«Клиническое значение определения наивных Т- и В- клеток у больных с опухолями иммунной системы» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Образцов Игорь Владимирович

• Образцов Игорь Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Образцов Игорь Владимирович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Опухоли лимфоидного ростка и иммунная дисрегуляция, их сопровождающая

1.1.1. Клинико-молекулярная характеристика ОЛЛ

1.1.2. Транслокации (12;21) и слияние TEL-AML1

1.1.3. Транслокации MLL

1.1.4. Транслокации MYC

1.1.5. Мутации NOTCH1

1.1.6. Цитокиновые рецепторы

1.1.7. Каскады PTEN и PI3K-AKT

1.1.8. Слияние BCR-ABL и BCR-ABL -подобный ОЛЛ

1.2. Клиника ОЛЛ и иммунодефицитное состояние, индуцированное опухолевым процессом

1.3. Клинико-молекулярная характеристика ХЛЛ

1.4. Компартмент наивных лимфоцитов как показатель эффективности адаптивного ответа

1.4.1. Созревание наивных Т- и В-лимфоцитов и У(В)1 рекомбинация

1.4.2. Дифференцировка В-клеток

1.4.3. Дифференцировка Т-клеток

1.5. Подходы к исследованию наивных лимфоцитов

1.5.1. Клинико-лабораторная характеристика

1.5.2. Примеры клинического применения

1.6. Расстройства созревания лимфоцитов у пациентов с опухолями иммунной

системы и иммунологический ренессанс

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Характеристика терапии по протоколам МВ-2008 и МВ-2015 у детей с ОЛЛ

2.3. Характеристика терапии по схеме ФЦР у взрослых с ХЛЛ

2.4. Характеристика групп сравнения

2.5. Определение уровня эксцизионных колец

2.6. Статистические методы исследования

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Иммунореконституция у детей в первом остром периоде ОЛЛ

3.2. Иммунореконституция у детей в ремиссии ОЛЛ

3.3. Содержание эксцизионных колец у лиц различного возраста

3.4. Созревание наивных Т- и В-клеток у пациентов с различными формами ХЛЛ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение

Актуальность исследования

Опухоли иммунной системы, в частности, опухоли из клеток-предшественников Т- и В-лимфоцитов являются наиболее распространенными среди гемобластозов детей и взрослых. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее частой формой лейкемии у пациентов детского возраста - на долю ОЛЛ приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний иммунной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Современные химиотерапевтические подходы обеспечивают высокую вероятность достижения ремиссии, однако недостаточная иммунная реконституция становится причиной развития стойких и рецидивирующих инфекционных осложнений после окончания интенсивной фазы лечения. У взрослых удельный вес ОЛЛ в структуре опухолей иммунной системы составляет не более 20%, при этом основной патологией взрослых является хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Заболеваемость ХЛЛ составляет в среднем 3-3,5 случая на 100000 человек в год, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, старше 70 — до 50 случаев на 100000 человек.

Формирующиеся в процессе лимфопоэза зрелые Т- и В-лимфоциты экспрессируют уникальную специфичность Т- или В-клеточного рецептора (ТКР и ВКР, соответственно). Гармоничный адаптивный иммунный ответ развивается за счёт клональной пролиферации Т- и В-клеток в ответ на антигенную стимуляцию через ТКР и ВКР. Колоссальное разнообразие специфичностей ТКР и ВКР достигается благодаря процессам соматического мутагенеза, включающим У(Б)1 рекомбинацию и соматическую гипермутацию. В редких случаях эти процессы способствуют появлению мутаций в неприспособленных для того локусах генома: активация онкогена или подавление опухолевого супрессора приводят к аномальной пролиферации и/или блоку дифференцировки. В результате происходит формирование и персистирование злокачественного клона, представленного фенотипически зрелыми клетками, обладающими чертами

активированных В-лимфоцитов в случае ХЛЛ, или незрелыми лимфобластами при ОЛЛ. В обоих случаях патологический клон обладает эволюционным преимуществом по сравнению с нормальными лимфоцитами за счёт избыточной активации транскрипционных факторов, ответственных за выживание и пролиферацию опухолевой стволовой клетки. Наличие патологического клона приводит к непрерывной стимуляции антигенами опухолевых клеток, вызывающей ответное формирование клонов нормальных Т- и В-лимфоцитов. Такие клоны обычно оказываются функционально неполноценными; кроме того сужение антигенного репертуара Т- и В-клеток у больных опухолями иммунной системы в результате избыточной клональной пролиферации приводит к высокому риску инфекционных осложнений.

Поэтому для определения глубины иммунологического дефекта при ОЛЛ и ХЛЛ представляется целесообразной оценка антигенного репертуара Т- и В-лимфоцитов. Одним из перспективных подходов для решения этой задачи является количественное определение содержания эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (ТРЭКов) и рекомбинационных колец к-делеционного элемента (КРЭКов) В-клеток. ТРЭКи представляют собой внехромосомные эксцизионные продукты реаранжировки гена ТКР в процессе V(D)J рекомбинации, которая происходит по мере созревания Т-лимфоцита в тимусе. Аналогичен механизм формирования КРЭКов; они являются продуктом делеции Jк-Cк-интрона при образовании нефункционального локуса IGK гена лёгких цепей иммуноглобулина. Количественная оценка содержания ТРЭКов и КРЭКов в лимфоцитах позволяет идентифицировать наивные Т- и В-клетки, покинувшие тимус или костный мозг, соответственно. ТРЭКи и КРЭКи достаточно стабильны, они не реплицируются в процессе митоза, что позволяет использовать их в качестве показателя пролиферативного потенциала тимуса и костного мозга, а также широты антигенного репертуара Т- и В-лимфоцитов.

Определение ТРЭКов и КРЭКов полуколичественными и качественными методами нашло широкое применение в области диагностики и скрининга

первичных иммунодефицитов; ведутся работы по внедрению методологии в качестве мониторинга иммунной реконституции после пересадки гематопоэтических стволовых клеток. При этом на сегодняшний день отсутствуют данные по оценке иммунной реконституции до и после интенсивных режимов химиотерапии при ОЛЛ, а также глубины иммунного дефекта при ХЛЛ перед стартом специфического лечения. Кроме того, в работе впервые используется тест-система, пригодная для симультанного определения ТРЭКов и КРЭКов в образце, способная единовременно охарактеризовать содержание наивных Т- и В-клеток прямым количественным образом.

Цель и задачи исследования

Цель: исследовать содержание наивных Т- и В-клеток и прогностическую значимость их определения у больных острым лимфобластным и хроническим лейкоцитарным лейкозом.

Задачи:

1. Построить референсные значения ТРЭКов и КРЭКов для детей и лиц старшего возраста

2. Определить динамику содержания ТРЭКов и КРЭКов у детей с ОЛЛ в процессе лечения по протоколу МВ-2015

3. Определить содержание ТРЭКов и КРЭКов и оценить влияние различных режимов ПХТ на Т- и В-клеточный неогенез у реконвалесцентов ОЛЛ на отдалённых сроках после проведения протокола ОЛЛ-МВ-2008

4. Определить содержание ТРЭКов и КРЭКов у пациентов с ХЛЛ, имеющих показания к режиму ФЦР (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), перед началом специфического лечения

5. Исследовать влияние цитогенетических и молекулярно-генетических перестроек на созревание наивных Т- и В-клеток и оценить прогностическую значимость ТРЭКов и КРЭКов у пациентов с ХЛЛ в контексте ответа на специфическую терапию

Научная новизна

Впервые проведена количественная оценка содержания ТРЭКов и КРЭКов у больных ОЛЛ и ХЛЛ с помощью отечественного набора БиТ-тест, позволяющего проводить прямую количественную оценку Т- и В-клеточного неогенеза. Построена динамика содержания ТРЭКов и КРЭКов у больных ОЛЛ на фоне лечения. Показано усиление В-клеточного неогенеза после проведения циторедукции у пациентов с ОЛЛ с последующим подавлением в процессе цитостатической терапии. Впервые показано влияние L-аспарагиназы и краниального облучения на иммунную реконституцию после констатации ремиссии у реконвалесцентов ОЛЛ.

Определён уровень ТРЭКов и КРЭКов у лиц старшего возраста; у больных ХЛЛ выявлено значимое снижение содержания КРЭКов. Также у пациентов с ХЛЛ показано повышенное содержание ТРЭКов в группе с мутированными генами вариабельного региона иммуноглобулинов. Определено повышенное содержание КРЭКов у носителей мутации NOTCH1 по сравнению с пациентами, не имеющими мутаций NOTCH1. Выявлена ассоциация между высоким уровнем ТРЭКов и наступлением полной ремиссии ХЛЛ.

Практическая значимость

Предложен способ оценки содержания ТРЭКов и КРЭКов у больных с пролиферативными гематологическими заболеваниями. Подтверждена нецелесообразность использования высокодозного метотрексата и выполнения краниального облучения у больных ОЛЛ из-за подавления иммунной реконституции в долгосрочном периоде. Построенные референсные значения для содержания ТРЭКов и КРЭКов пригодны к использованию при оценке Т- и В-клеточного неогенеза у иммунологически скомпрометированных лиц старшего возраста. Исследование уровня ТРЭКов у больных ХЛЛ перед началом режима ФЦР даёт возможность прогнозирования наступления полной ремиссии.

Методология и методы исследования

В соответствии с концепциями и практикой доказательной медицины, исследование наивных Т- и В-клеток у больных ОЛЛ проводилось слепым методом по дизайну проспективного исследования. Исследование наивных лимфоцитов у больных ХЛЛ выполнено по ретроспективному дизайну. Оценка наивных Т- и В-лимфоцитов проведена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, в качестве мишени выбраны последовательности эксцизионных колец ТКР и ВКР. У пациентов определяли стандартные клинико-лабораторные показатели, уровни эксцизионных колец; статистическая обработка данных включала постороение обобщающих показателей пространственных рядов распределения, параметрических и непараметрических критериев для оценки значимости различий, выполнение корреляционного, кластерного и ROC-анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Тест-система для определения эксцизионных колец ТКР и ВКР, используемая в работе, применима для оценки компартмента наивных Т- и В-клеток у детей и взрослых. Построены референсные интервалы содержания ТРЭКов и КРЭКов: для детей норма содержания ТРЭКов и КРЭКов составляет, соответственно 8100 - 23600 и 10000 - 26000 копий / 105 клеток у детей и 200 - 600 и 12000 - 26000 копий / 105 клеток у взрослых (уровень значимости а < 0,05). Эти значения пригодны для использования в качестве нормативных параметров при определении количества наивных лимфоцитов у детей и взрослых с различными нозологиями. Подтверждено снижение содержания ТРЭКов, обусловленное возрастной инволюцией тимуса и характеризующее сокращение пула наивных Т-клеток по мере взросления и старения организма.

2. На клинической модели ОЛЛ показана динамика неогенеза Т- и В-клеток у детей на фоне выполнения терапевтических протоколов ОЛЛ МВ 2008 и 2015. Назначение специфического лечения способствует повышению

интенсивности созревания наивных В- и Т-клеток на стадии индукции ремиссии, обусловленному подавлением активно пролиферирующего опухолевого клона. Первичное восстановление неогенеза наивных лимфоцитов сменяется его угнетением, связанным с воздействием антиметаболитов на лимфопоэтические предшественники. При этом костномозговое созревание В-клеток полностью восстанавливается в течение трёх лет после констатации ремиссии, в то время как дефицит наивных Т-клеток сохраняется. Кроме того, снижение интенсивности долгосрочного восстановления пула наивных Т-клеток выявлено в группе детей, получавших краниальное облучение. Применение ПЭГ-аспарагиназы в индукционном блоке, напротив, способствует усилению созревания наивных В-лимфоцитов у реконвалесцентов ОЛЛ. 3. Обследование пациентов с ХЛЛ выявило у них значительное подавление костномозгового созревания наивных В-клеток. Кроме того, определено снижение содержания ТРЭКов у больных ХЛЛ с немутированными генами тяжёлых цепей иммуноглобулинов, а также у носителей гомозиготного полиморфизма p53 Arg72Pro. Мутации ИОТСИ1 способствуют повышению интенсивности созревания В-клеток в костном мозге. Показана ассоциация между содержанием ТРЭКов и достижением полной ремиссии ХЛЛ после выполнения протокола ФЦР. Доказанная предиктивная ценность показателя даёт возможность клинического использования предлагаемого анализа для раннего прогнозирования эффекта терапии.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования определяется

репрезентативностью выборки, чёткостью используемых методологических подходов, использованием современных молекулярно-генетических методов исследования. Методы статистического анализа соответствуют поставленным задачам и статистической структуре исходных данных. Полученные оценки характеризуются высоким уровнем доверительной вероятности;

сформулированные на их основе выводы согласуются между собой и соответствуют современным теоретическим представлениям.

Внедрение результатов исследования

Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отдела научного проектирования и контролируемых клинических исследований ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва МЗ РФ, консультативно-диагностического центра детской иммунологии и аллергологии ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г. Н. Сперанского» ДЗМ и отделения клинической иммунологии и ревматологии ФГБУ «РДКБ» МЗ РФ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Клиническое значение определения наивных Т- и В- клеток у больных с опухолями иммунной системы»»

Апробация работы

Результаты работы были представлены в виде устных сообщений и тезисов конференций: 10th ENII EFIS EJI Immunology Summer School, 12 - 19 мая 2015 года, Порто Черво, Италия; 5th Translational Immunology School, 25 - 27 февраля 2016 года, Потсдам, Германия; III конгресс гематологов России, 14 - 16 апреля 2016 года, Москва, Россия; 10th SIOP Asia Congress, 25 - 28 мая 2016 года, Москва, Россия.

Апробация работы состоялась на объединённой научно-практической конференции отделений иммунологии, детской гематологии/онкологии, клинической онкологии, клинической физиологии; отдела оптимизации лечения иммунодефицитов, отдела трансляционных и клеточных исследований, лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики, лаборатории молекулярной биологии федерального государственного бюджетного учреждения

«Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва» 06 июля 2017, протокол заседания № 2/17-18 от "06" июля 2017 г.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Личное участие автора в получении результатов

Вклад автора заключается в непосредственном выполнении всех этапов исследования. Автор лично проанализировал существующую литературу по тематике диссертации, осуществлял клинико-лабораторное обследование больных, выполнял молекулярно-генетические исследования и интерпретировал их результаты, сформировал и заполнил базу данных, провёл их статистическую обработку и выполнил интерпретацию полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 169 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 26 рисунками. Список литературы содержит 289 библиографических источников, в том числе 21 отечественную и 268 иностранных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Опухоли лимфоидного ростка и иммунная дисрегуляция, их

сопровождающая

1.1.1. Клинико-молекулярная характеристика ОЛЛ

Опухоли лимфоидного ростка гемопоэза относятся к наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованиям в гематологии [12, 67]. Злокачественная пролиферация аномальных незрелых лимфоцитов в костном мозге приводит к развитию острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), характеризующегося выраженной способностью к формированию внекостномозговых поражений и требующего интенсивного специфического лечения. Следует отметить высокую распространённость ОЛЛ: у детей заболевание составляет треть от всех злокачественных новообразований и 80 % всех лейкемий; четверть случаев ОЛЛ развивается у лиц взрослого возраста. Заболеваемость ОЛЛ в США составляет 4 случая на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 4 - 5 лет. При этом заболеваемость в мире составляет 1 - 1,5 случаев на 100 000 населения [223]; в России - 2,8 - 3,6 случаев на 100 000 населения [10, 11]. ОЛЛ представляет собой наиболее часто встречающееся злокачественное заболевание у детей; в США ежегодно регистрируется 2500 - 3500 новых случаев ОЛЛ ежегодно, около 1000 первичных ОЛЛ регистрируется у взрослого населения, при этом на долю ОЛЛ приходится до 20 % всех злокачественных гематологических заболеваний взрослых [40]. Уровень заболеваемости ОЛЛ высок у детей и лиц подросткового возраста; в течение последующих 20 лет снижается и затем вновь возрастает и выходит на плато после 45 лет. Отмечено, что лица с синдромом Дауна имеют в 20 раз больший риск развития ОЛЛ по сравнению с нормальными индивидами. Генетической предрасположенностью к развитию ОЛЛ обладают также пациенты с синдромом атаксии-телеангиэктазии, анемией Фанкони, синдромом Блума и нейрофиброматозом 1-го типа [24, 41, 85].

Исторически первой классификацией ОЛЛ была Франко-Американо-Британская (ФАБ) классификация, основанная на морфологическом исследовании бластной популяции в аспирате костного мозга [47, 157, 228]. Тип L1 характеризуется единообразным малым размером бластов с гомогенным хроматином, неоформленными ядрышками и небольшим объёмом агранулярной цитоплазмы. Бласты L2 гетерогенны по размеру и могут содержать ядрышки. Тип L3 отличается грубым распределением хроматина в ядре, оформленными ядрышками и интенсивной базофильностью цитоплазмы. В настоящее время ФАБ-классификация ОЛЛ имеет ограниченное клиническое значение, поскольку широкое распространение в диагностике получили методы проточной цитометрии, цитогенетики и молекулярной генетики.

Иммунофенотипирование бластной популяции методом проточной цитометрии позволяет провести более тонкую классификацию ОЛЛ [2, 145, 186, 191]. На основании линейности опухолевого клона ОЛЛ делят на Т- и В-линейные типы, различающиеся по прогнозу и тактике терапии. На долю В-линейных опухолей приходится около 75% заболеваний ОЛЛ. Внутри каждого типа выделяют группы по степени зрелости опухолевого клона. Наименее зрелый проВ фенотип (В1) характеризуется экспрессией CD19 / CD22 и отсутствием экспрессии CD10; про-В ОЛЛ встречается приблизительно в 10 % случаев. 50 - 60 % случаев ОЛЛ сопровождаются экспрессией CD19 / CD22 вместе с CD10 на бластной популяции, что свойственно раннему пре-В фенотипу (В2). Поздний пре-В фенотип (В3) отличается появлением цитоплазматического IgM и встречается в 10 % случаев ОЛЛ. Зрелый В-ОЛЛ (В4) представляет собой наиболее редкую форму (частота встречаемости - 5%) и характеризуется поверхностной экспрессией иммуноглобулинов. Наиболее благоприятной формой ОЛЛ с точки зрения исхода следует считать CD10+ ранний пре-В вариант. 25% случаев ОЛЛ имеют Т-линейное происхождение. Наименее зрелый пре-Т вариант (Т1) обладает фенотипом CD7+CD1a-CD3-, кортикальный Т-ОЛЛ (Т2) характеризуется появлением экспрессии CD1a на фоне отсутствия экспрессии CD3; зрелый Т-ОЛЛ (Т3) экспрессирует CD3. Кортикальный Т-ОЛЛ считается

самой прогностически благоприятной формой. До 25 % случаев ОЛЛ характеризуются коэкспрессией антигенов миелоидного происхождения (СБ33, СБ11а-с); согласно современным данным миелоидная коэкспрессия не влияет на прогноз [59, 232]. Следует отметить случаи острых лейкозов, обладающего смешанным фенотипом [1]: выделяют билинейные формы с двумя бластными популяциями, относящимися к различным линиям дифференцировки, а также бифенотипические, характеризующиеся антигенами различных линий, экспрессирующимися одной бластной популяцией. Прогноз билинейных и бифенотипических лейкозов значительно менее благоприятный по сравнению с классическими формами ОЛЛ [121, 160, 165, 168].

Большинство случаев ОЛЛ сопровождаются нарушениями количества хромосом или их структуры [64, 161]. Эти нарушения клоналъны, то есть могут быть зарегистрированы во всей бластной популяции у каждого больного; они приобретённые, то есть не выявляются в нормальных клетках пациента; также они являются неслучайными, поскольку одни и те же специфические аномалии определяются у различных больных и ассоциируются с определёнными формами заболевания и прогнозом. Обычно эти аномалии представлены хромосомными транслокациями, делециями или инсерциями, реже происходит потеря или приобретение целой хромосомы. Молекулярные и цитогенетические нарушения обычно являются патогенетическими факторами ОЛЛ, исследование содержания хромосомных перестроек позволяет контролировать ремиссию и выявлять минимальную остаточную болезнь (МОБ) [36]. Структура молекулярных и хромосомных перестроек ОЛЛ у детей показана на рисунке 1.

Незрелый В-предшественник

Рисунок 1. Структура хромосомных и молекулярных перестроек ОЛЛ у детей. По [103]

Следует отметить особенную роль генетических факторов в патогенезе ОЛЛ: до 90% детей с ОЛЛ характеризуются клональными аномалиями хромосом, причём эти аномалии обычно формируются на внутриутробном этапе развития. Наличие подобных аберраций, способствующих активации протоонкогенов и блокированию функции опухолевых супрессоров, многократно увеличивает риск развития ОЛЛ. Охарактеризуем наиболее часто встречающиеся молекулярно-генетические аномалии ОЛЛ.

1.1.2. Транслокации (12;21) и слияние TEL-AML1

Наиболее частой молекулярно-генетической аномалией, сопровождающей развитие ОЛЛ, является слияние генов TEL и AML1, возникающее в результате транслокации t(12;21) [19, 109, 161]. Образующийся в результате слияния химерный белок TEL-AML1 выступает в роли транскрипционного фактора, способствующего активации JNK-, p38MAPK- и Erk/MAPK-зависимые пути, задействованные в пролиферации и выживании про-В-клетки [181, 219, 230, 233]. Возникновение слияния TEL-AML1 клинически проявляется в 100-кратном увеличении риска развития ОЛЛ у ребёнка, однако, для формирования

заболевания требуются дополнительные мутации в геноме В-клеточного предшественника, приводящие к нарушению митотических чекпойнтов, резистентности к апоптозу, а также к экспрессии сигналов, направленных на активацию клеток ниши и подавление резидентных иммунных эффекторов [80, 173, 289]. Примечательно, что транслокация 1(12;21) с перестройкой ТЕЬ-ЛМЬ1 относится к благоприятным прогностическим факторам ОЛЛ наравне с гиперплоидностью опухолевого клона.

1.1.3. Транслокации МЬЬ

Наличие транслокаций гена МЬЬ ассоциировано с неблагоприятным исходом и требует более агрессивной терапевтической интервенции по сравнению с другими хромосомными и молекулярно-генетическими аномалиями ОЛЛ [20, 158, 173, 190]. МЬЬ представляет собой транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию ряда генов кластера НОХЛ [58, 60, 206]. Разрыв МЬЬ между экзонами 5 и 11 с последующей транслокацией приводит к образованию белков слияния двух типов: содержащие К- или С- терминальные домены МЬЬ [142]. Описано более 60 белков, способных к слиянию с С-терминальным доменом МЬЬ, обладающих значительным онкогенным потенциалом [101, 192, 270]. Наиболее частыми транслокациями, приводящими к такому слиянию, являются 1;(4;11), 1;(9;11), и 1;(11;19)(д23;р13.3), которым соответствуют онкобелки ДЬ4 (он же ЛЬЬ1), ЛЬ9 (он же МЬЬТ3), а так же ЕКЬ (он же МЬЬТ1) [130, 211, 285]. Экспрессия этих белков в гематопоэтических предшественниках модельных животных индуцирует избыточную транскрипцию генов НОХЛ и развитие лейкемий [147, 206].

Определены мишени белков слияния МЬЬ, включающие три различных транскрипционных комплекса: комплекс фактора, ассоциированного с полимеразой, комплекс фактора-позитивного транскрипционного элонгатора (рТЕЬЬ) и комплекс метилтрансферазы гистонов БОТ1Ь. Примечательно, что БОТ1Ь играет значительную роль в поддержании лейкемогнеза, но при этом практически не задействована в нормальном гематопоэзе, что делает БОТ1Ь

перспективной терапевтической мишенью при ОЛЛ с транслокациями MLL [60, 206].

1.1.4. Транслокации MYC

Хромосомные транслокации t(8;14), t(2;8) и t(8;22), ведущие к перемещению кодирующего фрагмента протоонкогена MYC под контроль регуляторных элементов одного из генов рецепторов иммуноглобулинов, способствуют аберрантной избыточной экспрессии этого онкогенного фактора транскрипции [29, 246, 253]. Онкогенный потенциал MYC показан в многочисленных модельных системах. Этот транскрипционный фактор не просто запускает экспрессию определённых генов-мишеней, но активирует промоторы всех транскрипционно-активных генов, выступая в качестве акселератора существующей генетической программы клетки [119, 207]. В результате конститутивная активация MYC способствует постоянной непрерывной реализации эффекторного потенциала, заложенного в клеточном геноме, что приводит к онкогенной трансформации в случае появления мутации MYC в гематопоэтическом предшественнике [126, 138]. Транслокации MYC обычно определяются в зрелых В-клеточных лейкозах, являющихся, по существу, рассеянной формой лимфомы Бёркитта (лейкоз-лимфома). Эти лейкозы плохо отвечают на стандартные терапевтические подходы, используемые при ОЛЛ, поэтому рекомендуется применение режимов, разработанных для лечения В-клеточных неходжкинских лимфом высокого риска [110, 184, 207].

1.1.5. Мутации NOTCH1

Ген NOTCH1 кодирует поверхностный рецептор, который, связавшись со своим специфическим внеклеточным лигандом, подвергается протеолитическому расщеплению и формированию свободного внутриклеточного домена (intracellular domain of NOTCH1, ICN), обладающего регуляторным действием. ICN в свою очередь перемещается в ядро, где он выполняет функцию транскрипционного фактора, активирующего экспрессию своих мишеней [172].

NOTCH1 задействован во многих процессах, необходимых для развития Т-лимфоцита на разных стадиях. Активация NOTCH1 у модельных животных способствует лейкемогенезу [112, 124]; более 50% случаев Т-ОЛЛ сопровождаются активирующими мутациями NOTCH1 [3]. Эти мутации обычно представляют собой миссенс-мутации в домене гетеродимеризации, обусловливающие протеолитическое отщепление кластера ICN без стимуляции активирующим внеклеточным лигандом. Второй вариант мутаций NOTCH1 заключается в обрезании рамки считывания С-терминального PEST домена ICN, которое приводит к накоплению ICN из-за невозможности его протеасомной деградации. Патогенетическая роль мутаций NOTCH1 в лейкемогенезе заключается в активирующем воздействии на факторы MYC и HES1 [98, 214, 237].

Поскольку протеолитическое расщепление NOTCH1 опосредовано через комплекс у-секретазы, использование специфических ингибиторов этого фермента может сократить популяцию NOTCH1-мутированных линий ОЛЛ. Однако часть случаев Т-ОЛЛ с мутациями NOTCH1 оказалась резистентной к использованию ингибиторов у-секретазы. Молекулярный анализ этих случаев привёл к открытию путей, опосредованных через опухолевый супрессор FBXW7, представляющий собой Е3 убиквитин-лигазу, обеспечивающую протеасомную деградацию ICN и MYC [273]. Кроме того, резистентность к ингибиторам пути NOTCH1/MYC может реализовываться при инактивации PTEN с последующей активацией фактора AKT. Существуют данные об эффективности антагонистов пути AKT для восстановления эффекта ингибиторов у-секретазы [179]. Примечательно, что помимо Т-ОЛЛ мутации NOTCH1 играют роль при развитии ХЛЛ, о которой будет сказано ниже.

1.1.6. Цитокиновые рецепторы

Сигнализация через рецепторы цитокинов занимает важное место в процессе развития лимфоцитов в норме [127]. Инактивирующие мутации ключевых субъединиц цитокиновых рецепторов (у субъединица рецептора ИЛ-2,

IL2RG, рецептор ИЛ-7, IL7R) и/или их эффекторных внутриклеточных посредников (тирозин-киназа класса Janus тип 3, JAK3) приводят к развитию тяжёлых лимфопений, а также к потере нормального функционирования адаптивного иммунного ответа, характерной для тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) [22, 131, 148]. С другой стороны, аномальная активация сигнализации через цитокиновые рецепторы является частью патогенеза ОЛЛ.

Фактор, подобный цитокиновому рецептору, тип 2 (Cytokine receptor-like factor 2, CRLF2) кодирует субъединицу рецептора цитокинов, которая гетеродимеризуется с остатком рецептора IL7R, формируя новый рецептор для тимического стромального лимфопоэтин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP). TSLP представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый эндотелием и стимулирующий пролиферацию лимфоцитов [183, 215]. Реаранжировки CRLF2, ведущие к избыточной экспрессии этой молекулы, показаны при В-линейных ОЛЛ. Молекулярный механизм этих реаранжировок реализуется за счёт внутрихромосомных делеций, которые обусловливают слияние P2RY8-CRLF2 или транслокацию IgH локуса к CRLF2. Перестроения CRLF2 обнаруживаются в 5 - 10 % случаев ОЛЛ в общей группе и более чем в 50 % случаев ОЛЛ у больных с синдромом Дауна. Это обстоятельство позволяет предположить, что мутации CRLF2 задействованы в патогенезе В-лимфобластной трансформации, вызванной трисомией 21. Реаранжировки CRLF2 часто ассоциированы с активирующими мутациями JAK2, которые вместе с избыточной экспрессией CRLF2 индуцируют цитокин-независимую пролиферацию про-В-клеток [102, 135, 218].

Помимо участия в работе рецептора TSLP, реализующегося при димеризации а-цепи с CRLF2, транскрипт IL7R формирует классический вариант IL7R, соединяясь с его yc-цепью (кодируемой геном IL2Ry). Активирующие точечные мутации IL7Ra определяются в 9 % случаев Т-ОЛЛ, а также в случаях В-ОЛЛ с BCR-ABL-подобными мутациями. Примечательно, что мутации IL7Ra обычно представляют собой вставку дополнительного остатка цистеина во

внеклеточный домен рецепторной субъединицы. Аберрантная сигнализация запускается из-за формирования дополнительного дисульфидного мостика и, как следствие, аномальной димеризации субъединиц с последующей передачей активирующего сигнала независимо от внеклеточного лиганда или ус-цепи [87, 202].

1.1.7. Каскады PTEN и PI3K-AKT

Онкогенный регуляторный каскад PI3K-AKT, подавляемый опухолевым супрессором PTEN, обеспечивает передачу сигнала пролиферации и выживания с активированных рецепторов ростовых факторов. Показана аномальная активация PI3K-AKT пути, сопровождающая различные онкологические заболевания у человека. Около половины случаев Т-ОЛЛ сопровождается активирующими мутациями PI3K-AKT каскада, заключающимися обычно в потере функции PTEN из-за различных делеций. Описаны также активирующие мутации генов PI3K и AKT. Делеции PTEN относятся к факторам неблагоприятного прогноза в контексте ранней потере ответа на терапию при Т-ОЛЛ в клинике; в эксперименте инактивация PTEN ассоциирована с резистентностью к ингибиторам NOTCH1 и MYC [79, 276, 277].

1.1.8. Слияние BCR-ABL и BCR-ABL -подобный ОЛЛ

Транслокация t(9;22)(q34;q11) приводит к возникновению филадельфийской (Ph) хромосомы и экспрессии онкопротеина BCR-ABL [56]. Открытие белка слияния BCR-ABL стало важным событием в молекулярной онкогематологии, которое подтвердило гипотезу о развитии мутантной опухолевой линии из единственной генетически изменённой клетки-предшественницы, впервые предложенную Теодором Бовери в 1914 году [44]. Транслокации BCR-ABL, патогномоничные для хронического миелолейкоза, определяются также в 25 % случаев В-ОЛЛ у взрослых и в 4-5 % - у детей. Белок BCR-ABL представляет собой тирозин-киназу, обладающую конститутивной активностью и способную к запуску RAS-MAPK, PI3K и JUN-киназных каскадов [176, 178]. Исторически

наличие Ph-хромосомы было ассоциировано с высоким риском ОЛЛ (при этом показан хороший терапевтический эффект ТГСК), однако создание и внедрение таргетного препарата иматиниба в терапевтические протоколы позволило значительно улучшить прогноз для данной группы пациентов [62, 284].

Согласно последним данным, высокий риск Ph-позитивного ОЛЛ вызван не только экспрессией мутантной тирозин-киназы BCR-ABL, но также инактивацией ДНК-связывающего белка Ikaros, который кодируется геном IKZF1 [217]. Делеции IKZF1 обнаруживаются в 15 % Ph-негативных случаев ОЛЛ у детей; эти делеции также ассоциированы с ухудшением прогноза заболевания [133, 174]. Ph-негативный ОЛЛ с функционально несостоятельным Ikaros обозначают BCR-ABL-подобным фенотипом ОЛЛ, поскольку он в большой степени похож на Ph-позитивный ОЛЛ по профилю экспрессии генов. Так, большинство BCR-ABL-подобных ОЛЛ характеризуются аномальной активностью тирозин-киназ в результате различных молекулярно-генетических нарушений работы генов PDGFRB, CRLF2, FLT3, IL7R, EPOR, JAK2, а также ABL1 [194].

1.2. Клиника ОЛЛ и иммунодефицитное состояние, индуцированное

опухолевым процессом

Клинические проявления ОЛЛ многообразны и неспецифичны. Дебют заболевания обычно протекает бессимптомно, а первые клинические признаки проявляются при значительной инфильтрации костного мозга лейкемическими бластами, сопровождающей угнетение кроветворения. Миелосупрессия в первом остром периоде ОЛЛ обычно сопровождается поражением всех ростков кроветворения, проявляющимся в анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении. Анемия приводит к появлению одышки и сердцебиения, а также к общему снижению самочувствия; тромбоцитопения проявляется в виде геморрагического синдрома: возможны петехии и экхимозы, а также кровотечения различной локализации [15, 18, 104].

Большинство пациентов с ОЛЛ в первом остром периоде не имеют какого-либо иммунодефицита, диагностированного ранее. Однако развитие опухоли само по себе является признаком иммунологической недостаточности, поскольку в норме иммунная система эффективно уничтожает клетки, вставшие на путь злокачественной трансформации [61]. Опухолевая стволовая клетка подвергается постоянному давлению со стороны иммунных эффекторов, что приводит либо к элиминации опухолевого клона, либо к его адаптации и развитию наиболее приспособленной линии под воздействием движущего эволюционного отбора. Роль иммунной системы в этом процессе невозможно недооценить. Показано, что опухоли, полученные от иммунодефицитных RAG2-- мышей (у которых отсутствуют клетки адаптивной защиты), обладают большим иммуногенным потенциалом по сравнению с опухолями, полученными у иммунокомпетентных животных [234]. Элиминация опухоли реализуется благодаря взаимодействию эффекторов как врождённой, так и адаптивной защиты. В результате опухолевые клетки уничтожаются значительно раньше, чем происходит какая-либо клиническая манифестация заболевания. Клетки опухоли, развившиеся под воздействием внутренних (молекулярные и хромосомные генетические аномалии) и/или внешних (ионизирующее излучение, химические канцерогены, инфекции) факторов, экспрессируют стрессорные молекулы: мембранный кальретикулин [282], опухолевые антигены в комплексе с MHC I [32, 140], а также лиганды врождённых систем распознавания (NKG2D, [271]). Эти молекулы распознаются эффекторами, ответственными за клеточно-опосредованное уничтожение злокачественно трансформированного предшественника: CD8+ цитотоксическими Т-клетками [213], NKT- [259] и NK-клетками [82], а также у5Т-клетками [86]. Дендритные клетки ответственны за презентацию опухолевых антигенов и передачу сигналов дифференцировки (с участием CD4+ Т-хелперов) и клональной экспансии CD8+ цитотоксическим эффекторам [38, 107]. Активированные цитотоксические лимфоциты запускают апоптоз опухолевых клеток за счёт секреции лигандов рецепторов смерти (Fas, TRAIL), а также контактным способом с помощью системы перфоринов и гранзимов [30, 264].

Также велика роль цитокинов (особенно ТЫ-системы) в развитии противоопухолевого ответа [141]. Так, в процессе иммуноредактирования задействованы интерфероны обоих типов: ИФН-у препятствует пролиферации и ангиогенезу опухолевых клеток [197, 245], в то время как ИФН-a/ß способствует активации презентации опухолевых антигенов дендритными клетками [238]. Синтез интерферонов регулируется интерлейкином (ИЛ) 12, который стимулирует также выработку фактора некроза опухоли (TNF) [84, 240]. Дополнительным источником цитокинов (интерфероны, ФНО, ИЛ-12, ИЛ-1) служат клетки врождённой защиты, относящиеся к миелоидному ростку [118, 137, 162]: макрофаги и нейтрофилы, обладающие также способностью к уничтожению опухолевых клеток за счёт наработки токсичных метаболитов активного кислорода, приводящих к развитию окислительного стресса и гибели клеток-мишеней [76, 122]. Описан также механизм контроля плоидности, задействованный в противоопухолевом иммунном ответе: анэуплоидия, особенно тетраплоидия опухолевых клеток способствует более эффективному их уничтожению. Гиперплоидные клетки подвержены постоянному эндоплазматическому стрессу, который приводит к аберрантной экспрессии кальретикулина и опухолевых антигенов, повышающих иммуногенность опухоли [167, 188]. Эти данные объясняют наличие более благоприятного прогноза у пациентов с ОЛЛ с гиперплоидным кариотипом [212]. Таким образом, преобладание факторов, повышающих иммуногенность опухоли и иммунную реактивность хозяина, в норме приводит к сдвигу равновесия в системе опухоль-хозяин в сторону элиминации злокачественных клеток; это состояние является стационарным и характеризующим адекватный противоопухолевый иммунный ответ.

Несостоятельность факторов иммунной защиты организма вместе с повышенной геномной нестабильностью опухолевого предшественника приводят к поддержанию опухолевого процесса в дормантном состоянии динамического равновесия (эквилибриум) [265]. Это состояние характеризуется персистенцией злокачественных клеток, из-за их малого количества недоступных для выявления

клинико-лабораторными методами обследования. Дормантная опухоль сохраняет инфильтрацию цитотоксическими клетками врождённого и адаптивного ответа, однако на этапе эквилибриума появляются клетки, обладающие иммуносупрессивным потенциалом: Т-регуляторные клетки (Treg) [52], миелоидные клетки-супрессоры (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) [154]. Отмечается также нарушение процессов презентации опухолевых антигенов, возникают толерогенные дендритные клетки [149]. Цитотоксические клетки, сохраняя своё количество, теряют функциональный потенциал [134]. Развивается сдвиг цитокинового ландшафта в сторону Th2-, Th17- и противовоспалительной осей, проявляющийся в секреции ИЛ-23, ИЛ-6, ИЛ-10, источниками которых служат упомянутые толерогенные и супрессорные клетки. Этап эквилибриума представляется наиболее важным в развитии злокачественного заболевания, поскольку именно на этом этапе происходит иммуноредактирование и эволюция опухолевой линии, которая, в свою очередь, модулирует иммунный ответ, развивая толерантность к опухолевым антигенам. Состояние эквилибриума, характеризующееся компенсацией опухолевого процесса, может держаться длительный период, вплоть до целой жизни организма-хозяина [77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Образцов Игорь Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антипова А.С. Острые лейкозы со смешанным фенотипом: клинико-лабораторные особенности и прогноз / А. С. Антипова, О. Ю. Баранова, М. А. Френкель, Н. Н. Тупицын, Н. А. Купрышина, Т. Н. Обухова, А. Д. Ширин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2015. - Т. 8 - № 2- С. 136-150

2. Безнос О.А. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow / О. А. Безнос, Л. Ю. Гривцова, А. В. Попа, М. А. Шервашидзе, И. Н. Серебрякова, О. Ю. Баранова, Е. А. Османов, Н. Н. Тупицын // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2017. - Т. 10 - № 2 -С.158-168

3. Бойченко Э.Г. Острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток / Э. Г. Бойченко, А. М. Попов, Т. А. Макарова, Н. Н. Дохина, И. А. Гарбузова, О. В. Макарова, О. Р. Аракаев, Л. Г. Фечина, А. И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2015. - Т. 14 - № 1- С. 38-45

4. Боярский А.Я.Общая теория статистики. Учебное пособие / А. Я. Боярский, Е. Г. Ясин - Москва: Издательство МГУ, 1977.- 327 с.

5. Бююль А.8Р88: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цефель -Санкт-Петербург: ДиаСофтЮп, 2005.- 608 с.

6. Гланц С.Медико-биологическая статистика / С. Гланц / под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. — Москва: Практика, 1999. - 459 с.

7. Гордукова М.А. Не диагностированные первичные иммунодефициты могут являться причиной ранней детской смертности! / М. А. Гордукова, Н. В.

Давыдова, И. А. Корсунский, И. А. Никитина, М. Л. Филипенко, А. П. Продеус // Медицинская иммунология - 2015. - Т. 17- № S- С. 346

8. Гордукова М.А. Разработка набора реагентов для количественного определения молекул днк TREC и KREC в цельной крови и сухих пятнах крови методом мультиплексной пцр в режиме реального времени / М. А. Гордукова, И. П. Оскорбин, О. В. Мишукова, С. Б. Зимин, Н. В. Зиновьева, Н. В. Давыдова, А. С. Смирнова, И. А. Никитина, И. А. Корсунский, М. Л. Филипенко, А. П. Продеус // Медицинская иммунология - 2015. - Т. 17 - № 5- С. 467-478

9. Громыко Г.Л.Теория статистики: Учебник / Г. Л. Громыко - Москва: ИНФРА-М, 2011. Вып. 3- 476 с.

10. Корабельникова И.С. Распространенность острых лимфобластных лейкозов у детей воронежской области / И. С. Корабельникова, И. В. Гребенникова // Международный студенческий научный вестник - 2015. - Т. 2- С.113-115

11. Коцкая Н.Н. Медико-статистические характеристики и комплексная оценка результатов лечения острых лимфобластных лейкозов у детей / Н. Н. Коцкая // Сибирское медицинское обозрение - 2011. - Т. 3- С. 22-25

12. Масчан М.А. Острый лимфобластный лейкоз у детей / М. А. Масчан, Н. В. Мякова // Онкогематология - 2006. - Т. 1 - № 2- С. 50-63

13. Наследов А.Д.SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных. / А. Д. Наследов - Санкт-Петербург: Питер, 2011.- 399 с.

14. Никитин Е.А. Передача сигнала через В-клеточный рецептор: механизмы и ингибиторы / Е. А. Никитин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2014. - Т. 7 - № 3- С. 251-263

15. Пшонкин А.В. Лечение острого лимфобластного лейкоза у подростков и молодых взрослых: опыт Москва-Берлин / А. В. Пшонкин, Ю. В. Румянцева, Д. В. Литвинов, А. Ф. Карелин, Э. Г. Бойченко, С. Н. Лагойко, О. И. Быданов, Л. И. Жарикова, О. В. Алейникова, Е. С. Тютикова, М. А. Дигоева, О. Р. Аракаев, О. В.

Стренева, А. В. Шамардина, Г. Р. Шарапова, Н. В. Мякова, Н. И. Пономарева, Л. А. Хачатрян, К. Л. Кондратчик, Е. Г. Мансурова // Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2016. - Т. 3 - № 1- С. 35-43

16. Ребриков Д.В.ПЦР в реальном времени / Д. В. Ребриков, Г. А. Саматов, Д. Ю. Трофимов, П. А. Семёнов, А. М. Савилова, И. А. Кофиади, Д. Д. Абрамов / под ред. Д.В. Ребриков. — Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. Вып. 4- 223 с.

17. Северина Н.А. Мутации генов при хроническом лимфолейкозе: новые аспекты патогенеза, открытые с помощью технологий полногеномного секвенирования / Н. А. Северина, Б. В. Бидерман, Е. А. Никитин, А. Б. Судариков // Гематология и трансфузиология - 2014. - Т. 59 - № 3- С. 40-48

18. Слинин А.С. Анализ выживаемости и вероятности возникновения отдельных событий у пациентов с острым лейкозом / А. С. Слинин, О. И. Быданов, А. И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2016. - Т. 15 - № 3- С. 34-39

19. Тилова Л.Р. Молекулярно-генетические нарушения в патогенезе опухолей системы крови и соответствующие им изменения сигнальных систем клетки / Л. Р. Тилова, А. В. Савинкова, Е. М. Жидкова, О. И. Борисова, Т. И. Фетисов, К. А. Кузин, О. А. Власова, А. С. Антипова, О. Ю. Баранова, К. И. Кирсанов, Г. А. Белицкий, М. Г. Якубовская, Е. А. Лесовая // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика - 2017. - Т. 10 - № 2- С. 235-249

20. Цаур Г.А. Генетическая гетерогенность острых лейкозов у детей первого года жизни / Г. А. Цаур, Е. В. Флейшман, А. М. Попов, Л. Г. Фечина, С. А. Румянцев // Онкогематология - 2016. - Т. 11 - № 1- С.14-23

21. Чернышова Е.В. Современные возможности скрининга и диагностики первичных иммунодефицитных состояний в педиатрии / Е. В. Чернышова, Л. А.

Анастасевич, А. Ю. Щербина, С. С. Ларин // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского - 2016. - Т. 95 - № 4- С. 23-27

22. Abd Hamid I.J. Long-term outcome of hematopoietic stem cell transplantation for IL2RG/JAK3 SCID: a cohort report. / I. J. Abd Hamid, M. A. Slatter, F. McKendrick, M. S. Pearce, A. R. Gennery // Blood - 2017. - Т. 129 - № 15- С. 2198-2201

23. Adams S.P. Screening of neonatal UK dried blood spots using a duplex TREC screening assay. / S. P. Adams, S. Rashid, T. Premachandra, K. Harvey, A. Ifederu, M. C. Wilson, H. B. Gaspar // J. Clin. Immunol. - 2014. - Т. 34 - № 3- С. 323-30

24. Agarwal P. T-lineage acute lymphoblastic leukemia and parvovirus infection in a child with neurofibromastosis-1. / P. Agarwal, S. Naseem, N. Varma, R. K. Marwaha // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2013. - Т. 56 - № 4- С. 446-8

25. Al-Mousa H. Primary Immunodeficiency Diseases in Highly Consanguineous Populations from Middle East and North Africa: Epidemiology, Diagnosis, and Care. / H. Al-Mousa, B. Al-Saud // Front. Immunol. - 2017. - Т. 8- С. 678

26. Alanko S. Recovery of blood B-lymphocytes and serum immunoglobulins after chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. / S. Alanko, T. T. Pelliniemi, T. T. Salmi // Cancer - 1992. - Т. 69 - № 6- С. 1481-6

27. Alatrakchi N. T-cell clonal expansion in patients with B-cell lymphoproliferative disorders. / N. Alatrakchi, F. Farace, E. Frau, P. Carde, J. N. Munck, F. Triebel // J. Immunother. - 1998. - Т. 21 - № 5- С. 363-70

28. Albin-Leeds S. Idiopathic T cell lymphopenia identified in New York State Newborn Screening. / S. Albin-Leeds, J. Ochoa, H. Mehta, B. H. Vogel, M. Caggana, V. Bonagura, H. Lehman, M. Ballow, A. Rubinstein, S. Siegel, L. Weiner, G. A. Weinberg, C. Cunningham-Rundles // Clin. Immunol. - 2017. - Т. 183- С. 36-40

29. Angi M. The t(8;14)(q24.1;q32) and its variant translocations: A study of 34 cases. / M. Angi, V. Kamath, S. Yuvarani, J. Meena, U. Sitaram, M. T. Manipadam, S. Nair, A.

Ganapule, N. A. Fouzia, A. Abraham, A. Viswabandya, B. Poonkuzhali, B. George, V. Mathews, A. Srivastava, V. M. Srivastava // Hematol. Oncol. Stem Cell Ther. - 2017.

30. Arias M. The Untold Story of Granzymes in Oncoimmunology: Novel Opportunities with Old Acquaintances. / M. Arias, L. Martinez-Lostao, L. Santiago, A. Ferrandez, D. J. Granville, J. Pardo // Trends in cancer - 2017. - T. 3 - № 6- C. 407422

31. Atschekzei F. Limitation of Simultaneous Analysis of T-Cell Receptor and k-Deleting Recombination Excision Circles Based on Multiplex Real-Time Polymerase Chain Reaction in Common Variable Immunodeficiency Patients. / F. Atschekzei, F. Ahmad, T. Witte, R. Jacobs, R. E. Schmidt // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2016. - T. 171 - № 2- C. 136-140

32. Ayres C.M. Peptide and Peptide-Dependent Motions in MHC Proteins: Immunological Implications and Biophysical Underpinnings. / C. M. Ayres, S. A. Corcelli, B. M. Baker // Front. Immunol. - 2017. - T. 8- C. 935

33. Bagnara D. A novel adoptive transfer model of chronic lymphocytic leukemia suggests a key role for T lymphocytes in the disease. / D. Bagnara, M. S. Kaufman, C. Calissano, S. Marsilio, P. E. M. Patten, R. Simone, P. Chum, X.-J. Yan, S. L. Allen, J. E. Kolitz, S. Baskar, C. Rader, H. Mellstedt, H. Rabbani, A. Lee, P. K. Gregersen, K. R. Rai, N. Chiorazzi // Blood - 2011. - T. 117 - № 20- C. 5463-72

34. Bai X. Clinical, immunologic, and genetic characteristics of RAG mutations in 15 Chinese patients with SCID and Omenn syndrome. / X. Bai, J. Liu, Z. Zhang, C. Liu, Y. Zhang, W. Tang, R. Dai, J. Wu, X. Tang, Y. Zhang, Y. Ding, L. Jiang, X. Zhao // Immunol. Res. - 2016. - T. 64 - № 2- C. 497-507

35. Baliakas P. Chromosomal translocations and karyotype complexity in chronic lymphocytic leukemia: a systematic reappraisal of classic cytogenetic data. / P. Baliakas, M. Iskas, A. Gardiner, Z. Davis, K. Plevova, F. Nguyen-Khac, J. Malcikova, A. Anagnostopoulos, S. Glide, S. Mould, K. Stepanovska, M. Brejcha, C. Belessi, F.

Davi, S. Pospisilova, A. Athanasiadou, K. Stamatopoulos, D. Oscier // Am. J. Hematol. - 2014. - Т. 89 - № 3- С. 249-55

36. Baranger L. Cytogenetics in the management of children and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): an update by the Groupe francophone de cytogénétique hématologique (GFCH) / L. Baranger, W. Cuccuini, C. Lefebvre, I. Luquet, C. Perot, I. Radford, M. Lafage-Pochitaloff // Ann Biol Clin - 2016. - Т. 74 - № 5- С. 547-560

37. Barry J.C. Identification of 22q11.2 Deletion Syndrome via Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency. / J. C. Barry, T. B. Crowley, S. Jyonouchi, J. Heimall, E. H. Zackai, K. E. Sullivan, D. M. McDonald-McGinn // J. Clin. Immunol. -2017. - Т. 37 - № 5- С. 476-485

38. Bedoui S. CD4(+) T-cell help amplifies innate signals for primary CD8(+) T-cell immunity. / S. Bedoui, W. R. Heath, S. N. Mueller // Immunol. Rev. - 2016. - Т. 272 -№ 1- С. 52-64

39. Bengsch F. CTLA-4/CD80 pathway regulates T cell infiltration into pancreatic cancer. / F. Bengsch, D. M. Knoblock, A. Liu, F. McAllister, G. L. Beatty // Cancer Immunol. Immunother. - 2017.

40. Bhatia S. Epidemiology of Leukemia in Childhood / под ред. S.H. Orkin, D.E. Fisher, D. Ginsburg, A.T. Look, S.E. Lux, D.G. Nathan. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2015. Вып. 8 - С. 1239-1256

41. Bielorai B. Acute lymphoblastic leukemia in early childhood as the presenting sign of ataxia-telangiectasia variant. / B. Bielorai, T. Fisher, D. Waldman, Y. Lerenthal, A. Nissenkorn, T. Tohami, D. Marek, N. Amariglio, A. Toren // Pediatr. Hematol. Oncol. -2013. - Т. 30 - № 6- С. 574-82

42. Bishop C.M.Pattern recognition and machine learning / C. M. Bishop / под ред. M. Jordan, J. Kleinberg, B. Scholkopf. — New York: Springer Science+Business Media, LLC, 2006.- 738c.

43. Borte S. Newborn screening for severe T and B cell lymphopenia identifies a fraction of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. / S. Borte, A. Fasth, U. von Döbeln, J. Winiarski, L. Hammarström // Clin. Immunol. - 2014. - Т. 155 - № 1- С. 74-8

44. Boveri T.Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren / T. Boveri / под ред. G. Fischer. — Jena, 1914.- 64c.

45. Bradford K.L. Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID): Molecular Pathogenesis and Clinical Manifestations. / K. L. Bradford, F. A. Moretti, D. A. Carbonaro-Sarracino, H. B. Gaspar, D. B. Kohn // J. Clin. Immunol. - 2017.

46. Brauer P.M. Modeling altered T-cell development with induced pluripotent stem cells from patients with RAG1-dependent immune deficiencies. / P. M. Brauer, I. M. Pessach, E. Clarke, J. H. Rowe, L. Ott de Bruin, Y. N. Lee, C. Dominguez-Brauer, A. M. Comeau, G. Awong, K. Felgentreff, Y. H. Zhang, A. Bredemeyer, W. Al-Herz, L. Du, F. Ververs, M. Kennedy, S. Giliani, G. Keller, B. P. Sleckman, D. G. Schatz, F. D. Bushman, L. D. Notarangelo, J. C. Züniga-Pflücker // Blood - 2016. - Т. 128 - № 6- С. 783-93

47. Brearley R.L. Acute lymphoblastic leukaemia in adults: clinicopathological correlations with the French-American-British (FAB) co-operative group classification. / R. L. Brearley, S. A. Johnson, T. A. Lister // Eur. J. Cancer - 1979. - Т. 15 - № 6- С. 909-14

48. Brunotto M. Risk genes in head and neck cancer: a systematic review and metaanalysis of last 5 years. / M. Brunotto, A. M. Zarate, A. Bono, J. L. Barra, S. Berra // Oral Oncol. - 2014. - Т. 50 - № 3- С. 178-88

49. Bruns H. CLL-cell-mediated MDSC induction by exosomal miR-155 transfer is disrupted by vitamin D. / H. Bruns, M. Böttcher, M. Qorraj, M. Fabri, S. Jitschin, J. Dindorf, L. Busch, R. Jitschin, A. Mackensen, D. Mougiakakos // Leukemia - 2017. -Т. 31 - № 4- С. 985-988

50. Buckley R.H. The long quest for neonatal screening for severe combined immunodeficiency. / R. H. Buckley // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Т. 129 - № 3- С. 604-6

51. Buckley R.H. T Lymphocytes, B Lymphocytes, and Natural Killer Cells / под ред. R.M. Kliegman, B.F. Stanton, J.W. St Geme, N.F. Schor. Philadelphia: Elsevier, Inc., 2016. Вып. 20 - С. 1006-1012

52. Budhu S. Blockade of surface-bound TGF-ß on regulatory T cells abrogates suppression of effector T cell function in the tumor microenvironment / S. Budhu, D. A. Schaer, Y. Li, R. Toledo-Crow, K. Panageas, X. Yang, H. Zhong, A. N. Houghton, S. C. Silverstein, T. Merghoub, J. D. Wolchok // Sci. Signal. - 2017. - Т. 10 - № 494- С. eaak9702

53. Bulati M. From lymphopoiesis to plasma cells differentiation, the age-related modifications of B cell compartment are influenced by &quot;inflamm-ageing&quot;. / M. Bulati, C. Caruso, G. Colonna-Romano // Ageing Res. Rev. - 2017. - Т. 36- С. 125-136

54. Campo E. B-Cell and T-Cell Differentiation / под ред. E.S. Jaffe, D.A. Arber, E. Campo, N.L. Harris, L. Quintanilla-Martinez. Philadelphia: Elsevier, Inc., 2017. Вып. 2

- С. 131-152

55. Can C. Early diagnosis of severe combined immunodeficiency (SCID) in Turkey: a pilot study. / C. Can, §. Hamil?ikan, E. Can // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2017. -С. 1-5

56. Carra G. The BCR-ABL/NF-kB signal transduction network: a long lasting relationship in Philadelphia positive Leukemias. / G. Carra, D. Torti, S. Crivellaro, C. Panuzzo, R. Taulli, D. Cilloni, A. Guerrasio, G. Saglio, A. Morotti // Oncotarget - 2016.

- Т. 7 - № 40- С. 66287-66298

57. C Zapico S. Applications of physiological bases of ageing to forensic sciences. Estimation of age-at-death. / S. C Zapico, D. H. Ubelaker // Ageing Res. Rev. - 2013. -T. 12 - № 2- C. 605-17

58. CHANG S. HOTTIP and HOXA13 are oncogenes associated with gastric cancer progression / S. CHANG, J. LIU, S. GUO, S. HE, G. QIU, J. LU, J. WANG, L. FAN, W. ZHAO, X. CHE // Oncol. Rep. - 2016. - T. 35 - № 6- C. 3577-3585

59. Chatterjee T. Minimal residual disease detection using flow cytometry: Applications in acute leukemia / T. Chatterjee, R. S. Mallhi, S. Venkatesan // Med. J. Armed Forces India - 2016. - T. 72 - № 2- C. 152-156

60. Chen C.-W. Targeting DOT1L and HOX gene expression in MLL-rearranged leukemia and beyond / C.-W. Chen, S. A. Armstrong // Exp. Hematol. - 2015. - T. 43 -№ 8- C. 673-684

61. Chen D.S. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point / D. S. Chen, I. Mellman // Nature - 2017. - T. 541 - № 7637- C. 321-330

62. Chen H. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in the imatinib era. / H. Chen, K.-Y. Liu, L.-P. Xu, Y.-H. Chen, X.-H. Zhang, Y. Wang, Y.-Z. Qin, Y.-R. Liu, Y.-Y. Lai, X.-J. Huang // Leuk. Res. - 2017. - T. 59- C. 136-141

63. Chen Y. Demethylation of miR-495 inhibits cell proliferation, migration and promotes apoptosis by targeting STAT-3 in breast cancer. / Y. Chen, D. Luo, W. Tian, Z. Li, X. Zhang // Oncol. Rep. - 2017. - T. 37 - № 6- C. 3581-3589

64. Chiaretti S. Advances in the Genetics and Therapy of Acute Lymphoblastic Leukemia / S. Chiaretti, V. Gianfelici, S. M. O'Brien, C. G. Mullighan // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. B. - 2016. - T. 36- C. e314-e322

65. Chiarini M. T-cell Receptor and K-deleting Recombination Excision Circles in Newborn Screening of T- and B-cell Defects: Review of the Literature and Future

Challenges. / M. Chiarini, C. Zanotti, F. Serana, A. Sottini, D. Bertoli, L. Caimi, L. Imberti // J. Public health Res. - 2013. - Т. 2 - № 1- С. 9-16

66. Chim C.S. Methylation of INK4 and CIP/KIP families of cyclin-dependent kinase inhibitor in chronic lymphocytic leukaemia in Chinese patients. / C. S. Chim, T. K. Fung, K. F. Wong, J. S. Lau, M. Law, R. Liang // J. Clin. Pathol. - 2006. - Т. 59 - № 9- С. 921-6

67. Cleven A.H.G. Hematopoietic Tumors Primarily Presenting in Bone / A. H. G. Cleven, P. C. W. Hogendoorn // Surg. Pathol. Clin. - 2017. - Т. 10 - № 3- С. 675-691

68. Cohn M. Dissecting the two models of TCR structure-function relationships. / M. Cohn // Immunol. Res. - 2016. - Т. 64 - № 4- С. 795-803

69. Comeau A.M. Guidelines for implementation of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. / A. M. Comeau, J. E. Hale, S.-Y. Pai, F. A. Bonilla, L. D. Notarangelo, M. S. Pasternack, H. C. Meissner, E. R. Cooper, A. DeMaria, I. Sahai, R. B. Eaton // J. Inherit. Metab. Dis. - 2010. - Т. 33- № Suppl 2-С. S273-81

70. Craft J. The Adaptive Immune System / под ред. L. Goldman, A.I. Schafer. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2016. Вып. 25 - С. 220-226

71. Danilova N. The evolution of adaptive immunity. / N. Danilova // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Т. 738- С. 218-235

72. Das M. Tim-3 and its role in regulating anti-tumor immunity. / M. Das, C. Zhu, V. K. Kuchroo // Immunol. Rev. - 2017. - Т. 276 - № 1- С. 97-111

73. DeLong E.R. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. / E. R. DeLong, D. M. DeLong, D. L. Clarke-Pearson // Biometrics - 1988. - Т. 44 - № 3- С. 837-45

74. Deripapa E. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting

Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) / E. Deripapa, D. Balashov, Y. Rodina, A. Laberko, N. Myakova, N. V. Davydova, M. A. Gordukova, D. S. Abramov, G. V. Pay, L. Shelikhova, A. P. Prodeus, M. A. Maschan, A. A. Maschan, A. Shcherbina // Front. Immunol. - 2017. - Т. 8- С. 807

75. Dewitte-orr S.J. Immune Response / под ред. S.H. Orkin, D.E. Fisher, D. Ginsburg, A.T. Look, S.E. Lux, D.G. Nathan. Philadelphia: Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 2010. Вып. 8 - С. 325-341

76. Diwanji N. An unexpected friend - ROS in apoptosis-induced compensatory proliferation: Implications for regeneration and cancer. / N. Diwanji, A. Bergmann // Semin. Cell Dev. Biol. - 2017.

77. Dunn G.P. The three Es of cancer immunoediting. / G. P. Dunn, L. J. Old, R. D. Schreiber // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Т. 22- С. 329-60

78. Dyke D.L. Van The Dohner fluorescence in situ hybridization prognostic classification of chronic lymphocytic leukaemia (CLL): the CLL Research Consortium experience. / D. L. Van Dyke, L. Werner, L. Z. Rassenti, D. Neuberg, E. Ghia, N. A. Heerema, P. Dal Cin, M. Dell Aquila, C. Sreekantaiah, A. W. Greaves, T. J. Kipps, N. E. Kay // Br. J. Haematol. - 2016. - Т. 173 - № 1- С. 105-13

79. Efimenko E. PI3Ky/5 and NOTCH1 cross-regulate pathways that define the T-cell acute lymphoblastic leukemia disease signature. / E. Efimenko, U. P. Dave, I. V Lebedeva, Y. Shen, M. J. Sanchez-Quintero, D. Diolaiti, A. Kung, B. J. Lannutti, J. Chen, R. Realubit, Z. Niatsetskiya, V. Ten, C. Karan, X. Chen, A. Califano, T. G. Diacovo // Mol. Cancer Ther. - 2017. - С. molcanther.0141.2017

80. Evans W.E. A Health-Care System Perspective on Implementing Genomic Medicine: Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia as a Paradigm / W. E. Evans, K. R. Crews, C.-H. Pui // Clin. Pharmacol. Ther. - 2013. - Т. 94 - № 2- С. 224-229

81. Eyrich M. Immune function in children under chemotherapy for standard risk acute lymphoblastic leukaemia - a prospective study of 20 paediatric patients. / M. Eyrich, V. Wiegering, A. Lim, A. Schrauder, B. Winkler, P. G. Schlegel // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - № 3- C. 360-70

82. Fang F. NK cell-based immunotherapy for cancer. / F. Fang, W. Xiao, Z. Tian // Semin. Immunol. - 2017.

83. Felipe B. de Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. / B. de Felipe, P. Olbrich, J. M. Lucenas, C. Delgado-Pecellin, A. Pavon-Delgado, J. Marquez, C. Salamanca, P. Soler-Palacin, L. I. GonzalezGranado, L. F. Antolin, S. Borte, O. Neth // Pediatr. Allergy Immunol. - 2016. - T. 27 -№ 1- C. 70-7

84. Fitzwalter B.E. A caspase-independent way to kill cancer cells. / B. E. Fitzwalter, A. Thorburn // Nat. Cell Biol. - 2017. - T. 19 - № 9- C. 1014-1015

85. Flatt T. Successful treatment of fanconi anemia and T-cell acute lymphoblastic leukemia. / T. Flatt, K. Neville, K. Lewing, J. Dalal // Case Rep. Hematol. - 2012. - T. 2012- C. 396395

86. Fleming C. yö T Cells: Unexpected Regulators of Cancer Development and Progression. / C. Fleming, S. Morrissey, Y. Cai, J. Yan // Trends in cancer - 2017. - T. 3 - № 8- C. 561-570

87. Forero-Castro M. Mutations in TP53 and JAK2 are independent prognostic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. / M. Forero-Castro, C. Robledo, R. Benito, I. Bodega-Mayor, I. Rapado, M. Hernández-Sánchez, M. Abáigar, J. Maria Hernández-Sánchez, M. Quijada-Álamo, J. María Sánchez-Pina, M. Sala-Valdés, F. Araujo-Silva, A. Kohlmann, J. Luis Fuster, M. Arefi, N. de Las Heras, S. Riesco, J. N. Rodríguez, L. Hermosín, J. Ribera, M. Camos Guijosa, M. Ramírez, C. D. de Heredia Rubio, E. Barragán, J. Martínez, J. M. Ribera, E. Fernández-Ruiz, J.-M. Hernández-Rivas // Br. J. Cancer - 2017. - T. 117 - № 2- C. 256-265

88. Fozza C. Study of the T-cell receptor repertoire by CDR3 spectratyping. / C. Fozza, F. Barraqueddu, G. Corda, S. Contini, P. Virdis, F. Dore, S. Bonfigli, M. Longinotti // J. Immunol. Methods - 2017. - T. 440- C. 1-11

89. Francian A. Complement C3-dependent uptake of targeted liposomes into human macrophages, B cells, dendritic cells, neutrophils, and MDSCs. / A. Francian, K. Mann, M. Kullberg // Int. J. Nanomedicine - 2017. - T. 12- C. 5149-5161

90. Frezzetti D. VEGF as a potential target in lung cancer. / D. Frezzetti, M. Gallo, M. R. Maiello, A. D'Alessio, C. Esposito, N. Chicchinelli, N. Normanno, A. De Luca // Expert Opin. Ther. Targets - 2017. - C. 1-8

91. Frias A.B. Invariant Natural Killer T cell development and function with loss of microRNA-155. / A. B. Frias, H. M. Buechel, A. Neupane, L. M. D'Cruz // Immunology - 2017.

92. Fronkova E. The TREC/KREC assay for the diagnosis and monitoring of patients with DiGeorge syndrome. / E. Fronkova, A. Klocperk, M. Svaton, M. Novakova, M. Kotrova, J. Kayserova, T. Kalina, P. Keslova, F. Votava, H. Vinohradska, T. Freiberger, E. Mejstrikova, J. Trka, A. Sediva // PLoS One - 2014. - T. 9 - № 12- C. e114514

93. Fugmann S.D. The origins of the Rag genes--from transposition to V(D)J recombination. / S. D. Fugmann // Semin. Immunol. - 2010. - T. 22 - № 1- C. 10-6

94. Fujita K. Cancer Therapy Due to Apoptosis: Galectin-9. / K. Fujita, H. Iwama, K. Oura, T. Tadokoro, E. Samukawa, T. Sakamoto, T. Nomura, J. Tani, H. Yoneyama, A. Morishita, T. Himoto, M. Hirashima, T. Masaki // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - T. 18 - № 1- C. 74

95. Gapin L. Development of invariant natural killer T cells. / L. Gapin // Curr. Opin. Immunol. - 2016. - T. 39- C. 68-74

96. Garrido F. The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. / F. Garrido, N. Aptsiauri, E. M. Doorduijn, A. M. Garcia Lora, T. van Hall // Curr. Opin. Immunol. - 2016. - T. 39- C. 44-51

97. Gaspar H.B. The case for mandatory newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID). / H. B. Gaspar, L. Hammarstrom, N. Mahlaoui, M. Borte, S. Borte // J. Clin. Immunol. - 2014. - T. 34 - № 4- C. 393-7

98. Girardi T. The genetics and molecular biology of T-ALL. / T. Girardi, C. Vicente, J. Cools, K. De Keersmaecker // Blood - 2017. - T. 129 - № 9- C. 1113-1123

99. González-Gascón Y Marín I. Characterizing patients with multiple chromosomal aberrations detected by FISH in chronic lymphocytic leukemia. / I. González-Gascón Y Marín, M. Hernández-Sanchez, A. E. Rodríguez-Vicente, A. Puiggros, R. Collado, E. Luño, T. González, N. Ruiz-Xivillé, M. Ortega, E. Gimeno, C. Muñoz, M. S. Infante, J. Delgado, M. T. Vargas, M. González, F. Bosch, B. Espinet, J. M. Hernández-Rivas, J. Á. Hernández, Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (GELLC) and Grupo Cooperativo Español de Citogenética Hematológica (GCECGH) // Leuk. Lymphoma -2017. - C. 1-10

100. Grazioli S. Limitation of TREC-based newborn screening for ZAP70 Severe Combined Immunodeficiency. / S. Grazioli, M. Bennett, K. J. Hildebrand, H. Vallance, S. E. Turvey, A. K. Junker // Clin. Immunol. - 2014. - T. 153 - № 1- C. 209-10

101. Grebien F. Pharmacological targeting of the Wdr5-MLL interaction in C/EBPa N-terminal leukemia / F. Grebien, M. Vedadi, M. Getlik, R. Giambruno, A. Grover, R. Avellino, A. Skucha, S. Vittori, E. Kuznetsova, D. Smil, D. Barsyte-Lovejoy, F. Li, G. Poda, M. Schapira, H. Wu, A. Dong, G. Senisterra, A. Stukalov, K. V. M. Huber, A. Schonegger, R. Marcellus, M. Bilban, C. Bock, P. J. Brown, J. Zuber, K. L. Bennett, R. Al-awar, R. Delwel, C. Nerlov, C. H. Arrowsmith, G. Superti-Furga // Nat. Chem. Biol. - 2015. - T. 11 - № 8- C. 571-578

102. Gu Y. [Characteristics and Clinical Significance of CRLF2 Mutations in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia]. / Y. Gu, Y.-J. Wu, Q. Han, X.-L. Zhou, C. Qiao, J.-Y. Li, Z. Ge // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi - 2017. - T. 25 - № 2- C. 328-333

103. Gutierrez A. Pathobiology of Acute Lymphoblastic Leukemia / под ред. R. Hoffman, E.J. Benz, L.E. Silberstein, H.E. Heslop, J.I. Weitz, J. Anastasi. Elsevier, 2013. - С. 935-950

104. Gutierrez A. Pathobiology of Acute Lymphoblastic Leukemia Elsevier Inc., 2013. - С. 935-950

105. Hacken E. Ten Microenvironment interactions and B-cell receptor signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia: Implications for disease pathogenesis and treatment. / E. Ten Hacken, J. A. Burger // Biochim. Biophys. Acta - 2016. - Т. 1863 - № 3- С. 401-13

106. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment / M. Hallek // Am. J. Hematol. - 2017. - Т. 92 - № 9- С. 946-965

107. Hansen M. The role of dendritic cells in cancer. / M. Hansen, M. H. Andersen // Semin. Immunopathol. - 2017. - Т. 39 - № 3- С. 307-316

108. Haroun F. PD-1 signaling and inhibition in AML and MDS. / F. Haroun, S. A. Solola, S. Nassereddine, I. Tabbara // Ann. Hematol. - 2017. - Т. 96 - № 9- С. 14411448

109. Harrison C.J. Detection of prognostically relevant genetic abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: recommendations from the Biology and Diagnosis Committee of the International Berlin-Frankfürt-Münster study group / C. J. Harrison, O. Haas, J. Harbott, A. Biondi, M. Stanulla, J. Trka, S. Izraeli, Biology and Diagnosis Committee of International Berlin-Frankfürt-Münster study group // Br. J. Haematol. - 2010. - Т. 151 - № 2- С. 132-142

110. Hashwah H. Inactivation of CREBBP expands the germinal center B cell compartment, down-regulates MHCII expression and promotes DLBCL growth. / H. Hashwah, C. A. Schmid, S. Kasser, K. Bertram, A. Stelling, M. G. Manz, A. Müller // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2017. - С. 201619555

111. Hazenberg M.D. T-cell receptor excision circle and T-cell dynamics after allogeneic stem cell transplantation are related to clinical events / M. D. Hazenberg, S. A. Otto, et al. // Blood - 2002. - T. 99 - № 9- C. 3449-3453

112. Herranz D. A NOTCH1-driven MYC enhancer promotes T cell development, transformation and acute lymphoblastic leukemia. / D. Herranz, A. Ambesi-Impiombato, T. Palomero, S. A. Schnell, L. Belver, A. A. Wendorff, L. Xu, M. Castillo-Martin, D. Llobet-Navas, C. Cordon-Cardo, E. Clappier, J. Soulier, A. A. Ferrando // Nat. Med. - 2014. - T. 20 - № 10- C. 1130-7

113. Herzel L. Splicing and transcription touch base: co-transcriptional spliceosome assembly and function. / L. Herzel, D. S. M. Ottoz, T. Alpert, K. M. Neugebauer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2017.

114. Hobeika E. Control of B Cell Responsiveness by Isotype and Structural Elements of the Antigen Receptor. / E. Hobeika, P. C. Maity, H. Jumaa // Trends Immunol. -2016. - T. 37 - № 5- C. 310-20

115. Hogquist K.A. T Cell Adolescence: Maturation Events Beyond Positive Selection. / K. A. Hogquist, Y. Xing, F.-C. Hsu, V. S. Shapiro // J. Immunol. - 2015. - T. 195 - № 4- C. 1351-7

116. Hollander N. Altered N-Linked Glycosylation in Follicular Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia: Involvement in Pathogenesis and Potential Therapeutic Targeting. / N. Hollander, J. Haimovich // Front. Immunol. - 2017. - T. 8-C. 912

117. Holler C. Diversity of T-Cell Repertoire Predicts Disease Progression in Chronic Lymphocytic Leukaemia / C. Holler, N. Zaborsky, J. Pinon-Hofbauer // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2011. - T. 11- C. S212-S212

118. Hurt B. Cancer-promoting mechanisms of tumor-associated neutrophils. / B. Hurt, R. Schulick, B. Edil, K. C. El Kasmi, C. Barnett // Am. J. Surg. - 2017.

119. Iaccarino I. lncRNAs and MYC: An Intricate Relationship. / I. Iaccarino // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - T. 18 - № 7- C. 1497

120. Ilcus C. Immune checkpoint blockade: the role of PD-1-PD-L axis in lymphoid malignancies. / C. Ilcus, C. Bagacean, A. Tempescul, C. Popescu, A. Parvu, M. Cenariu, C. Bocsan, M. Zdrenghea // Onco. Targets. Ther. - 2017. - T. 10- C. 23492363

121. Imataki O. Lineage switch from precursor B cell acute lymphoblastic leukemia to acute monocytic leukemia at relapse / O. Imataki, H. Ohnishi, G. Yamaoka, T. Arai, A. Kitanaka, Y. Kubota, Y. Kushida, T. Ishida, T. Tanaka // Int. J. Clin. Oncol. - 2010. -T. 15 - № 1- C. 112-115

122. Inzhevatkin E. V The metabolic changes in tumor-associated macrophages during cancer grow in mice with Ehrlich ascites carcinoma. / E. V Inzhevatkin, A. A. Savchenko // Dokl. Biochem. Biophys. - 2017. - T. 475 - № 1- C. 277-279

123. Jares P. Molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma. / P. Jares, D. Colomer, E. Campo // J. Clin. Invest. - 2012. - T. 122 - № 10- C. 3416-23

124. Jena N. CDK6-mediated repression of CD25 is required for induction and maintenance of Notch1-induced T-cell acute lymphoblastic leukemia. / N. Jena, J. Sheng, J. K. Hu, W. Li, W. Zhou, G. Lee, N. Tsichlis, A. Pathak, N. Brown, A. Deshpande, C. Luo, G. F. Hu, P. W. Hinds, R. A. Van Etten, M. G. Hu // Leukemia -2016. - T. 30 - № 5- C. 1033-43

125. Jitschin R. CLL-cells induce IDOhi CD14+HLA-DRlo myeloid-derived suppressor cells that inhibit T-cell responses and promote TRegs. / R. Jitschin, M. Braun, M. Büttner, K. Dettmer-Wilde, J. Bricks, J. Berger, M. J. Eckart, S. W. Krause, P. J. Oefner, K. Le Blanc, A. Mackensen, D. Mougiakakos // Blood - 2014. - T. 124 - № 5-C. 750-60

126. Kalkat M. MYC Deregulation in Primary Human Cancers. / M. Kalkat, J. De Melo, K. A. Hickman, C. Lourenco, C. Redel, D. Resetca, A. Tamachi, W. B. Tu, L. Z. Penn // Genes (Basel). - 2017. - T. 8 - № 6- C. 151

127. Kalman L. Mutations in genes required for T-cell development: IL7R, CD45, IL2RG, JAK3, RAG1, RAG2, ARTEMIS, and ADA and severe combined immunodeficiency: HuGE review. / L. Kalman, M. Lou Lindegren, L. Kobrynski, R. Vogt, H. Hannon, J. T. Howard, R. Buckley // Genet. Med. - 2010. - T. 6 - № 1- C. 16-26

128. Karimi S. Manipulation of regulatory T cells and antigen-specific cytotoxic T lymphocyte-based tumour immunotherapy. / S. Karimi, S. Chattopadhyay, N. G. Chakraborty // Immunology - 2015. - T. 144 - № 2- C. 186-96

129. Kasar S. Alterations in the mir-15a/16-1 Loci Impairs Its Processing and Augments B-1 Expansion in De Novo Mouse Model of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). / S. Kasar, C. Underbayev, M. Hassan, I. Ilev, H. Degheidy, S. Bauer, G. Marti, C. Lutz, E. Raveche, M. Batish // PLoS One - 2016. - T. 11 - № 3- C. e0149331

130. Keefe J.G. Development of five dual-color, double-fusion fluorescence in situ hybridization assays for the detection of common MLL translocation partners. / J. G. Keefe, W. R. Sukov, R. A. Knudson, L. P. Nguyen, C. Williamson, J. P. Sinnwell, R. P. Ketterling // J. Mol. Diagn. - 2010. - T. 12 - № 4- C. 441-52

131. Keller M.D. Improving transplantation for IL2RG/JAK3 SCID. / M. D. Keller // Blood - 2017. - T. 129 - № 15- C. 2049-2050

132. Khan M.H. Evaluation of the p53 Arg72Pro polymorphism and its association with cancer risk: a HuGE review and meta-analysis. / M. H. Khan, A. Khalil, H. Rashid // Genet. Res. (Camb). - 2015. - T. 97- C. e7

133. Kobitzsch B. Loss-of-function but not dominant-negative intragenic IKZF1 deletions are associated with an adverse prognosis in adult BCR-ABL-negative acute lymphoblastic leukemia. / B. Kobitzsch, N. Gökbuget, S. Schwartz, R. Reinhardt, M.

Brüggemann, A. Viardot, R. Wäsch, M. Starck, E. Thiel, D. Hoelzer, T. Burmeister // Haematologica - 2017. - C. haematol.2016.161273

134. Konagai A. Correlation Between NKG2DL Expression and Antitumor Effect of Protein-bound Polysaccharide-K in Tumor-bearing Mouse Models. / A. Konagai, K. Yoshimura, S. Hazama, N. Yamamoto, K. Aoki, T. Ueno, M. Fujioka, H. Iijima, M. Kato, M. Uchida, T. Wada, M. Inoue, T. Asao, M. Fuse, S. Wada, A. Kuramasu, R. Kamei, S. Takeda, S. Yamamoto, S. Yoshino, M. Oka, H. Nagano // Anticancer Res. -2017. - T. 37 - № 8- C. 4093-4101

135. Konoplev S. CRLF2-Positive B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Adult Patients / S. Konoplev, X. Lu, M. Konopleva, N. Jain, J. Ouyang, M. Goswami, K. G. Roberts, M. Valentine, C. G. Mullighan, C. Bueso-Ramos, P. A. Zweidler-McKay, J. L. Jorgensen, S. A. Wang // Am. J. Clin. Pathol. - 2017. - T. 147 - № 4- C. 357-363

136. Koup R.A. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. / R. A. Koup, D. C. Douek, R. D. McFarland, P. H. Keiser, E. A. Gage, J. M. Massey, B. F. Haynes, M. A. Polis, A. T. Haase, M. B. Feinberg, J. L. Sullivan#, B. D. Jamieson, J. A. Zack, L. J. Picker // Nature - 1998. - T. 396 - № 6712- C. 690-695

137. Krstic J. Metabolic Plasticity of Stem Cells and Macrophages in Cancer. / J. Krstic, D. Trivanovic, A. Jaukovic, J. F. Santibanez, D. Bugarski // Front. Immunol. - 2017. -T. 8- C. 939

138. Kumari A. The Dual Roles of MYC in Genomic Instability and Cancer Chemoresistance. / A. Kumari, W. P. Folk, D. Sakamuro // Genes (Basel). - 2017. - T. 8 - № 6- c.158

139. Lad D. Regulatory T-cells drive immune dysfunction in CLL. / D. Lad, R. Hoeppli, Q. Huang, R. Garcia, L. Xu, C. Toze, R. Broady, M. Levings // Leuk. Lymphoma -2017. - C. 1-4

140. Laumont C.M. Exploiting non-canonical translation to identify new targets for T cell-based cancer immunotherapy. / C. M. Laumont, C. Perreault // Cell. Mol. Life Sci. - 2017.

141. Lee M. Cytokine Signaling in Tumor Progression. / M. Lee, I. Rhee // Immune Netw. - 2017. - T. 17 - № 4- C. 214-227

142. Lin S. The full transforming capacity of MLL-Af4 is interlinked with lymphoid lineage commitment / S. Lin, R. T. Luo, M. Shrestha, M. J. Thirman, J. C. Mulloy // Blood - 2017. - T. 130 - № 7- C. 903-907

143. Lingman Framme J. Retrospective analysis of TREC based newborn screening results and clinical phenotypes in infants with the 22q11 deletion syndrome / J. Lingman Framme, S. Borte, U. Von Döbeln, L. Hammarström, S. Oskarsdottir // J. Clin. Immunol. - 2014. - T. 34 - № 4- C. 514-519

144. Lo B. Lessons from CTLA-4 deficiency and checkpoint inhibition. / B. Lo, U. M. Abdel-Motal // Curr. Opin. Immunol. - 2017. - T. 49- C. 14-19

145. Loghavi S. B-Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoblastic Lymphoma / S. Loghavi, J. L. Kutok, J. L. Jorgensen // Am. J. Clin. Pathol. - 2015. - T. 144 - № 3- C. 393-410

146. Long M. Ibrutinib treatment improves T cell number and function in CLL patients. / M. Long, K. Beckwith, P. Do, B. L. Mundy, A. Gordon, A. M. Lehman, K. J. Maddocks, C. Cheney, J. A. Jones, J. M. Flynn, L. A. Andritsos, F. Awan, J. A. Fraietta, C. H. June, M. V Maus, J. A. Woyach, M. A. Caligiuri, A. J. Johnson, N. Muthusamy, J. C. Byrd // J. Clin. Invest. - 2017. - T. 127 - № 8- C. 3052-3064

147. Lu R. Epigenetic Perturbations by Arg882-Mutated DNMT3A Potentiate Aberrant Stem Cell Gene-Expression Program and Acute Leukemia Development. / R. Lu, P. Wang, T. Parton, Y. Zhou, K. Chrysovergis, S. Rockowitz, W.-Y. Chen, O. Abdel-Wahab, P. A. Wade, D. Zheng, G. G. Wang // Cancer Cell - 2016. - T. 30 - № 1- C. 92-107

148. Luk A.D.W. Family History of Early Infant Death Correlates with Earlier Age at Diagnosis But Not Shorter Time to Diagnosis for Severe Combined Immunodeficiency. / A. D. W. Luk, P. P. Lee, H. Mao, K.-W. Chan, X. Y. Chen, T.-X. Chen, J. X. He, N. Kechout, D. Suri, Y. B. Tao, Y. Bin Xu, L. P. Jiang, W. K. Liew, O. Jirapongsananuruk, T. Daengsuwan, A. Gupta, S. Singh, A. Rawat, A. H. Abdul Latiff, A. C. W. Lee, L. P. Shek, T. V. A. Nguyen, T. J. Chin, Y. H. Chien, Z. A. Latiff, T. M. H. Le, N. N. Q. Le,

B. W. Lee, Q. Li, D. Raj, M.-R. Barbouche, M.-K. Thong, M. C. D. Ang, X. C. Wang,

C. G. Xu, H. G. Yu, H.-H. Yu, T. L. Lee, F. Y. S. Yau, W. H.-S. Wong, W. Tu, W. Yang, P. C. Y. Chong, M. H. K. Ho, Y. L. Lau // Front. Immunol. - 2017. - Т. 8- С. 808

149. Lundgren S. The clinical importance of tumour-infiltrating macrophages and dendritic cells in periampullary adenocarcinoma differs by morphological subtype / S. Lundgren, E. Karnevi, J. Elebro, B. Nodin, M. C. I. Karlsson, J. Eberhard, K. Leandersson, K. Jirström // J. Transl. Med. - 2017. - Т. 15 - № 1- С. 152

150. Mackall C.L. Age, Thymopoiesis, and CD4+ T-Lymphocyte Regeneration after Intensive Chemotherapy / C. L. Mackall, T. A. Fleisher, M. R. Brown, M. P. Andrich, C. C. Chen, I. M. Feuerstein, M. E. Horowitz, I. T. Magrath, A. T. Shad, S. M. Steinberg, L. H. Wexler, R. E. Gress // N. Engl. J. Med. - 1995. - Т. 332 - № 3- С. 143-149

151. Mackall C.L. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy. / C. L. Mackall, T. A. Fleisher, M. R. Brown, M. P. Andrich, C. C. Chen, I. M. Feuerstein, I. T. Magrath, L. H. Wexler, D. S. Dimitrov, R. E. Gress // Blood - 1997. - Т. 89 - № 10- С. 3700-7

152. Male D. Immunological Tolerance / под ред. D. Male, J. Brostoff, D.B. Roth, I.M. Roitt. Elsevier Ltd., 2013. Вып. 8 - С. 307-311

153. Matutes E. Morphological and immunophenotypic features of chronic lymphocytic leukemia. / E. Matutes, A. Polliack // Rev. Clin. Exp. Hematol. - 2000. - T. 4 - № 1-C. 22-47

154. Meirow Y. Immune biomarkers for chronic inflammation related complications in non-cancerous and cancerous diseases. / Y. Meirow, M. Baniyash // Cancer Immunol. Immunother. - 2017. - T. 66 - № 8- C. 1089-1101

155. Mensen A. Bone marrow T-cell infiltration during acute GVHD is associated with delayed B-cell recovery and function after HSCT. / A. Mensen, K. Jöhrens, I. Anagnostopoulos, S. Demski, M. Oey, A. Stroux, P. Hemmati, J. Westermann, O. Blau, F. Wittenbecher, K. Movassaghi, M. Szyska, S. Thomas, B. Dörken, C. Scheibenbogen, R. Arnold, I.-K. Na // Blood - 2014. - T. 124 - № 6- C. 963-72

156. Miedema F. Increased cell division but not thymic dysfunction rapidly affects the T-cell receptor excision circle content of the naive T cell population in HIV-1 infection. / F. Miedema, M. D. Hazenberg, S. A. Otto, J. W. T. C. Stuart, M. C. M. Verschuren, J. C. C. Borleffs, C. A. B. Boucher, R. A. Coutinho, J. M. A. Lange, T. F. R. de Wit, A. Tsegaye, J. J. M. van Dongen, D. Hamann, R. J. de Boer // Nat. Med. - 2000. - T. 6 -№ 9- C. 1036-1042

157. Miller D.R. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL). / D. R. Miller, S. Leikin, V. Albo, H. Sather, D. Hammond // Br. J. Haematol. - 1981. - T. 48 - № 2- C. 199-206

158. Milne T.A. Mouse models of MLL leukemia: recapitulating the human disease / T. A. Milne // Blood - 2017. - T. 129 - № 16- C. 2217-2223

159. Miteva L.D. Upregulation of Treg-Related Genes in Addition with IL6 Showed the Significant Role for the Distant Metastasis in Colorectal Cancer. / L. D. Miteva, N. S. Stanilov, G. M. Cirovski, S. A. Stanilova // Cancer Microenviron. - 2017.

160. Monma F. Molecular and phenotypic analysis of Philadelphia chromosome-positive bilineage leukemia: possibility of a lineage switch from T-lymphoid leukemic

progenitor to myeloid cells / F. Monma, K. Nishii, S. Ezuki, T. Miyazaki, S. Yamamori, E. Usui, Y. Sugimoto, F. Lorenzo V, N. Katayama, H. Shiku // Cancer Genet. Cytogenet. - 2006. - T. 164 - № 2- C. 118-121

161. Moorman A. V. New and emerging prognostic and predictive genetic biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A. V. Moorman // Haematologica -2016. - T. 101 - № 4- C. 407-416

162. Mouchemore K.A. Neutrophils, G-CSF and their contribution to breast cancer metastasis. / K. A. Mouchemore, R. L. Anderson, J. A. Hamilton // FEBS J. - 2017.

163. Mpakou V.E. Quantitative and qualitative analysis of regulatory T cells in B cell chronic lymphocytic leukemia. / V. E. Mpakou, H.-D. Ioannidou, E. Konsta, M. Vikentiou, A. Spathis, F. Kontsioti, C. K. Kontos, A. D. Velentzas, S. Papageorgiou, D. Vasilatou, K. Gkontopoulos, I. Glezou, G. Stavroulaki, E. Mpazani, S. Kokkori, E. Kyriakou, P. Karakitsos, G. Dimitriadis, V. Pappa // Leuk. Res. - 2017. - T. 60- C. 7481

164. Munn D.H. IDO, PTEN-expressing Tregs and control of antigen-presentation in the murine tumor microenvironment. / D. H. Munn, M. D. Sharma, T. S. Johnson, P. Rodriguez // Cancer Immunol. Immunother. - 2017. - T. 66 - № 8- C. 1049-1058

165. Nair I. Bilineage T-lymphoblastic/myeloid extramedullary blast crisis in chronic myelogenous leukemia / I. Nair, M. Feroze, K. Aravindan // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2016. - T. 59 - № 1- C. 107-109

166. Nakatani K. Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transplantation. / K. Nakatani, K. Imai, M. Shigeno, H. Sato, M. Tezuka, T. Okawa, N. Mitsuiki, T. Isoda, D. Tomizawa, M. Takagi, M. Nagasawa, M. Kajiwara, M. Yamamoto, A. Arai, O. Miura, C. Kamae, N. Nakagawa, K. Honma, S. Nonoyama, S. Mizutani, T. Morio // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - № 9-C.1155-61

167. Nakayama Y. Antiproliferative Fate of the Tetraploid Formed after Mitotic Slippage and Its Promotion; A Novel Target for Cancer Therapy Based on Microtubule Poisons / Y. Nakayama, T. Inoue // Molecules - 2016. - T. 21 - № 5- C. 663

168. Ni X. Trend in the incidence and geographic variations of acute lymphoblastic leukemia in Shanghai, China from 2002 to 2006. / X. Ni, Z.-X. Shen, F.-Y. Chen, H. Liang, F.-J. Lu, J. Chen, C. Wang, J.-B. Shao, J. Hou, S.-H. Zou, J.-M. Wang // Chin. Med. J. (Engl). - 2011. - T. 124 - № 16- C. 2406-10

169. Nitta T. Thymic stromal cell subsets for T cell development. / T. Nitta, H. Suzuki // Cell. Mol. Life Sci. - 2016. - T. 73 - № 5- C. 1021-37

170. Nolz J.C. Naive, effector and memory CD8 T-cell trafficking: parallels and distinctions. / J. C. Nolz, G. R. Starbeck-Miller, J. T. Harty // Immunotherapy - 2011. -T. 3 - № 10- C. 1223-33

171. Notarangelo L.D. Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications. / L. D. Notarangelo, M.-S. Kim, J. E. Walter, Y. N. Lee // Nat. Rev. Immunol. - 2016. -T. 16 - № 4- C. 234-46

172. O'Neil J. Mechanisms of transcription factor deregulation in lymphoid cell transformation. / J. O'Neil, A. T. Look // Oncogene - 2007. - T. 26 - № 47- C. 683849

173. Organista-Nava J. Regulation of the miRNA expression by TEL/AML1, BCR/ABL, MLL/AF4 and TCF3/PBX1 oncoproteins in acute lymphoblastic leukemia (Review) / J. Organista-Nava, Y. Gómez-Gómez, B. Illades-Aguiar, M. A. Leyva-Vázquez // Oncol. Rep. - 2016. - T. 36 - № 3- C. 1226-1232

174. Ou Z. The Genomic Landscape of PAX5, IKZF1, and CDKN2A/B Alterations in B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. / Z. Ou, M. Sherer, J. Casey, H. A. Bakos, K. Vitullo, J. Hu, E. Friehling, S. M. Gollin, U. Surti, S. A. Yatsenko // Cytogenet. Genome Res. - 2016. - T. 150 - № 3-4- C. 242-252

175. Ouillette P. Integrated Genomic Profiling of Chronic Lymphocytic Leukemia Identifies Subtypes of Deletion 13q14 / P. Ouillette, H. Erba, L. Kujawski, M. Kaminski, K. Shedden, S. N. Malek // Cancer Res. - 2008. - T. 68 - № 4- C. 10121021

176. Pagnano K.B.B. Influence of BCR-ABL Transcript Type on Outcome in Patients With Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia Treated With Imatinib. / K. B. B. Pagnano, E. C. Miranda, M. T. Delamain, G. O. Duarte, E. V. de Paula, I. Lorand-Metze, C. A. de Souza // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. - 2017.

177. Palma M. T cells in chronic lymphocytic leukemia display dysregulated expression of immune checkpoints and activation markers. / M. Palma, G. Gentilcore, K. Heimersson, F. Mozaffari, B. Näsman-Glaser, E. Young, R. Rosenquist, L. Hansson, A. Österborg, H. Mellstedt // Haematologica - 2017. - T. 102 - № 3- C. 562-572

178. Pandey M.K. Regulation of cell signaling pathways by dietary agents for cancer prevention and treatment. / M. K. Pandey, S. C. Gupta, A. Nabavizadeh, B. B. Aggarwal // Semin. Cancer Biol. - 2017.

179. Papayannidis C. A Phase 1 study of the novel gamma-secretase inhibitor PF-03084014 in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. / C. Papayannidis, D. J. DeAngelo, W. Stock, B. Huang, M. N. Shaik, R. Cesari, X. Zheng, J. M. Reynolds, P. A. English, M. Ozeck, J. C. Aster, F. Kuo, D. Huang, P. D. Lira, K. R. McLachlan, K. A. Kern, G. Garcia-Manero, G. Martinelli // Blood Cancer J. - 2015. - T. 5 - № 9- C. e350

180. Parikh S.A. Prognostic factors and risk stratification in chronic lymphocytic leukemia / S. A. Parikh, T. D. Shanafelt // Semin. Oncol. - 2016. - T. 43 - № 2- C. 233-240

181. Park G. Bin ASK1/JNK-mediated TAp63 activation controls the cell survival signal of baicalein-treated EBV-transformed B cells / G. Bin Park, Y. S. Kim, H.-K. Lee, J. W. Yang, D. Kim, D. Y. Hur // Mol. Cell. Biochem. - 2016. - T. 412 - № 1-2-C.247-258

182. Parker H. The mutational signature of chronic lymphocytic leukemia. / H. Parker, J. C. Strefford // Biochem. J. - 2016. - T. 473 - № 21- C. 3725-3740

183. Passtoors W.M. IL7R gene expression network associates with human healthy ageing. / W. M. Passtoors, E. B. van den Akker, J. Deelen, A. B. Maier, R. van der Breggen, R. Jansen, S. Trompet, D. van Heemst, E. Derhovanessian, G. Pawelec, G.-J.

B. van Ommen, P. E. Slagboom, M. Beekman // Immun. Ageing - 2015. - T. 12 - № 1-

C. 21

184. Paul U. Advanced patient age at diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma is associated with molecular characteristics including ABC-subtype and high expression of MYC. / U. Paul, J. Richter, C. Stuhlmann-Laiesz, M. Kreuz, I. Nagel, H. Horn, A. M. Staiger, S. M. Aukema, M. Hummel, G. Ott, R. Spang, A. Rosenwald, A. C. Feller, S. Cogliatti, H. Stein, M.-L. Hansmann, P. Moller, M. Szczepanowski, B. Burkhardt, M. Pfreundschuh, N. Schmitz, M. Loeffler, L. Trümper, R. Siebert, W. Klapper // Leuk. Lymphoma - 2017. - C. 1-9

185. Pepper C.J. T-cells in CLL: victims or villains? / C. J. Pepper // Leuk. Res. - 2009.

- T. 33 - № 6- C. 752

186. Peters J.M. Multiparameter flow cytometry in the diagnosis and management of acute leukemia. / J. M. Peters, M. Q. Ansari // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2011. - T. 135

- № 1- C. 44-54

187. Petranyi G.G. The complexity of immune and alloimmune response. / G. G. Petranyi // Transpl. Immunol. - 2002. - T. 10 - № 2-3- C. 91-100

188. Pettersen E.O. Targeting tumour hypoxia to prevent cancer metastasis. From biology, biosensing and technology to drug development: the METOXIA consortium. / E. O. Pettersen, P. Ebbesen, R. G. Gieling, K. J. Williams, L. Dubois, P. Lambin, C. Ward, J. Meehan, I. H. Kunkler, S. P. Langdon, A. H. Ree, K. Flatmark, H. Lyng, M. J. Calzada, L. Del Peso, M. O. Landazuri, A. Görlach, H. Flamm, J. Kieninger, G. Urban, A. Weltin, D. C. Singleton, S. Haider, F. M. Buffa, A. L. Harris, A. Scozzafava, C. T. Supuran, I. Moser, G. Jobst, M. Busk, K. Toustrup, J. Overgaard, J. Alsner, J.

Pouyssegur, J. Chiche, N. Mazure, I. Marchiq, S. Parks, A. Ahmed, M. Ashcroft, S. Pastorekova, Y. Cao, K. M. Rouschop, B. G. Wouters, M. Koritzinsky, H. Mujcic, D. Cojocari // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2015. - T. 30 - № 5- C. 689-721

189. Podhorecka M. Changes in T-cell subpopulations and cytokine network during early period of ibrutinib therapy in chronic lymphocytic leukemia patients: the significant decrease in T regulatory cells number. / M. Podhorecka, A. Goracy, A. Szymczyk, M. Kowal, B. Ibanez, O. Jankowska-Lecka, A. Macheta, A. Nowaczynska, E. Drab-Urbanek, S. Chocholska, D. Jawniak, M. Hus // Oncotarget - 2017. - T. 8 - № 21- C. 34661-34669

190. Pombo-de-Oliveira M.S. Early-age Acute Leukemia: Revisiting Two Decades of the Brazilian Collaborative Study Group / M. S. Pombo-de-Oliveira, F. G. Andrade, E. G. Carvalho, S. Koifman // Arch. Med. Res. - 2016. - T. 47 - № 8- C. 593-606

191. Porwit A. Acute Leukemias of Ambiguous Origin / A. Porwit, M. C. Bene // Am. J. Clin. Pathol. - 2015. - T. 144 - № 3- C. 361-376

192. Pradeepa M.M. Psip1/Ledgf p75 restrains Hox gene expression by recruiting both trithorax and polycomb group proteins / M. M. Pradeepa, G. R. Grimes, G. C. A. Taylor, H. G. Sutherland, W. A. Bickmore // Nucleic Acids Res. - 2014. - T. 42 - № 14- C. 9021-9032

193. Proudhon C. Long-Range Regulation of V(D)J Recombination. / C. Proudhon, B. Hao, R. Raviram, J. Chaumeil, J. A. Skok // Adv. Immunol. - 2015. - T. 128- C. 12382

194. Pui C.-H. Philadelphia Chromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia. / C.-H. Pui, K. G. Roberts, J. J. Yang, C. G. Mullighan // Clin. Lymphoma. Myeloma Leuk. -2017. - T. 17 - № 8- C. 464-470

195. Putowski M. Prognostic impact of NOTCH1, MYD88, and SF3B1 mutations in Polish patients with chronic lymphocytic leukemia. / M. Putowski, M. Podgorniak, M. Pirog, J. Knap, J. Zaleska, J. Purkot, J. Zawislak, E. Zakrzewska, A. Karczmarczyk, P.

Wlasiuk, E. Subocz, K. Giannopoulos // Polish Arch. Intern. Med. - 2017. - T. 127 - № 4- C. 238-244

196. Qiao Q. The association between TP53 Arg72Pro polymorphism and lung cancer susceptibility: evidence from 30,038 subjects. / Q. Qiao, W. Hu // Lung - 2013. - T. 191 - № 4- C. 369-77

197. Qin Y. The Regulatory Role of IFN-y on the Proliferation and Differentiation of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells. / Y. Qin, C. Zhang // Stem Cell Rev. - 2017.

198. Quiros-Roldan E. Effects of combined antiretroviral therapy on B- and T-cell release from production sites in long-term treated HIV-1+ patients. / E. Quiros-Roldan, F. Serana, M. Chiarini, C. Zanotti, A. Sottini, D. Gotti, C. Torti, L. Caimi, L. Imberti // J. Transl. Med. - 2012. - T. 10 - № 1- C. 94

199. Raa G.D. te Assessment of p53 and ATM functionality in chronic lymphocytic leukemia by multiplex ligation-dependent probe amplification. / G. D. te Raa, P. D. Moerland, A. C. Leeksma, I. A. Derks, H. Yigittop, N. Laddach, M. Loden-van Straaten, V. Navrkalova, M. Trbusek, D. M. Luijks, T. Zenz, A. Skowronska, M. Hoogendoorn, T. Stankovic, M. H. van Oers, E. Eldering, A. P. Kater // Cell Death Dis. - 2015. - T. 6 - № 8- C. e1852

200. Rafei H. Treatment of Del17p and/or aberrant TP53 chronic lymphocytic leukemia in the era of novel therapies. / H. Rafei, M. A. Kharfan-Dabaja // Hematol. Oncol. Stem Cell Ther. - 2017.

201. Rechavi E. Survival of the fetus: fetal B and T cell receptor repertoire development. / E. Rechavi, R. Somech // Semin. Immunopathol. - 2017.

202. Reshmi S.C. Targetable kinase gene fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children's Oncology Group. / S. C. Reshmi, R. C. Harvey, K. G. Roberts, E. Stonerock, A. Smith, H. Jenkins, I.-M. Chen, M. Valentine, Y. Liu, Y. Li, Y. Shao, J. Easton, D. Payne-Turner, Z. Gu, T. H. Tran, J. V Nguyen, M. Devidas, Y. Dai, N. A. Heerema, A. J. Carroll, E. A. Raetz, M. J. Borowitz, B. L. Wood, A. L. Angiolillo, M. J. Burke, W.

L. Salzer, P. A. Zweidler-McKay, K. R. Rabin, W. L. Carroll, J. Zhang, M. L. Loh, C. G. Mullighan, C. L. Willman, J. M. Gastier-Foster, S. P. Hunger // Blood - 2017. - T. 129 - № 25- C. 3352-3361

203. Ribeiro R.M. Determining thymic output quantitatively: using models to interpret experimental T-cell receptor excision circle (TREC) data. / R. M. Ribeiro, A. S. Perelson // Immunol. Rev. - 2007. - T. 216 - № 1- C. 21-34

204. Ribeiro de Almeida C. Dynamic Control of Long-Range Genomic Interactions at the Immunoglobulin k Light-Chain Locus. / C. Ribeiro de Almeida, R. W. Hendriks, R. Stadhouders // Adv. Immunol. - 2015. - T. 128- C. 183-271

205. Richards S. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: Evaluation of a commercial T-cell receptor excision circle-based method in Victorian dried blood spots. / S. Richards, J. Pitt, S. Choo // J. Paediatr. Child Health - 2017.

206. Riedel S.S. MLL1 and DOT1L cooperate with meningioma-1 to induce acute myeloid leukemia / S. S. Riedel, J. N. Haladyna, M. Bezzant, B. Stevens, D. A. Pollyea, A. U. Sinha, S. A. Armstrong, Q. Wei, R. M. Pollock, S. R. Daigle, C. T. Jordan, P. Ernst, T. Neff, K. M. Bernt // J. Clin. Invest. - 2016. - T. 126 - № 4- C. 1438-1450

207. Rimsza L. The clinicopathologic spectrum of mature aggressive B cell lymphomas. / L. Rimsza, S. Pittaluga, S. Dirnhofer, C. Copie-Bergman, L. de Leval, F. Facchetti, S. Pileri, A. Rosenwald, A. Wotherspoon, F. Fend // Virchows Arch. - 2017.

208. Rodríguez-García A. TGF-01 targets Smad, p38 MAPK and PI3K/Akt signaling pathways to induce PFKFB3 gene expression and glycolysis in glioblastoma cells. / A. Rodríguez-García, P. Samsó, P. Fontova, H. Simon-Molas, A. Manzano, E. Castaño, J. L. Rosa, U. Martinez-Outshoorn, F. Ventura, Á. Navarro-Sabaté, R. Bartrons // FEBS J. - 2017.

209. Rossi D. Richter's syndrome: Novel and promising therapeutic alternatives / D. Rossi // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2016. - T. 29 - № 1- C. 30-39

210. Rossi D. Molecular genetics of high-risk chronic lymphocytic leukemia / D. Rossi, G. Gaidano // Expert Rev. Hematol. - 2012. - T. 5 - № 6- C. 593-602

211. Rowley J.D. All patients with the T(11;16)(q23;p13.3) that involves MLL and CBP have treatment-related hematologic disorders. / J. D. Rowley, S. Reshmi, O. Sobulo, T. Musvee, J. Anastasi, S. Raimondi, N. R. Schneider, J. C. Barredo, E. S. Cantu, B. Schlegelberger, F. Behm, N. A. Doggett, J. Borrow, N. Zeleznik-Le // Blood - 1997. - T. 90 - № 2- C. 535-41

212. Rytting M.E. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults / M. E. Rytting, E. J. Jabbour, S. M. O'Brien, H. M. Kantarjian // Cancer - 2017. - T. 123 -№ 13- C. 2398-2403

213. Saavedra D. T Cell Subpopulations in Healthy Elderly and Lung Cancer Patients: Insights from Cuban Studies / D. Saavedra, B. Garcia, A. Lage // Front. Immunol. -2017. - T. 8- C. 146

214. Sanchez-Martin M. The NOTCH1-MYC highway toward T-cell acute lymphoblastic leukemia. / M. Sanchez-Martin, A. Ferrando // Blood - 2017. - T. 129 -№ 9- C. 1124-1133

215. Scheeren F.A. Thymic stromal lymphopoietin induces early human B-cell proliferation and differentiation. / F. A. Scheeren, A. U. van Lent, M. Nagasawa, K. Weijer, H. Spits, N. Legrand, B. Blom // Eur. J. Immunol. - 2010. - T. 40 - № 4- C. 955-65

216. Schernberg A. Neutrophils, a candidate biomarker and target for radiation therapy? / A. Schernberg, P. Blanchard, C. Chargari, E. Deutsch // Acta Oncol. - 2017. - C. 1-9

217. Schjerven H. Genetic analysis of Ikaros target genes and tumor suppressor function in BCR-ABL1(+) pre-B ALL. / H. Schjerven, E. F. Ayongaba, A. Aghajanirefah, J. McLaughlin, D. Cheng, H. Geng, J. R. Boyd, L. M. Eggesbo, I. Lindeman, J. L. Heath, E. Park, O. N. Witte, S. T. Smale, S. Frietze, M. Müschen // J. Exp. Med. - 2017. - T. 214 - № 3- C. 793-814

218. Schmäh J. Molecular characterization of acute lymphoblastic leukemia with high CRLF2 gene expression in childhood. / J. Schmäh, B. Fedders, R. Panzer-Grümayer, S. Fischer, M. Zimmermann, E. Dagdan, S. Bens, D. Schewe, A. Moericke, J. Alten, K. Bleckmann, R. Siebert, M. Schrappe, M. Stanulla, G. Cario // Pediatr. Blood Cancer -2017. - T. 64 - № 10- C. e26539

219. Schmidt J. Mutations of MAP2K1 are frequent in pediatric-type follicular lymphoma and result in ERK pathway activation / J. Schmidt, J. E. Ramis-Zaldivar, F. Nadeu, B. Gonzalez-Farre, A. Navarro, C. Egan, I. A. Montes-Mojarro, T. Marafioti, J. Cabe?adas, J. van der Walt, S. Dojcinov, A. Rosenwald, G. Ott, I. Bonzheim, F. Fend, E. Campo, E. S. Jaffe, I. Salaverria, L. Quintanilla-Martinez // Blood - 2017. - T. 130 -№ 3- C. 323-327

220. Schnaiter A. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. / A. Schnaiter, S. Stilgenbauer // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2013. - T. 27 - № 2- C. 289-301

221. Schreiber R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. / R. D. Schreiber, L. J. Old, M. J. Smyth // Science - 2011. - T. 331 - № 6024- C. 1565-70

222. Schröder C. Evaluation of RAG1 mutations in an adult with combined immunodeficiency and progressive multifocal leukoencephalopathy / C. Schröder, N. T. Baerlecken, U. Pannicke, T. Dörk, T. Witte, R. Jacobs, M. Stoll, K. Schwarz, B. Grimbacher, R. E. Schmidt, F. Atschekzei // Clin. Immunol. - 2017. - T. 179- C. 1-7

223. Schüz J. Environmental Exposure and Risk of Childhood Leukemia: An Overview. / J. Schüz, F. Erdmann // Arch. Med. Res. - 2016. - T. 47 - № 8- C. 607-614

224. Seifert M. Human memory B cells. / M. Seifert, R. Küppers // Leukemia - 2016. -T. 30 - № 12- C. 2283-2292

225. Selb R. CD23 surface density on B cells is associated with IgE levels and determines IgE-facilitated allergen uptake, as well as activation of allergen-specific T

cells. / R. Selb, J. Eckl-Dorna, A. Neunkirchner, K. Schmetterer, K. Marth, J. Gamper, B. Jahn-Schmid, W. F. Pickl, R. Valenta, V. Niederberger // J. Allergy Clin. Immunol. -2017. - T. 139 - № 1- C. 290-299.e4

226. Serana F. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies / F. Serana, M. Chiarini, et al. // J. Transl. Med. - 2013. - T. 11.

227. Serana F. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies. / F. Serana, M. Chiarini, C. Zanotti, A. Sottini, D. Bertoli, A. Bosio, L. Caimi, L. Imberti // J. Transl. Med. - 2013. - T. 11 -№ 1- C. 119

228. Seshadri R. A morphometric classification of acute lymphoblastic leukemia in children. / R. Seshadri, L. R. Jarvis, O. Jamal, J. M. Skinner // Med. Pediatr. Oncol. -1985. - T. 13 - № 4- C. 214-20

229. Sharapova S.O. Recent thymic emigrants, T regulatory cells, and BAFF level in children with X-linked agammaglobulinaemia in association with chronic respiratory disease. / S. O. Sharapova, O. E. Pashchenko, I. E. Guryanova, A. A. Migas, I. V Kondratenko, O. V Aleinikova // Allergol. Immunopathol. (Madr). - 2017.

230. Shen X. Binding of B-cell maturation antigen to B-cell activating factor induces survival of multiple myeloma cells by activating Akt and JNK signaling pathways / X. Shen, Y. Guo, J. Qi, W. Shi, X. Wu, S. Ju // Cell Biochem. Funct. - 2016. - T. 34 - № 2- C. 104-110

231. Shi Y. The Spliceosome: A Protein-Directed Metalloribozyme. / Y. Shi // J. Mol. Biol. - 2017. - T. 429 - № 17- C. 2640-2653

232. Short N.J. Minimal Residual Disease in Acute Lymphoblastic Leukemia: How to Recognize and Treat It / N. J. Short, E. Jabbour // Curr. Oncol. Rep. - 2017. - T. 19 -№ 1- C. 6

233. Shukla A. Sprouty 2: a novel attenuator of B-cell receptor and MAPK-Erk signaling in CLL / A. Shukla, K. Rai, V. Shukla, N. K. Chaturvedi, R. G. Bociek, S. J. Pirruccello, H. Band, R. Lu, S. S. Joshi // Blood - 2016. - T. 127 - № 19- C. 23102321

234. Shultz L.D. Human cancer growth and therapy in immunodeficient mouse models. / L. D. Shultz, N. Goodwin, F. Ishikawa, V. Hosur, B. L. Lyons, D. L. Greiner // Cold Spring Harb. Protoc. - 2014. - T. 2014 - № 7- C. 694-708

235. Sierro S. The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications. / S. Sierro, P. Romero, D. E. Speiser // Expert Opin. Ther. Targets - 2011. - T. 15 - № 1-C.91-101

236. Simchoni N. TLR7- and TLR9-responsive human B cells share phenotypic and genetic characteristics. / N. Simchoni, C. Cunningham-Rundles // J. Immunol. - 2015. -T. 194 - № 7- C. 3035-44

237. Skalska-Sadowska J. Translocation t(8;14)(q24;q11) with concurrent PTEN alterations and deletions of STIL/TAL1 and CDKN2A/B in a pediatric case of acute T-lymphoblastic leukemia: A genetic profile associated with adverse prognosis. / J. Skalska-Sadowska, M. Dawidowska, B. Szarzynska-Zawadzka, M. Jarmuz-Szymczak, J. Czerwinska-Rybak, L. Machowska, K. Derwich // Pediatr. Blood Cancer - 2017. - T. 64 - № 4- C. e26266

238. Snell L.M. Type I Interferon in Chronic Virus Infection and Cancer. / L. M. Snell, T. L. McGaha, D. G. Brooks // Trends Immunol. - 2017. - T. 38 - № 8- C. 542-557

239. Somech R. Newborn screening for severe T and B cell immunodeficiency in Israel: a pilot study. / R. Somech, A. Lev, A. J. Simon, D. Korn, B. Z. Garty, N. Amariglio, G. Rechavi, S. Almashanu, J. Zlotogora, A. Etzioni // Isr. Med. Assoc. J. - 2013. - T. 15 -№ 8- C. 404-9

240. Somensi N. Extracellular HSP70 Activates ERK1/2, NF-kB and Pro-Inflammatory Gene Transcription Through Binding with RAGE in A549 Human Lung Cancer Cells. /

N. Somensi, P. O. Brum, V. de Miranda Ramos, J. Gasparotto, A. Zanotto-Filho, D. C. Rostirolla, M. da Silva Morrone, J. C. F. Moreira, D. Pens Gelain // Cell. Physiol. Biochem. - 2017. - T. 42 - № 6- C. 2507-2522

241. Sood A.K. Macrophages facilitate resistance to anti-VEGF therapy by altered VEGFR expression. / A. K. Sood, H. J. Dalton, S. Pradeep, M. McGuire, Y. Hailemichael, S. Ma, Y. Lyons, G. N. Armaiz-Pena, R. A. Previs, J. M. Hansen, R. Rupaimoole, V. Gonzalez-Villasana, M. S. Cho, S. Wu, L. S. Mangala, N. B. Jennings, W. Hu, R. R. Langley, H. Mu, M. Andreeff, M. Bar-Eli, W. W. Overwijk, P. T. Ram, G. Lopez-Berestein, R. L. Coleman // Clin. Cancer Res. - 2017. - C. clincanres.0647.2017

242. Sottini A. Simultaneous quantification of T-cell receptor excision circles (TRECs) and K-deleting recombination excision circles (KRECs) by real-time PCR. / A. Sottini, F. Serana, D. Bertoli, M. Chiarini, M. Valotti, M. Vaglio Tessitore, L. Imberti // J. Vis. Exp. - 2014. - № 94.

243. Starr S.P. Immunology Update: Primary Immunodeficiency Diseases. / S. P. Starr // FP Essent. - 2016. - T. 450- C. 35-53

244. Stilgenbauer S. Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. / S. Stilgenbauer, A. Schnaiter, P. Paschka, T. Zenz, M. Rossi, K. Döhner, A. Bühler, S. Böttcher, M. Ritgen, M. Kneba, D. Winkler, E. Tausch, P. Hoth, J. Edelmann, D. Mertens, L. Bullinger, M. Bergmann, S. Kless, S. Mack, U. Jäger, N. Patten, L. Wu, M. K. Wenger, G. Fingerle-Rowson, P. Lichter, M. Cazzola, C. M. Wendtner, A. M. Fink, K. Fischer, R. Busch, M. Hallek, H. Döhner // Blood - 2014. - T. 123 - № 21- C. 3247-54

245. Talib W.H. Regressions of Breast Carcinoma Syngraft Following Treatment with Piperine in Combination with Thymoquinone. / W. H. Talib // Sci. Pharm. - 2017. - T. 85 - № 3- C. 27

246. Taylor J. Diagnosis and classification of hematologic malignancies on the basis of genetics. / J. Taylor, W. Xiao, O. Abdel-Wahab // Blood - 2017. - T. 130 - № 4- C. 410-423

247. Tees M.T. Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: two faces of the same disease. / M. T. Tees, I. W. Flinn // Expert Rev. Hematol. - 2017. - T. 10 - № 2- C. 137-146

248. Teng G. Regulation and Evolution of the RAG Recombinase. / G. Teng, D. G. Schatz // Adv. Immunol. - 2015. - T. 128- C. 1-39

249. Thrasher A.J. Evolving Gene Therapy in Primary Immunodeficiency. / A. J. Thrasher, D. A. Williams // Mol. Ther. - 2017. - T. 25 - № 5- C. 1132-1141

250. Tilburg C.M. van Immune reconstitution in children following chemotherapy for haematological malignancies: a long-term follow-up. / C. M. van Tilburg, R. van Gent, M. B. Bierings, S. A. Otto, E. A. M. Sanders, E. E. Nibbelke, J. F. Gaiser, P. L. Janssens-Korpela, T. F. W. Wolfs, A. C. Bloem, J. A. M. Borghans, K. Tesselaar // Br. J. Haematol. - 2011. - T. 152 - № 2- C. 201-10

251. Tilburg C.M. van Reduced versus intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: impact on lymphocyte compartment composition. / C. M. van Tilburg, V. H. J. van der Velden, E. A. M. Sanders, T. F. W. Wolfs, J. F. Gaiser, V. de Haas, R. Pieters, A. C. Bloem, M. B. Bierings // Leuk. Res. - 2011. - T. 35 - № 4- C. 484-91

252. Ubelhart R. Assembly and Function of the Precursor B-Cell Receptor. / R. Ubelhart, M. Werner, H. Jumaa // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2016. - T. 393- C. 3-25

253. Uemura S. Refractory double-hit lymphoma/leukemia in childhood mimicking B-precursor acute lymphoblastic leukemia at initial presentation. / S. Uemura, D. Hasegawa, T. Yokoi, N. Nino, T. Tahara, A. Tamura, A. Saito, A. Kozaki, K. Kishimoto, T. Ishida, K. Kawasaki, N. Yamamoto, T. Mori, N. Nishimura, Y. Kosaka // Rinsho. Ketsueki. - 2017. - T. 58 - № 2- c.143-149

254. Uzunel M. T-cell receptor excision circle levels after allogeneic stem cell transplantation are predictive of relapse in patients with acute myeloid leukemia and

myelodysplastic syndrome. / M. Uzunel, D. Sairafi, M. Remberger, J. Mattsson, M. Uhlin // Stem Cells Dev. - 2014. - T. 23 - № 14- C. 1559-67

255. Valotti M. Long-lasting production of new T and B cells and T-cell repertoire diversity in patients with primary immunodeficiency who had undergone stem cell transplantation: a single-centre experience. / M. Valotti, A. Sottini, A. Lanfranchi, F. Bolda, F. Serana, D. Bertoli, V. Giustini, M. V. Tessitore, L. Caimi, L. Imberti // J. Immunol. Res. - 2014. - T. 2014- C. 240453

256. Vangapandu H. V The Stromal Microenvironment Modulates Mitochondrial Oxidative Phosphorylation in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. / H. V Vangapandu, M. L. Ayres, C. A. Bristow, W. G. Wierda, M. J. Keating, K. Balakrishnan, C. M. Stellrecht, V. Gandhi // Neoplasia - 2017. - T. 19 - № 10- C. 762771

257. Verschuren M.C. Preferential rearrangements of the T cell receptor-delta-deleting elements in human T cells. / M. C. Verschuren, I. L. Wolvers-Tettero, T. M. Breit, J. Noordzij, E. R. van Wering, J. J. van Dongen // J. Immunol. - 1997. - T. 158 - № 3- C. 1208-16

258. Vidal-Folch N. A Droplet Digital PCR Method for Severe Combined Immunodeficiency Newborn Screening. / N. Vidal-Folch, D. Milosevic, R. Majumdar, D. Gavrilov, D. Matern, K. Raymond, P. Rinaldo, S. Tortorelli, R. S. Abraham, D. Oglesbee // J. Mol. Diagn. - 2017. - T. 19 - № 5- C. 755-765

259. Waldowska M. A brief review of clinical trials involving manipulation of invariant NKT cells as a promising approach in future cancer therapies. / M. Waldowska, A. Bojarska-Junak, J. Rolinski // Cent. J. Immunol. - 2017. - T. 42 - № 2- C. 181-195

260. Wang C.-Y. aß T-cell receptor bias in disease and therapy (Review). / C.-Y. Wang, P.-F. Yu, X.-B. He, Y.-X. Fang, W.-Y. Cheng, Z.-Z. Jing // Int. J. Oncol. - 2016. - T. 48 - № 6- C. 2247-56

261. Wang H.C. [Structure, function and evolution of immunoglobulin gene superfamily]. / H. C. Wang // Sheng Li Ke Xue Jin Zhan - 1991. - T. 22 - № 3- C. 225-30

262. Wang M. CXCL12 suppresses cisplatin-induced apoptosis through activation of JAK2/STAT3 signaling in human non-small-cell lung cancer cells. / M. Wang, T. Lin, Y. Wang, S. Gao, Z. Yang, X. Hong, G. Chen // Onco. Targets. Ther. - 2017. - T. 10-C.3215-3224

263. Watson C.T. The immunoglobulin heavy chain locus: genetic variation, missing data, and implications for human disease. / C. T. Watson, F. Breden // Genes Immun. -2012. - T. 13 - № 5- C. 363-73

264. Wei R.-J. Andrographolide sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis. / R.-J. Wei, X.-S. Zhang, D.-L. He // Asian J. Androl. - 2017.

265. Wenbo L. Uncovering the underlying mechanism of cancer tumorigenesis and development under an immune microenvironment from global quantification of the landscape / L. Wenbo, J. Wang // J. R. Soc. Interface - 2017. - T. 14 - № 131- C. 20170105

266. Wering E.R. van Regenerating normal B-cell precursors during and after treatment of acute lymphoblastic leukaemia: implications for monitoring of minimal residual disease. / E. R. van Wering, B. E. van der Linden-Schrever, T. Szczepanski, M. J. Willemse, E. A. Baars, H. M. van Wijngaarde-Schmitz, W. A. Kamps, J. J. van Dongen // Br. J. Haematol. - 2000. - T. 110 - № 1- C. 139-46

267. Wiegering V. Impaired B-cell reconstitution in children after chemotherapy for standard or medium risk acute precursor B-lymphoblastic leukemia / V. Wiegering, J. Frank, S. Freudenberg, H. Morbach, P. G. Schlegel, M. Eyrich, B. Winkler // Leuk. Lymphoma - 2014. - T. 55 - № 4- C. 870-875

268. Winkler D. Protein expression analysis of chromosome 12 candidate genes in chronic lymphocytic leukemia (CLL). / D. Winkler, C. Schneider, A. Kröber, L.

Pasqualucci, P. Lichter, H. Döhner, S. Stilgenbauer // Leukemia - 2005. - T. 19 - № 7-C. 1211-5

269. Wu B. MED12 mutations and NOTCH signalling in chronic lymphocytic leukaemia. / B. Wu, M. Slabicki, L. Sellner, S. Dietrich, X. Liu, A. Jethwa, J. Hüllein, T. Walther, L. Wagner, Z. Huang, M. Zapatka, T. Zenz // Br. J. Haematol. - 2017.

270. Xu J. MLL1 and MLL1 fusion proteins have distinct functions in regulating leukemic transcription program / J. Xu, L. Li, J. Xiong, A. denDekker, A. Ye, H. Karatas, L. Liu, H. Wang, Z. S. Qin, S. Wang, Y. Dou // Cell Discov. - 2016. - T. 2- C. 16008

271. Xu L. Inhibition of IL-6-JAK/Stat3 signaling in castration-resistant prostate cancer cells enhances the NK cell mediated cytotoxicity via alteration of PD-L1/NKG2D ligand levels. / L. Xu, X. Chen, M. Shen, D.-R. Yang, L. Fang, G. Weng, Y. Tsai, P. C. Keng, Y. Chen, S. O. Lee // Mol. Oncol. - 2017.

272. Yaari G. Practical guidelines for B-cell receptor repertoire sequencing analysis. / G. Yaari, S. H. Kleinstein // Genome Med. - 2015. - T. 7 - № 1- C. 121

273. Yeh C.-H. Oncogenic mutations in the FBXW7 gene of adult T-cell leukemia patients. / C.-H. Yeh, M. Bellon, J. Pancewicz-Wojtkiewicz, C. Nicot // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2016. - T. 113 - № 24- C. 6731-6

274. Yi S. The prognostic significance of 13q deletions of different sizes in patients with B-cell chronic lymphoproliferative disorders: a retrospective study. / S. Yi, H. Li, Z. Li, W. Xiong, H. Liu, W. Liu, R. Lv, Z. Yu, D. Zou, Y. Xu, G. An, L. Qiu // Int. J. Hematol. - 2017. - T. 106 - № 3- C. 418-425

275. Yoshizaki A. B cell abnormalities and therapeutic strategies in systemic sclerosis. / A. Yoshizaki // Nihon Rinsho Meneki. Gakkai Kaishi - 2016. - T. 39 - № 3- C. 197206

276. Yuan T. Regulation of PI3K signaling in T-cell acute lymphoblastic leukemia: a novel PTEN/Ikaros/miR-26b mechanism reveals a critical targetable role for PIK3CD. /

T. Yuan, Y. Yang, J. Chen, W. Li, W. Li, Q. Zhang, Y. Mi, R. S. Goswami, J. Q. You, D. Lin, M. D. Qian, S. Calin, Y. Liang, R. N. Miranda, G. A. Calin, X. Zhou, L. Ma, P. A. Zweidler-McKay, B. Liu, A. P. Weng, L. J. Medeiros, Y. Zhang, M. J. You // Leukemia - 2017.

277. Yuzugullu H. NTRK2 activation cooperates with PTEN deficiency in T-ALL through activation of both the PI3K-AKT and JAK-STAT3 pathways. / H. Yuzugullu, T. Von, L. M. Thorpe, S. R. Walker, T. M. Roberts, D. A. Frank, J. J. Zhao // Cell Discov. - 2016. - T. 2- C. 16030

278. Zarin P. Gamma delta T-cell differentiation and effector function programming, TCR signal strength, when and how much? / P. Zarin, E. L. Y. Chen, T. S. H. In, M. K. Anderson, J. C. Zuniga-Pflücker // Cell. Immunol. - 2015. - T. 296 - № 1- C. 70-5

279. Zelm M.C. van PID comes full circle: Applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders / M. C. van Zelm, M. van der Burg, A. W. Langerak, J. J. M. van Dongen // Front. Immunol. - 2011. - T. 2 - № MAY.

280. Zelm M.C. van Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. / M. C. van Zelm, T. Szczepanski, M. van der Burg, J. J. M. van Dongen // J. Exp. Med. - 2007. - T. 204 -№ 3- C. 645-55

281. Zhang L. Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-1-infected individuals before and after effective therapy. / L. Zhang, S. R. Lewin, M. Markowitz, H. H. Lin, E. Skulsky, R. Karanicolas, Y. He, X. Jin, S. Tuttleton, M. Vesanen, H. Spiegel, R. Kost, J. van Lunzen, H. J. Stellbrink, S. Wolinsky, W. Borkowsky, P. Palumbo, L. G. Kostrikis, D. D. Ho // J. Exp. Med. - 1999. - T. 190 - № 5- C. 725-32

282. Zhang X. Somatic mutations of calreticulin in patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms-unclassifiable. / X. Zhang, J. Pan // Ann. Hematol. - 2017.

283. Zhao L. Association of p53 Arg72Pro Polymorphism with Esophageal Cancer: A Meta-Analysis Based on 14 Case-Control Studies / L. Zhao, X. Zhao, X. Wu, W. Tang // Genet. Test. Mol. Biomarkers - 2013. - T. 17 - № 10- C. 721-726

284. Zhao Y. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation combined with imatinib has comparable event-free survival and overall survival to long-term imatinib treatment in young patients with chronic myeloid leukemia. / Y. Zhao, J. Wang, Y. Luo, J. Shi, W. Zheng, Y. Tan, Z. Cai, H. Huang // Ann. Hematol. - 2017. -T. 96 - № 8- C. 1353-1360

285. Ziemin-van der Poel S. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias. / S. Ziemin-van der Poel, N. R. McCabe, H. J. Gill, R. Espinosa, Y. Patel, A. Harden, P. Rubinelli, S. D. Smith, M. M. LeBeau, J. D. Rowley // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1991. - T. 88 - № 23- C. 10735-9

286. Zou J.-M. IL-35 induces N2 phenotype of neutrophils to promote tumor growth. / J.-M. Zou, J. Qin, Y.-C. Li, Y. Wang, D. Li, Y. Shu, C. Luo, S.-S. Wang, G. Chi, F. Guo, G.-M. Zhang, Z.-H. Feng // Oncotarget - 2017. - T. 8 - № 20- C. 33501-33514

287. Zubakov D. Human age estimation from blood using mRNA, DNA methylation, DNA rearrangement, and telomere length. / D. Zubakov, F. Liu, I. Kokmeijer, Y. Choi, J. B. J. van Meurs, W. F. J. van IJcken, A. G. Uitterlinden, A. Hofman, L. Broer, C. M. van Duijn, J. Lewin, M. Kayser // Forensic Sci. Int. Genet. - 2016. - T. 24- C. 33-43

288. Zubakov D. Estimating human age from T-cell DNA rearrangements. / D. Zubakov, F. Liu, M. C. van Zelm, J. Vermeulen, B. A. Oostra, C. M. van Duijn, G. J. Driessen, J. J. M. van Dongen, M. Kayser, A. W. Langerak // Curr. Biol. - 2010. - T. 20 - № 22- C. R970-1

289. Zuo Y. [Chimeric antigen receptors T cells in treatment of a relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia, relapse after allogenetic hematopoietic stem cell transplantation: case report and review of literature review]. / Y. Zuo, J. Wang, A. Lu,

Y. Jia, J. Wu, L. Dong, L. Chang, L. Zhang // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi - 2016. -T. 37 - № 2- C. 115-8

Приложение Лабораторные данные пациентов в первом

остром периоде ОЛЛ

Показатель День 0 День 8 День 15 День 22 День 29 День 36 Реинд. 1 Реинд. 2 Реинд. 3

Гемоглобин, г/л 79,7 108,3 94 98 105 115 117 111 126

Эритроциты, 1012/л 2,94 3,74 3,38 3,49 3,56 3,88

Лейкоциты, тыс/мкл 15,86 1,08 1,21 3,73 11,9 8,8 6,8 2,7 2,6

Тромбоциты, тыс/мкл 209 105 180 314 419 466 424 193 195

Бласты, % 57 3 0 0 0 0

Миелоциты, % 0 2 0 9 0 0

Нейтрофилы, % или тыс/мкл 37 45 23 61 50 4,3 тыс/мкл 1,1 тыс/мкл 0,8 тыс/мкл

Эозинофилы, % 1 0 0 0

Лимфоциты, % 28 57 12 43 17 34

Моноциты, % 8 1 2 24 18 15

СОЭ, мм / час 37 31 4 3 5

Фибриноген 4,5 1,33 1,07 1,3 1,37 2,06 2,14

ПТИ, % 94 84 117 113 113 109 119

АЧТВ, сек. 28,7 31,5 22,8 20,4 19,8 26,5 37,0

ТВ, сек. 24,2 31,3 33,8 33,5 33,5 28,5 23,6

ПТВ, сек. 10,0 10,2 10,2 10,4 9,7

Общий белок, г/л 65 57 59 61 68 67 58 64 65

Альбумин, г/л 38 35 38 34 46 40 43 47 48

Мочевина, мМ 4,7 5,6 8,9 6,4 8,4 7,4 5,1 4,6 4,4

Креатинин, мкМ 41 36 43 35 35 40 38 47 42

Билирубин прямой, мкМ 0,7 0,8 0,8 1,0 1,5 1,0 1,5 1,3 0,9

Билирубин непрямой, мкМ 3,0 5,1 0,9 4,4 6,5 0,1 5,5 5,0 3,4

Калий, мМ 3,7 4,0 4,3 4,3 3,9 5,9

Натрий, мМ 140 135 138 134 140 138

Кальций, мМ 1,23 1,12 1,16 1,19 1,11 1,23

АЛТ, ЕД/л 20 29 24 66 234 52 30 52 45

Клинический пример 1

АСТ, ЕД/л 43 27 23 27 26 31 40 31 38

ЛДГ, ЕД/л 496 206 262 360 436 428 236 262 272

Амилаза, ЕД/л 32 44 59 50 61 59 32 54 57

ЩФ, ЕД/л 154 170 124 174 74 59 252 249 244

ГГТ, ЕД/л 12 19 24 38 131 34 9

СРБ, г/л 0,162 0,001 0 0 0,001 0,002

Цитоз ликвора 0/3 2/3 1/3 0/3 0/3 1/3

Белок ликвора 0,075 0,082 0,201 0,101 0,123 0,187

ТРЭКи, коп./105 кл. 9,82 • 104 2,73 • 104 5,33 • 104 - - 1,18 • 104 2,42 • 104 4,38 • 104 2,21 • 104

КРЭКи, коп./105 кл. 8,06 • 104 2,31 • 104 4,29 • 104 - - 0,52 • 104 0,41 • 104 0,32 • 104 0,12 • 104

Показатель День 0 День 8 День 15 День 22 День 29 День 36 Реинд. 1 Реинд. 2 Реинд. 3

Гемоглобин, г/л 114 110 91 90 88 107 112 112 122

Эритроциты, 1012/л 4,7 4,07 3,13 3,56 3,19 2,97 3,51 3,56 4,06

Лейкоциты, тыс/мкл 58,4 1,2 11,3 1,74 7,2 8,27 3,09 5,57 5,42

Тромбоциты, тыс/мкл 190 52 438 178 223 205 283 496 245

Бласты, % 30 7 0 1 0 2 0 0 0

Миелоциты, % 5 3 3 6 10 0 0 0

Нейтрофилы, % или тыс/мкл 26 34 43 37 17 19 31,1 40,3 44,3

Эозинофилы, % 1 0,4 0,2

Лимфоциты, % 29 52 37 45 51 41 48,9 35,2 31,9

Моноциты, % 7 7 13 11 17 27 19,7 23,7 22,1

СОЭ, мм / час 105 8 10 2 3 150

Фибриноген 4,53 1,16 1,05 1,64 1,22 3,85 4,05 4,67 3,01

ПТИ, % 87 84 92 95 99 97 92 105 88

АЧТВ, сек. 30,4 33,2 27,8 24,7 21,0 24,9 37,1 41,2 38,0

ТВ, сек. 20,5 33,3 32,7 25,5 28,3 20,3 19,7 17,9 22,0

ПТВ, сек. 12,1 12,4 11,6 11,3 11,0 11,2 11,6 10,6 12,0

Общий белок, г/л 78 60 66 71 67 57 63 65

Альбумин, г/л 46 39 42 47 46 43

Мочевина, мМ 2,7 6,0 7,4 7,0 7,1 5,5 3,6 3,4

Креатинин, мкМ 50 35 36 36 35 31 60 58

Билирубин прямой, мкМ 0,6 3,3 1,3 1,2 1,3 0,5 0,9 0,5

Билирубин непрямой, мкМ 3,8 4,6 2,9 5,6 5,8 3,6 3,9 3,4

Калий, мМ 6,1 4,8 4,1 3,7 4,0 4,1 4,1 5,3

Натрий, мМ 136 133 135 134 141 133 139 136

Кальций, мМ 2,61 1,17 1,09 1,03 0,96 1,06 1,12 1,04

АЛТ, ЕД/л 11 22 19 32 38 28 17 19

АСТ, ЕД/л 35 27 18 28 43 30 30 41

ЛДГ, ЕД/л 1005 185 166 432 546 216 305

Амилаза, ЕД/л 22 34 53 47 30 30 30 31

ЩФ, ЕД/л 148 214 153 71 275

ГГТ, ЕД/л 21 29 53 15

СРБ, г/л 0,129 0,002 0 0,003 0,01 0,31 0,005 0,0008

Цитоз ликвора 0/3 40/3 0/3 5/3 6/3 74/3 0/3 0/3 0/3

Белок ликвора 0,171 0,473 0,158 0,270 0,214 0,455 0,097 0,141 0,207

ТРЭКи, коп./105 кл. 0,11 • 104 1,72 • 104 4,09 • 104 - - 3,84 • 104 3,01 • 104 2,67 • 104 1,74 • 104

КРЭКи, коп./105 кл. 1,38 • 104 5,71 • 104 6,14 • 104 - - 0,77 • 104 0,09 • 104 0,04 • 104 0,02 • 104

Показатель День 0 День 8 День 15 День 22 День 29 День 36 Реинд. 1 Реинд. 2 Реинд. 3

Гемоглобин, г/л 57 79 108 126 113 94 94 123 93

Эритроциты, 1012/л 2,39 2,95 3,91 4,49 4,05 3,43 3,0 3,23

Лейкоциты, тыс/мкл 29,9 1,32 0,64 0,92 0,94 4,06 2,3 3,0 2,6

Тромбоциты, тыс/мкл 3 53 47 135 89 151 191 83 244

Бласты, % 68 3 10 0 0 0 0 0 0

Миелоциты, % 0 1 0 0 0