001;358:2026-2033.

157. Walzem, R.M., Hansen R.J,. Williams D.L, Hamilton R.L. Estrogen induction of VLDLy assembly in egg-laying hens. J. Nutr. 129:46754725,1999.)

158. Watt Т., Watt R. Detection of unique antigenetic determinants on humam plasma low density lipoprotein and on delipidated apolipoprotein B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1983;80:124-128.

159. World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes of Diabetes Mellitus and its Complications. Geneva: Wold Health Organization 1999.

160. World Population Prospects. The 1998 Revision. Vol. 1 2. United Nationals. New-York,1999.