Клиническое значение половых стероидных гормонов и их рецепторов при лейкоплакии слизистой оболочки полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Макаров, Ярослав Леонидович

• Макаров, Ярослав Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макаров, Ярослав Леонидович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Общие представления о патогенезе лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ.

1.2. Полость рта - орган-мишень половых стероидных гормонов.

1.3. Лечение лейкоплакии.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Исследование половых стероидных гормонов и половые стероиды связывающего глобулина.

2.2.2. Методы определения Те и ПССГ в сыворотке крови больных лейкоплакией СОПР и в контроле.

2.2.3. Определение концентрации альбумина в сыворотке крови.

2.2.4. Расчетный метод определения свободных и связанных с транспортными белками крови фракций андрогенов.

2.2.5. Определение индекса свободных андрогенов.

2.2.6. Очистка радиоактивных половых стероидов как лигандов.

2.2.7. Математический анализ результатов исследования.

Глава.З. Результаты собственного исследования.

3.1. Исследование общей концентрации тестостерона, его свободной и связанной фракции с белками крови, концентрации половых стероидов связывающего глобулина у больных лейкоплакией СОПР.

3.2. Рецепторы андрогенов в слизистой оболочке полости рта у больных лейкоплакией СОПР.

Глава 4. Лечение больных лейкоплакией СОПР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение половых стероидных гормонов и их рецепторов при лейкоплакии слизистой оболочки полости рта»

Актуальность проблемы. Лейкоплакия - одна из частых форм хронического поражения слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ, которая встречается в практике дерматологов и стоматологов. Общепризнанна принадлежность проблемы к факультативному предраку. Преобладающее большинство клинических форм лейкоплакии обладают потенциальной злокачественностью и способны трансформироваться в плоскоклеточный рак (А. Л. Машкиллейсон, 1988; Banoczy J., 1983). Несмотря на большое количество клинических, морфологических и экспериментальных исследований, посвященных лейкоплакии, патогенез этого заболевания окончательно не изучен. Традиционно считают, что основной причиной развития лейкоплакии является хроническое раздражение и травматизация слизистой полости рта, при этом известно, что 80% больных составляют мужчины, и только 20% - женщины (А. Л. Машкиллейсон и со авт., 1988). Это ставит вопрос о роли половых стероидных гормонов в развитии лейкоплакии. Известно, что гормоны и, в частности, половые стероиды, имеют определенную связь с развитием предопухолевых процессов и новообразований в организме экспериментальных животных и человека (Л. С. Бассалык и соавт., 1987; Н. Е. Кушлинский и соавт., 1988). Связанные с возрастной инволюцией колебания уровней и соотношения половых стероидных гормонов оказывают влияние на функциональное состояние тканей-мишеней, в том числе и на клетки слизистой полости рта. Однако значение половых стероидов в механизме лейкоплакии слизистой полости рта не изучено, а в литературе в основном представлены косвенные данные, указывающие на эту связь (Е. В. Боровский, А. Л. Машкиллейсон, 1984; Л. Шугар, 1987; Н. Е. Кушлинский и соавт., 1992). Поэтому оценка чувствительности очагов поражения при лейкоплакии слизистой полости рта позволит выделить патогенетические варианты этой патологии, а именно: чувствительность и нечувствительность к гормонам на основании определения рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов из очагов лейкоплакии, а также обосновать возможность применения патогенетической терапии этого заболевания с использованием препаратов, влияющих на процессы метаболизма стероидов в клетках - мишенях.

Цель исследования

Цель настоящего исследования - разработка методики лечения различных клинических форм лейкоплакий с применением нестероидных антиандрогенных препаратов на основании изучения состояния рецепторного аппарата к андрогенам у больных в клетках-мишенях.

Задачи исследования

1. исследовать рецепторный аппарат слизистой оболочки рта к андрогенам;

2. исследовать уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГТССГ) и тестостерона в крови у больных лейкоплакией;

3. исследовать уровень свободных андрогенов в крови больных лейкоплакией;изучить состояние обмена половых стероидных гормонов у больных различными клиническими формами лейкоплакии и состояние чувстви-тельности рецепторов клеток-мишений к ним.

Научная новизна

Впервые у больных лейкоплакией изучено состояние обмена половых стероидных гормонов, находящихся в свободном и связанном состоянии в сыворотке крови. Впервые определена чувствительность рецепторного аппарата к андрогенам клеток слизистой оболочки полости рта у больных лейкоплакией, и на основании полученных данных разработаны методы ее лечения - терапия данных больных.

Практическая значимость исследования

На основании полученных данных возможна разработка принципиально нового метода лечения больных различными формами лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Лейкоплакия является факультативным предраком и разработка нового метода лечения позволит предотвратить озлокачествление процесса у больных лейкоплакией.

Апробация работы. Результаты работы доложены на конференции, посвященной памяти чл.-корр. РАЕН профессора A.JI. Машкиллейсона, 1997 г.; конференции, посвященной 60-летию кафедры кожных и венерических болезней ММСИ, 1999 г. Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ и лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина 26 июня 2003 года

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 работы в отечественных и зарубежных журналах.

Объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы,

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Макаров, Ярослав Леонидович

107 Выводы

1. Патогенетически значимым для развития лейкоплакии явилось наличие высокого уровня свободной фракции Те, У всех больных лейкоплакией отмечено достоверное повышение свободной фракции Те в сыворотке крови — 3,2±0,5 нмоль/л, при 1,9±0,1 нмоль/л в контрольной группе.

2. Для возникновения лейкоплакии и характера ее течения, как по клиническим проявлениям, так и по длительности имеет значение высокая чувствительность тканей СОПР к андрогенам. Уровень рецепторов андрогенов в биоптатах с пораженной слизистой СОПР составил при плоской форме лейкоплакии 53,3±7,8 фмоль/мг, при веррукозной форме — 136,5±14,2 фмоль/мг и при эрозивно-язвенной форме — 186,0±9,1 фмоль/мг, что достоверно выше, чем в здоровом контроле — 13,3±3,0 фмоль/мг. Тяжесть клинической формы и длительность заболевания зависели от уровня рецепторов ацдрогенов.

3. В качестве медикаментозной терапии может быть использован спиронолактон с вероятностью максимального эффекта в лечении больных плоской формой лейкоплакии 92,6%, при веррукозной форме с вероятностью клинического излечения 50%.

4. Назначение спиронолактона обосновано больным плоской формой лейкоплакии" СОПР в качестве монотерапии, для больных веррукозной формой лейкоплакии показано комбинированное лечение с использованием спиронолактона и проведение традиционной терапии. Очаги эрозивной формы лейкоплакии требуют хирургического удаления.

Глава V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лейкоплакия - одна из частых форм хронического поражения слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ, которая встречается в практике дерматологов и стоматологов. Общепризнанна принадлежность проблемы к факультативному предраку. Преобладающее большинство клинических форм лейкоплакии обладают потенциальной злокачественностью и способны трансформироваться в плоскоклеточный рак (А.Л. Машкиллейсон, 1988; Banoczy J., 1983). Несмотря на большое количество клинических, морфологических и экспериментальных исследований, посвященных лейкоплакии, патогенез этого заболевания окончательно не изучен. Традиционно считают, что основной причиной развития лейкоплакии является хроническое раздражение и травматизация слизистой полости рта. Многие авторы (А.Л. Машкиллейсон, 1970; Б.М.Пашков и соавт., 1970; Hornstein О., 1979; Banoczy J., 1982) отводят особую роль нарушению обмена витамина А у больных лейкоплакией СОПР, полагая, что авитаминоз витамина А влечет за собой у ряда больных развитие лейкоплакии. Ряд авторов отмечают связь лейкоплакии с хронической кандидозной инфекцией (Roed-Petersen В. et al., 1970; Renstrup G., 1970; Arendorf Т. et al, 1983). Работы последних лет свидетельствуют о роли усиления процессов свободнорадикального окисления в патогенезе лейкоплакии СОПР (Машкиллейсон А.Л. и соавт., 1988; Сулейманова Г.Г., 1988; Манухина О.Н., 1993; Педорец Л.П., 1996).

Известно, что 80% больных составляют мужчины, и только 20% -женщины (А.Л. Машкиллейсон и соавт., 1988). Это ставит вопрос о роли половых стероидных гормонов в развитии лейкоплакии. Известно, что гормоны и, в частности, половые стероиды, имеют определенную связь с развитием предопухолевых процессов и новообразований в организме экспериментальных животных и человека (Л.С. Бассалык и соавт., 1987; Н.Е. Кушлинский и соавт., 1988). Связанные с возрастной инволюцией колебания уровней и соотношения половых стероидных гормонов оказывают влияние на функциональное состояние тканей-мишеней, в том числе и на клетки слизистой полости рта. Однако значение половых стероидов в механизме лейкоплакии слизистой полости рта не изучено, а в литературе в основном представлены косвенные данные, указывающие на эту связь (Е.В. Боровский, A.JL Машкиллейсон, 1984; Л. Шугар, 1987; Н.Е. Кушлинский и соавт., 1992). Поэтому оценка чувствительности очагов поражения при лейкоплакии слизистой полости рта позволит выделить патогенетические варианты этой патологии, а именно: чувствительность и нечувствительность к гормонам на основании определения рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов из очагов лейкоплакии, а также обосновать возможность применения патогенетической терапии этого заболевания с использованием препаратов, влияющих на процессы метаболизма стероидов в клетках - мишенях.

Цель настоящего исследования - разработка методики лечения различных клинических форм лейкоплакий с применением нестероидных антиандрогенных препаратов на основании изучения состояния рецепторного аппарата к андрогенам у больных в клетках-мишенях. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) исследовать рецепторный аппарат слизистой оболочки рта к андрогенам;

2) исследовать уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ) и тестостерона в крови у больных лейкоплакией;

3) исследовать уровень свободных андрогенов в крови больных лейкоплакией;

4) изучить состояние обмена половых стероидных гормонов у больных различными клиническими формами лейкоплакии и состояние чувствительности рецепторов клеток-мишений к ним.

Всего под нашим наблюдением находилось 50 больных различными формами лейкоплакии, все мужского пола в возрасте от 34 до 76 лет, с преобладающим числом лиц в возрасте от 40 до 70 лет. В возрасте до 40 лет был всего 1 пациент. Средний возраст во всей группе больных лейкоплакией в целом составил 55,3 года. Таким образом, мы, как и другие авторы, отметили, что лейкоплакия СОПР наиболее часто встречается у мужчин от 40 лет и старше и крайне редко обнаруживается в возрасте до 40 лет. Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до 7 лет и в среднем составила 4,1 года.

Распределение больных по клиническим формам было следующим: плоская лейкоплакия была у 29 (58%) больных, веррукозная - у 17 (34%) и эрозивно-язвенная - у 4 (8%) больных.

Очаги лейкоплакии преимущественно локализовались у 20 (40%) больных на слизистой оболочке щек, у 17 (34%) - на красной кайме нижней губы, у 5 (10%) - в области дна полости рта, у 3 (6%) - на языке, у 3 (6%) - на альвеолярном отростке и у 2 (4%) - на небе. У 13 (26%) больных очаги лейкоплакии локализовались одновременно в нескольких местах СОПР и губ. У 8 (16%) больных имелось одновременно несколько форм лейкоплакии. Таким образом, по нашим наблюдениям очаги лейкоплакии в полости рта наиболее часто локализовались на слизистой оболочке щек.

У всех пациентов отмечена какая-либо сопутствующая патология: с преобладанием заболеваний желудочно-кишечного тракта у 33 больных, и сердечно-сосудистой системы у 21 больного.

Из 50 наблюдаемых нами больных курили 28 (56%), злоупотребляли алкоголем 9 (18%) человек.

Изучение гормонального профиля было проведено у всех 50 больных лейкоплакией.

Клинически скрытые формы гиперэстрогенемии и гиперандрогенемии можно определить только по результатам исследования свободных фракций, но не общей концентрации половых стероидных гормонов в сыворотке крови (Л.Я. Фарта и Н.Е. Кушлинский, 1986; W. Bartsch, 1980). Только свободный стероид способен проникать в клетки-мишени и вызывать в них ранние и поздние биохимические ответы (Е. Baulieu, 1986; U. Westphal, 1986). Остальная его часть связана в плазме крови с альбумином и тестестерон-эстрадиолсвязывающим глобулином или половые стероиды связывающим глобулином (ПССГ) (G.L. Horst и K.DerwahI, 1980).

Предполагается также, что относительное содержание свободной фракции Те может находиться в обратной зависимости от уровня ПССГ в крови (A.Belgorosky и MRivarova, 1986). Известно также, что Те с ПССГ связан ковалентной связью, а связь Те с альбумином — довольно лабильная (W.Bartsch, 1980). Следовательно, от концентрации ПССГ, может, вероятно, зависеть и уровень свободной фракции андрогепа. Поскольку уровень ПССГ влияет на уровень свободного Те, по уровню ПССГ можно выявить изменения относительного содержания биологически активного андрогена в крови больных лейкоплакией, а следовательно, и его возможную связь с клиническим течением заболевания.

При изучении уровня общего Те в сыворотке крови больных нами было выявлено, что в целом по всей группе больных этот показатель незначительно отличался от соответствующего показателя у практически здоровых мужчин (контрольная группа), а именно, составил 16,6±0,9 нмоль/л - в группе больных по сравнению с 27,1±2,9 нмоль/л в группе контроля. Этот показатель был наиболее низким в группе больных плоской лейкоплакией (11,9±0,4 нмоль/л), увеличивался в группе больных веррукозной формой лейкоплакии до 17,8±1,1 нмоль/л, еще более возрастал в группе больных эрозивной формой, составляя 20,1 ±1,2 нмоль/л. Уровень общего Те практически не зависел от возраста больных, составив 15,2±4,2 нмоль/л у больных до 50 лет, 15,0±3,9 нмоль/л в группе больных от 50 до 60 лет и 14,3±4,8 нмоль/л в группе больных старше 60 лет. Также нами не было установлено значительных изменений в показателях общего Те в сыворотке крови больных в зависимости от длительности заболевания: 16,4±1,1 нмоль/л — у больных с длительностью заболевания до 1 года, 17,1 ±2,2 нмоль/л — в группе больных с длительностью заболевания до 5 лет и 17,0±1.5 нмоль/л - у больных лейкоплакией более 5 лет. Мы также провели анализ эндокринологических показателей внутри каждой клинической группы. Уровень общего Те в группе больных плоской лейкоплакией при рассмотрении в зависимости от возраста также не имел значительных колебаний и составил 12,5±0,5 нмоль/л у больных до 50 лет, 10,8±1,0 нмоль/л -у больных от 50 до 60 лет и 12,2±0,9 нмоль/л - в группе больных старше 60 лет. Интересным оказался тот факт, что уровень общего Те у больных плоской лейкоплакией оказался достоверно ниже, чем у здоровых мужчин в возрастных группах старше 50 лет. В группе больных веррукозной лейкоплакией сохранилась такая же тенденция у больных старше 50 лет, где показатели общего Те оказались значительно ниже, чем у здоровых мужчин, в частности, в группе больных от 51 до 60 лет этот показатель составил 17Д±2,5 нмоль/л, что было достоверно ниже, чем у здоровых лиц — 32,6±4,2 нмоль/л. В то же время у пациентов более молодого возраста (до 50 лет) уровень общего Те был достоверно выше, чем в группе здоровых лиц -18,5±1,5 нмоль/л и 10,7±3,2 нмоль/л, соответственно. Внутри группы больных плоской лейкоплакией показатель общего Те практически не менялся в зависимости от длительности заболевания. Внутри группы больных веррукозной формой лейкоплакии показатель общего Те также достоверно не отличался.

Нами был проведен математический расчет свободной фракции Те, поскольку только свободная фракция гормона может связываться со специфическими рецепторами клеток тканей-мишеней и оказывать физиологический эффект. Уровень свободного Те в целом по всей группе больных оказался достоверно выше — 3,2±0,5 нмоль/л, чем у здоровых мужчин — 1,9±0,1 нмоль/л. Этот показатель был нами проанализирован в зависимости от клинической формы, длительности заболевания, возраста больных и внутри каждой клинической группы. Уровень свободного Те оказался достоверно выше, чем у здоровых мужчин в каждой клинической группе. При сравнении уровня свободного Те между клиническими группами оказалось, что он был наиболее высоким у больных плоской и эрозивной формами лейкоплакии 3,5±0,6 нмоль/л и 3,5±0,2 нмоль/л, соответственно. Содержание этой фракции гормона в сыворотке крови больных веррукозной формой лейкоплакии оказалось достоверно ниже, чем у больных плоской и эрозивной формами и составило 2,7±0,1 нмоль/л. Показатели свободного Те совершенно не зависели от возраста больных и оказались достоверно выше, чем в контроле во всех возрастных группах. Уровень свободного Те оказался наиболее высоким у больных при длительности заболевания до 1 года, составляя 3,6±0,1 нмоль/л. Этот показатель снижался у больных с длительностью заболевания от 1 до 5 лет до 3,2±0,2 нмоль/л и практически достигал уровня здоровых лиц при длительности заболевания более 5 лет, равняясь 2,0±0,1 пмоль/л. Такая тенденция, очевидно, связана с включением механизмов адаптации, которые изменяют соотношение уровня гормонов в крови и процессов связывания андрогена с рецепторным аппаратом клетки. Внутри группы больных плоской лейкоплакией показатель свободного Те не зависел от возраста больных. Внутри группы больных веррукозной формой лейкоплакии колебания уровней свободного Те в зависимости от возраста также были незначительными, недостоверно отличаясь друг от друга. В зависимости от длительности заболевания уровень свободного Те внутри группы больных плоской лейкоплакией достоверно не различался, также не было достоверных различий по этому показателю в группе больных веррукозной формой лейкоплакии с учетом длительности заболевания.

Нами также был математически рассчитан ИСА, который реально отражает степень андрогенизации организма. Этот показатель в контроле составил 48,5±6,7%. В целом в группе больных лейкоплакией ИСА оказался равен 100,6±6,6% - различие достоверно. При рассмотрении ИСА в зависимости от клинической формы заболевания нами обнаружено, что он оказался наиболее высоким в группе больных эрозивной формой лейкоплакии и составил 132,5±14,1%. ИСА снижался до 103,6±0,6% в группе больных плоской формой лейкоплакии и оказался наиболее низким - 65,7±5,2% в группе больных веррукозной формой лейкоплакии. Эрозивная форма лейкоплакии является самой тяжелой и обладает наибольшей потенциальной злокачественностью, и именно у больных этой клинической формой степень андрогенизации оказалась наиболее высокой. При анализе ИСА в зависимости от возраста оказалось, что он был наиболее высоким в группе больных до 50 лет - 101,1+37,0%, снижался до 92,0+34,1% в возрастной группе больных от 51 до 60 лет и был наиболее низким - 88,9±35,4% в группе больных старше 60 лет. Такое изменение ИСА представляется логичным, учитывая, что с возрастом уровень андрогенизации снижается. При анализе ИСА в зависимости от длительности заболевания он оказался более высоким в группе больных с длительностью заболевания до 1 года - 130,0+12,2. В других группах этот показатель оказался ниже — 96,1 ±6,3 и 101,5±11,6, соответственно. Исходя из вышеуказанного, мы предполагаем, что возникновение заболевания имеет тесную связь с гиперандрогенизацией организма, в дальнейшем на фоне имеющегося уже заболевания включаются механизмы компенсации, приводящие к некоторому снижению уровня ИСА. Внутри группы больных плоской лейкоплакией уровень ИСА был наиболее высоким в возрастной группе до 50 лет и составил 115,0+9,8. Этот показатель снижался до 103,9+12,5 в возрастной группе больных от 51 до 60 лет и еще более снижался у больных старше 60 лет - 92,5+10,0. Такое изменение мы связываем с общим снижением андрогенизации при увеличении возраста. Внутри группы больных плоской формой лейкоплакии в каждой возрастной группе уровень ИСА был достоверно выше у больных по сравнению со здоровыми мужчинами. Внутри группы больных веррукозной формой лейкоплакии ИСА был примерно одинаковым в группе больных до 50 лет и в группе больных от 51 до 60 лет — 67,9+7,4 и 76,6+10,5 соответственно. В группе больных старше 60 лет этот показатель снижался до 49,9+5,2. Достоверным различие ИСА у больных веррукозной лейкоплакией и здоровых лиц оказалось только в возрастной группе больных до 50 лет. Внутри группы больных плоской лейкоплакией ИСА оказался наиболее высоким у больных с длительностью заболевания до 1 года -127,0+9,9 и этот показатель снижался до 95,9+10,3 при длительности заболевания от 1 года до 5 лет, и еще более снижался до 91,4+6,3 при длительности заболевания более 5 лет. Такое снижение ИСА в группе больных плоской формой лейкоплакии при нарастании длительности заболевания мы связываем с включением механизмов компенсации и с увеличением возраста больных. Внутри группы больных веррукозной формой лейкоплакии ИСА оказался наиболее высоким в группе пациентов с длительностью заболевания более 5 лет и составил 70,6±9,4.

Нами изучено содержание и частота выявления специфических андрогеновых рецепторов СОПР у 50 больных. Контрольная группа составила 12 здоровых мужчин соответствующего возраста Нами было произведено сравнение полученных результатов с результатами исследования 29 больных, которые страдали различными формами рака СОПР.

В целом в группе больных лейкоплакией рецепторы андрогенов в биоптатах были выявлены в 58% случаях. В контрольной группе частота выявления рецепторов андрогенов составила 25%. Это свидетельствует о наличии высокой чувствительности тканей СОПР к андрогенам у больных лейкоплакией. Уровень рецепторов андрогенов в группе контроля составил 13,3±3,0 фмоль/мг белка, в группе больных лейкоплакией в целом составил 112,7±10,7 фмоль/мг белка, что достоверно выше (р<0,05). Таким образом, нами доказано наличие гиперчувствительности тканей СОПР к андрогенам у больных лейкоплакией. Мы провели анализ частоты выявления содержания рецепторов андрогенов у больных в зависимости от клинической формы, длительности заболевания, возраста больных. Уровень рецепторов андрогенов у больных лейкоплакией в зависимости от клинической формы изменялся, нарастая от 53,3±7,8 фмоль/мг белка у больных плоской формой до 136,5±14,2 фмоль/мг белка у больных веррукозной формой лейкоплакии, и увеличивался до 186,0±9,8 фмоль/мг белка у больных эрозивной формой. Все показатели оказались достоверно выше, чем в группе здоровых мужчин. Уровни рецепторов андрогенов при тяжелых формах, а именно, при веррукозной и эрозивной формах лейкоплакии, оказались достоверно выше, чем у больных плоской формой лейкоплакии. Представленные данные свидетельствуют о том, что чувствительность СОПР к андрогенам играет важную роль в развитии определенной клинической формы заболевания, а именно: высокая чувствительность СОПР к андрогенам способствует развитию тяжелых клинических форм лейкоплакии. При изучении состояния рецепторов андрогенов в общей группе больных лейкоплакией в зависимости от возраста нами отмечено повышение уровня рецепторов андрогенов от 94,8±68,8 фмоль/мг белка у больных до 50 лет, до 102,1±60,7 фмоль/мг белка у больных в возрасте от 51 до 60 лет, и еще более возрастая до 112,7±62,5 фмоль/мг белка у больных старше 60 лет. Представленные данные свидетельствуют о нарастании чувствительности СОПР к андрогенам с увеличением возраста у больных лейкоплакией; в то же время у здоровых мужчин наблюдается обратная тенденция — снижение чувствительности СОПР к андрогенам с увеличением возраста. Таким образом, нами доказана высокая чувствительность СОПР к андрогенам у больных лейкоплакией.

При анализе уровней рецепторов андрогенов в общей группе больных в зависимости от длительности заболевания нами установлено, что этот показатель возрастал от 70,2±25,6 фмоль/мг белка у больных с длительностью заболевания до 1 года, до 101,4±28,8 фмоль/мг белка у больных с длительностью заболевания от 1 до 5 лет, и возрастал до 174,3±31,1 фмоль/мг белка у больных с длительностью заболевания более 5 лет. Представленные данные свидетельствуют о связи чувствительности СОПР к андрогенам с длительностью течения лейкоплакии, а именно: значительное повышение чувствительности тканей СОПР к андрогенам отмечено при увеличении сроков заболевания.

Внутри группы больных плоской формой лейкоплакии уровни рецепторов андрогенов нарастали с увеличением возраста больных, также как и в общей группе в целом. Такая же тенденция была нами отмечена в группе больных веррукозной формой лейкоплакии. Внутри группы больных плоской формой лейкоплакии уровень рецепторов андрогенов оказался наиболее высоким при длительности заболевания от 1 года до 5 лет, а в группе больных веррукозной формой уровень рецепторов андрогенов имел тенденцию к нарастанию от 130,7±53,1 фмоль/мг белка у больных с длительностью заболевания до 1 года, до 132,7±62,8 фмоль/мг белка при длительности заболевания от 1 года до 5 лет, и увеличивался до 139,3±54,2 фмоль/мг белка при длительности заболевания более 5 лег. Таким образом, в группе больных веррукозной формой лейкоплакии отмечалась такая же тенденция, как и в общей группе больных. *

Уровень рецепторов андрогенов в пораженных тканях СОПР при раке составил 63,3±21,3 фмоль/мг белка, т.е. примерно соответствует уровню у больных плоской формой лейкоплакии и в то же время был достоверно ниже, чем у больных веррукозной и эрозивной формами. В то же время опухолевые ткани СОПР являются высоко чувствительными к андрогенам, поскольку уровень рецепторов андрогенов в них достоверно выше, чем в тканях здоровых мужчин (группа контроля).

При рассмотрении корреляционных связей между изученными эндокринологическими показателями существует тесная взаимосвязь. Только показатель общего Те не корреллровал с другими показателями. Это, возможно, объясняется тем, что общий Те в сыворотке крови представлен несколькими фракциями: Те связанный с альбумином, Те связанный с ПССГ и свободный Те. Значимым в нашем исследовании при анализе корреляционных связей оказался только показатель свободной фракции Те.

Учитывая выявленное нами значительное повышение чувствительности тканей СОПР к андрогенам и повышение содержания свободного Те в сыворотке крови у больных лейкоплакией, мы провели патогенетическое лечение этих пациентов препаратом, избирательно блокирующим рецепторы андрогенов в тканях-мишенях. В качестве такого препарата был использован спиронолактон, который использовали в дозе 200 мг/сутки с постепенным снижением дозы препарата до 50 мг/сутки ежемесячно до полной отмены. Таким образом, общий курс лечения составил 4 месяца. Всего спиронолактон получили 45 человек, среди них 28 больных плоской формой лейкоплакии, 16-веррукозной и 2 - эрозивно-язвенной формами.

Все пациенты получали спиронолактон в качестве монотерапии, эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническому результату. Оценка результатов лечения показала следующее:

В группе больных плоской лейкоплакией клиническое излечение достигнуто у 25 пациентов (92,6%), значительное улучшение — у 2 пациентов (7,4%). В группе больных веррукозной формой лейкоплакии клиническое излечение достигнуто у 8 больных (50%), значительное улучшение - у 6 пациентов (17,5%) и незначительное улучшение — у 2 больных (12,5%). В группе больных эрозивно-язвенной формой лейкоплакии у 2 больных, которые и составили эту группу, достигнута значительное улучшение.

Таким образом, наиболее высокий терапевтический эффект нами был получен в группе больных плоской формой лейкоплакии, в которой у всех пациентов удалось достичь или клинического излечения, или значительного улучшения. То есть среди больных плоской лейкоплакией не было больных, леченных без выраженного клинического эффекта. После проведения терапии максимальный срок наблюдения составил 1,5 года, за это время рецидив заболевания развился у 13 пациентов (29%). Из них у 9 (56,2%) первоначально устанавливался диагноз веррукозной лейкоплакии, у 2 (100%) - эрозивная лейкоплакия и у 2 (7,4%) — плоская лейкоплакия. Таким образом, нет оснований для проведения лечения спиронолактоном больным эрозивной формой лейкоплакии. Вместе с тем, показано проведение такого лечения пациентам плоской формой лейкоплакии. У больных веррукозной формой лейкоплакии, очевидно, этот метод лечения следует комбинировать с другими видами терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макаров, Ярослав Леонидович, 2004 год

1. Абрамов В.М. Совершенствование лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта на основании клинического и ультраструктурного её изучения: Дисс. .кавд. мед. наук.-М., 1984

2. Абрамов В.М, Абдуллаев А.А. Некоторые особенности патогенеза лейкоплакии слизистой оболочки рта и их терапевтическая коррекция. Наука— гтрактич. здравоохранен. Тез. докл. Махачкала 1985. С.235

3. Абрамов В.М. Содержание кислой и щелочной фосфотазы и АТФ-азы в нормальной и пораженной лейкоплакией слизистой оболочке рта по данным электронно-гистохимических исследований // Вестн. дерм, и венер. 1983. №12. С. 13-18

4. Авдеев В.М. Клиническое значение изучения гормонального статуса и рецепторов стероидных гормонов в опухоли у больных раком эндометрия. Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 1986.

5. Агамалиев И.С. Состояние слизистой оболочки полости рта, пародонта инекариозных поражений зубов у работников нефтеперерабатывающей промышленности Азербайджанской ССР: Автореф. дис. .канд. мед. наук,— Самара, 1991.-16с.

6. Агорник Н.А. Лейкоплакия. БМЭ, 1930.- Т. 15- С.541-545

7. Адамьян И.А. Стоматологическая заболеваемость у работников нефтехимической промышленности и пути её предупреждения: Дис. .канд. мед. наук. Краснодар, 1989.-260с.

8. Адкина Г.В. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта у рабочих нефтеперерабатывающего производства // Материалы IY Всероссийского съезда стоматологов. -Ульяновск, 1982.-С.103.

9. Алферов B.C. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов при раке гортани и их клиническое значение. Автореферат дисс. к.м.н., Москва, 1986, с.9.

10. Андрюшин Ю.Н., Самар Э.Ы., Трофимова Т.М., Толстая Е.М Возрастные изменения внутриорганного лимфатического русла красной каймы губ// Стоматология.- 1978.- №3.- С.51-54

11. Балченко Г.В. Сочетанные заболевания слизистой оболочки полости рта и внутренних органов. М, 1979, с. 15-60.

12. Банченко Г.В. Состояние заболеваний слизистой оболочки рта и внутренних органов. М, 1979.-С. 15-60

13. Барышева Ю.Д. и др. Цитологическая диагностика заболеваний слизистой оболочки полости рта: Метод, разраб. /Ю.Д. Барышева, Ю.Н. Попова, Л.А. Цветкова; Моск. мед. стомат.-М., 1986-23с.

14. Барышева Ю.Д. Поражение слизистой оболочки полости рта при дерматозах // В кн.: Терапевтическая стоматология.—М.: Медицина, 1982 — С.464-484

15. Бассальиг Л.С., Муравьева Н.И., Кузьмина З.В. и др. Рецепт стероидных гормонов в злокачественных опухолях молочной железы у человека. Вестник: АМН СССР, 1981, №12, с. 19-23

16. Бассалык Л.С., Филилеев Ю.В., кушлинский Н.Б. Цитоплазматические рецепторы половых стероидных гормонов в злокачественных опухолях и предопухолевых процессах слизистой оболочки полости рта человека // Вопросы онкологии-1987.-№ 1. С.28-30

17. Бекметов М.В. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта у рабочих химических предприятий// Стоматология, 1983. Т.62. №5. С.35-37

18. Беленчук Т.А Морфофункциональная характеристика микроциркуля-торного русла слизистой оболочки полости рта в возрастном аспекте // В кн.: Актуальные вопр. Стоматологии.- Полтава, 1981.- С. 168-169

19. Бережной В.П., Шумский А.В. Влияние низкочастотного ультразвука на барьерную функцию слизистой оболочки полости рта // Сб. научн.тр.КМИ им. Д.И.Ульянова. Куйбышев, 1989-Вып. XYU.-C.81

20. Бережной В.П., Шумский А.В. Лечение больных лейкоплакией с применением низкочастотного ультразвука: Метод. рекоменд.—1. Куйбышев, 1990—7с.

21. Богатое В.В., Антонова Н.И., Артемова Р.И. Опыт применения СОг-лазера при хирургическом лечении лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ / УШ Всесоюзн. съезд стоматологов.-Тез. Т.2.-М., 1987.-С.167-168

22. Боровский Е.В., Аксамит JI.A., Барышева Ю.Д., Попова Ю.И. Цитологический и бактериоскопический метод исследований в диф. диагностике заболеваний слизистой оболочки полости рта // Стоматология. 1980. Т.59. №5. С.64-65.

23. Боровский Е.В., Данилевский И.Ф. Атлас заболеваний слизистой оболочки полости рта-М.: Медицина, 1981.-288 с.

24. Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ. М., Мед., 1984, с.333-344.

25. Брускин A.M. Предраковые заболевания слизистой оболочки полости рта и языка // Стоматология.-1954.-№2.- С.28-33

26. Бурлакова Е.Б., Мальцева Е.Л., Голощапов А.Н., Пальмина Н.П. Система регуляции окисления липидов и состояния ядерной мембраны при опухолевом росте // Биофизика.-1980 — Т.25.-Вып.5.- С.859-864

27. Гемонов В.В. Морфология и гистохимия слизистой оболочки полости рта в норме и при некоторых патологических состояниях в эксперименте: Дис. .д-ра мед. наук.—М., 1969

28. Гилева О.С., Петрович Ю.А. Влияние табака на ткани полости рта и биохимические показатели // Стоматология—1987 — №4.— С.79-82

29. Годорожа П. Д., Годорожа Н.М., Яковлева Н.А. и др. Предрак полости рта и красной каймы губ.— Кишинев: Штиинца, 1983.— 176с.

30. Григорьева К.В. Криотерапия лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и губ. Дисс. канд. мед. наук, Киев, 1978

31. Дильман В.М Эндокринологическая онкология. JL, "Медицина", 1983, с.407

32. Дрожжина В.А. Естественные биологически активные вещества в профилактике и лечении зубов и пародонта Автореф.дис. .докт.мед.наук.-СПб, 1995-ЗЗс.

33. Дунаевский В.А., Шеломцев Ю.А. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли слизистой оболочки полости рта. Л., 1986, с.86

34. Замотаев И.П. Особенности гериатрической фармакотерапии // Сов. медицина -1990 №2-С. 19-22

35. Западнюк В.И. Лекарственные средства, коррегирующие обмен веществ и функций внутренних органов, нарушенные при старении // Всесоюзн. съезд геронт, и гериатров: Тез.докл.-Тбилиси, 1988.-Ч.1.-С.245

36. Западнюк В.И. Лекарственные средства, ослабляющие явления преждевременного старения // Вестн.АМН СССР.- 1984,- №3.-С. 65-70

37. Зуфаров С.А., Ирсалиев Х.И., Азизова А.С. Ультраструктура слизистой оболочки гребня альвеолярного отростка и твердого неба Клеточные механизмы приспособительных процессов. — Ташкент. 1980.-С.70-73

38. Калинюк И., Кваша А. Население третьего возраста- М: Мысль, 1986.-1Зс.

39. Качуровская Л.Н. Возрастные особенности клинических проявлений воспалительных процессов слизистой оболочки полости рта: А вторе ф. дис.канд.мед. наук-М., 1989.-25с.

40. Кимеле Э. Цитологическая диагностика в стоматологии.— Рига Эвайгзне,1984.-180 с.

41. Кондратьева Т.Р., Мардалейшвили К.М Использование цитологического метода в диагностике опухолей полости рта // Методическая рекомендация МЗ СССР упр. онкол. помощи-М., 1982

42. Коркушко О.В. Фармакотерапия в гериатрии // Врачеб. Дело.- 1986.-№12,-С.9-13

43. Коркушко О.В., Чеботарев ДФ., Калиновская Е.Г. Гериатрия в терапевтической практике.-Киев: Здоровье, 1993-840с.

44. Крейнин MB. Применение жидкого азота в дерматологии,— Обзор литературы. Военно-мед. журнал, 1963, №2, с.45-48

45. Кудинов Г.А., Машкиллейсон А.Л. Роль металлических зубных протезов в патогенезе лейкоплакии и красного плоского лишая полости рта.— Сов. мед., 1966, №4, с. 134-139

46. Кулаченкова Р.А. Клинико-морфологическое обоснование криолазерного метода лечения предопухолевых заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ: Дисс. .канд.мед.наук.-Л., 1984.-216с.

47. Кушлинский Н.Е. Исследование цитоплазматических рецепторов андрогенов и эстрагенов в злокачественных опухолях и нодулярной гиперплазии предстательной железы. Дис. к.м.н., М, 1983, с.89

48. Кушлинский Н.Е. Рецепторы стероидных гормонов в выборе методов лечения рака предстательной железы. Вопросы эндокринологии, 1983, №8, с.49-53

49. Лукиных Л.М, Гажва С.И., Казарина Л.Н. и др. Заболевания слизистой оболочки полости рта: Учебн.пособие.-Н.Новгород: НГМИ, 1993.-212 с.

50. Максименко П.Т., Сидорова Л.И. Комплексное лечение больных с предраковыми заболеваниями слизистой оболочки полости рта и губ // Труды ЦНИИС/ЦНИИ стомагол. 1985. Т.15. С175-178

51. Мамедов О.Р., Анифаев Т.М. Распространенность и лечение лейкоплакии слизистой оболочки полости рта у рабочих железорудного производства

52. Азерб. мед. журн., 1988. №6. С.23-27

53. Манухина О.Н. Состояние антиоксидантной системы и процессов перекисного окисления липидов у больных лейкоплакией // матер, научн,-практич.конф., посвящ; 65-летию Одесского НИИ стоматологии Одесса, 1993.-С. 84-85

54. Машкиллейсон А .Л. Новое в юпшико-морфологической и гистологической характеристике предрака красной каймы губ и слизистой оболочки рта // Объед. пленум Правлений Всесоюзного иг Украинского обществ дерматовенерологов: Тез. докл.-Львов, 1970.-С.121-122

55. Машкиллейсон А.Л. Предрак красной каймы губ и слизистой оболочки рта: Дис. .д-ра мед. наук.-М., 1968

56. Машкиллейсон А.Л. Предрак красной каймы губ и слизистой оболочки рта-М: Медицина, 1970

57. Машкиллейсон А.Л., Абрамов В.М. Патогенетические особенности и лечение лейкоплакии слизистой оболочки рта Системная и органная патология при хронических дерматозах.-Свердловск, 1983.-С.87-92

58. Машкиллейсон А.Л., Абрамов В.М., Сулейманова Г.Г. Совершенствование лечения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта: Метод, рекомендации-М, 1985.-8с.

59. Машкиллейсон А.Л., Антонова Т.Н. Витамины в терапии лейкоплакии — Клин, аспекты применения витаминов в дерматологии. Материалы I научн. конф.,М., 1976, с. 81-82

60. Машкиллейсон А.Л., Расулов ММ. Клиника, диагностика, лечение и профилактика лейкоплакии слизистой оболочки полости рта Метод, рекомендации. М, 1973

61. Машкиллейсон А.Л., Сулейманова Г.Г., Лагунов А.И. Влияние криоде-струкции и антиоксидантов на активность гидролаз лейкоцитов крови больных лейкоплакией // Вестн. дерматол. и венерол.-1988.-№4 С. 8-10

62. Михайловский А.В. Методика криогенного лечения злокачественных идоброкачественных опухолей кожи лица и головы: Дисс. .канд. мед. наук.-М, 1979.-155с.

63. Михайловский А.В., Сулейманова Г.Г. Лечение лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и губ криовоздействием // Вестн. дерм, и венер. 1988. №2. С.54-55

64. Могильный М.Л. Клинико-цитологическая характеристика слизистой оболочки полости рта в норме и при лейкоплакии: Автореф. дис. „.канд. мед. наук.-М., 1990-22с.

65. Нагибин А.А., Кушлинский Н.Е. Рецепторы половых стероидных гормонов в цитозольной фракции рака и лейкоплакия слизистой оболочки полости рта. / Стоматология. №4. 1993 С.40-44

66. Никитин В.А., Сирота О.Н. Регенерация слизистой оболочки полости рта после криодеструкции и диатермокоагуляции // Эксперимент, и клинич. обоснование методов криомедицины: Сб.научн.тр. Ин-т пробл. криобиол. и криомед.-Киев, 1988.-С.28-31

67. Онопченко Н.В., Немцовский М.А. Дифференциальная диагностика опухолей и предраковых процессов нижней губы. Учебно-метод. пособие. Краснодар, 1981

68. Паникаровский В.В., Григорьян А.С., Качуровская Л.Н., Антипова З.П. Возрастные морфофункциональные особенности слизистой оболочки полости рта // Стоматология 1989 - № 1.- С. 6-11

69. Пашков Б.М., Беляева Е.Ф. Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта как предраковое заболевание. Тр. Московского мед. стоматол. ин-та.— М., 1959. С.67-68

70. Педорец А.П. Состояние перекисного окисления липидов у больных кератозами слизистой оболочки полости рта // Вестн. стоматологии.— 1996-№2.-С. 106-110

71. Педорец А.П., Шабанов В.Н., Удод А.А. Применение физических факторов в комплексном лечении обширных лейкоплакий слизистых рта //

72. Использование бальнео-курорт. и преформир.физич. факторов в терапии и реабил. больных дерматозами: Тез.докл.конф.дерматол. и курортол — Львов, 1989.-С. 64-65

73. Петрович Ю.А., Машкиллейсон А.Л., Сулейманова Г.Г., Лагунов А.И. Влияние антиоксидантов на активность кислых гидролаз лейкоцитов крови больных лейкоплакией слизистой оболочки полости рта // Вопр. мед. химии-1989- №5.- С.61-63

74. Прохончуков А.А., Жижина Н.А. Лазеры в стоматологии.— М., 1986 — 175с.

75. Пярни В.А. Диспансеризация и лечение больных красным плоским лишаем и лейкоплакией // Заболевания чел.-лиц. системы и их профилактика: Тез. 1 съезданаучн. об-ва стоматологов Эстонии.-Таллин-1988.-С.23-25

76. Райхлин А.Н., Абрамов В.М. Ультраструктура веррукозной лейкоплакии слизистой оболочки полости рта//Вест. дерм, и венер. 1983. №5. С.8-11

77. Расулов М.М Клинико-энзимологические исследования лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и влияние зубных протезов на её лечение: Дис. .канд. мед. наук.-М., 1978

78. Русак М.К., Каспина А.И., Сакович Л.В. О диагностике и лечении предраковых заболеваний слизистой оболочки полости рта // Тр. ЦНИИС/ЦНИИ стоматол., 1985. ТЛ5.-С166-168

79. Сергеев П.В. Стероидные гормоны. М., "Наука", 1984, с. 75

80. Скляр В.Е. Особенности строения слизистой оболочки губы и щеки у людей различного возраста // Терапевт, стоматология.— Киев: Здоровье, 1972.— Вып.7.-С. 168-172

81. Соловьев М.М. Онкологические аспекты в стоматологии. М., 1983, с.26

82. Соловьев М.М. Онкологические аспекты в стоматологии -М., 1983.-260с.

83. Сулейманова Г.Г. Интенсивность свободнорадикального окисления, активность гидролаз лейкоцитов крови у больных лейкоплакией слизистой оболочки полости рта и совершенствование ее лечения: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-М., 1988.- 12с.

84. Сулейманова Г.Г., Расулов М.М. Исследование свободнорадикального окисления в слизистой оболочке полости рта у больных с лейкоплакией // Вестн. дерматол. ивенерол.- 1988.-№1.-С.17-19

85. Тагиев Э.Т. Влияние углеводородов нефти на слизистую оболочку полости рта в эксперименте // Стоматология. 1983. Т. 62. №6. С.45-46

86. Тагиев Э.Т. Состояние полости рта у промывальщиков нефтеналивных цистерн: Дис. .канд. мед. наук.-М., 1984

87. Удовицкая Е.В. Эндокринологические аспекты стоматологии. М., Медицина, 1975.

88. Урбанович Л.И., Гуц Ю.В. Использование индекса кератинизации для диагностики фоновых состояний слизистой оболочки полости рта и оценка эффективности лечения больных плоской формой лейкоплакии // Тр. Крым, мед. ин-та. 1984. Т.102. С.192-195

89. Уртане И.Ф., Жигурс Г.Я. Цитологическая оценка реакции слизистой оболочки полости рта на ортодонтическое лечение // Стоматол. помощь населению Латвийской ССР-Рига. 1981. С.196-199

90. Чеботарев Д.Ф. Гериатрия: Учебн. Пособие.-М.: Медицина.- 1990.—239с.

91. Шанидзе М.М. Применение углекислотного лазера при некоторых заболеваниях слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ: Метод. рекоменд.-Тбилиси, 1989.-8с.

92. Шанидзе М.М. Применение углекислотного лазера в лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ: Автореф. дис. .канд.мед.наук- Тбилиси, 1989.- 22с.

93. Шанидзе М.М., Вадачкория Г.А., Мардалешвили К.М. Морфологическиеисследования слизистой оболочки полости рта после применения углекислотного лазера//Сообщения Акад.наук ГССР.— 1988.-С. 189-192

94. Шумский А.В. Комплексное лечение лейкоплакии слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ с применением низкочастотного ультразвука: Автореф. дис. .канд.мед.наук.- Самара, 1991.— 16с.

95. Шумский А.В., Силютин В.Г. Комплексное лечение лейкоплакии слизистой оболочки полости рта // В кн.: Ультразвук в стоматологии.— Самара, 1991.-С.78-83

96. Abali S., Sardella A., Costa A., Carrassi A. Study of cellular kinetics in oral leukoplakia// dent-Cadmos; 1990 Jul 15; 58(12); P.68-74

97. Abrige J. The action of femal sex hormones on the gingival mucisa, studies with scannig electron microscopy. //Minerva Stomatol -1982. Vol.31, N 4- P.471-473

98. Al-Ani S., Shklar G. Effects of chemical carcinogen applied to hamster gingiva // J.Periodontol.— 1966.-Vol.37, N 1.-P.36-42

99. Albrecht M., Banoczy J., Dinya E., Tamas G.Jr. Occurence of oral leukoplakia and lichen planus in diabetes // J.Oral PathoLMed.- 1992.- Vol.21,N 8.-P.364-366

100. Al-Drouby H.A.Z. Oral Leukoplakia and cryotherapy // BritDental J.- 1983. -VoL155, N4. P. 124-125

101. Andreasson L. Leukoplakia of the cavity, smoking and arylhydrocarbon -hydroxilase inducibility, Postgrad Med.S. 1982, Mar., v.58, N 677,13

102. Anneroth G., Lindstrom B. Oral Leukoplakias. Microradiographic and histochemical study // ArckOdontol Scand. 1982.- VoL40, N 6.- P.397-402

103. Arendorf T.M., Walker D.M. The prevalence and intrairal dismbution of Candida albicans in man // Arch.Oral BioL- 1980.- Vol.25, N 1.- P. 1-10

104. Arendorf T.M., Walker D.M., Kingdom R.J. Roll J.R., Newcombe R.G. Tobacco smoking and denture wearing in oral candidal leukoplakia // BritDental J. 1983.-VoL155, N10.» P.340-343

105. Balaez A., Diaz E., Perez H. Influence of age, duration of smoking habit andcigarette comsumption on keratinization indexes of the oral mucosa //Rev-Cubana-Estomatol; 1989 Jan-Juir, 26(1-2); P. 87-95

106. Banoczy J. Leukoplakia// Fogorv.Sz.- 1989.- Vol.73, N 1.- P.l-6

107. Banoczy J. Oral leukoplakia and other white lesions of the oral mucosa related to dermatological // J.Cutan.PathoL 1983.- Vol.10, N 4.- P.238-256

108. Banoczy J. Oral leukoplakia.- Budapest: Akademiai Kiado, 1992.- 23 Ip.

109. Banoczy J., Juhasz S., Albrecht M Ultrastructure of different clinical forms oforal leukoplakia//J.Oral Pathol.- 1980.- Vol.9, N 1.- P.41-53

110. Banoczy J., Lapis K., Albrecht M Scanning electron microscopic study of oralleukoplakia//J.oral Pathol.- 1980.-Vol.9.-P. 145-154

111. Banoczy J., Rigo 0. Prevalence study of oral precancerous lesions within a complex screening system in Hungary// Commun. Dent Oral Epidemiol.- 1991.-VoL19,N5.-P.265-267

112. Bare R., Torti F. Endocrine therapy of prostate cancer. Cancer-Treat-Res. 1998; N94.- P.68-87

113. Baric J.M., Aiman J.E., Feldman R.G., Chauncey H.H. Influence of cigarette, pipe and smoking, removable partial dentures and age on oral leukoplakia //Oral Suerg.Oral Med.Oral Pathol.- 1982.- Vol.54, N 4.- P.424-429

114. Bartsch W. Interrelationship between sex hormone-binding globulin and testosterone 5-dihydrotestosterone and aestradiol-17 in blood of normal men //Maturitas.- 1980.-N2.-P. 109-118

115. Bastiaan R.J., Reade P.C. The histopathologic features which follow repeated applications of tobacco tar to rat lip mucosa //Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL-1980.- Vol.49, N 5.- P.435-440

116. Beenken S.W.,Huang P.,Sellers Met al. Retinoid modulation of biomarkers in oral leukoplakia dysplasia // J.Cell.Biochem.- Supplem.- 1994.- Vol.19.- P.270-277

117. BennerS.E., Wargovich M.J., Lippman S.M. et al. Reduction in oral mucosamicronuclei frequency following alpha-tocopherol treatment of oral leukoplakia// Cancer Epidemiol.Biomark.Prevent-1994.- Vol.3, N 1.-P. 73-76

118. Benner S.E.,Lippman S.M.Wargovich M.J., et al Micronuciwi, a biomarker for chemoprevention trials: results of a randomized study in oral premalignancy // IntematJ.Cancer.- 1994.- VoL59, N 4.- P.457-459

119. Benner S.E.,Winn R.J., Lippman S.M. et al. Regression of oral leukoplakia with alpha-tocopherol: a community clinical oncology program chemoprevention study // J.Nation.Cancer Instil- 1993.- Vol.85, N 1.- P.44-47

120. Boisnic S., Branchet M.C., Pascal F. Et al. Tretinoine topique dans Ie traitement des lichens plans et des leucoplasies de la maqueuse buccale // Ann.Dermatol.VeneroL- 1994.- Vol.121, N 6-7.- P.459-463

121. Boisnic S., Frances C., Branchet M Immunohistochemical study of oral lesions of lichen planus: diagnostic and pathophysiologic aspects //Oral-Med-Pathol; 19900ct; 70(4); P.462-465

122. Branchet M.C., Boisnic S., Pascal F. Et al. Tretinoine topique dans Ie traitement des lichens plans et des leucoplasies de la maqueuse buccale. Evaluation biochimique de la Keratinisation // Ann.Dermatol.VeneroL- 1994.- Vol.121, N 67,- p.464-469

123. Bschrer R., French В., Gehrke G. Et al. Orale leukoplakien eine histopathologische und retrospektive Studie // Deutsche Zahn-,Mund-KieferheilfcZentralbl.- 1992.- Bd.80, N 6.- S347-350

124. Burge-Bottenbley A., Shklar G. Retardation of experimental oral cancer development by retinyl acetate // Nutr.Cancer.- 1983.- Vol.5.- P. 121-129

125. Califano L., Cannavo S., Siragusa M. et. aL. Experience in the therapy of acne with topical administration of spironolactone as an antiandrogen. Clin-Ter. 1990. Nov. 15; 135(3), p. 193-199

126. Carmina E., Lobo R. The addition of dexamethasone to antiandrogen therapy for hirsutism prolongs the duration of remission. Fertil-Steril. 1998 Jun; 69(6), p. 1075-1079

127. Carter G.D., Holland S.M., Alagnband-Zadeh G. et aL Invedtigation ofhirsutism testisterone is not enough //Ann.Clin.Biochem.- 1983.- Vol.20, N 2.-P.262-263

128. Chattopadhyay A., Chawala J., Doshi J. Silverbinding nucleolar organizing regions: a study of oralleikoplakia and squamous cell careinoma //lnt-J-Oral-maxilHfec-Surg. 1994.- Dec.; 23(6); P.374-377

129. Chiesa F., Tradati N., Marazza M. et aL Fenretinide (4-HPR) in chemoprevention of oral leukoplfkia // J.Cell.Biochem.-Supplem.- 1993.-Vol.l7F.- P.255-261

130. Christen A.G. The case against smokeless tobacco: five facts for the health professional to concider //J.Amer.DentAssoc.- 1980,- VoLlOl, N3.- P.464-469.

131. Colella G.,Santoro V.,Le LucaF. et al. Rilievi clinici ed istopatologici su 110 cast di leucoplachia del cavo orale // Minerva Stomatol.- 1991.- Vol.40, N 5.1. P.357-363

132. Cordero A.,Allevato A. Treatment of lichen planus and leukoplfkia with oral retinoid Ro-10-93 59 // In: Retinoids. Advances in basic research and therapy/Berlin, 1981.-P.273-278

133. Cornwall H., Odukoya 0., Shklar G. Oral mucosal tumors inhibition by ibuprofen //J.Oral Maxillofac.Surg.- 1983.- Vol.41.- P.795-800

134. Craig R.M. Speckled leukoplakia of the floor of the moleth. J.Am Dent. Assoc., 1981 ,v.l02,N3,p.690-692

135. Creath C., Cutter G., Bradley D., Wright J. Oral leikoplakia and adolescent smokeless tobacco use //Oral-Med-Pathol; 1991 Jul; 72(1); P.35-41

136. Creath C.J., Cutter G., Bradley D.H., Wright J.T. Oral leukoplakia and adolescent smokeless tobacco use // Oral.Surg.Oral.Med.Oral.PathoL- 1991.-Vol.72,NL- P.35-41

137. Darendeliner F., Bas F., Balaban S. et. al. Spironolactone therapy in hypertrichosis. Eur-J-EndocrinoL 1996. Nov. 135(5). P. 604-608

138. Dorey J.L., Blasberg В., Conklin R.J., Camiichael R.P. Oral leukoplakia/ Current concepts in diagnosis, management and malignant potential //Int. J.DermatoL-1984.- Vol.23, N 10.- P.638-642

139. Doseva D., Christov K., Kristeva K. DNA content in reactive hyperplasia, precancerousis and carcinomas of the oral cavity. A cytophotometric study //Asta Histochem. (Jena).- 1984.-Vol.75,N2.-P.I 13-119

140. Ehrl P.A. clinical stady of an aromatic retinosol for the treatment of oral hyperkeratosis. Dtsh.Zahnarzte, 1980, v.35, N 5, p.554-558

141. Ehrl PA. Klinische Untersuchung eines aromatischen Retinoides (Ro 10-9359) zur Behandhmg oral en Hyperkeratosen //Dtsch.Zahnaerztl.Z.- 1980.- Bd.35.- N 5.-S.554-558

142. Epstein J.B., Wong F.L., Miller A., Le N.D. Topical bleomycin treatment of oral leukoplakia: a randomized double-blind clinical trial // Head Neck.- 1994,-Vol.16, N6.-P.539-544

143. Evstifeeva T.V-.Zaridze D.G. Nass use, cigarette smoking, alcohol consumption of oral and oesophageal precancer //Europ.J.Cancer.Part B, Oral Oncol.- 1992.-Vol.28B,NL-P.29-32

144. Feller L., Altini M., Slabbert H. Pre-malignant lesions of the oral mucosa in a South African sample a clinicopathological study //Tydskr-Tandheelkd-Ver-S-Afr,1991 May; 46(5>P.261-265

145. Ferrara P. Changes in oral mucosa cytological pictures in women treated with estroprogestins. Minerva Stomatol., 1971, v.20, p. 76-79.

146. Fink-Puches R.,Smolle J., Keri PL Retinoide in der Chemopravention von Haut-und Schleimhauttumoren. Theoretische Grundlagen und praktische Anwendungen //Hautartzt- 1994.-Bd.45,N 10.- S.671-677

147. Flieger S., Samowska J. Wyniki leczenia rogowacencia bialego duzymi dawkami vitaminy A //Czasop. StomatoL- 1982.- N35.- N 9.- S.585-587

148. Gao Y. Cell kinetics of oral Irikoplakia // Ching-Hua-Kan-Dentel; 1991; Mar; 26(2); P.81-83,126-127

149. Garewal H. Chemoprevention of oral canxer: beta-carotene and vitamin E inleukoplakia //Europ. J.Cancer Prevent- 1994.- Vol.3, N 2.- P. 101-107

150. Girod S., Kuhnast Т., Ulrich S., Krulger G. Warngerhans cells in epthelial tumors and benign lesions of the oropharunx //In-vivo.- 1994 Jul; 8(4) P.543-547

151. Gongloff R.K., Gage A.A. Cryohirurgical treatment of oral lesions: report of cases //J.Amer.Dent. Ass.- 1983.- Vol.106.- P.47-51

152. Gupta P.C., Metha F.S., Daftaiy D.K., Pindborg J.J. et al Incidence rates of oral cancer natural history of oral precancerous lesions in a 10-year follow-up study of Indian villagers.- Community Dent Oral Epidemiol., 1980, N 8, p.287-333

153. HaimS. Oral Leukoplakia (editorial). Harefiiah, 1981, v. 101, N 1-2, p.35-37

154. Holnstup P. Oral leukoplakia transplanted to mude mice. ScandJ.DentRes.,198 l,v. 89,N6,p.275-282

155. Hong W.K., Endicott J., Itri L.M., Doos W. et al. 13-cis-retinoic acid in treatment of oral leukoplakia//New EnglJ.Med.- 1986.- VoL315, N 24.- P. 15011505

156. Homova J., Kukletova M. Submikroskopicka lokalizace glukozo-6-fosdatazy v leukoplakiich a karcinomach ustni dutiny //Cesk.Stomstol.- 1983.- T.83.- N 2.-S.131-135

157. Homova J., Kukletova M. Submikroskopicka lokalizau kysele fosfarazy v leukojiakien dutiny ustni //Cesk.StomatoL- 1983.- T.83.- N I/- S.23-27

158. Hornstein O.P. Klinik, atiologie und therapie der oral en leukoplakien //Hautarzt-1979.-Bd.30.-Nl.-S.40-.50

159. Hume W.J. A theoretical consideration of solne biological parameters involved in cell Rinetic investgations of oral leukoplakia and abnormal states in stratified aquamous epithelium. J.OraLPathoL, 1981, 10, N 6, p.375-385

160. Isaacs E. Rexent advances in geriatric medicine.- Edinburg, 1982.- 283p.

161. Johnson G., Poore Т., SquierC. Prostaglandin E2 and interleukin-l Ieves insmokeless tobacco-induced oral mucosal lesions //J-Periodontal.- 1994 Now; 29(6); P.430-438

162. Johnson G.K.,Squir C.A. et al. Prostaglandin E2 and interleukin-1 levels in smokeless tobacco-induced oral mucosal lesons // J.Periodont.- 1994.- Vol.29, N 6.-P.430-438

163. Johson H.A. Relations between normal aging and disease.- N.York, 1985.-256p.

164. Kandarkar S., Sirsat S. Periodic histopathological and ultrastuctural changes of excess vitamin A on oral carcinogenesis //Indian-J-Exp-Biol; 1990 Jan; 28(1); P. 10-7

165. Kandarkar S.V., Veturkar P.L., Sirsat S.M. Ultrastructural histochemistry of oral leukoplakia in relation to tonofilamen orientation. Indian J. Cancer, 1981, v. 18, N4, p.235-240

166. Kannan S., Balaram P., Pillai M.R. et al. Ultrastructural variations and assessment of malignant transormation in oral leukoplakia // Pathol. Res. Pract-1993.- Vol.189, N 10.- P.I 169-1180

167. Kaugars G.,Silverman S.Jr. The use of 13-cis-retinoic acid in the treatment of oral leukoplakia: short-term observations // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral RadioLEndidint- 1995.- VoL79, N3.- P.264-265

168. Kaugars G.,Silverman S.Jr.,Lovas J.G. et al. A clinical trial of antioxidant supplement in the treatment of oral leukoplakia // Oral Surg.Oral MetLOral Pathol.-1994.- Vol.78, N 4.- P.462-468

169. Kazmerczyk H. Leukoplakia of the oral mucosa in workes of the Julia Flint Hassmorks in Szklarska Poreda. Czas Stomal., 1980, v.33, N 10, 871-878

170. Klauber N., Browne F., Anand-Apte B. et. al. New activity of spironolactone. Inhibition of angiogenesis in vitro and in vivo. Circulation. 1996 Nov. 94(10). P. 2566-2571

171. Klein-Szauto A J. Dork cells in human oral leukoplakias. J.Oral PathoL, 1982,1. Jun.V.ll,N3, p.228-236

172. Kondsrkar S., Veturkar P., Sizsat S. Ultrastructural histochemistry of oral leukoplakia in relation to tonofilament orientation //IntJ.cancer.- 1981.- VoL 18.-P.235-240

173. Kovar M., Jany Z. Ucinok estradioly 17-Bna kapilamy pritok kivi sliznicon ustnej dutiny. Ceskoslovenska Stomatologic 1980, v.80, N 5, p.369-370.

174. Kramer I. Oral leukoplakia //J.roy.Soc.Med.- 1980.- Vol.73.- P.765-767

175. Kramer I.R. Oral leukoplakia J.h.Soc.Med., 1980, v.73, N11, p.765-767

176. Kresty L., carmolla S., Bornkhova A. Metabolites of a tobacco=speciflc mtrosamina, in the urine of smokeless tobacco users: relationship between urinary biomarkers and oral leukoplakia//Cancer-Epicl. 1996 Jul; 5(7); P.521-525

177. Krogh P. The role of yeasts in oral cancer by means of endogenous nitrosation //Acta-Odontol-Scand; 1990 Feb; 48(1); P.85-88

178. Lee O., Farquhar C., Tomath R. et. al. Spironolaktone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane-Syst-Rev. 2000, (2): CD 194

179. Link-Tsatsauli I., Markopoulos A., Kayavis I. Oral leukoplakia A clinicopathologic study of 190 cases //Stomatolofia-(Athanai); 1989 May-Jun; 46(3); P. 175-185

180. Loning Т., Burkhard A. Dyskeratoses in human and experimental oral precancer and cancer. An immunohistochemical and other structural study in men, mice and rats //Arch.oral.BioL- 1982.- Vol.27.- P.361-366

181. Loning Т., Burkhardt A. Diskeratosis in human and experimental oral precancer and canxer. An immunochistochemical and ultrastructural study in men, mice and rats //Arch.Oral Biol.- 1982.- Vol.27, N 5.- P.361-366

182. Loning Т., Ikenberg H., Becker J., Gissman L., Hoepfer I., Hausen H. Analysis of oral papillomas, leukoplakias and invasive carcinomas for human papillomavirus tupe related DNA //J.invest.DermatoL-1985.- VoL84.- P.417-420

183. Lu H. The diagnostic significance of isoantigens ABH in oral leukoplakia //Ching-Hua-Kan-Dentel. 1989. Jul; 24(4); P.201-254

184. Malinova M. The treatment of hirsutism in adolescent girls with spironolactone. Akush.-Ginekol.-Sofia 1999; 38(4). P.28-30

185. Mani N.G. Tobacco smoking and assciated oral jesions //Ann.Dent- 1984.-Vol.43, N 1.-P.6-14

186. Marrell P., Carpenter W., Silverman S.Jr. Reactivity of monoclonal antibodies 17.13 and 63.12 with oral epithelial dysphasia and hyperkeratoses //Oral-Surg-Pathol-Dental. 1997 Mar; 83(3); P.367-372

187. May D., Sloan P. Lectin binding to normal nucosa, leikoplakia and squamouscell carcinima of the oral cavity //Med-Lab-Sci; 1991 Jan; 48(1); P. 6-18

188. Mehta F.S., Pindborg J J., Gupta PC., Bhonsle R.B., Jalnawalla P.N., Sinor P.N. An intervention study of oral cancer and precancer in rural Indian populations: a preliminary report //Bull. WHO.- 1982.- N3.- P.441-446

189. Meulemans G., Dourov N., Caroli A., Mayer R. Les lesiones blanches de la muqueuse orale //Asta StomatoLBelg.- 1985.- An.82.- N 3.- P.l89-207

190. Meyskens F.L., Gilmartin E., Alberts D.S. et al. Activity of isotretinoin against squamous cell cancers and preneoplastic lesiones //Cancer TreatRep.- 1982.-Vol.66.-P. 1315-1319

191. Miller P., Нерке В., Meldau U, Raabe G. Tissue damage in the rabit oral mucosa by acute and chronic direct toxic of different alcohol concentrations //Exper.PathoL- 1983.- Vol.240, N 2-3.- P. 171 -181

192. Moghetti P., Tosi F., Tosti A. et. al. Comparison of spironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J-ClinEndocrinol-Metab. 2000 Jan.; 85(1). P.89-94

193. Molteni A., Warpha R., Brizio-Molteni L. et aL Estradiol receptors-bending protein in head and neck neoplastic and normal tissue. Arch.Surg., 1981, V. 116,N2,p.207-210.

194. Monteil R.A. Leucoplasie orale: entite clinique ou histologique? //Ann.PathoL-1983.- Vol.3, N 3.- P.257-261

195. Myeers-Ribfogel M.W., Bosmann H.B. Clinical pharmacology in the aged: aspects of pharmacokinetics and drug sensitivity // In: Rehabilitation in the aging.-N.York, 1984.-P.23-41

196. Nathanson 1.Т., Weisberger D.B. Treatment of leukoplakia Buccalis and related lisions with estrogenic hormone. New England J.Med., 1939, v.221, p.556-560.

197. Naday A.J., Bhaskar S.N., Weinmann J.P. et al. The effect ofestrogen on the Gingiva and Alveolar bone of molars in Rats and mice. J.Dentao Res., 1954, v 33,Nl,p.ll5-127.

198. Nemeth T. Contraceptors oraux et reactions Gingivales Revue d'Odonto-Stomatologie, 1975, Tome IV, N 4, p.347-351.

199. Odukoya 0., Hawach F., Shklar G. Retardation of experimental oral cancer by topical vitamin E //Nutr.Cancer.- 1984.- Vol.6.- P.98-104

200. Odukoya 0., Shklar G. Initiation and promotion in experimental oral carcinogenesis // Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL- 1984.- Vol.58.- P.315-320

201. Odukoya 0., Shklar G. Two-phase carcinogenesis in hamster buccal pouch //Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL- 1982.- Vol.54.- P.547-552

202. Ogden G.R., Chisholm D.M., Leigh I.M., Lane E.B. Cytoceration profilea in dyskeratosis congenita: an immunocytochemical inverstigation of lingual hyperkeratosis //J.Oral PathoLMed.- 1992.- Vol.21. N 28.- P.353-357

203. Pang J. Several non-tranmatic examination methods for oral leikoplakia lichen planus and carcinima// Ching-Hua-Kan-Dentel; 1990 Sent; 25(5); P.282-284

204. Peng S., Xu L. Traitement of oral leikoplakia using drug ionophoresis //Actual-Odontostomatol-(Paris); 1987 Jun; 41(158); P.239-244

205. Petit J. Leikoplakia of the oral cavity //Rev-Belge-Med-Dent; 1989; 44(4); P. 59-77

206. Pillai M., Balaram P., Kannan S. Interferon activation of latent natural killer cells and alteration in kinetics of target cell lysis: clinincal implications for oralprecancerins lesions //Oral-Med- Pathol; 1990 Oct; 70(4); P.45 8-461

207. Pindborg J.J., Renstrup G., Poulsen H.E., Silverman S. Studies in oral leukoplakias. Y. Clinical and hidtologic signs of malignancy //Acta Odontol. Scand.- 1963.-Vol.21.-P.407-414

208. Piatt D.Drug treatment in the aded // In: Geriatrics.Cardiology and vascular system.-Berlin, 1982.-P.448-465

209. Richman M.J., Abarbanel A.R. Effect of estradiCA testosteron, dietilstilbestrol and several of their derivatives upon the human oral mucous membrane. J.Amer.DentAssoc., 1943, v 30, N11, p.913-923

210. Richtsnrier W.J. Biologic modifiers and chemoprevention of cancer of the oralcavity//N.Engl.J.Med.- 1993.-VoL328, N 1.-P.58-59

211. Robertson W., Wray D. Immunohistochemical study of oral keratoses including lichen planus//J-Oral-Pathol-Med. 1993 Apr, 22(4); P. 180-182

212. Roch-Berry C.S. Maligmant changes in glossal leukoplakia //Clin.RadioL-1981.- VoL32, N 6.- P.693-694

213. Rodrigues I., Albrecht M., Banoczy J. Ultrastructural study of the keratinization process in different clinical //Asta Morphol.Hung.- 1984.- Vol.32, N 3-4.- P. 175180

214. Rodriguez-Perez J., Banoczy J. Oral leukoplakia. A histological study // Asta MorphoLHung.- 1982.- Vol.30, N 3-4,- P.289-298

215. Roed-Petersen B. Effect on oral leukoplakia of reducing or ceasing tobacco smoking //Asta Dermat. Venerol. (Stockh).- 1982.- Vol.62, N 2.- P. 164-167

216. Roed-Petersen B, Renstrup G., Pindborg J J. Candida in oral leukoplakias. A histologic and exfoliative cytologic study //Scand.J.DentRes.- 1970.- Vol.78.1. Р.323-328

217. Roodenburg J.L., Panders A.C., Vermey A. Carbon dioxide laser surgery of oral leukoplakia//Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL- 1991.- VoL71, N 6.- P.670-674

218. Saez S., Saxai F. Androgen receptors in human pharynge-la-ryngeal mucosa and pharyngolaryngeal epithelioma. J.Steroi&Biochem. 1976, v 7, N11-12, p. 9 19-9

219. Salem G., Juhl R., Schidt T. Oral malignant and premalignant changes in "Shammah" users from the region, Saudi Arabia //Asta OdontScand.- 1984.-Vol.42,Nl.-P.41-45

220. Santis H., Shklar G., Chauncey H.H. Histochemistry of experimentally induced leukoplakia and carcinoma of the hamster buccal pouch //Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL- 1964.-VoLl 7.-P.207-218

221. Schidt M., Holmstrup P., Dabelsteen E., Ullman S. Deposits of immunoglobulins, complement and fibrinogen in oral lupus erythematosus, lichen planus and leukoplakia //Oral Surg.Oral Med.Oral PathoL- 1981.- Vol.51, N 6.-P.603-608

222. Schmidt J. Other antiandrogens. Dermatology. 1998; 196(1). P. 153-157

223. Schuller D., Abon-lssa H., Parrish R. Estrogen and Progeste-rone receptors in head and neck cancer. Arch.OtolaryngoL, 1984, v 110, N 1 l,p.725-727.

224. Schuiz J., Ermich N., Kasper M. et aL Cytokeratin pattern of clinically intact and pathologically changed oral mucosa // Intern. J.Oral Maxillifac.Surg.- 1992.-VoL21,Nl.-P.35-39

225. Schwartz J., Solt D.B., Pappo J., Weichselbaum R. Distribution of Langerhans cells in normal and carcinogentreated mucosa of buccal pouches of hamsters //J.Dermatol. Surg. OncoL- 1981.-Vol.7.-P. 1005-1010

226. Schwartz J., Odukoya 0., Stoufi E., Shklar G. Alphatocopherol alters thr distribution of Langerhans cells in DMBA-treated hamster cheek pouch epithelium //J.DentRes.- 1985.- Vol.10, N 2.- P.I 17-121

227. Schwimmer E. Die idiopatischen Schleimhautplaques der Mundhohle, Leukoplakia buccalis //Vierteijarresschrift fur Dermat. U. Syphil. Wien, 1877.1. N9.-S.511-570

228. Scully С. Immunological abnormapities in oral carcinoma and oral keratosis //J.Maxillofac. Surg.- 1982.- Vol.10, N 2.- P.I 13-115

229. Sellars S.L. Epidemiology of oral cancer//Otolaryngol.Clin.North.Am.- 1979.-VoL12, NL-P.45-55

230. Shan J.P., Strong E.W., DeCosse J.J., Itri L., Sellars P. Effect ofretinoids on oral leukoplakia//Amer. J.Surg.- 1983.- Vol.146.- P.466-470

231. Shapiro J., Price V. Hair regrowth. Therapeutic agents. Dermatol-Clin. 1998 Apr, 16(2). P.341-356

232. Shaw J. Low-close adjunctive spironolactone in the treatment of acne in women: a retrospective analysis of 85 consecutively treated patients. J-Am-Acad-Dermatol. 2000 Sep.; 43(3). P.498-502

233. Shaw J. Spirinilactone in dermatologic therapy. J-Am-Acad-Dermatol. 1991 Feb.; 24(2). P.236-243

234. Shika-Kiso-Igakkai-Zasshi. Morphometric and immunohistochemical investigatiom of oral epithelial dysplasia squamois cell carcinoma //J.Dental — 1989-Vol.4; P.436-452

235. Shklar G., Schwartz J., Frim D. Comparison ofDMBA and BP as hamster buccal pouch carcinogens //J.DentRes.- 1981.- Vol.60.- P.647

236. Shrestha P., Sakamoto F., Takagi H. et aL Enhanced tenascin immunoreactivity in leukoplakia and squamous cell carcinoma of the oral cavity: an immunohistochemical study // Europ.J.Cancer.Part B,0ral OncoL- 1994.- Vol.169, N3.-P. 112-116

237. Silverman S.J., Bilimoria K.F., Bhargava B.S., Mani N.J., Shah R.A. Cytologic, histologic snd clinical correlations of precancerous oral lesions in 57518 industrialworkers Gujarat India // Asta Cytol. (Baltimore).- 1977.- Vol.21, N 2.- P. 196-198

238. Silverman S.J., Gorsky M., Lozada F. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow-up study of 257 patients //Cancer.- 1984.- Vol.53, N 3.-P.563-568

239. Silverman S.J., Renstrup G., Pindborg J.J. Studies in oral leukoplakias. III. Effects of vitamin A comparing clinucal, histopathologic, cytologic and haematologic responses //Asta Odontol.Scand.- 1963.- Vol.21, N3.- P.271-292

240. Smith C.J. Oral cancer and precancer Background, epidemiology and aetiology //Brit.Dent.J.- 1989.-V.167, N 11.-P.377-383

241. Sodergard R., Backstrom Т., Shanbheg V. et al. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17R to human plasma proteins at body temperature. J.Steroid Biochem., 1982 v 16, N 6, p.801-810.

242. Solente G. La leucoplasie et les mesures therapeutiques qu'elle commande //Progr.Med. (Paris).- 1951.- VoL79, N 22.- P.588-589

243. Sperher G.H, Oral contraceptive hypertrophic gingivitis. J.Dental Assoc.of South Afr., 1969, v.29, N 1, p.37-40.

244. Spom M.B. Retinoids and carcinogenesis //Nutr.Rev.- 1977.- Vol.35, N 4.- P.65-69

245. Spom M.B., Dunlop N.V., Newton D.L. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids) //Fed.Proc.- 1976.- Vol.3 5.-P. 1332-1338

246. Spitzer P., Lisboa K., Mattiello S. et. al. Spironolactone as a single agent for long-term therapy of hirsute patients. Clin. Endocrinol. Oxf., 2000 May; 52(5). P.587-594

247. Toma S., Benso S., Albanese E. et al. Treatment of oral leukoplakia with beta-carotene // Oncology.- 1992.- Vol.49, N 2.- P.77-81

248. Toma S., Mangiante P.E., Margarino G. et al. Progressive 13-cis-retinoic acid dosade in the treatment of oral leukoplakia // Europ.J.Cancer.P.B.,Oral Oncol.-1992.-Vol.28, N 2.-P121-123

249. Tomer S., Winn D., Swango P. Oral mucosal smokeless tobacco lesions among adolescents in the United States //J-Dent-res. 1997 Jun; 76(6); P. 1277-1286

250. Toth B.B., Weber R.S., Hong W.R. Oral cancer: a preventable disease? //Texas DentJ.- 1988.- V.105, N 6,- P.8-11

251. Tradati N.,Chiesa F.,Rossi N. et al. Successful topical treatment of oral lichen planus and leukoplakias with fenretinide (4-HPR) // Cancer Letters.- 1994.-Vol.76, N2-3.-P. 109-111

252. Tran D., Sinclair R. Understanding and managing common baldness. Aust-Fam-Physician. 1999 Mar; 28(3). P.248-250, 252-253

253. Trickier D., Shklar G. Prevention by vitamin E of experimental oral carcinoma //J.Natl.Inst- 1987.-Vol.78, N l.-P. 165-169

254. Ueta E.,Umazume M.Jamamoto T.,0saki T. Leukocyte dysfunction in oral mucous membrane diseases // J.Oral Pathol.Med.- 1993.- Vol. 22, N3.- P. 120-125

255. Vanclooster R. Cancer buccal des precanceroses //Rev.Belg.Med.Dent- 1994.-Vol.49,Nl.-P.23-33

256. Vanclooster R. Cancer buccal Les precanceroses //Rea-Belge-Med-Dent 1994; 49(l);P.23-33

257. Virolainen E., Vanharanta R., Carey T. Steroid hormone recep-tors in human squamous carcinoma cell lines. Int.J.Cancer, 1984, v.33 N 1, p. 19-25.

258. Waldron С A., Shafer W.G. Leukoplakia revisited. A clinicopathological study of3256 oral leukoplakia//Cancer A.- 1975.-Vol.36.-P. 1386

259. Warnakulasuriya K., MacDonald D. Epithelial cell kinetics in oral leukoplakia //J-Oral-Pathol-Med.- 1995.- Apr; 24(4); P. 165-169

260. Weatherred J.G., Salley J.J. Effect of sex hormones on oral carcinogenesis.1. Ci2^"

261. J.DentRes. SuppL v 43, N 5, Sept- Oct, 1964, p.893-894.

262. Westphal U. Steroid-protein interaction from past to presen J.Steroid Biochem., 1983,v.l9,Nl,p.l-15.

263. Wingrove F.A., Rubrigfat W.C., Kerber P.E. Influence of ovarian hormone situation on atrophy, hypertrophy and/or desquamatio of human Gingiva in premenopausal and postmenopausal women. J.Periodont., 1970, v.50, N 9, p.445-449.

264. Yamada T. Relationship of oral leukoplakia and cancer by immunihistochemical expression ofEGF-receptor/ALDental; 1990 Mar, 57(1); P. 187-200

265. Yamamoyo A., Jto, M. Topical spironolactone reduses sebum secretion rates in young adults. J-Dermatol. 1996 Apr, 23(4). P.243-246

266. Zaridze D., Brettner M., Matiakin. The effect ofnass use and smoking on the risk of oral leukoplakia//cancer-Detect-Prev; 1986; 9(5-6); P.435-440

267. Zava D., Landrua В., Horwitz K. et al. Androgen recep-tor assay with H -Methyltrianolone (R 1881) in the presence of progesterone receptors. Endocrinology, 1979, v. 104, p. 1007-1012.

268. Ziskin D.E. Effects of male sex hormone on gingiva and oral mucous membranes. J.DentRes., 1941, v.20, N 5, p.419-425.

269. Ziskin D.E., Blackberg S.N. The effecz of castration and hypophysectomy on the Gingival and oral mucous membranes of Rhesus monkeys. J. Dent. Res., 1940, v.l9,N4,p.381 -396.