Клиническое значение определения РНК и структурных белков вируса гепатита С в ткани печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Бушуева, Наталия Вадимовна

• Бушуева, Наталия Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бушуева, Наталия Вадимовна

Страницы

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиологическая характеристика и течение 6 хронического гепатита С

1.2 Строение вируса гепатита С, функциональная роль 13 белков вируса

1.3 Тропность вируса гепатита С к различным биологическим 18 средам организма

1.4 Гуморальный и клеточный иммунный ответ при 25 хронической HCV-инфекции

1.5 Лечение хронического гепатита С. Факторы прогноза 27 исходов лечения.

Глава 2. Материал и методы

Глава 3. Результаты собственного исследования

3.1 Характеристика общей группы больных

3.2 Частота инфицирования HCV и факторы, влияющие 40 на концентрацию вируса в печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови.

3.3 Связь выявляемых в печени вирусологических маркеров 45 с клиническими и морфологическими признаками поражения печени при ХГ-С

3.4 Связь выявляемых в сыворотке и мононуклеарных клетках 50 крови вирусологических маркеров с клиническими и морфологическими признаками поражения печени при ХГ-С

3.5 Исследуемые вирусологические маркеры и внепеченочные 55 проявления хронической HCV-инфекции.

3.6 РНК и структурные белки вируса гепатита С в 57 мононуклеарных клетках и сыворотке крови как критерии прогноза исходов лечения

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения РНК и структурных белков вируса гепатита С в ткани печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови больных хроническим гепатитом С»

Гепатит С является актуальной проблемой медицины, что в первую очередь, определяется широким распространением вируса гепатита С (HCV) в человеческой популяции. В настоящее время, по данным ВОЗ, вирусом гепатита С инфицировано более 170 миллионов человек. На долю гепатита С приходится 20% всех случаев острого гепатита и 70% хронического гепатита [40]. Летальные исходы при остром гепатите С редки, однако, вероятность его трансформации в хроническую форму высока и составляет 55-86%. В большинстве случаев "мягкое" течение хронического гепатита С (ХГ-С) приводит в различные сроки к формированию цирроза печени (ЦП) у 25-30% больных. Несмотря на уменьшение количества вновь регистрируемых случаев инфицирования HCV в развитых странах за последние годы, имеется четкая тенденция к росту показателей заболеваемости ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) в исходе хронического гепатита С. Прогноз больных ХГ-С может зависеть и от внепеченочных проявлений, частота которых нарастает с увеличением длительности заболевания.

Многие вопросы патогенеза хронической HCV-инфекцией остаются неуточненными. В частности, не ясны причины длительной персистенции вируса, механизмы повреждения клеток печени, развития фиброза, условия реализации лимфопролиферативного и онкогенного потенциала вируса, формирования внепеченочных поражений. Изучение распределения РНК и белков HCV в различных средах организма больных ХГ-С создает предпосылки для расшифровки патогенеза HCV-инфекции, улучшения методов её диагностики.

Так, для установления факта инфицирования HCV, согласно рекомендации Европейской Ассоциации по Изучению Печени, используются методики, основанные на выявлении антител (anti-HCV) и генетического материала (РНК HCV) вируса в сыворотке крови. В то же время, истинные показатели инфицирования HCV, включающие серонегативные случаи и случаи с низким уровнем виремии, недоступным для выявления, по-видимому, значительно выше.

С другой стороны, большинство этиопатогенетических средств, с применением которыми связывают успехи в лечении ХГ-С, характеризуется относительно невысоким соотношением эффективность/стоимость и, в то же время, возможностью развития тяжелых побочных эффектов. Поэтому исследование связей между клиническими, морфологическими проявлениями ХГ-С и активностью HCV-инфекции, изучаемой в различных средах организма, в частности, с помощью определения РНК и белков HCV, может иметь значение для уточнения показаний к назначению противовирусного лечения и определения прогноза его исходов.

Цель исследования:

Установить значение определения РНК и структурных белков (СБ) HCV в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови (ПМК) для улучшения диагностики, оценки прогноза хронической HCV-инфекции и мониторирования результатов её лечения.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления РНК и концентрацию структурных белков HCV в печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных ХГ-С;

2. Определить факторы, влияющие на частоту выявления РНК и концентрацию структурных белков HCV в печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови больных ХГ-С.

3. Изучить особенности течения хронического гепатита С в зависимости от наличия РНК и концентрации структурных белков HCV в печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови больных ХГ-С и значение исследования вируса в этих средах для диагностики различных вариантов течения ХГ-С, определения прогноза хронической HCV-инфекции;

4. Оценить динамику концентрации HCV в мононуклеарных клетках и сыворотке крови больных ХГ-С, получающих противовирусное лечение, и уточнить возможность использования динамических вирусологических показателей для мониторирования результатов лечения.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бушуева, Наталия Вадимовна

Выводы

1. У больных с хронической HCV-инфекцией, при естественном её течении, вирус гепатита С выявляется с помощью различных методов исследования ("nested"- RT PCR, РГА) в ткани печени с частотой 95-89%, в периферических мононуклеарных клетках - 84-85%, в сыворотке крови - 79-88%. Указанные маркеры вируса обнаруживаются в ткани печени и/или периферических мононуклеарных клетках в отсутствие структурных белков и РНК HCV в сыворотке крови у 12-20% больных.

2. Исследование вируса гепатита С в периферических мононуклеарных клетках и ткани печени обосновано у больных с антителами к вирусу при отсутствии РНК HCV в сыворотке крови. РНК HCV в сыворотке крови инфицированных HCV лиц реже выявляется у больных циррозом печени и при высоком сывороточном уровне иммуноглобулина G.

3. Концентрация вируса гепатита С в ткани печени, периферических мононуклеарных клетках, сыворотке крови не коррелирует со степенью активности и стадией ХГ-С, оцененным по результатам морфологического исследования ткани печени, не зависит от наличия антител к HBV в сыворотке крови и от употребления больными умеренного количества алкоголя.

4. Распределение вируса гепатита С в печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови связано с особенностями клинической картины и течения хронической HCV-инфекции. У больных с высоким уровнем виремии и вирусной нагрузки в печени активность аспарагиновой аминотрансферазы сыворотки крови является критерием оценки степени активности ХГ-С, оцененной по морфологическим данным. У больных с высоким уровнем виремии и низкой вирусной нагрузкой в печени активность аланиновой аминотрансферазы сыворотки крови отражает степень гистологической активности ХГ-С.

5. Соотношение уровней вирусной нагрузки в печени, мононуклеарных клетках и сыворотке крови, связано с частотой и характером внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции. Высокая вирусная нагрузка в общей фракции периферических мононуклеарных клеток при низком уровне виремии часто сочетается у больных с хронической HCV-инфекцией с поражением щитовидной железы. Изменение распределения вируса в популяциях лимфоцитов с увеличением степени инфицирования В-клеток характерно для больных ХГ-С с криоглобулинемией. Вирусная нагрузка в ткани печени определяет степень выраженности гриппоподобного синдрома и уровень аутоантител в сыворотке крови больных ХГ-С.

6. У больных ХГ-С с преимущественным инфицированием "не-lb" генотипами вируса гепатита С значимое снижение уровней РНК и структурных белков HCV в сыворотке крови наблюдается в первые два месяца, а в мононуклеарных клетках крови - начиная с третьего месяца комбинированного лечения препаратами интерферона-а и рибавирином. У 79% больных РНК HCV в мононуклеарных клетках крови выявляется после успешно проведенного лечения.

7. Стойкий ответ развивается у 78% больных ХГ-С с исчезновением РНК HCV, у 90% больных - структурных белков HCV из сыворотки крови в течение первого месяца лечения и у 100% больных - с исчезновением РНК HCV из мононуклеарных клеток крови к концу третьего месяца лечения. Сохранение РНК HCV и выявление структурных белков HCV в сыворотке крови в высоких титрах через 6 месяцев комбинированного лечения, является показателем его неэффективности. Сохранение РНК и структурных белков HCV в мононуклеарных клетках крови и в более поздние сроки не влияет неблагоприятно на исход противовирусной терапии.

Практические рекомендации

1. У больных с антителами к вирусу гепатита С и отсутствием РНК HCV в сыворотке крови обосновано исследование наличия вируса гепатита С в периферических мононуклеарных клетках и ткани печени.

2. Особое внимание при установлении факта инфицирования вирусом гепатита С следует уделять больным циррозом печени, лицам с высокими сывороточными уровнями иммуноглобулина G, а также больным с поражением щитовидной железы.

3. Исследование сывороточных уровней трансаминаз с целью уточнения истинной активности хронического гепатита С (в случае отсутствия возможности проведения биопсии печени) может быть рекомендовано у больных ХГ-С с высокими и средними уровнями виремии (с небольшой продолжительностью заболевания, отсутствием внепеченочных проявлений, цирроза печени, низкими уровнями IgG, IgM, отсутствием РФ).

4. При решении вопроса о вероятности благоприятного исхода комбинированного противовирусного лечения целесообразно исследование РНК и структурных белков вируса в сыворотке крови в конце первых двух месяцев и РНК HCV в мононуклеарных клетках крови в конце третьего месяца лечения: отрицательные результаты исследований связаны с получением стойкого ответа на лечение у большей части больных.

5. Комбинированное противовирусное лечение может быть досрочно прекращено в случае сохранения РНК и выявления структурных белков вируса гепатита С в титрах более 1:32 в сыворотке крови в конце 6 месяца лечения. Данные исследования РНК и белков HCV в мононуклеарных клетках крови не могут быть использованы для принятия решения о раннем прекращении или изменении схемы лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. "Инфицирование клеток периферической крови вирусом гепатита С". Материалы конференции "Гепатология Сегодня", Москва, 20-23 марта 2001 г. Соавт. Крель П.Е., Апросина З.Г., И.В.Попова, Серов В.В.

2. "Клиническая оценка спектров антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови и моче пациентов с хронической HCV-инфекцией". Сборник "Успехи клинической иммунологии и аллергологии", Москва 2001, Т.2, с. 132-137. Соавт. Карпов В.В, Малышев B.C., Щербакова Т.И., Сергеев Ю.В., Лысенко Л.В., Крель П.Е., Никулкина Е.Н., Караулов А.В.

3. "Изменение основных показателей клеточного и гуморального иммунного ответа у больных с хронической HCV-инфекцией". Материалы конференции "Гепатология Сегодня", Москва, март 2002. Соавт. Крель П.Е., Лопаткина, Т.Н., Игнатова Т.М., Никулкина Е.Н., Некрасова Т.П., Серов В.В., Исаева Е.Н.

4. "Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения". РЖ ГГК, 2002, N2, с. 51-54. Соавт. Крель П.Е., Никулкина Е.Н., Лопаткина Т.Н., Попова.И.В.

5. "Клинико-патогенетическое значение определения РНК и антигена вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и периферических мононуклеарных клетках крови больных хроническим гепатитом С". РЖ ГГК, 2003, Т. 13, N2, с.42-50. Соавт. Крель П.Е., Исаева Е.И., Игнатова Т.М., Некрасова Н.П.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бушуева, Наталия Вадимовна, 2004 год

1. Дерябин П.Г., Львов Д.К., Исаева Е.И. Способы ускоренной диагностики гепатита С, основанные на обнаружении гемагглютининов вируса и антител к ним в РГА и РТГА крови людей : Патентное изобретение N 2194993 М.,.2000.

2. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: Клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение // Дисс. докт. мед. Наук М. - 2000.

3. Кузин С.Н., Лисицина Е.В., Самохвалов И.В. и др. Распространение гепатита С и отдельных генотипов гепатита С в регионах с умеренной активностью эпидемического процесса. // Вопр. Вирусол. 1999. - Т.44 - N2. - с.79-82.

4. Лакина Е.И., Масалова А.А., Абдулмеджидова А.А., Кущ А.А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? // Вирус. Гепатиты — 2001.-N3(13).-с.11-16.

5. Лопаткина Т.Н. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С ПегИнтроном и Ребетолом. // Вирус. Гепатиты 2001. - N3(13). - с.8-11.

6. Масалова О.В., Самохвалов Е.И., Петракова Н.В. и др. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусспецифических антител в плазмах крови доноров. // Вопр. Вирусол. - 2000. - Т.45. - N.2 - с. 14-18.

7. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической HCV-инфекцией. // Тер. Архив. 2000. - Т.72 - N6. - с.5-9.

8. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С. Вирусные гепатиты 1999. -N1(5). -с. 11-17.

9. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н., Самохвалов Е.И. и др. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С // Гепатит С (Российский консенсус) тезисы докладов научно-практической конференции 26-27 сентября 2000 года, с. 167-169.

10. Abe К, Kurata Т, Shikata Т. et al. Experimental transmission of non-A, non-B hepatitis by saliva. J Infect Dis 1987;155:1078-1079.

11. Adinolfi LE, Andreana A, Utili R. et al. G РНК HCV levels in serum, liver, and peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver injury. Am J Gastroenterol 1998 Nov;93(l l):2162-6

12. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 2001 Jun;33(6): 1358-64

13. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A et al. Serum РНК HCV levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2001 Aug;46(8): 1677-83

14. Agrati C, D'Offizi G, Narciso P. et al. Vdeltal T lymphocytes expressing a Thl phenotype are the major gammadelta T cell subset infiltrating the liver of HCV-infected persons Mol Med 2001 Jan;7(l):l 1-9.

15. Alter M.A. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:93-98

16. Amiel A, Kitay-Cohen Y, Fejgin MD et al. Replication status as a marker for predisposition for lymphoma in patients with chronic hepatitis С with and without cryoglobulinemia. Exp Hematol 2000 Feb;28(2): 156-60

17. Anand BS, Velez M. Influence of chronic alcohol abuse on hepatitis С virus replication. Dig Dis 2000; 18(3): 168-71

18. Antonaci S, Piazzolla G, Napoli N et al. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis С: a critical reappraisal. Microbios 2001; 106(415):203-12

19. Atsushi Naganuma, Akito Nozaki, Torahiko Tanaka. Activation of the Interferon-Inducible 2'-5'-01igoadenylate Synthetase Gene by Hepatitis С Virus Core Protein Journal of Virology, September 2000, p. 8744-8750, Vol. 74, No. 18

20. AU Powell EE; Edwards-Smith CJ; Hay JL et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С In Process Citation. Hepatology 2000 Apr ;31(4) :828-33

21. Auffermann-Gretzinger S, Keeffe EB, Levy S. Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic, but not resolved, hepatitis С virus infection. Blood 2001 May 15;97(10):3171-6

22. Azzari C, Resti M, Moriondo M et al. A Vertical transmission of HCV is related to maternal peripheral blood mononuclear cell infection.Blood 2000 Sep 15;96(6):2045-8

23. Bacon B.R. Treatment of patients with hepatitis С and normal serum aminotransferase levels. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:179-184

24. Bain C, Fatmi A, Zoulim F et al. Impaired allostimulatory function of dendritic cells in chronic hepatitis С infection.Gastroenterology 2001 Feb; 120(2):512-24

25. Barba G, Harper F, Harada T et al. С Hepatitis С virus Core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets. Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Feb 18;94(4): 1200-5

26. Barbara G, Di Lorenzo G, Asti A, et al. Hepatocellular mitochondrial alterations in patients with chronic hepatitis C: Ultrastructural and biochemical findings. Am J Gastroenterol 1999;94:2198-205.

27. Barrett S, Kieran N, Ryan E et al. Intrahepatic hepatitis С viral RNA status of serum polymerase chain reaction-negative individuals with histological changes on liver biopsy. Hepatology 2001 Jun;33(6): 1496-502

28. Barrett, S, Goh, J, Coughlan et al. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: Spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. Gut 2001; 49:423.

29. Bartenschlager, R. and V. Lohmann. 2000. Replication of hepatitis С virus. Journal of General Virology, 81:1631-1648.

30. Bassett SE, Guerra B, Brasky К et al. Protective immune response to hepatitis С virus in chimpanzees rechallenged following clearance of primary infection. Hepatology 2001 Jun;33(6): 1479-87

31. Bekkering FC, Stalgis C, McHutchison JG et al. Estimation of early hepatitis С viral clearance in patients receiving daily interferon and ribavirin therapy using a mathematical model. Hepatology 2001 Feb;33(2):419-23

32. Bjoro K, Skaug K, Haaland T et al. Long-term outcome of chronic hepatitis С virus infection in primary hypogammaglobulinaemia. QJM 1999 Aug;92(8):433-41

33. Bonacini M, Govindarajan S, Blatt LM, et al. Patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis С virus demonstrate higher levels of hepatic РНК HCV. J Viral Hepat 1999.6:203-08,

34. Bouvier-Alias M. et al. Clinical utility of total HCV Core antigen quantification: a new indiract marcer of HCV replication. Hepatology 2002; 36: 211-218.

35. Boyer N, Marcellin P Natural history of hepatitis С and the impact of anti-viral therapy. Forum (Genova) 2000 Jan-Mar; 10(1):4-18

36. Brody RI, Eng S, Melamed J et al. Immunohistochemical detection of hepatitis С antigen by monoclonal antibody TORDJI-22 compared with PCR viral detection. Am J Clin Pathol 1998 Jul; 110(1 ):32-7

37. Buti M, Olive G, Stalgis С et al. Quantification of serum hepatitis С virus RNA with daily or standard interferon doses plus ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2000 Apr;45(4):685-9

38. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, et a. Occult hepatitis В virus infection in patients with chronic hepatitis С liver disease. N Engl J Med. 1999.341:22-6,.

39. Cacoub P, Hausfater P, Musset L, Piette JC Mixed cryoglobulinemia in hepatitis С patients. GERMIVIC. Ann Med Interne (Paris) 2000 Feb;151(l):20-9

40. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis С virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Medicine (Baltimore) 79:47-56, 2000.

41. Calleja JL, Albillos A, Rossi I et al. Time course of serum hepatitis С virus-RNA during chronic hepatitis С treatment accurately predicts the type of response. Aliment Pharmacol Ther 2001 Feb;15(2):241-9

42. Cassani F, Cataleta M, Valentini P. et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile. Hepatology 1997; 26:56-566.

43. Castelruiz Y, Larrea E, Boya P et al. J Interferon alfa subtypes and levels of type I interferons in the liver and peripheral mononuclear cells in patients with chronic hepatitis С and controls. Hepatology 1999 Jun;29(6): 1900-4

44. Caudai C, Padula MG, Bastianoni I et al. Antibody testing and RT-PCR results in hepatitis С virus (HCV) infection: HCV-RNA detection in PBMC of plasma viremia-negative HCV-seropositive persons. Infection 1998 May-Jun;26(3):151-4

45. Chamlian A, Benkoel L, Sahel J et al. Immunohistochemical detection of hepatitis С virus related С100-3 and Core antigens in formalin-fixed liver tissue. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 1996 Jun;42(4):557-66

46. Chander G, Sulkowski M.S. Jenckes M.W. et al. Treatment of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:135-144

47. Chang TT, Young КС, Yang YJ et al. Hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: comparing acute and chronic hepatitis С virus infection. Hepatology 1996 May;23(5):977-81

48. Chen L, Chen P, An P et al. Study on hepatitis С virus infection of peripheral blood mononuclear cells in chronic hepatitis С patients.Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chih 2000 Oct 20;8(5):266-268

49. Chung RT, Monto A, Dienstag JL et al. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype lb hepatitis С virus. J Med Virol 1999;58:353-358.

50. Cicardi M, Cesana B, Del Ninno E et al. M Prevalence and risk factors for the presence of serum cryoglobulins in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2000 Mar;7(2):138-43

51. Clouston, AD, Jonsson, JR, Purdie, DM, et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation. J Hepatol 2001; 34:314.

52. Comador L, Andersen F, Ghany M et al. Transcription-mediated amplification is more sensitive than conventional PCR-based assays for detecting residual serum РНК HCV at end of treatment. Am J Gastroenterol 2001;96:2968-2972.

53. Conte D; Fraquelli M; Prati D; Colucci A ; Minola E Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000 Mar;31(3):751-5

54. Cooper S, Erickson AL, Adams EJ, et al. Analysis of a successful immune response against hepatitis С virus. Immunity 1999;10:439-449.

55. Corado J, Того F, Rivera H et al. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis С virus (HCV) infection. Clin Exp Immunol 1997 Sep;109(3):451-7

56. Crovatto M, Pozzato G, Zorat F et al. G Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus-infected patients are replication sites of the virus. Haematologica 2000 Apr;85(4):356-61

57. Curry M.P., Golden-Mason, Nolan N., et al. Expantion of peripheral blood CD5+ В cells is associated with mild disease in chronic hepatitis С virus infection. J. Hepatology 2000; 32: 121-125.

58. Dammacco F, Sansonno D, Piccoli С et al. The lymphoid system in hepatitis С virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia, and Overt B-cell malignancy. Semin Liver Dis 2000;20(2): 143-57

59. Datz, C, Cramp, M, Haas, T, et al. The natural course of hepatitis С virus infection 18 years after an epidemic outbreak of non-A non-B hepatitis in a plasmapheresis centre. Gut 1999; 44:563.

60. De Maria N, Colantoni A, Friedlander L et al. The impact of previous HBV infection on the course of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2000 Dec;95(12):3529-36

61. De Moliner L, Pontisso P, De Salvo G L, et si. Serum and liver РНК HCV levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features. Gut 42: 856-860, 1998.

62. Dennin RH, Chen Z, Wo J The GOR47-1 sequence in human DNA encoding for a potential autoantigen in connection with hepatitis C~a sequence not only reserved for humans. Z Gastroenterol 1998 Oct;36(10):877-82

63. Depraetere S, Van Kerschaever E, Van Vlierberghe H et al. Long term response to interferon treatment in chronic hepatitis С patients is associated with a significant reduction in anti-El envelope antibody titers. J Med Virol 2000 Feb;60(2): 126-32

64. Di Bisceglie A.M. Optimal therapy of hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:121-127

65. Diago M., Lujan M., Valeros D. et al. Long-term responce to interferon plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С refractory to interferon. Rev Esp Enferm Dig (Madrid) 2001; 93(3):359-363.

66. Dickson RC, Mizokami M, Orito E et al. Quantification of serum HCV Core antigen by a fluorescent enzyme immunoassay in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C~clinical and virologic implications. Transplantation 1999 Nov 27;68(10):1512-6

67. Dienstag J.L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36(5), supl. 1:152-160

68. Dubuisson J. 2000. Folding, assembly and subcellular localization of HCV glycoproteins. Curr Top Microbiol Immunol, 242 : 135-148

69. Dufour, J.F., R. DeLellis, and M.M. Kaplan. Regression of hepatic fibrosis in hepatitis С with long-term interferon treatment. Dig Dis Sci 1998.Dec. 43: 2573-2576,

70. Eckels DD, Wang H, Bian TH et al. Immunobiology of hepatitis С virus (HCV) infection: the role of CD4 T cells in HCV infection. Immunol Rev 2000 Apr; 174:90-7

71. El-Awady MK, Ismail SM, El-Sagheer M et al. Assay for hepatitis С virus in peripheral blood mononuclear cells enhances sensitivity of diagnosis and monitoring of HCV-associated hepatitis. Clin Chim Acta 1999 May;283(l-2):1-14

72. El-Serag H.B. Hepatocellular carcinoma and hepatitis С in the United States. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:74-83

73. Eng MA, Kallemuchikkal U, Gorevic PD Hepatitis С virus, autoimmunity and lymphoproliferation Mt Sinai J Med 2000 Mar;67(2): 120-32

74. Enomoto N, Sakuma I, Asahina Y, et al. Mutation in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus lb infection. N Engl J Med 1996;334:77-81.

75. Esteban JI, Cordoba J, Saulead S. The picture of acute and chronic hepatitis C. In Reesink HW, ed. Hepatitis С Virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion. 1998.Basel: Karger, 102-118,

76. Everson GT, Jensen DM, Craig JR et al. Efficacy of interferon treatment for patients with chronic hepatitis C: comparison of response in cirrhotics, fibrotics, or nonfibrotics. Hepatology 1999 Jul;30(l):271-6

77. Fanning L, Kenny E, Sheehan M et al. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in a homogeneous patient population. Hepatology 1999 Mar;29(3):904-7

78. Fanning L, Kenny-Walsh E, Levis J et al. Natural fluctuations of hepatitis С viral load in a homogeneous patient population: a prospective study. Hepatology 2000 Jan;31(l):225-9

79. Farci P, Purcell RH Clinical significance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies.Semin Liver Dis 2000;20(1): 103-26

80. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463-472.

81. Fontain, H, Halpas, B, Carnot, F, et al. Effect of pregnancy on chronic hepatitis C: A case-control study. Lancet 2000; 356:1328.

82. Fornasieri A., Bernasconi P., Ribero M.L. et al. Hepatitis С virus (HCV) in lymphocyte subsets and В lymphocytes expressing rheumatoid factor cross-reacting idiotype in type II mixed cryoglobulinaemia. Clin Exp Immunol 2000; 122:400-403.

83. Frasca L, Del Porto P, Tuosto L et al. Hypervariable region 1 variants act as TCR antagonists for hepatitis С virus-specific CD4+ T cells. J Immunol 1999 Jul 15;163(2):650-8

84. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis С and their management. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:237-144

85. Fried MW, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin N Eng J Med 2002;347:975-982

86. Fried MW, Shiffman M, Sterling RK et al. multicenter, randomized trial of daily high-dose interferon-alfa 2b for the treatment of chronic hepatitis c: pretreatment stratification by viral burden and genotype. Am J Gastroenterol 2000 Nov;95(l l):3225-9

87. Gale M Jr, Kwieciszewski B, Dossett M et al. Antiapoptotic and oncogenic potentials of hepatitis С virus are linked to interferon resistance by viral repression of the PKR protein kinase. J Virol 1999;73: 6506-6516.

88. Garcia F Jr, Garcia F, Roldan С et al. Detection of HCV and GBV-CHGV RNA in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic type С hepatitis. Microbios 2000; 103(404):7-15

89. Garrido Palma G, Sanchez Cuenca JM, Olaso V et al. Response to treatment with interferon-alfa in patients with chronic hepatitis С and high titers of -M2, -M4 and -M8 antimitochondrial antibodies. Rev Esp Enferm Dig 1999 Mar;91(3): 168-81

90. Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in managment of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:161-172

91. George S, et al. Antibody negative HCV infection in HIV-positive individualsabstract 127. 10th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Atlanta, 2000.

92. Glue P, Rouzier-Panis R, Raffanel С et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. The Hepatitis С Intervention Therapy Group. Hepatology 2000 Sep;32(3):647-53

93. Goh J, Coughlan B, Quinn J et al. Fatigue does not correlate with the degree of hepatitis or the presence of autoimmune disorders in chronic hepatitis С infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Aug;l l(8):833-8

94. Gordon SC, Bayati N, Silverman AL. Clinical outcome of hepatitis С as a fucntion of mode of transmission. Hepatology 28:562-7, 1998.

95. Grob PJ, Pontisso P. Does the healthy carrier of HCV exist? In: Viral hepatitis and liver disease 1997 Mario Rizzetto et al. Edizioni Minerva Medica: 879-887.

96. Gruner NH, Gerlach TJ, Jung MC, et al. Association of hepatitis С virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis 2000;181:1528-1536.

97. Harris H.E., Ramsay M.E., Andrews N. et al. Clinical course of hepatitis С virus during the first decade of infection: cohort study. BMJ 2002; 324:1-5.

98. Haruna Y, Kanda T, Honda M et al. Detection of hepatitis С virus in the bile and bile duct epithelial cells of hepatitis С virus-infected patients. Hepatology 2001 Apr;33(4):977-80

99. Hayashi J, Aoki H, Kajino К et al. Hepatitis С virus Core protein activates the MAPK/ERK cascade synergistically with tumor promoter TPA, but not with epidermal growth factor or transforming growth factor alpha. Hepatology 2000 Nov;32(5):958-61

100. Hay don, GH, Jarvis, LM, Blair, CS, et al. Clinical significance of intrahepatic hepatitis С virus levels in patients with chronic HCV infection. Gut 1998; 42:570.

101. He Y, Liu W, Zeng LThe effect of interferon in combination with ribavirin on the plus and minus strands of hepatitis С virus RNA in patients with hepatitis. Chung Hua Nei Ко Tsa Chih 1996 Jan;35(l):32-5

102. Heim MH. Intracellular signalling and antiviral effects of interferons. Dig Liver Dis 2000 Apr;32(3):257-63

103. Herrmann E, Neumann AU, Schmidt JM et al. Hepatitis С virus kinetics. Antivir Ther 2000 Jun;5(2):85-90

104. Hirashima N, Mizokami M, Orito E et al. Case report: development of hepatocellular carcinoma in a patient with chronic hepatitis С infection after a complete and sustained response to interferon-alpha. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 955-958.

105. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:21-29

106. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl J Med 1986;315:1575-1578.

107. Horie C, Iwahana H, Horie T et al. Detection of different quasispecies of hepatitis С virus Core region in cancerous and noncancerous lesions. Biochem Biophys Res Commun 1996 Jan 26;218(3):674-81

108. Hsieh TY, Matsumoto M, Chou HC et al. Hepatitis С virus Core protein interactions with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K. J. Biol Chem. 1998;273(28): 17651-17659.

109. Ни, K. Q., et al. "Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis С virus infection." Journal of Viral Hepatitis (2001);8(1):1-18.

110. Hwang SJ, Luo JC, Chu CW et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis С virus infection: prevalence and clinical correlation. J Gastroenterol Hepatol 2001 Feb; 16(2): 190-5

111. Iijima A, Tanaka E, Kobayashi M et al. Relationship between histological prognosis of chronic hepatitis С and amount of hepatitis С virus Core protein in serum. J Gastroenterol Hepatol 2000 Mar;15(3):311-9

112. Inoue M, Ohhira M, Ohtake T et al. Hepatocellular carcinoma developed in a patient with chronic hepatitis С after the disappearance of hepatitis С virus due to interferon therapy. Hepatogastroenterology 1999 Jul-Aug;46(28):2554-60

113. Ivanovski M, Silvestri F, Pozzato G et al. Somatic hypermutation, clonal diversity, and preferential expression of the VH 51pl/VL kv325 immunoglobulin gene combination in hepatitis С virus-associated immunocytomas. Blood 1998 Apr l;91(7):2433-42

114. Jiang J, Zhang L, Gigou M. Compartmental distribution of hepatitis С virus quasispecies in mononuclear cells and liver Zhonghua Yi Xue Za Zhi 1998 Apr;78(4):265-8

115. Jonas M.M. Children with hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:173-178

116. Kalinina O, Norder H, Vetrov T et al. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St. Petersburg mediated by increase in injecting drug use. J Med Virol 2001 Nov;65(3):517-24

117. Kammer AR, van der Burg SH, Grabscheid В et al. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis С virus at the level of cytotoxic T cell recognition.J Exp Med 1999 Jul 19; 190(2): 169-76

118. Kenneth E. Drazan et al. Molecular biology of hepatitis С infection. Liver Transpl 2000; 6:396-406.

119. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med 340:1228-33, 1999.

120. Khalili M, Denham C, Perrillo R Interferon and ribavirin versus interferon and amantadine in interferon nonresponders with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2000 May;95(5): 1284-9

121. Khan MH, Farrell GC, Byth K, et al. Which patients with hepatitis С develop liver complication? Hepatology 31:513-20, 2000.

122. Kim CY, Yoon J, Kim JS et al. A precipitation reaction found in patients with hepatitis С as a marker for the purification of virus-like particles. Intervirology 1999;42(4):263-70

123. Kim W.R. The burden of hepatitis С in the United States. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:30-34

124. Kimura Y, Hayashida K, Ishibashi H et al. Antibody-free virion titer greatly differs between hepatitis С virus genotypes. : J Med Virol 2000 May;61(l):37-43

125. Kittlesen DJ, Chianese-Bullock KA, Yao ZQ, et al. Interaction between complement receptor gClqR and hepatitis С virus Core protein inhibits T-lymphocyte proliferation. J Clin Invest. 2000;106:1239-1249.

126. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing hostological activity in asymptomatic chronic active hepatitis// Hepatology. 1981.-Vol. 1.-P. 431-5.

127. Knolle PA, Gerken G. Local control of the immune response in the liver. Immunol Rev 2000 Apr; 174:21-34

128. Kolykhalov AA, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Hepatitis С virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' nontranslated region are essential for virus replication in vivo. J Virol 2000;74:2046-2051.

129. Komatsu F, Takasaki К Determination of serum hepatitis С virus (HCV) Core protein using a novel approach for quantitative evaluation of HCV viraemia in anti-HCV-positive patients. Liver 1999 0ct;19(5):375-80

130. Kouka SE Abdel Wahab, Hassan O, Zeinab N Said et al. Detection of hepatitis С virus (HCV) related antigens in peripheral blood mononuclear cells: an immunocytochemical study.

131. Kramer L., Bauer E., Hofer H. et al. HCV and brain dysfunction. NATAP -DDW liver Conference, San Diego, May 21-24 Report 11.

132. Kuramoto I.K., Moriya Т., Schoening V. and Holland P.V. Fluctuations of serum HCV-RNA levels in untreated blood donors with chronic hepatitis С virus infection. J Vir Hepatitis 2002;9:36-42.

133. Kusaka S, Okusa T, Araki A et al. С Prediction of relapses after interferon-alpha therapy by hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells. J Med Virol 1995 Jul;46(3):265-8

134. Larghi A, Tagger A, Crosignani A et al. Clinical significance of hepatic РНК HCV in patients with chronic hepatitis С demonstrating long-term sustained response to interferon-alpha therapy. Med Virol 1998 May;55(l):7-11

135. Lasarte JJ, Garcia-Granero M, Lopez A et al. Cellular immunity to hepatitis С virus Core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998 Sep;28(3):815-22

136. Laskus T, Radkowski M, Piasek A et al. Hepatitis С virus in lymphoid cells of patients coinfected with human immunodeficiency virus type 1: evidence of active replication in monocytes/macrophages and lymphocytes. J Infect Dis 2000 Feb;181(2):442-8

137. Laskus T, Radkowski M, Wang LF, et al. Search for hepatitis С extrahepatic replication sites in patients with acquired immunodeficiency syndrome: specific detection of negative strand viral RNA in various tissues. Hepatology 28:1398-1401, 1998.

138. Layden TJ, Lam NP, Wiley ТЕ. Hepatitis С viral dynamics. Clin Liver Dis 1999 Nov;3(4):793-810

139. Lechner F, Wong DK, Dunbar PR, et al. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis С virus. J Exp Med 2000;191:1499-1512.

140. Legler TJ, Riggert J, Simson G, et al. Testing of individual blood donations for РНК HCV reduces the residual risk of transfusion-transmitted HCV infection. Transfusion 2000;40:1192-1197.

141. Lenzi M, Frisoni M, Mantovani V et al. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepatitis С virus-related mixed cryoglobulinemia. Blood 1998 Mar 15;91(6):2062-6

142. Lerat H, Berby F, Trabaud MA et al. Specific detection of hepatitis С virus minus strand RNA in hematopoietic cells. J Clin Invest 1996 Feb 1;97(3):845-51

143. Levin Jules. Hepatitis С Found In Cerebrospinal Fluid AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) Nov 2-5, 2002, Boston, MA

144. Lindsay K.L. Introduction to therapy of hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:114-120

145. Li-Ru You, Chun-Ming Chen, Tien-Shun Yeh et al. Hepatitis С Virus Core Protein Interacts with Cellular Putative RNA Helicase Journal of Virology, April 1999, p. 2841-2853, Vol. 73, No. 4

146. Loguercio C, Di Pierro M, Di Marino MP et al. Drinking habits of subjects with hepatitis С virus-related chronic liver disease: prevalence and effect on clinical, virological and pathological aspects. Alcohol Alcohol 2000 May-Jun;35(3):296-301.

147. Lohmann V, Korner F, Koch J et al. Replication of subgenomic hepatitis С virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999;285:110-113.

148. Lunel F, Cacoub P Treatment of autoimmune and extra-hepatic manifestations of HCV infection. Ann Med Interne (Paris) 2000 Feb;151(l):58-64

149. Luppi M, Longo G, Ferrari MG et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis С virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. Ann Oncol 1998 May;9(5):495-8

150. M Matsumoto, TY Hsieh, N Zhu et al. Hepatitis С virus Core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor J. Virol., Feb 1997, 1301-1309, Vol 71, No. 2

151. Maggi F, Fornai C, Morrica A et al. Divergent evolution of hepatitis С virus in liver and peripheral blood mononuclear cells of infected patients. J Med Virol 1999 Jan;57(l):57-63

152. Maggi G, Bottelli R, Gola D et al. Serum cholesterol and chronic hepatitis C. Ital J Gastroenterol 1996 Oct-Nov;28(8):436-40

153. Maillard P., K. Krawczynski, J. Nitkiewicz С et al. 2001. Nonenveloped nucleocapsids of hepatitis С virus in the serum of infected patients. J. Virol. 75:82408250

154. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:47-56

155. Martin J, Navas S, Quiroga J A et al. Quantitation of hepatitis С virus in liver and peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis С virus infection. J Med Virol 1998 Apr;54(4):265-70

156. Martinelli A, Brown D, Morris A et al. Quantitation of РНК HCV in liver of patients with chronic hepatitis C. Arq Gastroenterol 2000 Oct-Dec;37(4):203-7

157. Martinot-Peignoux M, Boyer N, Le Breton V, et al. A new step toward standardization of serum hepatitis С virus-RNA quantification in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;31:726-729.

158. Marusawa H, Hijikata M, Chiba T , Shimotohno K. Hepatitis С virus Core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-kappaB activation. J Virol 1999;73: 4713-4720.

159. Masalova OV, Atanadze SN, Samokhvalov EI et al. Detection of hepatitis С virus Core protein circulating within different virus particle populations. J Med Virol 1998 May;55(l):l-6

160. McHutchison J, Davis GL, Esteban-Mur R et al. Durability of sustaind virologic responce in patients with chronic hepatitis С after treatment with interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin . Hepatology 2001;34:244A.

161. McHutchison J.G., Patel K. Future therapy of hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:245-252

162. McHutchison JG, Poynard T Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999;19 Suppl 1:57-65

163. Meier V, Mihm S, Ramadori G MxA gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients infected chronically with hepatitis С virus treated with interferon-alpha. J Med Virol 2000 Nov;62(3):318-26

164. Milella M, Santantonio T, Pietromatera G et al. Retreatment of non-responder or relapser chronic hepatitis С patients with interferon plus ribavirin vs interferon alone. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999 Apr;31(3):211-5

165. Monazahian M, Bohme I, Bonk S et al. Low Density Lipoprotein Receptor as a Candidate Receptor for Hepatitis С Virus. J. Med. Virol. 1999; 57:223-229.

166. Monazahian M, Kippenberger S, Muller A et al. Binding of human lipoproteins (low, very low, high density lipoproteins) to recombinant envelope proteins of hepatitis С virus. Med Microbiol Immunol (Berl) 2000 Jun; 188(4): 177-84

167. Monto A, et al. Factors associated with HCV-related steatosis Hepatology 2002;36:729-736

168. Moonka DK, Henzel BS, Gutekunst K, O'Brien CB. Quantitative assessment of hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells during therapy with interferon-alpha2a. J Viral Hepat 1998 Jan;5(l):27-33

169. Moriya K, Todoroki T, Tsutsumi T et al. Increase in the concentration of carbon 18 monounsaturated fatty acids in the liver with hepatitis C: analysis in transgenic mice and humans. Biochem Biophys Res Commun 2001 Marl6;281(5):1207-12

170. Motoyuki Otsuka, Naoya Kato, Keng-Hsin Lan et al. Hepatitis С Virus Core Protein Enhances p53 Function through Augmentation of DNA Binding Affinity and Transcriptional Ability* J. Biol. Chem., Vol. 275, Issue 44, 34122-34130, November 3, 2000

171. Muratori L, Giostra F, Cataleta M et al. Testing for hepatitis С virus sequences in peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic hepatitis С in the absence of serum hepatitis С virus RNA. Liver 1995 Apr; 15(2): 111

172. Naganuma A, Nozaki A, Tanaka T et al. Activation of the interferon-inducible 2'-5'-oligoadenylate synthetase gene by hepatitis С virus Core protein. J Virol 2000 Sep;74(18):8744-50

173. Nakamuta M, Fukutomi T, Shimohashi N et al. Kinetics of the hepatitis С virus during interferon therapy as a marker of therapeutic response. J Gastroenterol Hepatol 2001 Jan;16(l):29-33

174. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science 1998;282:103-107.

175. Neumann AU, Lam Np,Dehari H et al. Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis С virus. J Infect Dis 2000;182:28-35.

176. Ohba K, Mizokami M, Kato T et al. Seroprevalence of hepatitis В virus, hepatitis С virus and GB virus-C infections in Siberia. Epidemiol Infect 1999 Feb; 122(1): 139-43

177. Ohishi M, Sakisaka S, Harada M et al. Detection of hepatitis-C virus and hepatitis-C virus replication in hepatocellular carcinoma by in situ hybridization. Scand J Gastroenterol 1999 Apr;34(4):432-8

178. Okuda M, Hino K, Korenaga M et al. Differences in hypervariable region 1 quasispecies of hepatitis С virus in human serum, peripheral blood mononuclear cells, and liver. Hepatology 1999;29:217-222.

179. Ong JP, Younossi ZM, Speer С et al. Chronic hepatitis С and superimposed nonalcoholic fatty liver disease. Liver 2001 Aug;21(4):266-71

180. Orland J.R., Wright T.L., Cooper S. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 ;33(2):321-327.

181. Oshita, M, Hayashi, N, Kasahara, A, et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20:1115.

182. Park GJ, Lin BP, Ngu MC et al. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis С infection: is it a useful predictor of cirrhosis? J Gastroenterol Hepatol 2000 Apr; 15(4):386-90

183. Pawlotsky J.M. Use and interpritation of virologic tests for hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:65-73

184. Peters M.G., Terrault N.A. Alcohol use and hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:220-225

185. Peterson J, Green G, Iida К et al. Detection of hepatitis С Core antigen in the antibody negative 'window' phase of hepatitis С infection. Vox Sang 2000;78(2):80-5

186. Philipneri M. et al. Kidney disease in patients with chronic hepatitis C. Current Gastroenterology Reports 2001, 3: 79-83.

187. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, et al. Binding of hepatitis С virus to CD81. Science 1998;282:938-941.

188. Piquer S, Hernandez C, Enriquez J et al. Islet cell and thyroid antibody prevalence in patients with hepatitis С virus infection: effect of treatment with interferon. J Lab Clin Med 2001 Jan;137(l):38-42

189. Pol S, Nalpas B, Bourliere M et al. Combination of ribavirin and interferon-alfa surpasses high doses of interferon-alfa alone in patients with genotype-lb-related chronic hepatitis C. Hepatology 2000 Jun;31(6): 1338-44

190. Poynard T, McHutchison J, Davis GL et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology2000 Nov;32(5): 1131-7

191. Poynard T, McHutchison J, Goodman Z et al. Is an "a la carte" combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? The ALGOVIRC Project Group. Hepatology 2000;31: 211-218.

192. Poynard T, McHutchison, Manns C.T. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122(5): 1303-1313.

193. Prezzi C, Casciaro MA, Francavilla V et al. Virus-specific CD8(+) T cells with type 1 or type 2 cytokine profile are related to different disease activity in chronic hepatitis С virus infection. Eur J Immunol 2001 Mar;31(3):894-906

194. Prieto M, Olaso V, Verdu С et al. Does the healthy hepatitis С virus carrier state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology 1995; 22: 413417.

195. Puoti C, Stati T, Magrini A Serum РНК HCV titer does not predict the severity of liver damage in HCV carriers with normal aminotransferase levels. Liver 1999 Apr; 19(2): 104-9

196. Pyrsopoulos N.T., Reddy K.R. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Current gastroenterology Reports 2001, 2: 172-175.

197. Radkowski M, Kubicka J, Kisiel E et al. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus/GB virus С replication in bone marrow in human subjects. Blood 2000 Jun 15;95(12):3986-9

198. Radkowski M, Wang LF, Vargas H et al. Changes in hepatitis С virus population in serum and peripheral blood mononuclear cells in chronically infected patients receiving liver graft from infected donors. Transplantation 2001 Sep 15;72(5):833-8

199. Ratna B. Ray , Robert Steele , Keith Meyer and Ranjit Ray. Transcriptional Repression of p53 Promoter by Hepatitis С Virus Core Protein* Volume 272, Number 17, Issue of April 25, 1997 pp. 10983-10986

200. Reedy, DW, Loo, AT, Levine, RA. AST/ALT ratio greater than or equal to 1 is not diagnostic of cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1998; 43:2156.

201. Robert E. Lanford, Catherine Bigger, Suzanne Bassett, and Gary Klimpel The Chimpanzee Model of Hepatitis С Virus Infections — Part I. ILAR Journal Vol 42(2)2001

202. Roberts E.A., Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis С virus infection. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:106-113

203. Rodger AJ; Roberts S; Lanigan A et al. Assessment of long-term outcomes of community-acquired hepatitis С infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975 In Process Citation. Hepatology 2000 Sep;32(3):582-7

204. Rodriguez-Inigo E, Bartolome J, de Lucas S et al. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver. Am J Pathol 1999 Jun; 154(6): 1877-81

205. Rodriguez-Inigo E, Casqueiro M, Bartolome J et al. Hepatitis С virus RNA in kidney biopsies from infected patients with renal diseases. J Viral Hepat 2000 Jan;7(l):23-9

206. Rodriguez-Inigo E, Casqueiro M, Navas S et al. Fluorescent "in situ" hybridization of hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C. J Med Virol 2000 Mar;60(3):269-74

207. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. Histopathology 2001 Aug;39(2): 119-24

208. Sarbah SA, Younossi ZM Hepatitis C: an update on the silent epidemic. J Clin Gastroenterol 2000 Mar;30(2): 125-43

209. Schmidt WN, Stapleton JT, LaBrecque DR et al. Hepatitis С virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology. Hepatology 2000 Mar;31(3):737-44

210. Seeff LB, Miller R, Rabkin CS, et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med 132:105-11, 2000

211. Seeff, LB, Hollinger, FB, Alter, HJ, et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type С hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study. Hepatology 2001; 33:455.

212. Seeff. L.B. Naturale history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:35-46

213. Serfaty L, Andreani T, Giral P et al. Hepatitis С virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001 Mar;34(3):428-34

214. Shiffman M.L. Retreatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:128-134

215. Shiratori Y, Omata M Predictors of the efficacy of interferon therapy for patients with chronic hepatitis С before and during therapy: how does this modify the treatment course? J Gastroenterol Hepatol 2000 May; 15 Suppl:E141-51

216. Simmonds P, McOmish F, Yap PI et al. Sequence variability in the 5'- non-coding region of hepatitis С infection: identification of new virus type and restrictions on sequence diversity. J Gen Virol 1993; 74:661-68.

217. Sinico RA, Fornasieri A, D'Amico G Renal manifestations associated with hepatitis С virus. Ann Med Interne (Paris) 2000 Feb;151(l):41-5

218. Stachowski JHepatitis С virus infection in renal diseases: state of knowledge, therapeutic problems and perspectives. Pol Merkuriusz Lek 2000 Apr;8(46):303-6

219. Steatosis in chronic hepatitis C: Relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol Hepatology Sept 2002, Vol 36, Number 3

220. Strader D.B. Understudied populations with hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:226-237

221. Takaki A, Wiese M, Maertens G, et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C. Nat Med 2000;6:578-582.

222. Takyar ST, Li Ds, Wang Yh et al. Specific detection of minus-strand hepatitis С virus RNA by reverse-transcription polymerase chain reaction on PolyA(+)-purified RNA. Hepatology 2000 Aug;32(2):382-7

223. Taliani G, Badolato C, Lecce R et al. Hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: relation with response to interferon treatment. J Med Virol 1995 Sep;47(l): 16-22

224. Taya N, Torimoto Y, Shindo M et al. Fas-mediated apoptosis of peripheral blood mononuclear cells in patients with hepatitis C. Br J Haematol 2000 Jul;l 10(l):89-97

225. Terrault N.A. Sexual activity as risk factor for hepatitis C. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:99-105

226. Thomas D.L. Hepatitis С and human immunodeficiency vims infection. Hepatology 2002, 36(5), supl. 1:201-209

227. Tian D, Yang D, Wang W et al. Extrahepatic and intrahepatic replication and expression of hepatitis С virus. J Tongji Med Univ 1998;18(3):149-52

228. Trimoulet P, Bernard PH, de Ledinghen V et al. Quantitation of hepatitis С virus RNA in plasma and peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic hepatitis treated with interferon-alpha. Dig Dis Sci 2000 Jan;45(l): 175-81

229. Valentini G, Mantelli A, Persico M et al. Serological and clinical markers of autoimmune disease in HCV-infected subjects with different disease conditions. Clin Exp Rheumatol 1999 Jan-Feb;17(l):75-9

230. Valiante NM, D'Andrea A, Crotta S et al. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C. Immunol Rev 2000 Apr;174:77-89

231. Viazov S, Kuzin S, Paladi N. et al. Hepatitis С virus genotypes in different regions of the former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova, and Uzbekistan). Journal of Medical Virology, 52, 1997 (in press).л

232. Wack A, Soldaini Е, Tseng С et al. Binding of the hepatitis С virus envelope protein E2 to CD81 provides a co-stimulatory signal for human T cells. Eur J Immunol 2001 Jan;31(1): 166-75

233. Wiese M, Berr F, Lafrenz M et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis С (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91-96.

234. Wong V, Fu AX, George J et al. Thyrotoxicosis induced by alpha-interferon therapy in chronic viralhepatitis.Clin Endocrinol (Oxf) 2002 Jun;56(6):793-8

235. Yamada M, Ichikawa M, Matsubara A et al. S Development of small hepatocellular carcinoma 80 months after clearance of hepatitis С virus with interferon therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 Sep; 12(9): 1029-32

236. Ye J, Liu W, Guo J, Zeng L. The clinic study on synchronous detection of РНК HCV in the plasma and PBMC of hepatitis С patients. J Tongji Med Univ 2001;21(2):110-1

237. Younossi ZM, Perrillo RP. The roles of amantadine, rimantadine, ursodeoxycholic acid, and NSAIDs, alone or in combination with alpha interferons, in the treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19 Suppl 1:95-102

238. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-1672.

239. Zeuzem S, Herrmann E, Lee JH et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis С treated with standard or peginterferon alpha2a. Gastroenterology 2001 May; 120(6): 143 8-47

240. Zeuzem S. Hepatitis С virus: kinetics and quasispecies evolution during anti-viral therapy. Forum (Genova) 2000 Jan-Mar; 10(l):32-42

241. Zignego AL, Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies. J Hepatol 1999;31:369-376.

242. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D et al. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis С virus infection. Blood 2001 Mar 15;97(6):1555-9