Клиническое значение морфофункционального состояния клеток печени у больных гепатитами А и Дельта с длительным холестатическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Трофимова, Марина Николаевна

• Трофимова, Марина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трофимова, Марина Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Морфологическая характеристика печени в норме и патологии.

1.2. Клинико-морфологические аспекты холестатаческого синдрома у больных вирусными гепатитами.

Глава 2. Материал и методы.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы верификации HAV, HBV, HDV инфекций.

2.3. Методы морфологического исследования печени у больных вирусными гепатитами А, В и D.

Глава 3. Клнннко-морфологическая характеристика больных вирусными гепатитами А, В и D.

3.1. Клинико-лабораторные показатели длительного холестатаческого синдрома у больных ГА и ГА+ХПГ В (HbsAg+).

3.2. Клинико-лабораторные данные у больных ОГД на фоне ХПГ В (HbsAg+), страдающих длительным холестатическим синдромом.

3.3. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика ГА и ОГД с длительным холестатическим синдромом на фоне ХПГ В (HbsAg+).

Глава 4. Показатели репаративиой регенерации печеночных клеток у больных вирусными гепатитами А и D с длительным холестатическим синдромом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение морфофункционального состояния клеток печени у больных гепатитами А и Дельта с длительным холестатическим синдромом»

Актуальность темы.

Вирусные гепатиты занимают одно из основных мест в инфекционной патологии человека, поскольку характеризуются широкой распространенностью, нередко выраженным интоксикационным синдромом и тенденцией к хронизации ( 20, 25, 72, 99). Совершенствование лабораторной серодиагностики на современном этапе выявляет частое сочетание различных типов вирусных гепатитов у одного больного. Установлено, что сочетание таких гепатитов как А, В, С и D протекает тяжелее, с так называемыми «обострениями», и нередко с длительным холестатическим синдромом (42, 43, 91, 92, 93, 126, 128, 154, 162, 171,173). Известно, что затяжное течение желтухи при вирусных гепатитах характерно, в основном, для гепатита А (ГА) у взрослых, в то время как при остром гепатите Дельта (ОГД) этот вариант течения встречается достаточно редко (72, 74, 78, 91, 99).

Механизмы развития длительного холестатического синдрома (ДХС) у больных различными клиническими формами вирусных гепатитов остаются малоизученными. Неоднозначные данные литературы, касающиеся прежде всего, эффективности методов лечения таких больных, требуют более детального % 1« исследования причин развития этого синдрома. Известно, что патология били-рубинового обмена в клетках печени связана со снижением активности ферментных систем гепатоцитов. Также в этом процессе могут участвовать и мембраны гепатоцитов, где происходит нарушение захвата и элиминации билирубина с подавлением метаболизма желчных кислот (20, 72, 99, 167). Установлено, что особенности микроциркуляторного кровоснабжения печеночной дольки обусловливают метаболическое зонирование гепатоцитов, принадлежащих к разным зонам ацинуса. В гепатоцитах 1-ой зоны интенсивнее идет обмен белков, глюкозы, жирных кислот, экскреция билирубина. В гепатоцитах 3-ей зоны ацинуса преимущественно накапливается гликоген, здесь происходят процессы биотрансформации (обмена билирубина и желчных кислот), детоксикации (18, 30,45,130,142,156).

Кроме того, процесс нарушения пассажа желчи может быть связан с формированием канальцевой фракции желчи, а также повышенным давлением в желчных протоках (8, 81,123,125,131).

Известно, что особую роль в формировании характера течения гепато-тропных инфекций, а также в прогрессировании повреждения печени, отводится клеткам Купфера или звездчатым ретикулоэндотелиоцитам (ЗРЭ), принадлежащим к внутрисосудистой фагоцитарной системе печени (12, 25, 26, 56, 68, 141). Помимо барьерных функций, клетки Купфера участвуют в образовании и обмене билирубина и желчных кислот, холестерина, липидов, липопротеидов, метаболизме гормонов и инсулина (17, 28, 68, 69, 99). Кроме этого, клетки Купфера, активированные эндотоксинами могут вырабатывать различные биологически активные вещества (простогландины Е и Д, компоненты комплемента, лимфокины, коллагеназу, прокоагулянггы, тромбоксаны, фибронектин, регуляторы гемопоэза), которые обеспечивают характер их взаимодействия с лимфоцитами, гепатоцитами, фибробластами (28, 31, 49, 64, 66, 68, 70, 101, 144146, 158). Активированные клетки Купфера не только регулируют процессы репаративной и физиологической регенерации гепатоцитов, но и способны ч • • улучшать резистентность гепатоцитов к действию гепатотропных ядов и других токсических агентов (11,12,24,28, 50,60,64, 85).

Кроме того, согласно многочисленным исследованиям, основная роль в механизмах образования и обратного развития коллагена в печени большей частью также принадлежит клеткам Купфера, и лишь частично гепатоцитам (17, 25,31,50,63, 65, 67, 83).

Всвязи с этим, ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явилось: определение кли-нико-патогенетического значения морфофункциональных показателей клеток печени у больных вирусными гепатитами А и Дельта, страдающих длительным холестатическим синдромом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинико-морфологические особенности гепатита А, а также гепатита А и острого гепатита Дельта на фоне ХПГ В (HbsAg+) с длительным холестатическим синдромом.

2. Оценить морфометрические показатели печени на высоте холестати-ческого синдрома у больных вирусными гепатитами А и Дельта и желчекаменной болезнью, осложнившейся механической желтухой.

3. Провести количественную оценку репаративной регенерации печеночной ткани у больных вирусными гепатитами А и Дельта с длительным холестатическим синдромом.

Научная новизна работы.

Впервые изучены основные морфофункциональные показатели печени у больных гепатитом А, а также гепатитом А и острым гепатитом Дельта на фоне * «

ХПГ В (бессимптомного носительства HbsAg), протекающих с длительным холестатическим синдромом.

Обособлены клинические и впервые выявлены морфологические критерии, характеризующие холестатический вариант и холестатическую форму гепатита А, а также гепатитов А и острого Дельта на фоне ХПГ В (HbsAg+) на основании клинико-биохимического анализа в сопоставлении с анализом морфологических изменений, касающихся 1-ой и 3-ей зон печеночного ацинуса.

Впервые проведена сравнительная оценка морфометрических показателей печени, включающая определение клеток Купфера, некрозов гепатоцитов, фибробластов, многоядерных и митозирующих гепатоцитов, кариоцитометрию одноядерных гепатоцитов в 1-ой и 3-ей зонах печеночного ацинуса у больных гепатитом А, а также гепатитом А и острым гепатитом Дельта на фоне ХПГ В (HbsAg+) с длительным холестатическим синдромом, и больных желчекамен-ной болезнью, осложнившейся обтурационной желтухой.

Получены новые данные о репаративной регенерации печени, касающиеся гиперплазии и гипертрофии клеток Купфера и многоядерных гепатоцитов, наблюдаемые при формировании длительного холестатического синдрома у больных ГА, а также ГА и ОГД на фоне ХПГ В (HbsAg+), что может быть использовано при разработке методов лечения таких больных.

Практическая значимость.

У больных острыми вирусными гепатитами А и Дельта с длительным холестатическим синдромом катамнестическое наблюдение от 7 до 10 лет показало, что во всех случаях холестатических форм ГА и ОГД имели место благоприятные течение и исходы заболевания.

Морфологические показатели (малая распространенность перипорталь-ных некрозов и лимфомакрофагальных инфильтратов, а также гипертрофия клеток Купфера) свидетельствуют о благоприятном течении и исходах длительного холестатического синдрома как у больных ГА и ГА на фоне ХПГ В (HbsAg+), так и у больных ОГД на фоне ХПГ В (HbsAg+).

Изменения в печени у больных ГА и ОГД с длительным холестатическим синдромом могут рассматриваться с позиций доброкачественной «болезни» гипертрофии клеток печени, что обусловливает разработку таких методов лечения, которые способны эффективно влиять на гиперрегенераторные процессы в паренхиме печени.

Апробация и реализация работы.

Основные положения и результаты исследований докладывались на 2-ом Всероссийском съезде инфекционистов (г. Смоленск, октябрь, 1989 г.); научно-практической конференции, посвященной 100-летию 3-ей Клинической инфекционной больницы (г. Москва, 2000 г.); на 5-ой Научно-Практической конференции «Научные достижения в практическое здравоохранение», Института повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (г. Москва, октябрь, 2002 г.). Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Института Повышения Квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (зав. кафедрой профессор Никифоров В.В.) на базе 3-ей Клинической инфекционной больницы (главный врач Лазуткина Л.И.) и Института Гастроэнтерологии МЗ РФ (руководитель лаборатории патоморфологии, профессор Л. И. Аруин). Полученные результаты включены в лекционный и практический курсы на кафедре инфекционных болезней Института Повышения Квалификации ФУ "Медбиоэкстрем" при МЗ РФ.

По материалам работы опубликовано 7 работ, список которых приводится в автореферате. Получено Авторское свидетельство на изобретение «Способ лечения острого гепатита В» 31623659 от 01.10.90 г.

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр инфекционных болезней ИПК ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ и РГМУ. Диссертация апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова (зав.каф.заел.деятель науки РФ, член коррРАМН РФ, д.м.н., профессор С.Г.Пак).

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Трофимова, Марина Николаевна

выводы

1. У больных ГА+ХПГ В без развитая длительного ходестатического синдрома, отмечается достоверно более затянувшаяся стадия клинического выздоровления, которая характеризуется волнообразными изменениями показателей AJIT и ACT периферической крови.

2. В первую декаду желтухи у больных ГА, а также ГА и ОГД в сочетании с ХПГ В, характерными предвестниками формирования холестатической формы явились: исчезновение печеночной интоксикации, нарастание желтухи и зуда кожи, а также повышение уровней билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы при снижении показателей активности AJIT, ACT и тимоловой пробы.

3. В период разгара желтухи у больных ГА+ХПГ В морфологическая картина соответствует ХАГ минимальной степени активности, тогда как у больных ОГД выявляются признаки ХАГ высокой и умеренной степени активности, причем, у всех больных, страдающих длительным холестатическим синдромом, интенсивность повреждения печеночных клеток достоверно ниже, чем у больных без него. Становление и манифестация длительного холестатического синдрома у больных ГА+ХПГ В не приводят к формированию хронического активного гепатита В.

4. ОГД, протекающий без длительного холестатического синдрома, имеет более тяжелое течение и неблагоприятные исходы заболевания: в 82 % случаев выявляется длительная ферментемия и прогрессирование ХАГ в цирроз печени. У больных, перенесших холестатическую форму ОГД на фоне ХПГ В, не наблюдается формирования цирроза печени, что подтверждается катам-нестическим наблюдением до 10 лет.

5. У больных ГА, ГА+ХПГ В и ОГД+ХПГ В, страдающих длительным холестатическим синдромом, в период его манифестации отмечается: достоверно меньшее количество перипортальных некрозов, увеличение числа клеток

Купфера, многоядерных гепатоцитов, а также уменьшение площади цитоплазмы одноядерных гепатоцитов, с акцентом этих изменений в 3-ей зоне. Увеличение ядерноцитоплазматического соотношения у больных ВГ с ДХС в этих клетках превышает 0,2 в сравнении с ВГ без ДХС.

6. У больных холестатической формой, по сравнению с холестатическим вариантом ВГ, выявлено достоверное увеличение количества клеток Купфера и многоядерных гепатоцитов, преимущественно в 3-ей зоне печеночного ацинуса, также у них не выявлены митозы печеночных клеток.У больных холестатическим вариантом ВГ, в 3 зоне печеночного ацинуса, также отмечено достоверное увеличение многоядерных гепатоцитов и митотической активности гепатоцитов по сравнению с ВГ, протекающим без длительного холестатического синдрома.

7. Независимо от типа вирусного гепатита, у больных холестатической формой ВГ не выявлены морфометрические различия, касающиеся 1-ой и 3-ей зон печеночного ацинуса. У больных холестатическим вариантом течения ОГД в отличие от холестатического варианта ГА+ХПГ В, обнаружены обильные перипортальные некрозы, сопровождающиеся достоверно более выраженным фиброзом и высокой митотической активностью гепатоцитов, а также достоверно менее выраженной перивенулярной гипертрофией и гиперплазией клеток Купфера.

8. У больных ЖКБ, осложненной обтурационной желтухой, не отмечается увеличения количества клеток Купфера и многоядерных гепатоцитов, однако, в тоже время, у этих больных выявлены обильные некрозы, митотическая активность и двуядерность гепатоцитов, а также нейтрофильная инфильтрация ткани печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

До сих пор, у клиницистов нет единого мнения о происхождении и исходах длительной желтухи у больных ВГ. Так, нередко, она рассматривается, как осложнение основного заболевания, и интерпретируется по-разному: холестатический компонент, затяжная желтуха, холестаз и т.д. Имеются суждения о том, что появление желтушного синдрома у больных ВГ - это начало периода реконвалесценции (73, 99). Однако, длительный холестатический синдром, сам по себе, может осложнить течение таких хронических заболеваний, как язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ЖКБ, панкреатит, неспецифический язвенный колит и колиты другой этиологии. Достаточно редким осложнением ДХС при ВГ является холангит и холангиолит.

Анализ историй заболевания, оценка клинического течения длительного холестатического синдрома у больных гепатитом А и ХПГ В (HbsAg+), супер-инфицированных HAV и HDV, а также изучение биохимических изменений крови, морфологических и морфометрических показателей печени, позволили выделить достаточно редкое течение вирусных гепатитов А и Дельта с длительным холестатическим синдромом, которое можно клинически очертить, как холестатическую форму. При этом, достаточно часто встречающийся ХВ при ВГ, принципиально отличается от ХФ не только по длительности желтушного стщрома, уровням билирубинемии и ферментемии, но и по глубине морфологических изменений, касающихся, прежде всего, уровня активности репа-ративной регенерации клеток Купфера и гепатоцитов.

Известно, что длительный холестатический синдром нередко возникает у больных ГА на фоне ХПГ В ( хронического носительства HbsAg) (74, 78, 91, 173). Также известно, что гиперплазия и гипертрофия клеток Купфера - признак вирусного поражения печени, как острого, например при ГА, так и у больных ХПГ В (HbsAg+), у которых обнаружение макрофагальных гранулем является характерным морфологическим признаком вирусного хронического гепатита минимальной степени активности (35, 52, 54, 88). Всвязи с этим, гиперреактивность клеток Купфера при смешанных вирусных гепатитах ГА+ХПГ В и ОГД можно объяснить сочетанным воздействием гепатотропных вирусов. При этом, сенсибилизированные ранее вирусом HBV, клетки РЭС, вероятно, «отвечают» на это воздействие мощным взрывом регенераторной активности - гиперплазией и гипертрофией.

Клиническая манифестация ГА у больных ХПГ В (HbsAg+), в том числе и с ДХС, очевидно, приводит и к обострению хронической субклинической HBV инфекции. Всвязи с этим, изменения в ткани печени соответствуют ХАГ минимальной степени активности. Морфологические признаки воспаления в этом случае представлены лимфомакрофагальными инфильтратами, редкими ступенчатыми некрозами. Однако, течение и исход заболевания у подавляющего числа таких больных, как правило, благоприятные, что подтверждается ка-тамнестическим наблюдением до 7-10 лет. Клинически и морфологически на протяжении длительного наблюдения не отмечается прогрессировать ГА+ХПГ В (HbsAg+) в ХАГ высокой степени активности и цирроз печени.

Помимо этого, имеются данные литературы (Никифоров Н.Д., 1991 г.), когда при суперинфицировании HAV и HDV носителей HBV инфекции (HbsAg-позитивные формы ХПГ), с развитием тяжелого течения заболевания, происходило не только клиническое выздоровление, но и элиминация HBV инфекции, то есть наблюдалась сероконверсия HbsAg на анти-HBs и освобождение организма от DNA HBV.

ОГД в отличие от ГА, у хронических бессимптомных носителей HbsAg (ХПГ В) имеет достаточно яркие клинические и морфологические особенности. Более тяжелое течение заболевания представляется манифестацией симптомов печеночной интоксикации, включая геморрагический и болевой синдромы, кроме этого, на высоте заболевания ОГД в печени отмечаются обильные ступенчатые и мостовидные некрозы и распространенные лимфомакрофагальные инфильтраты. И здесь важно отметить, что значительно более выраженные некротические процессы и менее выраженная гипертрофия и гиперплазия клеток РЭС характерны были для ОГД, который протекал без формирования ДХС.

В случаях ОГД с формированием ДХС такого активного поражения печени не' наблюдалось, напротив, отмечались выраженные регенераторные процессы - резкая гипертрофия клеток РЭС и появление многоядерных гепатоцитов.

Так, при холестатическом варианте ОГД, средней степени тяжести, визуально типичны были менее распространенные перипортальные и редкие мосто-видные некрозы, чем у больных ОГД без ДХС, а при холестатической форме ОГД характерно было отсутствие заметных некротических изменений (как мос-товидных некрозов, так и обильных перипортальных). При этом, если в случае холестатического течения ВГ наблюдалась пролиферация и гипертрофия клеток Купфера, то при холестатической форме, независимо от этиологии ВГ, имела место только их резкая гипертрофия.

Известно, что репаративная регенерация гепатоцитов при ВГ идет, в основном, по внутриклеточному пути, характеризуясь гипертрофией цитоплазмы и гиперплазией ядер, и в меньшей степени, по клеточному, сопровождаясь митозами печеночных клеток (84). В процессе формирования длительного холестатического синдрома у больных ВГ, прослеживается тенденция к подавлению пролиферативной активности клеток печени и усилению их внутриклеточной регенерации. Так, при холестатическом варианте течения ВГ наряду с сохранением митотической активности, отмечается заметное усиление гиперплазии ядер, приводящее к увеличению числа 4-6-8 ядерных клеток. В то время, как при холестатической форме и ГА и ОГД, формирование гиганских многоядерных клеток, содержащих иногда еще большее число ядер, сопровождается полным отсутствием митотической активности гепатоцитов.

Причем, количество многоядерных гепатоцитов у больных ВГ в разных зонах нарастает неравномерно. Независимо от характера течения и типа гепатита, перивенулярная область печеночной дольки изобилует, в основном, такими клетками. Перипортально же, количество многоядерных гепатоцитов заметно увеличивается только в случаях холестатической формы ГА и ОГД. При этом, в 1-ой зоне регистрируются 4-6 ядерные клетки, а в 3-ей зоне появляются гигантские гепатоциты, содержащие 8 ядер.

Кроме того, перивенулярно, наряду с увеличением площади многоядерных гепатоцитов, происходит значительное уменьшение площади цитоплазмы одноядерных гепатоцитов. Возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения в одноядерных клетках более 0,2 свидетельствует о выраженной диспла-зии гепатоцитов, очевидно, сопровождающейся нарушением межклеточных контактов и ослабеванием функций печеночных клеток.

В отличие от многоядерности гепатоцитов, зональная гиперплазия и гипертрофия клеток Купфера имеет определенную зависимость от типа гепатита и характера его течения. У больных ГА, в отличие от ОГД, отмечается более высокая активность ретикулоэндотелиоцитов. Причем, гипертрофия и гиперплазия клеток Купфера у больных ВГ происходит в дольке диффузно, если не развивается холестатический синдром, и резко нарастает в 3-ей зоне ацинуса в процессе формирования длительного холестатического синдрома. Это свидетельствует о том, что течение длительного холестатического синдрома у больных ВГ, в большей степени, определяется репаративной активностью клеток Купфера, чем гепатоцитов.

Интересно, что холестатические формы при ГА и ОГД, в отличие от их холестатических вариантов, имеют во многом сходную клиническую картину без биохимических различий и различий в показателях репаративной регенерации клеток печени. В то же время, ОГД в период разгара желтухи, в отличие от ГА, имел менее благоприятное течение, сопровождаясь достаточно частыми осложнениями основного заболевания. Визуально в препаратах печени больных ОГД, в инфильтрате преобладали лимфоциты, отмечалась выраженная эозино-филия, тогда как при ГА в инфильтрате регистрировались, в основном, макрофаги и плазмоциты. Что, возможно, свидетельствует об активном продолжающемся иммунопатологическом повреждении печени при ОГД и завершающемся этом повреждении при ГА (Никифоров Н.Д., 1991 г.).

Вместе с тем, впервые выявлено, что выраженная внутриклеточная репа-ративная регенерация (гипертрофия многоядерных гепатоцитов и клеток Купфера) у больных холестатической формой ГА и ОГД, сопровождается «запретом» митотической активности гепатоцитов в обеих зонах ацинуса. Нельзя исключить, что биологически активные вещества, вырабатываемые гипертрофированными клетками Купфера (например, антимитотический фактор и др.), приводят к такому «запрещению» митозов гепатоцитов, и тогда внутриклеточный путь репаративной регенерации осуществляется за счет появления гигантских многоядерных клеток. Такие многоядерные гепатоциты в функциональном отношении, несомненно, более активны, чем пролифирирующие гепатоциты, которые расходуют энергию, прежде всего, на синтез собственных белков и не способены осуществлять другие, особенно, детоксицирующие функции в этот период (85). Вероятно поэтому, визуально в препаратах печени больных ВГ с длительным холестатическим синдромом, «глыбки» желчных пигментов выявляются в клетках Купфера и, в большей степени, в многоядерных гепато-цитах.

Данные литературы говорят о том, что Купферовские клетки разных зон ацинуса имеют свои морфофункциональные, зональные особенности. Так, клетки, расположенные перипортально, имеют чаще моноцитарное происхождение, а находящиеся перивенулярно - способны к местному размножению. Кроме того, при определенных патологических состояниях, например, токсическом повреждении печени, возможна трансформация эндотелиоцитов в клетки Купфера и фибробласты (64-69).

Согласно полученным результатам, гипертрофия и гиперплазия Купфе-ровских клеток у больных ГА и ОГД представлена в обеих зонах печеночного ацинуса. Манифестация холестатического синдрома сопряжена с увеличением количества и размеров клеток Купфера, преимущественно в перивенулярной области ацинуса, где максимум этих показателей регистрируется у больных хо-лестатической формой ВГ.

Кроме того, клетки Купфера светооптически в 1-ой и 3-ей зонах ацинуса различаются незначительно, если не развивается длительный холестатический синдром. В то время, как при холестатической форме ВГ, Купферовские клетки 3-ей зоны обладают некоторыми морфологическими особенностями. Они значительно увеличены в объеме и иногда достигают размеров гепатоцита, при этом окрашиваются в желтовато-серый цвет, содержат капли желчи и набухшие, светлые ядра бобовидной формы. Такие клетки обладают, очевидно, высокой секреторной активностью, в пользу которой свидетельствуют гипертрофия цитоплазмы и ядра, отсутствие псевдоподий и остаточных телец. В противоположность этому, макрофаги 1-ой зоны, например, в области перипорталь-ных некрозов и внутридольковых лимфомакрофагальных инфильтратов, характеризуются небольшой цитоплазмой с псевдоподиями, базофильным, неправильной формы ядром и могут содержать остаточные тельца.

Формирование длительного холестатического синдрома при ГА и ОГД, наряду с гиперрегенераторными изменениями в паренхиме печени, сопровождается появлением фибробластоподобных структур. Такие клетки также выявляются, преимущественно, в перивенулярной области ацинуса и количество их нарастает в случаях становления холестатической формы как при ГА, так и ОГД. Кроме этого, у больных ОГД фибробластная реакция отмечается в местах рассасывания лимфомакрофагальных инфильтратов и перипортальных некрозов. При развитии холестатического варианта ОГД количество фибробластов равномерно распределено в обеих зонах ацинуса, в то время как при холестатической форме ОГД с уменьшением перипортальных некрозов количество фибробластов выявляется в меньшем числе перипортально, и резко увеличивается перивенулярно, обусловливая центролобулярный фиброз, формирование ба-зальных мембран гепатоцитов. Особенно, это выражено в местах обнаружения многоядерных клеток, где отложение фибрина может приводить к капиляризации синусоида. В этих условиях Купферовские клетки, очевидно, могут компенсировать функции гепатоцитов, например, по обмену билирубина и желчных кислот.

Имеются сведения о том, что клеткам Купфера принадлежит важная роль не только в процессах синтеза, но и резорбции коллагена (64, 65). Известно, что в условиях дискоординации клеток перисинусоидального пространства, прежде всего, гепатоцитов, Купферовских и синусоидальных клеток, выработку коллагена могут осуществлять все эти клетки, в то время как коллагенолитическая активность, в основном, принадлежит клеткам РЭС (55, 64, 68, 82, 87). Полученные данные при холестатической форме ГА и ОГД, свидетельствуют об активном коллагенообразовании, очевидно, в результате повышенного синусоидального давления в центральных отделах дольки за счет гипертрофии, гиперплазии Купферовских клеток и увеличения объема многоядерных гепатоцитов. При этом, выявляющийся перивенулярно коллаген, характеризуется признаками «молодого», новообразованного. Такой тип коллагена наиболее легко способен подвергаться лизису под действием коллагеназы, вырабатываемой Куп-феровскими клетками.

Из данных литературы известно, что в случаях недостаточной активности клеток РЭС, например при циррозе печени, особенно, в условиях сохранения действия патологического фактора, «незрелый» коллаген 3-4 типов способен служить' "матриксом для отложения более «зрелого» коллагена 1 типа, который уже рассасывается с трудом, только лишь частично (54). В противоположность этому, у больных ВГ, где доминирует длительный холестатический синдромом, активация клеток РЭС с одной стороны обусловливает фиброз, но с другой стороны не позволяет формироваться склерозу, поэтому ни у одного больного ГА мы не наблюдали признаков цирроза печени, а у больных ОГД с ДХС исходы заболевания были более благоприятными по сравнению с больными ОГД без ДХС.

Известно, что холестатический синдром, развивающийся при алкогольном гепатозе и холестатической форме ВГ, имеет общие не только клинические, но и морфологические особенности. Алкогольная интоксикация приводит к жировой дистрофии гепатоцитов, преимущественно в центральных отделах дольки, а также сужению просветов синусоидов. Активность клеток Купфера, при этом, в отличие от вирусного поражения угнетена, а при продолжающемся действии алкоголя, их подавление сопровождается формированием фиброза и трансформацией в цирроз печени. Однако, в то же время, при воздержании от алкоголя и активировании клеток Купфера, может произойти частичное или полное рассасывание фиброзных отложений (30, 71). Подобное же угнетение клеток Купфера наблюдается и у больных механической желтухой на фоне желчекаменной болезни, где также имеется растормаживание фибробластной активности, завершающееся склерозом (24, 56, 80, 115, 143). В противоположность этому, острые вирусные поражения печени всегда характеризуются высокой активностью ретикулоэндотелиоцитов. Однако, появление фибриновых волокон, капиляризация синусоидов в перивенулярной области при холестатической форме ВГ свидетельствуют о снижении коллагенолитической активности гипертрофированных клеток Купфера, что, возможно, происходит за счет их чрезмерной нагрузки, например, в обмене желчных пигментов. В результате чего организуется ограниченная во времени обратная отрицательная связь, где восстановительные процессы в системе РЭС, сопряженные с многоядерностью гепатоцитов, формируют холестаз и фиброз, а продолжающийся внутрипече-ночный холестаз стимулирует клетки РЭС.

С большой долей уверенности можно утверждать, что длительный внут-рипеченочный холестаз при вирусном поражении (ГА и ОГД), во многом, обусловлен гиперрегенераторными изменениями Купферовских клеток и гепатоцитов. В пользу этого свидетельствуют убедительные данные об отсутствии как гипертрофированных клеток РЭС, так и многоядерных гепатоцитов при невирусных поражениях печени, например, при обтурационной желтухе.

В то же время, нарушение межклеточных контактов за счет выраженной днсплазии гепатоцитов, угнетение сократительной деятельности желчных канальцев, повышение синусоидального давления, приводящее к фиброзу, гипоксии гепатоцитов, хотя и носят временный характер, однако, создают условия для появления и поддержания холестаза. Вместе с тем, необходимо отметить, что гиперрегенераторные изменения при развитии длительного холестатиче-ского синдрома у больных ВГ, в конечном итоге, обусловливают благоприятный исход заболевания.

Таким образом, у больных ГА и ОГД гиперплазия и гипертрофия Купферовских клеток, наблюдаемая преимущественно в 3 зоне ацинуса, способствуют снижению пролиферативной активности гепатоцитов и усилению их много-ядерности. Репаративная гиперрегенерация в дольке приводит к нарушению межклеточных связей, дискоординации функций перисинусоидальных клеток, сужению просвета синусоида в центре и повышению давления в нем. Все эти процессы вызывают формирование базальных мембран гепатоцитов, отложение фиброзных волокон в пространстве Диссе вплоть до капиляризации синусои-дов. Центролобулярный фиброз обусловливает гипоксию ткани печени и снижает функциональную активность гепатоцитов. В таких условиях клетки Купфера могут брать на себя часть функций по обмену билирубина и его производных.

Анализируя клинические и морфологические показатели у больных ГА и ОГД, клиническими проявлениями гиперрегенераторных изменений в печени можно считать усиление зуда кожи, нарастание билирубинемии при достаточно резком снижении показателей трансаминаз крови, повышение показателей холестерина и щелочной фосфатазы на фоне низких показателей тимоловой пробы.

Как показали результаты исследования, интенсивность симптомов печеночной интосикации и выраженность холестатического синдрома у обследованных больных зависят от характера и направленности репаративной регенерации клеток печени. Нельзя исключить что, гиперфункция клеток Купфера, которая способствует быстрому купированию симптомов печеночной интоксикации, в то же время, очевидно, участвует и в формировании длительного холестатического синдрома, имеющего, как правило, благоприятный исход.

Развитие, течение и исход длительного холестатического синдрома при ВГ, во многом, связан с репаративной гиперрегенерацией клеток Купфера и гепатоцитов, и это все можно рассматривать с позиций доброкачественной «болезни гипертрофии» клеток печени, что требует разработку методов терапевтического воздействия на процессы репаративной регенерации печеночных клеток на ранних стадиях формирования длительного холестатического синдрома при остром вирусном гепатите.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трофимова, Марина Николаевна, 2003 год

1. Абрамов М.Г. Цитологическое исследование пунктатов ( практ. Руков-во по диагностической пункции), Москва, 1953 г.

2. Абрамов М.Г. Клиническая цитология. Изд.2-е, М., Медицина, 1974 г., 335 с.

3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. Москва.: Медицина, 1980 г., 213 стр.

4. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии., М., Медицина, 1984 г., 285 с.

5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М., Медицина, 1990 г., 384 с.

6. Алексеева ИЛ., Фарбер Н.А., Шахгильдян Д.И, и др. Варианты клинического течения затяжных форм вирусного гепатита А. Сов. Медицина, 1988 г., 1, с. 86-89.

7. Апросина З.Г. Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров ВГВ. Тер.архив, 1988 г., т.60,11, с. 23-28.

8. Арипова Н.У. Прохорова И.П. Клинико-морфологическая оценка отдаленных результатов лечения длительного холестаза. Новое в хирургии. ЖКБ. Ташкент, 1985 г., с. 73-78.

9. Асфандиярова Н.С., С.М. Фазымова, Л.И. Ткаличева. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у бессимптомных носителей HbsAg. Тер.Архив,ч « •1984 г, 56,10, с.47-49.

10. Бабаева А.Г. О регуляции процессов компенсаторной и регенерационной гипертрофии. Автореф. Докт.дисс. ,1970 г.

11. П.Бабаева А.Г. Иммунология восстановительных процессов. Кн.:

12. Совр.пробл.регенерации. 1982 г., с. 44-51. 12.Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. Медицина, Москва, 1985. 1 З.Балаян М.С., Каретный Ю.В. Нетипичные формы и исходы ВГА. Клин. Мед., 1987, т.65,3, с. 39-44.

13. Н.Баранова Н.П., Бычкова В.И. Состояние метаболизма коллагена соединительной ткани при вирусном гепатите В и его исходах. В кн. 6 Всес.конф. по клин., биох., морф., иммун. Инф.бол. Тез.докл. Рига, 1983 г. с.264-266

14. Бахшинян М.З. Макрофаги печени. Биол.журнал Армении, 1989 г, 42, 2, с. 111-114.

15. Безродных А.А.,Чибыева Л.Г., Кочеткова Т.А. Морфометрические данные при хроническом гепатите с исходом в цирроз печени. Патология желчевы-водящих путей, сб.научн.тр., М.,1987 г., с. 12-16.

16. И.Бекетова Т.П., Секамова С.М. Синусоидальные клетки печени и их роль в патологических процессах. Тер.архив, 1983 г., вып. 10, с. 83-84.

17. Бекетова Т.П., Семакова С.М К вопросу о структурной гетерогенности гепатоцитов. 3 Всесоюзн.конф. по патологии клетки: тез. Докл., М., 1982 г., с. 101-102.

18. Блюгер А.Ф., Синельникова М.П. Прижизненное морфологическое изучение печени. Рига, 1962г.

19. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты. Рига, Звайгзне, 1978 г., 398 с.

20. Блюгер А.Ф., Карташова О.Я. Морфогенез хронического гепатита. В кн. Па-то- и морфогенез хрон.забол., Тез.докл.конф.патанат. Рига, 1984 г.,с.30-31.

21. Блюгер А.Ф., Залцмане В.К. Современные ультраструктурные аспекты патологии печени, Рига, 1984, с. 7-15.

22. Блюгер А.Ф., Крутикова Э.З. Классификация и лечение хронического гепатита. Совр.асп.пракг.гастроэнтерол., Рига, 1986 г., с. 138-143.

23. Воронин АЮ. Макрофаги как модуляторы резистентности печени к гепато-тропным ядам. В кн.: Акт. Вопросы патофизиологии, тез.докл., Новосибирск, 1985 г., с. 40-41.

24. Волчкова Е.В. Автореферат докт.диссертации, 1999 г.

25. Гейвандова Н.И. Клиническое значение показателей регенерационной способности печени и обмена коллагена при хронических гепатитах и циррозах. Ставрополь, 1987 г., 146 с.

26. Гейдвандова Н.И. Состояние метаоолизма коллагена и возможности его фармакологической коррекции у больных хроническими гепатитами и циррозами. Совр.асп.патогенеза и леч.заб.орг.пшц. Сб.тр., Ставрополь, 1988 г.

27. Гранов А.М., Мадо М.И. и др. Изменение микроциркуляции и функциональной способности Купферовских клеток печени при экспериментральном циррозе. Пат.физиология, 1977 г., 1, с. 29-31.

28. Гурина С.В., Блинов Н.П., Кашкина М.А. и др. Влияние дрожжевых липо-полисахаридов на функциональную активность макрофагов белых мышей. Антибиотики и химиотерапия, 1988 г., т.33,11,с.842-845.

29. Давид Н., Райнке П. Гетерогенность печени и концепция перисинусоидаль-ного единства. Изд-во академии наук ГДР, 6, 1988 г.

30. Дамянов Б.Д. Активное агрессивное коллагенообразование в печени и его роль в процессе хронизации болезней печени. Успехи гепатологии, 1982, 10, с. 128-140.

31. Данилов Н.К., Л.В.Живица, И.К.Жилкина и др. Роль некоторых факторов в формировании затяжных вариантов ВГА. Врач.дело, 2,1987 г., с. 115-117.

32. Должанский А.М., Келли Е.И., Козлова Т.П. Сравнительное морфологическое исследование печени при хроническом активном гепатите В и хроническом дельта-гепатите. Вирусные гепатиты. М., 1987 г., с.206-210.

33. Дрозд Т.Н. Дифференциальная диагностика хронических заболеваний печени на основании исследований пункционных биопсий. Тер.архив,2,с.73-78.ч I •

34. Евдокимова Т.В. и др. Динамика сртуктурных изменений печени у хронических носителей HbsAg. В кн. Пато- и морфогенез хрон.заб. Тез.конф.патанат., Рига, 1984, с. 64-65.

35. Ильинский Ю.А., Лучшев В.И. и др. Иммунологические аспекты патогенеза вирусного гепатита. В кн. «Успехи гепатологии», вып. 10,Рига, 1982 г., стр.204.

36. Ильинский Ю.А., Никифоров Н.Д., Трофимова М.Н. и др. Клиника и исходы хронического персистирующего гепатита В при суперинфицировании вирусами гепатита А и Дельта, «Клиническая медицина», № 3,1990 г.

37. Ильинский Ю.А., Никифоров Н.Д. Дельта гепатит. «Советская медицина»,№ 3,1991 г.

38. Карташова О.Я. Дисплазия гепатоцитов при вирусном гепатите и других заболеваниях печени. В кн. Изучение и моделирование инф. процесса., Рига, 1984 г., с.90-94.

39. Каргашова О .Я., Максимова Л.А. Функциональная морфология печени. Рига: Зинатне, 1979 г., 118 с.

40. Карташова О.Я. Клиническая морфология хронического гепатита В. В кн. Вирусные гепатиты. М. 1984 г., с. 195-200.

41. Калашникова М.М. Ультраструктура гепатоцита при накоплении и выделении продуктов желчи. Бюл.эксп.биол. и мед., 1981 г.,91, № 5, с. 620-623.

42. Коваленко Н.Я. Функциональный элемент печени в норме и патологии. Па-тол.физиол.и экспер.тер., 1984 г., 1, с.83-88.

43. Козлов В.А., Громыхина Н.Ю. Полифункциональность макрофага в процессе формирования иммунного ответа. Иммунология. 1983 г., 2, с. 16-21.

44. Комлягина Т.Г., Щербаков В.И. Об особенностях воспалительной инфильтрации регенерирующей печени. В кн. Акт.вопр.патофизиологии. Тез.докл. Новосибирск. 1985 г., с.50-51.

45. Левина Л.Д., М.А.Пройданов, Э.А.Бардахъян. Клинико-лабораторное и морфологическое изучение состояния печени у лиц с длительным субклиническим носительством HbSAg. В кн. Изучение и моделиров.инф.пр, Рига, 1984г, с. 104-108.

46. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология заболеваний печени. 1985 г.

47. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М., Медицина, 1987 г., с.268.

48. Логинов А.С., Аруин Л.И., Шаталова О.Л. Звездчатые ретикулоэндотелио-циты печени при хроническом гепатите. Арх.патологии. 1986 г., т.48,вып.5,с. 21-25.• •

49. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты вирусной этиологии. Тер.архив. 1988 г., т.60, 2, с.3-7.

50. Лиознер Л.Д. Внутриорганная регенерация и ее разновидности. Успехи совр. Биологии, 1980, т.90, № 2(5), стр.270-285.

51. Лиознер Л.Д. Регенерация и развитие. М. Наука. 1982 г., 167 с.

52. Лукаш И.А., Журавлева Н.И., Крахмалев П.А. Некоторые механизмы регенерации и возможности их регуляции. Экстрем.состояния, тез.докл. Ростов-на-Дону. 1985 г., с. 18-20.

53. Малюгин Г.В., Иванова HJL, Волкова А. А. и др. Оценка степени активности хронического гепатита у детей с использованием морфометрии биопта-тов печени. Педиатрия, 1985 г., 6, с. 29-31.

54. Маленков А.Г., Чуич Г.А. Межклеточные контакты и реакции ткани. Медицина, Москва, 1979 г.

55. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Ладная М.М. Метаболизм коллагена в печени при хронических диффузных ее поражениях. Успехи гепатологии. Рижск.мед.инст., 1981 г., 9, с.25-38.

56. Маянский Д.Н., Щербаков В.И. Растормаживание пролиферации гепатоцитов при изменении функции состояния РЭС. Бюл.эксп.биол., №9,1983 г., с. 106-108.

57. Маянский Д.Н. Уровни регуляции фибропластических процессов. Па-тол.физиол. и эксп.терапия. 1982 г., № 4, с. 27-39.

58. Маянский Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. Новосибирск. Наука. 1981 г., с. 168.

59. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М., Медицина. 1991 г.

60. Маянский Д.Н. Роль стромы печени в патогенезе гепатитов. Вест.АМН СССР, 1988 г., 5, с. 81-88.

61. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск. Наука. 1989 г., 343 с.

62. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д. Реактивность макрофагов легких и пе1 «чени нормальных и предварительно стимулированных животных. Па-тол.физиол. и эксперим. терапия. 1989 г., 4, с.44-48.

63. Мироджов Г.К. Сравнительная морфология и морфогенез алкогольных и вирусных поражений печени. Автореф.докт.дисс., М., 1980 г.

64. Майер К.-П. Гепатит и его последствия. Пер. с нем.пракг.рук., 1999 г., 432 с.

65. Никифоров Н.Д. Автореферат докторской диссертации, 1991 г. , Мосс£о

66. Подымова С.Д. Болезни печени. М., Медицина. 1984 г., 478 с.

67. Пройдаков МА. Субклиническая форма хронического гепатита В у «здоровых» носителей HbsAg и ее функционально-морфологическая характеристика. Автореф.канд.дисс.1985 г.

68. Рудинский В.Ф. Клинико-патогенетические особенности ВГА при различных вариантах персистирующего носительства HbsAg. Дисс.канд.мед.наук. 1986 г.

69. Рябинина З.А. Размеры одноядерных печеночных клеток и содержание гликогена в нормальной и регенерирующей печени крыс. Бюл.эксп.биол. и мед., №2,1962 г., с. 101-105.

70. Садриддинов А.Ф., Шералиев К.С. Структурно-функциональные особенности клеток синусоидальных гемокапиляоов и перисинусоидального пространства печени при нарушении оттока желчи. Сб.научных тр.Ташкент, 1988 г., с.41-43.

71. Садриддинов А.Ф., Князева Л.С., Шорохова Е.Г. Морфофункциональная ха1. N tракгеристика печени в динамике развития холестаза. Морф.вн.органов.Сб.тр., Ташкент, 1988 г., 59-62.

72. Салдава Л.А., Карташова О.Я. Фибропластические процессы в патологии печени. Арх.пат. 1983 г., вып.З, с.39-45.

73. Салдава Л.А. Фибропластические реакции в печени при вирусном гепатите, -в кн.: Вирусные гепатиты. Рига. 1981 г.,с.121-124.

74. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. Москва, «Медицина», 1977 г.

75. Солопаев Б.П. Регенерация нормальной и патологически измененной пече-• ни. Эксперим.основырегенерац.тер.бол.печени. Горький. 1980 г., с.232-238.

76. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. М., 1987 г.

77. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань М.,Медицина.1981 г.,312 с.

78. Серов В.В., КЛапиш. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М., Медицина. 1989 г.

79. Серов В.В., Бекетова Т.П. Морфологическая характеристика дисплазии гепатоцитов. Архлгатологии. 1990 г., 52,1, с.36-42.

80. Силонова Г.И., Новицкий И.Н., Карташова О.Я. Природа хронического пер-систирующего гепатита В. Новое в гепатологии. Рига. Сб.науч.тр., 1988 г., с.150-155.

81. Фарбер И.А., Кетиладзе Е.С., В.Ф.Рудинский. Вирусный гепатит А у хронических носителей HbsAg. В кн. Вирусные гепатиты., М., 1983 г., с. 161-166.

82. Фарбер И.А., Кетиладзе Е.С., Рудинский В.Ф. Клннико-патогенетические щ особенности вирусного гепатита А при персистирующем HbsAg-носительстве. Успехи гепатологии.Рижский мед.институт. 1984 г., вып. 11, с. 126-135.

83. Фарбер И.А. Проблема смешанных инфекций при вирусных гепатитах. Тер.архив. 1985 г., 57,2, с.68-71.

84. Феденко Ю.И. Дифференциальная диагностика холестатических форм вирусного гепатита (клинико-биохимическая), автореф.канд.дисс., 1985 г.

85. Фрейнд Г.Г., Зымалева О.Г., Дрозд Т.Н. Морфологическая характеристика > •острого вирусного гепатита. Архив патологии. 1989 г., вып.6, с.29-36.

86. Херсонская Р^Я. Актуальные вопросы носительства HbsAg. Успехи гепатологии. Рига. 1988 г., 13, с. 31-46.

87. Хулелидзе Г.Г. Особенности портальных трактов при экспериментальном холестазе. Тбилисс.мед.инст., 1986 г., с.283.

88. Шаталова O.J1. Макрофаги и Т-лимфоциты печени при хроническом гепатите. Хронический гепатит: сб.науч.труд., М., 1988 г.,с.38-44.

89. Шерлок Ш., Дж.Дули. Заболевания печени и желчных путей. Перевод с англ. М., Медицина. 1999 г., с.864.

90. Шувалова ЕЛ, Виноградова Е.Н., Каретный Ю.В. и др. Затяжные формы ввдусного гепатита А у подростков. Клин.мед., 68,4,1989 г, с.49-52.

91. Щербаков В.И. Макрофаги: новая функция рострегулирующая. Успехи совр.биол., 1990 г., 109,1, с.106-119.

92. Яблучанский Н.И., Шаров Е.И. и др. О клинических проявлениях хронических гепатитов. Врач.дело. 1990 г, 1,с. 12-14.

93. Abe Н., Beninger P. et al. Light microscopic findings of liver biopsy speci-ments from patients with hepatitis type A. Gastroent. 1982, 82, 5, p.93 8-947.

94. Aldershvile J., Dietrichson O. Chronic persistent hepatitis: serological classification and meaning of the hepatitis B. Hepatology, 1982,2, p.243-246.

95. Arogona M., Macaguo S., Caredda F. Serological response to the hepatitis Delta virus in hepatitis D. Lancet, 1987,1,478.

96. Baptista A., Bianchi L. Histopathology of the intrahepatic biliary tree. Liver, 1983,3,3, p. 161-175.

97. Bergasa N.V., Jones E.A. The pruritus of cholestasis: potential patogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenter., 1995,108, 1582.

98. Bianchi L. Liver biopsy interpretation in hepatitis/ Path.Rees.p.ract., 1982, 178,2, p.180-213.

99. Bianchi L., De Groote J., Desmet N.J. et al. Acute and chronic hepatitis revisited. Lancet, 1983,2, p.914-919.

100. Bohme M., Muller M., Leier I. et al. Cholestasis caused by inhibition of the adenosine triphosphate dependent bile salf transport in rat liver. Gastroent., 1994, 107-255.

101. Bowers J.H., Mc Vittie T.J., Hirsch E.F.et al. Prostanoid prodaction by lipo-polysaccharide simulated Kupffer cells. J.Surg.Res., 1985, 38, 5, p.501-508.

102. Bruguera M., Llach J., Rodes J. Non-syndromic paucity of intrahepatic bile ducts in infancy and idiopatic ductopenia in adulthood: the same syndrom? Hepatology, 1992,15-83.

103. Buitrago В., Popper H., Hadler S.C. et al Specific histologic features of Santa Maria hepatitis: a severe form of hepatitis Delta virus infection in Norther South America. Hepatology, 1986,6,1285.

104. Bati M., Esteban R., Jardi R et al Chronic Delta hepatitis: defection of hepatitis delta virus antigen in serum by immunoblot and correlation with other marhers of Delta viral replication. Hepatology, 1989,10,907.

105. Cardoso V., Pimenta A., Correia da Fonseca J. The effect of cholestasis on hepatic clearance of bacteria. World J. Surg. 1982,vol.6,3,p.330-334.

106. Colombo M., R.Cambiere, M.G.Rumi, G.Ronchi et al Longterm Delta superinfection in hepatitis В surface antigen carriers and is relationship to the course chronic hepatitis. Gastroenterology, 85,1983, p.235-239.

107. Cynamon H.A., Andres J.M. Jafrate R.P. Rifampin relieves prutitus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology, 1990, 98-1013.

108. Desmet V.J., Gerber M., Hoofiiagle J.H. et al Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology, 1994,19,1513.

109. Desmet V.J. Morfological features of intrahepatic cholestasis. in: Problems in intrahepatic cholestasis. Basel. 1979, p. 11-18.

110. Dooley J.S., Patel A. Exstrahepatic biliary obstraction: systemic effects, diagnosis, managements. Oxford. Texbook of clinical Htpatology, eds Mcintyre N, Benhamon J-P Universiti Press. 1991,p. 1139.

111. Drivas J., Jamer O., Wardle N. Study of reticuloendothelial phagocytic capacity in patients with cholestasis. Br.Med.J. 1976, v. 1,6, p. 1568-1569.

112. Edcomb L.P., Knol J.A., Strodel W.E., Ecknauser F.E. Differential affects of portal division on hepatocyte function of hepatic reticuloendotelial cell activity in the dog. J.Surg.Res. 1982,3,v.33,p.233-244.

113. Faa G., Van Eyken P., Demlia L. Idiopathic adulthood ductopenia presenting with chronic recurent cholestasis. J.Hepatol.,1991,12,p.14.

114. Fields H.A., Govindarajan S., Margolis H.S. et al Experimental transmission of the Delta virus to a hepatitis В chronic carrier chimpanzee with the development of persistent Delta carriage. Am.J.Pathol. 1986, 122, 308.

115. Freedman M.R., Holzbach R.T., Ferguson D.R. Pruritus in cholestasis: no direct causative role for bile acid retention. Am.J.Med. 1981,70,1011.

116. Gordon S.G., Reddy K.R., Schiff L. Et al Prolonged intrahepatic cholestasis secondary to acute hepatitis A. Ann.intem.med., 1984,101,635.

117. Govinlarajan S., De Cock K.M., Redeker A.G. Natural course of Delta superinfection in chronic hepatitis В virus infected patienths: histopathologic study with multiple liver biopsies: Hepatology, 1986,10,34.

118. Govindarajan S., Smedile A., De Cock K.M. et al Stady of reactivation of chronic hepatitis Delta infection. Hepatology, 1989, 9,204.

119. Glikson M., Galun E., Oren R. et al Relapsing hepatitis A. Review of 14 cases and literature survey Medicine (Baltimore), 1992,71,14.

120. Gumucio J.J., Miller D.L. Liver cell heterogenety.- In: The liver biology and pathology ( Eds.I.Arias et al. New lork, 1982, p. 647-660.

121. Hay J.E. Bone disease in cholestatic liver disiase. Gastroenterology, 1995, 108, p.276.

122. Hidman S.H., Maynard J.E., Bradley D.W. et al Simultaneous infection with A and В hepatitis viruses. Am.J.Epidem., 1977, v. 105,2, p. 135-139.

123. Hodges J.R., Millward-Sadeer G.H., Wright K. Chronic activ hepatitis.- Lancet, 1982, v. 1, p. 550-552.

124. Hoofiiagle J.H., Shafritz D.A., Popper H. Chronic type В hepatitis and "healthy" HbsAg carries state. Hepatology, 1987,7, 758.

125. Hoofiiagle J.H. Chronic type В hepatitis. Gastroenterology, 1983, v. 84, p. 442-424.

126. Houwen R.H.J., Baharloo S., Blankenship K. Genome screening by searching for shared segments: mapping a gene for benigh recurrent intrahepatic cholestasis. Nature Genet 1994,8,330.

127. Hyams K.C. Rishs of chronicity following acute hepatitis В vims infection a review. Clin.Infect. Vis., 1995,20,992.

128. Ishak K.G., Sharp H.L. Metabolic errors and liver disease.- In: Pathology of the liver ( E&R.N.M. MacSween et al Edinburg, 1979, p.88-147.

129. Jones A.L., Schmucker D.L., Renston R.H. et al The architectur of bile secretion: a morphological perspective of physiology. Dig.Dis.Sci., 1980, v.25,p.609-629.

130. Jones E.A., Bergasa N.V. Why do cholestative patients itch? Gut. 1996, 38, 644.

131. Jones E.A., summerfield J.A. Kupffer cell. in: The Liver. Biology and pato-biology (Eds. J. Arias et al. New Iork, 1982, p. 507-524.

132. Jungerman K., Katz N. Functional hepatocellular heterogenity. Hepatology, 1982, v.2, p. 385-395.

133. Katz S., Grosfeld J.L., Gross J. Impaired bacterial clearance and trapping in obstructive jaundice. Am. Surg., 1984, v. 199, l,p. 14-20.

134. Keller G.A. Modulation of hepatocyte protein synthesis by endotoxin activated Kupffer cells. Modulation by soluble transferrable factors. Ann.Surg., 1985,v.201,4, p.429-435.• •

135. Keller G.A., West M.A., Cerra F.B. et al Multiple sustemrs organ failure: modulation of hepatocyte protein syntesis by endotoxin activated Kupffer cells. Ann.Surg., 1985,v.201, l,p. 85-86.

136. Keller G.A., West M.A., Harty J.T. Modulation of hepatocyte protein syntesis by endotoxin activated Kupffer cells. Evidance for the role monokine simular to but not identical with interleukin-1; Ann.Surg., 1985, v.201,4, p. 436-443.

137. KoffR.S. Management of the hepatitis В surface antigen (HbsAg) carrier. Semin.Liver Dis!, 1981, 1,33-43.

138. Kondo F., Wada K., Kondo I. Morfometric analysis of hepatocelullar carcinoma. Pathol. Anat ,1988, v.413,5, p.425-430.

139. Lefkowich J.H., Goldstein H., Iatto R. et all Cytopatic liver injury in acute Delta hepatitis. Gastroenterology, 1987,92,1262.

140. Madejon A., Castillo I., Bartolome J. Et al Detection of HDV-RNA by RCR in serum of patient with chronic HDV infection. Hepatology, 1990, 11,381.

141. Nathonson M.H., Boyer J.L. Mechanizms and regulation of bile secretion. Hepatology. 1991,14,p.551.

142. Chrego H., Blendis L.M., Crossley J.R. et al Correlation of intrahepatic pressure with collagen in the Disse space. Gastroenterology, 1981, v.80, p.546-556.

143. Peter G., Iraber J., Chianale J., Gumucio J.J. Physiologic significance and regulation of hepatocellular heterogeneity. Gastroenterology, 1988, v. 95, p. ИЗО.

144. Popper H., Stern R. Fibrosis. In: Liver normal function and disiase. (Ed.E.F. Becker New Iork, 1979, v. 2, p.243-280.

145. Popper H., Acs G. Regulatory factors in pathologic processes of the liver. Modulators and interacting metabolic networks. Semin. Liver Dis., 1985, 5, p.s •191.208.

146. Pick-Kober K.-R, Munker D., Gressner A.M. Fibronectin is syntesized as an acute phase reactant in rat hepatocytes. J.Clin.Chem.Clin.Biochem. 1986, v. 24, 5, p.521-528.

147. Piotrowicz A., Polkey C.A., Superina R.A. Ursodeoxycholic acid for the treatment of flucloxacillin associated cholestasis. Hepatol. 1995,22,119.

148. Raiford D.S. Pruritus of chronic cholestasis. G.J.Med. 1995, 88,603.

149. Rappaport A.M. Physioanatomical basis of toxic liver injury.- In: Toxic injury of the lively Ed.E.Farber, M.M. Fisher, MDekker New Iork, 1979, p. 1-59.

150. Rinetto M. The Delta agent. Hepatology, 1983,3,729.

151. Ruebner B.H., Montgomery C.K. Pathology and the liver and biliary tract. -New Ioik: Wiley Sons, 1982,371 p.

152. Tsukada J.J., Askerley C.A., Phillips M.J. The structure and organisation of the bile canalicular cytoskeleton with special reference to actin and actin-binding proteins. Hepatology, 1995,21,1106.

153. Sakugawa R, Nakasone H., Shokita H. et al Seroepidemiological study of hepatitis Delta virus infection in Okinawa, Japan J.Med. Virol., 1995,45, 312.

154. Smedile A., Rosina F., Saracco G. Et al Hepatitis В virus replication modulates pathogenesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D. Hepatology, 1991, 13,413.

155. Smith D.J., Gordon E.R. Membrane fluidity and cholestasis. J.Hepatol., 1987, 5,362.

156. Steffen R., Kane M.A., Shapiro C.N. et al Epidemiology and prevention of hepatitis A in travellers. JAMA, 1994,272,885.

157. Stroffolini Т., Ferrigno L., Cialdea L. Et al Incidence and rick factors of acute Delta hepatitis in Italy: resalts from a national surveillance system. J.Hepatology, 1994,21,1123.

158. Volmer J., Luders C.J. Morphometric investigations on the portal tracts of the1. N iliver the differentiation of varicble progression in chronic persistent hepatitis. -Virchovs Arch.Abt.A.Path.Anat., 1981, Bd.392, s. 321-337.

159. Wu J.-C., Chen T.-A., Huang Y.-S. Et al Natural history of hepatitis Delta virus superinfection. Significance of viremia detected by polymerase chain reaction. Gastroenterology, 1995,108,396.

160. Wu J.-C., Choo K.-B., Chen C.-M. et al Genotyping of hepatitis Delta virus by restriction fragment lenghth polymeraseand relation to outcome of hepatitis D. Lancet, 1995,346,349.

161. Zachoval R., Roggendorf M., Dienhanit F. Hepatitis A infection in chronic earners of hepatitis В virus. Hepatology, 1983» v.3,4, p.528-531.

162. Zimmerman H.J., Ishak K.G. Hepatic injury due to drugs and toxins. In: Pathology of the liver. Ed.R.N. Macsween et all. Edinburgh, 1979, p. 335-386.