Клиническое значение маркеров ангиогенеза для определения тяжести гестоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Солоницын, Алексей Николаевич

• Солоницын, Алексей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Солоницын, Алексей Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные теории патогенеза гестоза.

1.2. Классификация гестоза.

1.3. Прогностические факторы течения гестоза и определение степени его тяжести.

1.4. Использование плазменных факторов в прогнозировании тяжести гестоза.

1.5. Роль нарушений процессов васкуло- и ангиогенеза в патогенезе гестоза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин.

2.2. Общее обследование.

2.3. Специальные методы исследования.

2.3.1. Ультразвуковое, допплерометрическое исследование.

2.3.2. Морфологическое исследование.

2.3.3. Иммуноферментный анализ.

• 2.3.4. Методы статистического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты клинического обследования беременных с гестозом.

3.2. Результаты ИФА исследования.

3.3. Результаты морфологического исследования.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение маркеров ангиогенеза для определения тяжести гестоза»

В настоящее время проблеме гестоза уделяется значительное внимание, что объясняется сохраняющейся высокой частотой данной патологии и отсутствием тенденции к снижению вызванных ею осложнений (материнская и перинатальная смертность) [38; 75; 86; 87; 99]. Ученые всего мира проводят исследования, направленные на поиск и разработку прогностических и диагностических критериев, значимых для данного осложнения беременности.

Актуальность изучения гестоза определяется и целым рядом практических факторов, прежде всего, высокой его частотой. Среди здоровых первобеременных гестоз выявляют в 6-12% случаев, а при наличии экстрагенитальной патологии - в 20-40%. [77; 80; 86; 87]. Занимая ведущие позиции среди причин материнской (29-35%) и перинатальной смертности (230-400%о), гестоз также лежит в основе развития отдаленных заболеваний матери и новорожденного. У каждого четвертого ребенка встречаются проявления перенесенной хронической или острой внутриутробной гипоксии [44; 89; 90], а у женщин в 20-25% случаев развивается хроническая патология почек или гипертоническая болезнь [87; 89].

Несмотря на большое число исследований и публикаций [И.С.

Сидорова 2003; В.Н. Серов 2002; Г.М. Савельева 1998 и другие], причины возникновения гестоза, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений в жизненно важных органах и системах остаются неизвестными, что ограничивает возможности лечения [16; 66] и предотвращения развития 5 гестоза. Данные проблемы требуют более подробного изучения и разработки. Кроме того, недоступность для непосредственного исследования структур эндотелия диктует необходимость поиска чувствительных методов определения причин эндотелиальной дисфункции в связи с её важной ролью в генезе сосудистых нарушений у беременных с целью прогнозирования и оценки степени тяжести гестоза.

Разработано множество шкал и методик для оценки тяжести гестоза, однако ни одна из них не до сих пор не позволяет достоверно определить степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение: не всегда выраженность отёков, протеинурии и артериальной гипертензии отражают истинную тяжестью патологических процессов при гестозе. Поскольку в основе гестоза лежит плацентарная недостаточность вследствие нарушения второй волны инвазии цитотрофобласта и генерализованная эндотелиальная дисфункция, огромный научный интерес представляет определение роли факторов ангиогенеза в формировании и обеспечении компенсаторно-приспособительных реакций сосудов фетоплацентарного комплекса (трансформация спиральных артерий, перестройка материнской гемодинамики, плацентарный васкулогенез и ангиогенез, регуляция и поддержка эндотелия материнских сосудов).

Учитывая важную роль ангиогенных факторов в процессе формирования эмбриональных тканей, плацентации, изучение роли их в патогенезе гестоза и фетоплацентарной недостаточности является актуальным.

Целью исследования является оптимизация оценки степени тяжести гестоза.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Уточнить степень тяжести гестоза по клиническим и лабораторным данным, включающим оценку ангиогенных факторов в третьем триместре беременности.

2. Выявить особенности изменения концентраций ангиогенных факторов (VEGF-A, P1GF и sFlt-1) в крови беременных в третьем триместре неосложненной беременности.

3. Изучить характер изменений ангиогенных факторов у беременных при, гестозе различной степени тяжести.

4. Определить зависимость между степенью выраженности клинических проявлений гестоза (гипертензия, протеинурия, отеки, ФПН) и концентрацией ангиогенных факторов.

5. Исследовать особенности плацентации и ангиогенеза у пациенток с гестозом различной степени тяжести на основании морфологических и иммуногистохимических исследований экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в плаценте и плацентарном ложе.

Научная новизна:

Клинико-лабораторные критерии используемые в оценке тяжести гестоза не всегда отражают его реальную степень тяжести.

Впервые проведена оценка изменения ангиогенного статуса в зависимости от клинических проявлений гестоза. Доказано, что степени тяжести гестоза 7 соответствуют изменения ангиогенного баланса с абсолютным доминированием антиангиогенных факторов, которые, по-видимому, отражают степень нарушения васкуляризации и ангиогенеза в плаценте и участвуют в патогенезе системной эндотелиальной дисфункции.

Впервые исследована иммуноэкспрессия ключевого фактора ангиогенеза — VEGF в плаценте и в плацентарном ложе при нормальной беременности и при гестозе различной степени тяжести. Определена важная роль фактора роста сосудистого эндотелия в патогенезе фетоплацентарной недостаточности при гестозе.

Впервые обоснована значимость изменения ангиогенного баланса в оценке тяжести гестоза и выраженности фетоплацентарной недостаточности при гестозе.

Практическая значимость

Основные клинические критерии степени тяжести гестоза, которые базируются на степени выраженности гипертензии, протеинурии и отеков, должны быть дополнены другими методами, которые позволяют определить нарушение продукции ангиогенных факторов и степень выраженности

ФПН. В настоящее время основными клинико-лабораторными критериями тяжести гестоза являются: ранняя его манифестация, длительность его течения, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов, наличие фетоплацентарной недостаточности и нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока (НМППК).

Определение уровня ангиогенных факторов в сыворотке крови беременных 8 женщин может служить дополнительным критерием оценки степени тяжести гестоза и ФПН, что в свою очередь позволяет прогнозировать исходы беременности и родов для матери и плода, определить объем терапии и своевременно решить вопрос о родоразрешении. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-лабораторные показатели, определяющие степень тяжести гестоза не всегда отражают его реальную степень тяжести, что требует изучения роли ангиогенных факторов в развитии гестоза. При физиологическом течении беременности имеет место увеличение концентрации растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора-роста (sFlt-1) и снижение концентрации плацентарного фактора роста (P1GF). Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в 'течение третьего триместра достоверно не изменяется. У женщин с гестозом достоверно снижается концентрация сосудисто-эндотелиального и плацентарного факторов роста, а концентрация растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста (sFlt-1 ) достоверно возрастает. 2. У пациенток с тяжелыми формами гестоза и фетоплацентарной недостаточности имеют место наиболее выраженные нарушения ангиогенного баланса. Степень повышения концентрации рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста и снижения плацентарного фактора роста в сыворотке крови беременных коррелирует с тяжестью гипертензии, величиной протеинурии и выраженностью фетоплацентарной недостаточности. У пациенток с гестозом средней и тяжелой степени определяются нулевые концентрации свободного VEGF-A. 3. Для плацент пациенток с гестозом среднего и тяжелого течения характерно резкое снижение экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора в структурах, граничащих с межворсинчатым пространством. В плацентарном ложе определяются признаки нарушения гестационной перестройки маточно-плацентарных артерий, снижение экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста в клетках инвазирующего цитотрофобласта и наличие сохраненного эндотелия в маточно-плацентарных артериях.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Солоницын, Алексей Николаевич

Выводы

1. Клиническая и лабораторная оценка тяжести гестоза не всегда отражает реальную тяжесть этого осложнения, поэтому необходимо определение ангиогенного статуса беременной, как дополнительного критерия оценки степени тяжести гестоза.

2. В течение III триместра неосложненной беременности в сыворотке крови выявлено повышение концентрации растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста с 1296 до 1730 пг/мл, снижение концентрации плацентарного фактора роста с 751 до 585 пг/мл. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста не меняется, находясь на уровне 279±29 пг/мл.

3. Клиническая картина гестоза легкой степени тяжести характеризуется манифестацией во второй половине третьего триместра беременности. Показатели САД находятся в пределах до 106 мм.рт.ст., уровень протеинурии не выше 1г/л, отечный синдром выражен не резко. Начальные нарушения (I степени) МГПС и ППК по данным допплерометрии регистрируются у трети пациенток, синдром ЗВРП - у 18% . Концентрации VEGF и P1GF при гестозе легкой степени достоверно снижаются до 51±9 и 260± 18 пг/мл по сравнению с группой контроля (279±29 и 663±43 пг/мл). Содержание sFlt-1 при легком гестозе повышается до 3926±214 пг/мл, по сравнению с контрольной группой (1509±96 пг/мл).

4. Гестоз тяжелой степени характеризуется ранней манифестацией и длительным течением. Цифры САД достигают 123 мм.рт.ст., уровень протеинурии выше 1 г/л. Отечный синдром чаще носит генерализованный характер. Частота регистрации нарушения МПК и ППК достигает 70% с преобладанием тяжелых форм. Синдром ЗВРП развивается у 80% пациенток. Пропорционально тяжести гестоза в III триместре в крови беременных происходит снижение концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста с 51±9 пг/мл до 26±3 пг/мл, и плацентарного фактора роста с 360±18 пг/мл до 201±16 пг/мл, и увеличение концентрации растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста с 3926±214 пг/мл до 6904±310 пг/мл. Полученные данные свидетельствуют об усилении нарушений ангиогенного баланса при нарастании тяжести гестоза с преобладанием антиангиогенных факторов.

5. Наиболее выраженные изменения концентраций ангиогенных факторов отмечены при тяжелой гипертензии (САД более 120 мм.рт.ст.), протеинурии более 1г/сут, достигая максимальных значений у беременных с гестозом, в клинической картине которого имеют место явления ФПН (синдром ЗВРП и нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока).

6. В структурах плаценты, являющихся источником сосудисто-эндотелиального фактора роста при неосложненной беременности, при гестозе средней и тяжелой степени выявлено резкое снижение экспрессии этого фактора в диапазоне от слабоположительной до негативной реакции. Снижение экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста при гестозе легкой степени отмечено в диапазоне от положительной до негативной реакции. В плацентарном ложе при гестозе выявлены признаки нарушения гестационной перестройки маточно-плацентарных артерий и снижение экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста в клетках инвазирующего цитотрофобласта.

Практические рекомендации

1. Выявленные при морфологическом и иммуногистохимическом исследовании признаки фетоплацентарной недостаточности служат основанием для профилактического назначения в группах риска по развитию гестоза препаратов улучшающих реологические свойства крови и маточно-плацентарный кровоток.

2. Повышение в крови беременных концентрации sFlt-1 6904±310 пг/мл и выше и снижение концентрации плацентарного фактора роста менее 201 ±16 пг/мл, и сосудисто-эндотелиального фактора роста менее 26±3 пг/мл следует расценивать как признак тяжелого гестоза.

3. Определение уровней плацентарного фактора роста и рецептора фактора роста сосудистого эндотелия в сыворотке крови беременных женщин может служить дополнительным критерием оценки степени тяжести гестоза и фетоплацентарной недостаточности, что в свою очередь позволит оптимизировать исходы беременности и родов при данной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Солоницын, Алексей Николаевич, 2008 год

1. Абрамченко В. В. Теория гипокалыдаурии и оксидативного стресса в возникновении гестоза и его профилактики препаратами кальция //Проблемы репродукции,- 2002. Т.8.- №4.- С. 13-15.

2. Абрамченко В. В. Фармакотерапия гестоза. Руководство для врачей: СПб. СпецЛит.- 2005.-256с.

3. Айламазян Э. К., Тарасова М.А. Иммунологические методы прогнозирования и диагностики позднего токсикоза беременных // Акушерство и гинекология.-2002. -№6. С.39-41.

4. Айламазян Э. К. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе //Журнал акушерства и женских болезней. 1998.№1. С. 19-23.

5. Акушерство и гинекология: Клинические рекомендации. Под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 497 с.

6. Ахиджанов А. А. Патоморфологическое исследование плаценты прибеременности, осложненной гестозом. Автореф. дис к. м. н.1. Новосибирск.-1998. 20с.

7. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: автореф. дис. к.м.н. Москва.- 2003. - 26 с.

8. Бакулев А. В. Эффективность дифференцированной терапии артериальных гипертензий у беременных женщин с гестозом в зависимости от типов гемодинамики: автореф. дис.к.м.н. — Екатеринбург.- 2004. 26 с.

9. Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при хронической сердечной недостаточности // Медицина сегодня и завтра.- 1999.- № 1.- С. 31-37.

10. Блощинская И. А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и влияние на них нормобарической гипокситерапии : автореф. дис. д.м.н. Томск. - 2003. -37с.

11. Бобряшова Э. В. Использование препаратов магния и малых доз аспирина при индивидуальном выборе профилактических мероприятий у беременных группы высокого риска реализации гестоза: автореф.дис. к. м. н. Самара - 2001. - 24с.

12. М.Валленберг X. С. Профилактика преэклампсии //Акушерство и гинекология. 1998. - №5. С. 52-54.

13. Василенко JI.B. Доклиническая диагностика и лечение гестоза //Проблемы беременности. 2000. -№1. С. 26-30.

14. Верткин A.JI. Некоторые аспекты применения препаратов магния прибеременности //Проблемы репродукции. -2005. Т. 11, № 4. - С. 57-63.126

15. Воронина Е.А. .Железосодержащие белки крови как критерий ранней диагностики гестоза и прогнозирования степени его тяжести: автореф. дис.к.м.н. — Омск. 2002. - 25 с.

16. Габелова К.А. Роль фиксированных в плаценте иммунных комплексов в патогенезе гестоза: автореф. дис.к.м.н. — СПб. 1999. — 20с.

17. Газиева И.А. Оценка лабораторных показателей иммунной системы при патологически протекающей беременности с целью разработки диагностических критериев развития гестоза : автореф. дис.к.б.н. -Челябинск. 2005. - 22 с.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Москва. - Практика. -1998.- 459 с.

19. Городничева Ж. А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранным фосфолипидам: автореф. дис.к.м.н. Москва. - 1997. -22с.

20. Гребенкин Б.Е. Катепсин G в комплексной оценке тяжести гестоза: автореф. дис.к.м.н. Пермь. - 1999. - 16с.

21. Григорян Г.А. Прогнозирование возникновения гестозов и синдрома задержки развития плода во втором триместре беременности методом допплерометрии: диссертацияк.м.н. Москва.-1992. - 182с.

22. Добряков А. В. Патологоанатомическая диагностика различных видов гестоза при современном их лечении: автореф. дис.к.м.н. Москва.2005.-24 с.

23. ЗО.Зражевская С. Г. Применение эмоксипина в комплексной терапии гестоза: автореф. дис.к.м.н. Иркутск. - 2001. -22с.

24. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы). //

25. Терапевтический архив. 1997. - №6. С. 75-78.

26. Иванова Л. А. Роль провоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе: автореф. дис.к.м.н. СПб. - 2003. - 24 с

27. Игнатко И. В. Клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока в оценке степени тяжести гестоза и прогнозировании течения беременности: автореф. дис.к.м.н. —1. Москва. 1996. - 32с.

28. Кадыров М. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки,Iворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии: автореф. дис. .д.м.н. Москва. - 1999. - 41с.

29. Казанцева Е. В. Роль вазоактивных веществ и цитокинов в формировании хронической фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестозами: автореф. дис.к.м.н. Чита. - 2004. - 21 с.

30. Кароли Н.А., Ребров A.IL Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим лёгочным сердцем. // Российский: медицинский журнал. 2002. - №4. С.22-24

31. Карпенко JI.B., Егорова А.Т., Филиппов О.С. Антифосфолипидные антитела при гестозе // Акушерство и гинекология. — 2006. № 1. — С. 44-46.

32. Каюпова, Г. Ф.Течение и исход беременности у юных женщин с . гестозом: автореф. дис.к.м.н. Уфа. - 2003. - 22с.

33. Киншт Д.Н. Гестоз как системная воспалительная реакция: дис. к.м.н. — Новосибирск. 2000. — 124с.

34. Козляткина А. Ю. Клинико-морфологические особенности гестоза: автореф. дис. к.м.н. Самара. - 2004. - 24с.

35. Колесников А. Д. Параметры липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха как критерии прогноза развития гестоза: автореф. дис.к.м.н. Иркутск. - 2000. —25с.

36. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение // Военно-медицинский журнал. №5 - 2001.С 29-34.

37. Кондратьева О. А. Клинико-лабораторная оценка динамики иммунологических показателей при различных вариантах течения гестоза: автореф. дис.к.м.н. Саратов - 2003.- 24 с.

38. Корж Е. В. Состояние плода и новорожденного в условиях ранней диагностики и коррекции микроциркуляторных нарушений матери при поздних сочетанных гестозах: автореф. дис.к.м.н. Воронеж. - 1999. -18с.

39. Корячкин В.А., Страшнов В.И. Анестезия и интенсивная терапия. -Санкт — Петербургское мед. Издательство. 2004. - 465 с.

40. Кравцова Е.И. Функционирование системы нейтрофильных ■ гранулоцитов при поздних Гестозах беременных: автореф. дис.к.м.н.- Краснодар. 2003. - 22 с.

41. Криворучко А. Ю. Роль системы плацентарных цитокинов в патогенезе позднего гестоза: автореф. дис.к.м.н. СПб. - 2001. - 21с.

42. Крылова Ю.В. Прогнозирование развития плацентарной недостаточности по содержанию ряда регуляторных аутоантител в сыворотке крови беременных: автореф. дисс. . км.н. Москва. - 2004.-27 с.

43. Кузнецова, О.В. Клинико-функцнональные характеристики беременных с поздним гестозом средней и тяжелой степени: автореф. дис. .к.м.н. Омск. - 2002. -20с.

44. Кулаков В.И., Мурашко JI.E. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. 1998. -№ 5 с.3-6

45. Кулида JI В. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза //Архив патологии. 2005. - Т.67, № 1. - С. 17-21.

46. Куликов А. В. Прогнозирование и оценка тяжести преэклампсии и эклампсии. Выбор тактики интенсивной терапии: автореф. дис. .д.м.н. Екатеринбург. - 2003. - 39 с.

47. Кустаров В. Н. Гестоз Патогенез, симптоматика, лечение. СПб. — . Гиппократ. -2000. - 159 с.

48. Макаров И. О. Функциональное состояние системы мать плацента-плод при гестозе: автореф. дис. .д.м.н. - Москва. - 1998. -48с.

49. Макаров О. В. Артериальная гипертензия у беременных //Акушерство и гинекология. 2002. - №3. С.3-6.

50. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике: Научное Издание. Москва. - РУССО. - 2001. -704 с.

51. Максимова О. Г. Состояние фетоплацентарной системы у беременных с гипертонической болезнью и сочетанным гестозом: автореф. дис. .к.м.н. Иркутск. 2000. -22с.

52. Маркелова Н. Б. Изменения клеточного иммунитета при гестозах беременных и их коррекция: дис. .к.м.н. Астрахань. - 2004.- 138с.

53. Медведев М.В. Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода // Москва. 1999 г.

54. Медвинский И. Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода анестезиологической защиты): дис. .д.м.н. Екатеринбург. - 2004. -400 с.

55. Методические указания № 99/80: «Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза» — Москва. -1999 г.

56. Методические рекомендации «Базовые принципы проведения анестезии и интенсивной терапии у беременных с гестозом». Москва. - 2005 г. Кулаков В.И. Серов В.Н. Шифман Е.М. и др.

57. Милованов А.П. Патология системы Мать-плацента-плод. Москва. -Медицина. - 1999. - 406с.

58. Милованов А.П. Патологоанатомический анализ причин материнских смертей //Архив патологии. Приложение. 2003. - М.: Медицина.-76 с.

59. Миляева Н. М. Оптимизация прогнозирования и профилактики тяжелого гестоза в третьем триместре беременности: автореф. дис. . .к.м.н. Челябинск. - 2002. — 26с.

60. Минкевич К. В. Сравнительная оценка эффективности различных методов магнезиальной терапии в комплексном лечении позднего токсикоза беременных: дис. канд. .к.м.н. — СПб. -1996. — 181с.

61. Митенькина Е. В. Сериновые протеиназы в комплексной оценке тяжести преэклампсии : дис. канд. мед. наук Пермь, 2003. 131 с.

62. Мусаев 3. М. Системные нарушения материнской и плодовой гемодинамики при гестозах: (Патогенез, соврем, методы диагностики и акуш. тактика): автореф. дис. .д.м.н. -Москва. -1998. -42с.

63. Павлов О. Г. Генетические аспекты гестозов (история и состояние проблемы) //Акушерство и гинекология. 2005. - № 3.- С. 8-10.

64. Павлова Т В.Патоморфологические особенности фетоплацентарного барьера при гестозах //Вестник РААГ. 1998. - №4. С. 33-36.

65. Патсаев Т. А. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в динамике беременности, осложненной преэклампсией // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. - Т. 54, №3. - С. 67-69.

66. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Санкт-Петербург. 2003. 123с.

67. Протопопова Н В. Преэклампсия и эклампсия Прогнозирование, диагностика, интенсивная терапия. 2001. - 158 с.

68. Проценко Е.В., Зимина С.И., Посисеева JI.B., Перетятко Л.П. Морфологическая и допплерометрическая характеристика спиральных артерий при хронической плацентарной недостаточности // Архив патологии. 2005. - № 1. - С. 21-25

69. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность // СПб. 2005 г.

70. Репина М.А., Конычева Е.А.Состояние гемостаза у беременных с гестозом // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. — СПб. 2003.-С.157-159.

71. Рец Ю. В. Материнско-плодовые корреляции гемодинамики при гестозе, возможности их коррекции в профилактике акушерских и перинатальных осложнений: автореф. дис.к.м.н. Томск.- 2004. - 19 с.

72. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии // Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е.

73. Радзинского. Москва.,- ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 1029 с.

74. Савельева Г. М. Не11р-синдром //Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. - №2. С. 33-37.

75. СавельеваГ М.Патогенетическое обоснование терапии и профилактики гестозов //Вестник РААГ. 1998. - №2. С. 21-26.

76. Салов И. А. Особенности периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести // Проблемы беременности.2002. -№5. С. 50-52.

77. Свечников П. Д. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной гестозом: автореф. дис. .к.м.н. СПб. - 2000. -23с.

78. Сепиашвили-Якубова Т. И. Роль эндотелиальных факторов фибринолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозом: автореф. дис. .к.м.н. СПб. 2003. - 25 с.

79. Серов В.Н. МаркинаС.А. Лубнин А.Ю. Эклампсия.// Москва: МИА. -■ 2002,- 206с.

80. СидороваИ.С. Гестоз //Монография. Москва «Медицина». -2003.

81. Сидорова И. С. Изменения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока при нормальном и осложненном течении родов у женщин с различной степенью тяжести гестоза //Ультразвуковая диагностика.-' 1998. -№1. С. 83-89.

82. Симанов И. В. Состояние здоровья женщин после перенесенного , гестоза: автореф. дис. .к.м.н. Москва. - 2004. - 24 с.

83. Ситарская М В.Состояние вегетативной нервной системы у беременных с поздним гестозом //Казанский медицинский журнал. -1997. -Т.78. №6. С. 405-412.

84. Смирнова Ж. Д. Клиническое значение определения нарушений в системе Протеина С у беременных с гестозами: автореф. дис. .к.м.н. -Москва. -2005.-24с.

85. Соловьева А. В. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза витаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с поздним гестозом: дис. .к.м;н. Тюмень. - 1999. - 106с.

86. Стрижаков А.Н. Влияние плацентарных белков на иммунорегуляторные клетки у женщин с нормально протекающей и осложненной гестозом беременностью //Акушерство и гинекология. -1998. №5. С. 26-28.

87. Стрижаков А.Н. Нарушения материнской и плодовой гемодинамики в патогенезе гестоза //Вестник РААГ. 2001. - №8. С. 43-48.

88. Стрижаков А.Н. Патогенез системных нарушений гемодинамики и выбор оптимальной акушерской тактики у беременных с гестозом //Вестник РААГ. 1999. -№1. С. 51-57.

89. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова H.JL, Мельников В.А. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 14 - 17

90. Супряга О.М. Гипертензивные состояния у беременных: клинико -эпидемиологическое исследование: Автореф. . дисс. докт. мед. наук. -М., 1997.-34с.

91. Тимофеева Т.В. Функциональное состояние эндотелия у беременных с нарушением функций печени на фоне ОПГ-гестоза и холестатического гепатоза: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2003. -27 с.

92. Филимончикова И.Д. Материнская смертность (причины, качество помощи, меры профилактики): автореферат докторской диссертации. -Москва. 2004. -32с.

93. Филимончикова, И Д.Новые подходы к ранней диагностике и ' профилактике гестоза //Акушерство и гинекология. 2005,- № 1. - С.46.48.

94. Филинова Н. Ю. Участие плацентарных иммунологических и белковых факторов в патогенезе задержки внутриутробного развития плода у беременных с гестозом: автореф. дис. .к.м.н. Иваново. -2000. - 24с.

95. Хахва Н. Т. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода • в ранние сроки беременности: автореф. дис. .к.м.н. Москва. 2003.21 с

96. Хонина Н.А., Пасман Н.М., Останин А. А., Черных Е.Р. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности // Акушерство и гинекология. 2006. - № 2. - С. 11-15.

97. Храмушина Е. А. Клеточно-молекулярные критерии диагностики , гестоза: автореф. дис. . .к.м!н. Омск. - , 2000. - 24с.

98. Чекрий О. В. Оптимизация прогнозирования, ранней диагностики и профилактики гестоза на основе изучения и коррекции компонентов антиоксидантной системы: автореф. дис. .к.м.н. —Барнаул. 1999. -22с.

99. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Оценка системы цитокинов при беременности, осложненной гестозом // Акушерство и гинекология. 2006. - № 2. - С. 25-27.

100. Чулуун Б. Комплексная оценка фетоплацентарной системы при гестозе различных степеней тяжести: автореф. дисс. .к. м. н. — Иркутск. 1999.-29с.

101. Шифман, Е. М. Клинико-физиологическое обоснованиеинтенсивной терапии преэклампсии: автореф.дис.д-ра мед. Наук. 1. Москва.-2001. -46 с.

102. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. -Петрозаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2003. -432 с.

103. Шляхова И. Ю. Прогнозирование и профилактика развития гестоза у беременных с сердечно-сосудистой патологией: автореф. дис. .к.м.н. Волгоград. - 2004. - 20 с.

104. Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве: итоги Российского мультицентрового исследования // Пренатальная диагностика. 2003.1. Т.2, № 3. С.206-214.

105. Юрченко Т. В. Современные подходы к прогнозированию течения и оценке тяжести позднего гестоза: автореф. дис. .к.м.н. -Воронеж. 2005. - 20 с.

106. Юсеф В. Ж. Подходы к профилактике и терапии нарушений маточного кровообращения у женщин с лёгкими формами позднего гестоза: автореф. дис. .к.м.н. Ростов. - 2003. - 21 с.

107. Яковлева Ю. А. Нарушения системы комплемента и других гомеостатических систем при ОПГ-гестозе: автореф. дис. .к. м. н. — Челябинск. 1998. -19 с.

108. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ. Res. -2004.-95.-884-891

109. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy.//ACOG Tech Bull. 1996. - Vol. 219. - P. 1-8.

110. Ahmed A. Preeclampsia: prediction. J. R. Soc. Promot. Health.2003. -123:8-9

111. Athanassiades A, Hamilton GS, Lala PK. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasiveness in human extravillous trophoblast. Biol. Reprod. 1998. -59: 643-654

112. Audibert F, Benchimol. Y, Benattar C. Prediction of preeclampsia or intrauterine growth restriction by second trimester serum screening and uterine Doppler velocimetry. Fetal.Diagn. Ther. 2005. - 20:48-53

113. Aydin S., Benian A., Madazli, R. Plasma malondialdehyde, superoxide dismutase, sE-selectin, flbronectin, endothelin-1 and nitric oxide levels in women with preeclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol.2004.- 113,21 -25.

114. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986. - 88: 411-415

115. Baker P.N., Krasnow J., Roberts J.M. Elevated serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with preeclampsia. Obstet. Gynecol. 1995 - 86: 815-821.

116. Baksu A, Ozkan A, Goker N. Serum leptin levels in preeclamptic • pregnant women: relationship to thyroid-stimulating hormone, body massindex, and proteinuria. Am.J.Perinatol. — 2005. 22:161-4

117. Ball E, Bulmer JN, Ayis S, Lyall F, Robson SC. Late sporadic miscarriage is associated with abnormalities in spiral artery transformation and trophoblast invasion. J Pathol 2006 Mar;208(4):535-42.

118. Barden A., Graham D. Neutrophil CD 11B expression and neutrophil activation in pre-eclampsia. Clin. Sci. 1997. - 92:37-44

119. Barden A., Ritchie J., Walters B. Study of plasma factors associated with neutrophil activation and lipid peroxidation in preeclampsia. Hypertension. -2001. -38:803-808

120. Bartha JL, Romero-Carmona R, Escobar-Llompart M. The relationships between leptin and inflammatory cytokines in women with preeclampsia. BJOG. 2001. - Dec;l 08(12): 1272-6.

121. Bellomo D., Headrick J.P., Silins G.U. et al. Mice lacking the vascular endothelial growth factor-B gene(Vegfb)have smaller hearts,dysfunctional coronary vasculature,and impaired recovery from cardiac ischemia. Circ. Res, 2000 - 86(2): 29-35.

122. Benian A, Madazli R, Aksu F. Plasma and placental levels of interleukin-10, transforming growth factor-betal, and epithelial-cadherin in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2002 Aug; 100(2):327-31.

123. Bersinger N.A., Smarason A.K. Pre-eclampsia: increased, unchanged, and decreased serum markers in comparison to healthy third trimester pregnancy. Immunoanalyse et biologie specialises 20 (2005) 353-359

124. Bilodeau J.F., Hubel C.A. Current concepts in the use of antioxidants for the treatment of preeclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2003. -25(9):742-50

125. Blackburn C.A., Keelan J.A., Taylor R.S., North R.A. Maternal serum activin A is not elevated before preeclampsia in women who are at high risk. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - 188:807-11

126. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995. - 90: 244-248

127. Boehlen F. Thrombocytopenia during pregnancy. Importance, diagnosis and management. Hamostaseologie 2006;26(l):72-74.

128. Bosio P.M., Wheeler T, Anthony F. et al. Maternal plasma vascular endothelial growth factor concentrations in normal and hypertensive pregnancies and their relationship to peripheral vascular resistance. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - 184(2): 146-52.

129. Breier G. Angiogenesis in embryonic development-a review. Placenta.- 2000. 21(Suppl. A): p.l 1-S15

130. Brockelsby J., Wheeler Т., Anthony F.W. et al. Increased circulating • levels of vascular endothelial.growth factor in preeclampsia. Hypert. Pregn.- 1998. 17:283-290.

131. Broughton-Pipkin F. The renin-angiotensin system in normal and hypertensive pregnancies. Handbook of hypertension. Hypertension in pregnancy, Amsterdam: Elsevier Science, 1988, pp. 118-151.

132. Burton, G. J., Jauniaux, E. Placental oxidative stress: from miscarriage to preeclampsia. J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. - 11: 342-352

133. Chaiworapongsa Т., Romero R., Yoshimatsu J. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002. - Jul; 12(1): 19-27.

134. Chambers C. J., Ueland P. M., Wright M. et al. Investigation of relationship between reduced, oxidized, and protein-bound homocysteine and vascular endothelial function in healthy human subjects. Circ. Res. -2001.- 89:187-192

135. Chan T.F., Su J.H., Chung Y.F. et al. Amniotic fluid and maternal serum leptin levels in pregnant women who subsequently develop preeclampsia. Eur.J. Obstet. Gynecol.Reprod.Biol. -2003. -108: 50-3

136. Chappell L.C. et al. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - 187:127136

137. Charnock-Jones D.S., Sharkey A.M., Boocock C.A., et al. Vascular edothelial growth factor receptor localization and activation in human trophoblast and choriocarcinoma cells. Biol. Reprod. 1994. - 51: 524-530

138. Chesley LC. Hypertensive disorders in pregnancy. Stamford, Connecticut: 1998. - P. 654.

139. Chavarria M., Lara-Gonzalez L., Gonzalez-Gleason A. Maternal ■ plasma cellular fibronectin .concentrations in normal and preeclampticpregnancies: a longitudinal study for early prediction of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - 187:595-601

140. Cheung CY. Vascular endothelial growth factor: possible role in fetal development and placental function. J Soc Gynecol Invest 1997;4: 169-177

141. Clark D.E., Smith S.K., He Y. et al. A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into thematernal circulation. Biol. Reprod. 1998. - 59(6): 1540-1548

142. Clark D.E., Smith S.K., Licence D, et al. Comparison of expression patterns for placenta growth factor, vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF-B and VEGF-C in the human placenta through out gestation. J. Endocrinol. 1998. - 159:459-467

143. Cockell A.P., J.G. Learmont, A.K Smarason. Human placental syncytiotrophoblast microvillous membranes impair maternal vascular endothelial function, Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - 104:235-240

144. Cooper JC, Sharkey AM, Charnock-Jones DS, Palmer CR, Smith SK. VEGF mRNA levels in placentae from pregnancies complicated by preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: 1191-1196

145. Crocker I.P., Strachan B.K., Lash G.E. et al. Vascular endothelial growth factor but not placental growth factor promotes trophoblast syncytialization in vitro. J. Soc. Gynecol. Investig. 2001. - 8:341-346

146. Croy B.A., He H., Esadeg S. et al. Uterine natural killer cells; insight into their cellular and molecular biology from mousemodeling. Reproduction. 2003. - 126: 149-60

147. D'Anna, R., Baviera G., Corrado F. et al. Plasma homocysteine in early and late pregnancies complicated with preeclampsia and isolated intrauterine growth restriction. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2004.83:155-158

148. Dreyfus M., Baldauf J., Ritter J. The prediction of preeclampsia: reassessment of clinical value of increased plasma levels of fibronectin. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - 78:25-8

149. Egbor M., Ansari Т., Morris N. et al. Pre-eclampsia and Fetal Growth Restriction: How Morphometrically Different is the Placenta? Placenta. -2006. Jun-Jul;27(6-7):727-34.

150. Felmeden D.C, Blann A.D, Lip G.Y.H. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease. European Heart Journal (2003) 24, 586-603

151. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocr. Rev. 2004. - 25:581 - 611

152. Fitzgerald D.J., Entman S.S., Mulloy K. Decreased prostacyclin biosynthesis preceding the clinical manifestation of pregnancy induced hypertension. Circulation. 1987. - 75:956-963.

153. Flamme I., Breier G., Risau W. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor 2 (Flk-1) are expression during vasculogenesis and vascular differentiation in the Quail embryo. Developmental Biology. -1995. 169: 699-712

154. Florijn K.W., Derkx F.H., Visser W. et al. Elevated plasma levels of endothelin in pre-eclampsia. J. Hypertens. Suppl. 1991. - 9:166—167.

155. Florio P., Reis F.M., Pezzani I. The addition of activin A and inhibin A measurement to uterine artery Doppler velocimetry to improve the early prediction of pre-eclampsia. Ultrasound.Obstet.Gynecol. 2003. - 21:165-9

156. Florio P., Imperatore A., Sanseverino F. et al. The measurement of maternal plasma corticotropin-releasing factor (CRF) and CRF-binding protein improves the early prediction of preeclampsia. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004. - 89:4673-7

157. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science. 1987. - 235: 442-447

158. Fraser R., McAsey M., Coney P. Inhibin-A and pro-alpha С are elevated in preeclamptic pregnancy and correlate with human chorionic gonadotrophin. Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - 40:37-42

159. Friedman S.A., de Groot C.J.M., Taylor R.N. Plasma cellular fibronectin as a measure of endothelial involvement in preeclampsia and intrauterine growth retardation. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - 170:83841.

160. Friedman S.A., Schiff E.? Emeis J.J. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. 172:202-203

161. Gogiia ТЕ. Risk of IUGR syndrome development during preeclampsia of the pregnant. Georgian. Med. News. 2005. - Nov;(128):15-7.

162. Gerber H-P, Dixit V, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and A1 in vascular endothelial cells. J Biol Chem 1998;273:13313-6

163. Greer I.A., N.G. Haddad, J. Dawes, et al. Neutrophil activation inipregnancy-induced hypertension. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1989. - 96: 978982

164. Hall D.R., Grove D., Carstens E. Early pre-eclampsia. What proportion of women qualify for expectant management and if not, why not? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006. Sep-Oct; 128(1-2): 169-74.

165. Hanahan Douglas. Signalling vascular morphogenesis and maitenace. Science. -1997.-277: 48-50

166. Hanisch C.G., Pfeiffer K.A., Schlebusch H.et al. Adhesion molecules,activin and inhibin candidates for the biochemical prediction of hypertensive diseases in pregnancy? Arch.Gynecol. Obstet. - 2004. - 270: 110-5

167. Hayashi M., Ohkura Т., Inaba N. Elevation of serum macrophage colony-stimulating factor before the clinical manifestations of preeclampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2003. - 189:1356-60

168. Hayman R., Brockelsby J., Kenny L. Preeclampsia: the endothelium, circulating factor(s) and vascular endothelial growth factor. J. Soc. Gynecol. Investig. 1999. - 6: 3-10

169. He H., Venema V.J., Gu X. et al. Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through Flk-l/KDR activation of c-Src. J. Biol. Chem. 1999. - 274:25130-25135

170. Holzgreve W., Li J., Steinbom A. et al. Elevation in erythroblast count in maternal blood before the onset of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.- 84: 165-8

171. Holthe M. R., Staff A. C., Berge L. N. Leukocyte adhesion molecules and reactive oxygen species in preeclampsia. Obstet. Gynecol.- 2001. 103:913.922.

172. Hsu C.D., Iriye В., Johnson T.R. Elevated circulating thrombomodulin in severe preeclampsia. Am. J. Obstet.Gynecol. 1993.169: 148-149

173. Hubel С. A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia Proc. Soc. Exp. Biol. 1999. - 222: -222-235

174. Huang K, Andersson C, Roomans GM, Ito N, Claesson-Welsh L.Signaling properties of VEGF receptor-1 and -2 homo- and heterodimers. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:315-24

175. Hunter A., Aitkenhead M., Caldwell C. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor in preeclamptic and normotensive pregnancy. Hypertension. 2000. - Dec. - 36(6): 965-9

176. Ingec M., Nazik H., Kadanali S. Urinary calcium excretion in severe preeclampsia and eclampsia. Clin. Chem. Lab. Med. 2006. -44(l):51-3.

177. Ivanov S, Stoikova V. Association between the protein loss and the perinatal outcome in preeclamptic pregnant women. Akush Ginekol (Sofiia) 2005 ;44(7): 11-5

178. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. -2003 .-21:60-65

179. Kauma S., Takacs P., Scordalakes C. et al. Increased endothelial monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2002. - 100: 706-714

180. Khaliq A, Li XF, Shams M, et al. Localisation of placenta growth factor in human term placenta. Growth Factors 1996 ; 13 : 243-250

181. Kim S.Y., Ryu H.M., Yang J.H. et al. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia. J. Korean. Med. Sci. -2004. Oct. - 19(5):688-92.

182. Knight M., C.W.G. Redman, E.A. Linton, I.L. Sargent. Shedding of syncytiotrophoblast microvilli into the maternal circulation in pre-eclamptic pregnancies. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. - 105: 632-640

183. Kocyigit Y., Atamer Y„ Atamer A. et al. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in pre-eclamptic and normotensive pregnant women. Gynecol Endocrinol. 2004. - Nov. - 19(5):267-73.

184. Krauss Т., Kuhn W., Lakoma C. Circulating endothelial cell adhesion molecules as diagnostic markers for the early identification of pregnant women at risk for development of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. -1997.-Aug. 177(2):443-9.

185. Kupferminc M.J., A.M. Peaceman, T.R. Wigton. Tumor necrosis factor-a is elevated in plasma and amniotic fluid of patients with severe preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - 170: 1752-1759

186. Kupferminc M.J., Daniel Y., Englender T. et al. Vascular endothelial growth factor is increased in patients with preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - 38: 302-306.

187. Lash G.E., Cartwright J.E., Whitley G.S. The effects of angiogenic growth factors on extravillous trophoblast invasion and motility. Placenta. -1999.-20: 661-667

188. Lenfant С. National Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Working group report on high blood pressure in pregnancy. J. Clin. Hypertens. 2001 Mar-Apr. - 3(2):75-88.

189. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N.Engl.J.Med. 2004. - 350: 672-83

190. Liu Q., He J., Dong M.Y. et al. Clinical features and prognosis of early-onset preeclampsia. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2005 Nov;34(6):506-9.

191. Leung Т., Chung Т., Madsen G.et al. Analysis of mid-trimester corticotrophin-releasing hormone and alpha-fetoprotein concentrations for predicting preeclampsia. Hum. Reprod. 2000. - 15: 1813-8

192. Livingston J.C., Chin R., Haddad B. Reductions of vascular endothelial growth factor and placental growth factor concentrations in severe preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - 183(6): 1554-7.

193. Llurba E., Gratacos E., Martin-Gallan P. et al. A comprehensive study of oxidative stress and antioxidant status in preeclampsia and normal pregnancy. Free. Radic. Biol. Med. -2004. 37: 557-570

194. Lo Y., Leung Т., Tein M. et al. Quantitative abnormalities of fetal ■ DNA in maternal serum in preeclampsia. Clin. Chem. 1999. - 45: 184-8

195. Lorentzen В., Endresen M.J., Hovig T. Sera from preeclamptic women increase the content of triglyce-rides and reduce the release of prostacyclin in cultured endothelial cells, Thromb. Res. 1991.- 63: 363372

196. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol. -1997. 10 (suppl 11), II - 3-IblO

197. Luttun A., Carmeliet P Soluble VEGF receptor Fltl: the elusive preeclampsia factor discovered? J. Clin. Invest. 2003. -Ill: 600-602

198. Lyall F., Greer I.A., Boswell F. Suppression of serum vascular endothelial growth factor immunoreactivity in normal pregnancy and in preeclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - 104: 223-228.

199. Lyall F., Young A., Greer I.A. Nitric oxide concentrations are increased in the fetoplacental circulation in preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - 173: 714-718.

200. Lyall F., I.A. Greer, F. Boswell. The cell adhesion molecule, VCAM-1, is selectively elevated in serum in pre-eclampsia: does this indicate the mechanism of leucocyte activation? Br. J. Obstet. Gynaecol. -1994. 101: 485-487

201. Madazli R., Aydin S., Uludag S. Maternal plasma levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin levels. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Sep;82(9):797-802.

202. Malee M.P., Malee K.M., Azuma S.D. et al. Increases in plasma atrial natriuretic peptide concentration antedate clinical evidence of preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - 74: 1095-1100.

203. Many A., Hubel C. A., Fisher S. J. et al. Invasive cytotrophoblasts manifest evidence of oxidative stress in preeclampsia. Am. J. Pathol. — 2000. 156: 321-331

204. Masuda, Y. et al. Vascular endothelial growth factor enhances glomerular capillary repair and accelerates resolution of experimentally induced glomerulonephritis. Am. J. Pathol. 2001. - 159:599-608

205. Maulik N., Das, D. K. Redox signaling in vascular angiogenesis. Free. Radic. Biol. Med. 2002. - 33: 1047-1060

206. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003. -111:649—658.

207. Mignini L.E., Villar J., Khan K.S. Mapping the theories of preeclampsia: The need for systematic reviews of mechanisms of the disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. - Feb. - 194(2):317-21

208. Micheli M, De Franco A, Nitti M et al. Fibronectin levels in pregnancy and puerperium. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1989. - 16:59-60

209. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 2002. - 2: 656-63

210. Moncada S., J.R. Vane. Arachidonic acid metabolites and the interactions between platelets and blood-vessel walls. N. Engl. J. Med. -1979.-300:1142-1147

211. Mufti Al., Hambley H., Albaiges G. et al. Increased fetal erythroblasts in women who subsequently develop pre-eclampsia. Hum. Reprod. 2000. -15: 1624-8

212. Murray M, Lessey В A. Embryo implantation and tumor metastasis : Common pathways of invasion and angiogenesis. Reprod Endocrin 1999 ; 17 : 275-290

213. Myatt L.,Levine R. J., Maynard S. E. Circulating angiogenic factors and the risk ofpreeclampsia. N. Engl. J. Med. 2004. - 350: 672-683

214. Niswander R., Evans T. Manual of Obstetrics. Fifth Edition // Little, • Brown and Company. 1996.- P. 646.

215. Nobunaga M., Tokugawa Y., Hashimoto K. et al. Plasma nitric oxide levels in pregnant patients with preeclampsia and essential hypertension. Gynecol. Obstet. Invest. 1996. - 41: 189-193.

216. Norris L.A., Higgins J.R., Darling M.R. Nitric oxide in the uteroplacental, fetoplacental,. and peripheral circulations in preeclampsia. Obstet. Gynecol. 1999. - 93: 958-963.

217. Nunez-Gonzalez J.R., Sanabria-Vera C.J., Romero-Adrian T. Measurement of the serum concentrations of tumor necrosis factor alpha and its soluble receptors in normal and pre-eclamptic pregnant patients Invest Clin. 2001. - Sep. - 42(3): 171-81

218. Paidas M.J., K. Dijkstra, C.M. Salafia. Elevated levels of plasma P-selectin are found in women destinated to develop preeclampsia. J. Soc. Gynecol. Invest. 1998. - 5: 131A

219. Page N., Woods R., Gardiner S. et al. Excessive placental secretion of neurokinin В during the third trimester causes pre-eclampsia. Nature. 2000. -405:797-800

220. Page N.M. The endocrinology of pre-eclampsia. Clin Endocrinol. -2002. 57:413-23.

221. Peralta Pedrero ML, Basavilvazo Rodriguez MA, Cruz Avelar A et al. Clinical signifi cance of the laboratory determinations in preeclamptic patients. Ginecol Obstet Мех, 2004;72:57-62.

222. Pavan L., Tsatsaris V., Hermouet A. Oxidized low-density lipoproteins inhibit trophoblastic cell invasion. J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. 89: 1969-1972

223. Poston L. Raijmakers M. T. Trophoblast oxidative stress, antioxidants and pregnancy outcome (a review). Placenta. 2004. - 25(Suppl A): 72-78

224. Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat. Med. 2003. - 9: 677-84

225. Qiu C., Luthy D.A., Zhang C. A prospective study of maternal serum C-reactive protein concentrations and risk of preeclampsia. Am.J.Hypertens. -2004. -17: 154-60

226. Qublan H.S., Ammarin V., Bataineh O. et al. Lactic dehydrogenase as a biochemical marker of adverse pregnancy outcome in severe preeclampsia. Med. Sci. Monit. 2005. Aug. - 11(8):393-7.

227. Raijmakers M. Т., Dechend R., Poston, L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004. - 44: 374-380

228. Ranheim T, Staff AC, Henriksen T. VEGF mRNA is unaltered in decidual and placental tissues in preeclampsia at delivery. Acta ObstetGynecol Scand 2001;80:93-98

229. Redman C.W.G., Sargent I.L. Pre-eclampsia, the Placenta and the Maternal Systemic Inflammatory Response — A Review. Placenta. 2003. -24:21-7

230. Reuvekamp A., Velsing-Aarts F.V., Poulina I.E. Selective deficit of angiogenic growth factor characterises pregnancies complicated by preeclampsia. Br. J. Obstet. Gynecol. 1999. - 106(10): 1019-22.

231. Reynolds L.P., Killilea S.D., Redmer D. A. Angiogenesis in the female ' reproductive system. FASEB. J. 1992. - 6(3): 886-92

232. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997. - 386(6626): 671-4

233. Risau W., Flamme I. Vasculogenesis. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. -1995. 11:73-91

234. Riskin-Mashian S., Belfort M.A. Preeclampsia is associated with global hemodynamic changes. J Soc Gynecol Inv 2005 May;12(4):253-6.

235. Roberts J. M., Robert N., Taylor M. D. et al. Preeclampsia: An ecdothelial cell disorder. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - 161: 1200-4

236. Roberts W. G., Palade G. E. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor. Cell Sci.- 1995. 108: 2369-79

237. Roberts J.M., Pearson G., Cutler J., Lindheimer M. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy.

238. Hypertension. -2003. Mar;4.1(3):437-45.

239. Roberts J.M., Bodnar L.M., Lain K.Y., Hubel C.A., Markovic N., Ness R.B., Powers R.W. Uric acid is as important as proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension. Hypertension. 2005. - Dec. - 46(6): 1263-9.

240. Roberts Berkow, M.D.,Editor-in-Chief Andrew J.Fletcher,M.B., B.Chir, Assisant Editor. The merck manual. Merck research laboratories. -1997. Vol. 271. - P. 1045-1074.

241. Salomon L.J., Benattar C., Audibert F. et al. Severe preeclampsia is associated with high inhibin A levels and normal leptin levels at 7 to 13 weeks into pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol. 2003. - 189:1517-22

242. Schlembach D., Scalera F., Fischer T. Neurokinin В peptide serum levels are higher in normotensive pregnant women than in preeclamptic pregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - 189: 1418-1422

243. Seko Y., et al. Pulatile stretch stimulates vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion by cultured rat cardiac myocytes. Biochemical Biophysical communications. 1999. - 254: 462-465

244. Seow K.M., Tang M.H., Chuang J. The correlation between renal function and systolic or diastolic blood pressure in severe preeclamptic women. Hypertens Pregnancy. 2005. - 24(3):247-57.

245. Serdar Z., Gur E., Colakoethullary M. Lipid and protein oxidation and antioxidant function in women with mild and severe preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - 268: 19-25

246. Serin I.S., Ozcelik В., Basbug M. et al. Predictive value of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in preeclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2002. Jan 10. - 100(2): 143-5.

247. Shaarawy M., Al-Sokkary F., Sheba M. et al. Angiogenin and vascular endothelial growth factor in pregnancies complicated by preeclampsia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Feb. - 88(2): 112-7.

248. Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S., Boocock C.A. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. J. Reprod. Fertil. 1993.-99:609-615

249. Sharkey A.M., Cooper J.C., Balmforth J.R. et al. Maternal plasma levels of vascular endothelial growth factor in normotensive pregnancies and in pregnancies complicated by pre-eclampsia. Eur. J. Clin. Invest. 1996. -26: 1182-1185.

250. Shore V.H., Wang Т.Н., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta. 1997. - 18: 657-665

251. Schroeder B.M.; American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin on diagnosing and managing preeclampsia and eclampsia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am. Fam. Physician. 2002. - Jul 15;66(2):330-1.

252. Sibai B.M. Preeclampsia: An inflammatory syndrome? Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Oct. - 191(4):1061-2.

253. Sibai В., Dekker G., Kupferminc M. Preeclampsia. Lancet. 2005. -Feb 26-Mar. - 4;365(9461):785-99.

254. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW.

255. Uteroplacentalblood flow and placental vascular endothelial growth factor in159normotensive and pre-eclamptic pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107:678-685

256. Spencer K., Yu C., Cowans N.J. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free (beta). hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenatal. Diagnosis.2005. 25: 949-53

257. Sud S., Gupta I., Dhaliwal L. Serial plasma fibronectin levels in preeclamptic and normotensive women. Int. J. Gynaecol. Obstet. 1999. - 66: 123-8

258. Szabo I., Vizer M., Ertl T. Fetal betamethasone treatment and neonatal outcome in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am. J. Obstet.

259. Gynecol.-2003.- 189: 1812-1813

260. Taylor R.N., Varma M., Teng N.N. Women with preeclampsia have higher plasma endothelin levels than women with normal pregnancies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - 71: 1675-1677.

261. Taylor C.M., Stevens H., Anthony F.W. Influence of hypoxia on vascular endothelial growth factor and chorionic gonadotrophin production in the trophoblast-derived cell lines: JEG, Jar and Be Wo. Placenta. 1997. -18:451-458

262. Taylor R.N., C.J.M. de Groot, Y.K. Cho. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia, Semin. Reprod. Endocrinol. 1998. - 16: 17-31.

263. Tjoa M., van Vugt J., Mulders M. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet. Gynecol. 2001. - 98: 600-7

264. Thangaratinam S., Ismail K.M., Sharp S., Coomarasamy A., Khan K.S. Accuracy of serum uric acid in predicting complications of preeclampsia: a systematic review. BJOG. 2006. - Apr;l 13(4):369-78.

265. Тоггу D.S., Wang H.S., Wang Т.Н. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999.- 179: 1539-1544

266. Torry D.S, Mukherjea D, Arroyo J. Expression and Function of Placenta Growth Factor: Implications for Abnormal Placentation J Soc Gynecol Investig Vol. 10, No. 4, May 2003, 178-185

267. Tsukimori К., H. Maeda, K. Ishida. The superoxide generation of neutrophils in normal and preeclamptic pregnancies. Obstet. Gynecol. -1993.- 81:536-540

268. Vaillant P., David E., Lemay C. et al. Plasma beta chorionic gonadotropin between 14 and 20 weeks of amenorrhea: a sign of pregnancy• related hypertension. Presse Med. 1992. - 21: 1413-8

269. Var A., Kuscu, Koyuncu F., Uyanik B. S. Atherogenic profile in preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2003. - 268: 45-47

270. Var A., Yildirim Y., Onur E. et al. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Increased homocysteine and decreased nitric oxide levels. Gynecol. Obstet. Invest. 2003. - 56: 221-224

271. Vaughan D.E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiol. 1997. - 20 (SII): II-34-II-37

272. Vince G.S., Starkey P.M., Austgulen R. et al. Interleukin-6, tumour necrosis factor and soluble tumour necrosis factor receptors in women with pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995. - 102: 20-25

273. Vuorela P., Hatva E., Lymboussaki A. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in human placenta. Biol. Reprod. 1997. - 56: 489-494

274. Walsh S.W. Preeclampsia: an imbalance in placental prostacyclin and ' thromboxane production. Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. - 152:335-340.

275. Williams K.P., Galerneau F. The role of serum uric acid as a prognostic indicator of the severity of maternal and fetal complications in hypertensive pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2002 Aug. -24(8):628-32.

276. Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy: Report of the National High Blood Pressure. Am J Obstet Gynecol. 2000 Jul. - Vol. 183 (l).-P. S1-S22.

277. Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N. Engl. J. Med. 2003. - 349: 427-434

278. Zhou Y., Damsky C.H., Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. J. Clin. Invest. 1997. - 99: 2152-64