Клиническое значение лизофосфатидиловой кислоты в диагностике опухолей яичника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кидралиев, Руслан Рустемович

• Кидралиев, Руслан Рустемович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кидралиев, Руслан Рустемович

Ctju. список сокращений л

ВВЕДЕНИЕ $

ГЛ А В А I. ОБЗОР J1ИТЕРАТУРЫ

1.1 Диагностика рикл кнчника

I.2CA-I2S

1.3 LPA км Фиолагкчсскнй «сенатор

1.4 Биохимия LPA 33 L .5 Клиническое MirKiiiK LPA

ГЛАВА IL ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

11 МЕТОДОВ 110СЛЕД0ВА НИЯ

2.1 Клиническая яэра ктсрие i una больны,\ раком яичника

2.2 Клиническая хярак Tvptit пека больных с пограничными н доброкачественными НОкюбрПГОаииамн ЯКЧНКХ* и больных ГИНСКОЛРШЧССКИНИ -ибодсишшжми 11«И|уХОЛ«даЙ природы 52 23 Обследование болмт тачкщшош гинекологическими новообразованиями другой докали ijiuiii 55 2.4 Методы исследования

2.4. ]. Клинические методы исследования 5?

2,4,2, Инструментальные методы Hcutnuum

2,43, Лабораторные истоды исследования

2.4.4. Специальные методы исследования

2.4.5, Статистический анализ .таимых

ГЛАВА 111. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. I ЕРА при paw яичника 66 3.2 LPA njm раке ШШШ, йнрмшп н доброютюсткммх иоиообраэованиах янчннка и гинекологических заболеваниях иееиухпде&Ы» природы

3.3 LPA при ряхе яичника ir злокачественных гтооЛИКЧссш иавообрюрниимх другой локалшанин

3.4LP А при рсцвдидо рака яичника

ГЛАВА IV. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УРОВНЕЙ l6i<MJPAUCA-l

4 I Уровни 16:0-LPA и СА-125 при раке яичника

4.2 Уровни 16:04 .PA it CA-I2J при пограничны* н доброкачественных шыккАраэоваюих яичники. гинекологически* зибсикмшнк неойухликяоА природы и элокачест ценных i иыскологичсскил н о вообра» га м 11Я* другой локализации

ОБСУЖДЕНИЕ

НЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение лизофосфатидиловой кислоты в диагностике опухолей яичника»

ЛадИдчы^носУИ* «(.«V

Среди Bt-чгл пмекололгоеских ианчесткнвнх номобрюиилП уровень смертности при раке яичника остается самим высокий Только » 2003 году в США было Хфсгнстрнро*ано 14300 детальных исходов при данной патологии. Более '«елг у 2/3 больных раком яичника при первичной диагностике обнаруживается днссеинннрованный процесс 5-лстняя МИППОСМЮСТЬ срои ЖСИЫЦШ С ]|№ЭД1И1И«рОИ9НИай фтур^юй lifayitfhailMi составляет юбпк J31* Такая пеутсЕшггальная статистика частично связан* с иеюыотмюстыо диапюстромгсь заболсмиме па I стадии, когда 5-летняя выживаемость может достигать Wf. Методы ранней диагностики необходимы как для улучшения иропюж та* и дм полишеакя уровня выживаемости при раке янчника

Рак яичника составляет 4-6** среди шацелкпип опухолей у женшнн » запишет седьмое место по частоте. По данным Международного ЯГеитСТИ ню изучению рака. ежегодно в мире регистрируется более 165000 новы* случаев рака яичника к более 100000 женшнн умираю г от иокачестасниых оиуъолей янчника. В России ежегодно рак яичника ныяилястся бол« чем у 11000 женшнн (10.2 на 100(Х)0). занимав седьмое место а структуре общей онкологической заболеваемости л третье среди гинекологических опухолей (после рака шейки it тела матки), За последние 10 лет л стране отечен иметный прирост ззболсышм па K.-VS IU долю рака яичника l-lt стадий приходится J2-361*- вновь выявленных бмышх. Большую член, наблюдений составляют расяростршкипые формы. У дрыгает и выживаемость больных данной патологией

Сложность рака яичника заключается и особенностях «моиатогенеза итого тэбодсадння. в уникальности самой природы яичника и его роли и здонедсятелыюсгн женского ортинзма. Многокомпонентное строение гонт сочетание структур самых резных фумешюмаяышх направлений обусловливает широчайший спспр f (гстологическнх форм новообразошганГ« злого органа, что приводит к выряженным различиям и особенностям течения заболеваний, (.'крытое появление и бис tpoc прогрессиродомнс опухолевого процесса является сше одним фактором ниткой выживаемости больных ной группы

Несмотря ш достигнутые уснечн и лечении рака яичника п настоящее вреыя остаемся открытии вопрос о ранней его диагностике н. » частности, мало изучены мангкулярно-биологичесгак н биохимические маркеры, характеризующие "биологическое поведение» опухоли, а стадо быть, клиническое течение, эффективность проводимой терапии н прогноз адболеваии*. Кроме нио, до ей* нор практически НЯШЯМО прогнозировать вероятность рецидива заболевания. Вместе с тем. прогресс н понимании биологии piKj яичника позволил идентифицировать многочисленные биологически активные вещества участвующие и процессе развития злокачесгвенилЛ опухоли н непосредственно яилякнцнеея кронуктом утоп) пронесся. Ол1гимн irt ярких и многообещающих преде шмпилс» важных биологических веществ при раке янчинкл интимен лнюфйсфоанпилм <LPJ.) И. и особенности, лизоф«е<||атидиловля кислота 4LPA).

Потсншилыим роли LPA я канцерогене» у человека впервые была предположена при обнаружении повышенных уровнен LPA в асшгтнчсской жизкгчетм у больных раком яичника R культуре клеток ранд яичники LP А вы |ымет многочисленные изменения, включая стимуляцию пролиферации опухолевых клеток. повышение пыткнвае.мости. лекарственной резистенпюсти и нивазияностн этих клеток Однако конкретная рощ. LPA в канцерогенезе. и особенности т ч™,остается мало пои* той

LPA - простой биоактивный .ш'кфхфодинид, о&йдакнний чиоючисленнымн свойствами и функциями о различных типах клеток. Эффекты LPA рсад1П}тотся через связывание со спешидышми аплггамн ждотелкального дифферсн1Щровоч1и>го гена <RDG( /Данные агенты относится к O-IpOTMH парным рецепторам (tiPCRs), Обнаружено, 'tin уровни LPA постоянно повышены в плазме кропи ii ясшпическоА жидкости болыо» раком яичника, и и малом числе наблюдений при ярутмх ►пнтедихн-иы* «пухоля.*, эи исключением рака шейки маткм н ракд зшннктрш. ЗлОПЧвСТМИнЫС KJKTMI яичиИКа IKtlMCSHIlO продуцируют LP А И ЛСМОПСТрИруЮТ отличные ОТ КЛСТОК НОрМаЛЫЮГО эпителия ответные реакции ни воздействие nolo лнгифоефоднпида. У|>ч|»ин рецепторов LPA постоянно повышены it nsdwcnciniiK мителкаяьнмя штш личинка благодаря аберрантному ответу ракопых клеток на возлейслше LPA, Более 60% известных препаратов воздействуют на GPCRs, делая LPA рецепторы привлекательными мнигеннмн для молекулярной терапии Дейстшгтелию, используя Стру 1СТ>Р1 Ю-функцпоналШые взаичоотношенв* LPA в снениально моделировании* системах, били идентифицированы как селективные GPCRi Л1ГПНОНИСТЫ. так к агоннсты отдельных пкдвв pwntfw LPA

LPA повышает пролиферацию it лиоесминппню jлокачеет венных клеток яичника, а также их резистентность к препаратам платины. LPA уисличннасч продукцию фактора роста эндотелия сое у дои (VRCiF) и активатора плазмииотенл урокннатот типа (иРЛ). а также уровень самой LPA я июкягестюмых клетках мчпнка. Можно предположить, что LPA имеет определенное чюченме в патогенен- рака яичника

Недостаточно изучен ли юфос фатншл X ол ни (LPC) являющийся предпкет котиком 1-РА. который так же повышает пролиферацию меток и включает лругис многочисленные функции через уникальные сигнальные иутм

В настоящее нремя как у нас в стране, тик н за рубежом еще недостаточно клилзисо-лабороторинх исслелоинтЛ. определяющих конкретные критерии ранней диагностики перинного рака янчяпа н реиндива заболевания. профессии злокачественной опухоли и «ффекпшюсти приводи ми[ о лечения к'ол i и kctbc н нос определение у[кшион LPA в плазме кропи, киптнчвонй ЖИДКОСТИ., или тканях. («рвнчной ооухолп я сочетании с другими клиническими и морфологическими ноитеши может имен, важное значение л диагностике и дифференциальной диагностике рака яичника, позволит индивидуально подходом ь к выбору методой лечения этой категории пациенток, а гак же оценивал. прогноз болезни и иыярлять ранний реши»» иболеванмя, Цель роботы

Повышение эффективности диагностики, лечения н мониторинга больных ракОМ liMmtt с помошыо определенна лнэофосфвтадняошой кислоты а плазме к роли до и rioc-»c операции и при рецидивах заболевания, jodffvv ысии^>о*амия

1. Провести (ритпепвнй анализ частого выявления н уровисй LPA в плазме крови больных злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиям!! ннчникл, гинекологическими яболсвашиыи нданухолевой природы, больных злокачественными пйкк алогическими номмбраэопнпямн другой локшмпянни. а также практически здоровых жеишии

2. Проюиимрмт ШМКП» показателей IJ'A в плазме крови у больных токачеспиниымй. пограничными и воброхюпкшшщ новообразованиями яичника с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (возраст, рофвдукпипм функция, стадии заболевания. степени днфференннровки опухали}.

3. Исследовать уровни [.РА у больных раком яичника в раннем ноелсоиераиитшом периоде

Изучим» уровни LP А в идатме крови больных с ранними рениднммн опухоли

5, Определить наиболее информативные фракции LPA п диагностике рака ничника в сравненин е опухоледссоцинрованным маркером СА-125

Начинал мишнл

Впервые в Россия проведены М1юш4тю1шпнпе нклсатишм уровней лнтофосфатидиЛовоИ кислоты в плазме крови первичных больных раком яичника. послеоперационных больны* и при его рсниднввй с иедью выяснения ее рп;ги а диагностике заболевания. Меюд определения уровней нового опухиняссоиинромииого маркера I6:0-LPA позволил повысить эффективность диагностики хтогачественных опухолей яичника. Пракшическвя мнячячость

Настоящая работа представляет практический интерес дпя определения роли LPA № нише кропи для ранней дни гностики рака яичника и доклинического выявления рецидива заболевания. Количественное определение уровней фракций LPA и плазме кропи в сочетании с другими клипни»-лабораторными и морфологическими показателями имеет важное тачепне при первичной и дифференциальной диагностике рака яичника, может понолкп индивидуально подходить к выбору методов лечения jtofi категории пациенток и осуществлять мониторинг течения заболевания. Оспяные ном/женим вынтн-чче на шит ту

1 Уровень LPA в п догме крови больных раком яичника достоверно шик содержат™ U'A и плюхе крови практически здоровых женщин. Уровень фракции 16.0-LP А у больных раком яичника достоверно выше .тайного показателя как у практически здоровых женщин, так и у больных е пограничными и доброкачественными новообразованиями яичники, гинекологически ни «аболеваниями неопухолевой природы и мокя чсствс н н мм и гинекологическими номобрязованияыв другой локализации.

2 Me го л определения уровне!) новою опухолеассоиипройанного маркера I&0-LPA у больных раком янчннка в сочетании е пмашкикш СА-i 23 » сыворотке крови и лонными У311 позволяет повысить эффективность диагностических скринннювых программ

3, Комплексное обследование с использованием метода определении 1-РА > плазме крови способствует улучшению дифференциального диашога но граничных и гяокачествеииыл шпемиянш оаухоисЙ псчикп. Инейреиии раулынито* в практику

Результаты работы были внедрены и практику отделения гинекологии ГУ РОНЦ ни, Н.Н. Бдомма РАМН, п также в учебный курс кафедры репродуктивной медицины и \npypi ни ФПДО ГОУ ВПО М!ЖУ Pociapaaa Апробация диссертации

Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции кафедр репродуктивной медицины и хируртн ФПДО МГМСУ и акункретва и гинекологии лечебного факультета МГМСУ. а также сот рудников 01 деления оперли иной гинекологии Шумною центра акутиеретва. гинекологии н перинпологмн РАМН и отделения гииеколопш РОНЦ им. Н.Н Бдохииа РАМН. Пуйянкяцни

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, ровйацмишш ВАК РФ Структура Аисегртации

Работа изложена на 111 страницах. Состоит из введения, обзора литера! уры. описания материалов и методов исследования, клинической характеристики бальных. результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кидралиев, Руслан Рустемович

1 в плазме крови больных раком яичника достоверно (р<0 0|) повышается уровень фракции 16 О LPA по сравнению с данным показателем в плазме кроБИ здоровых женщин а также больных с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации 2 Выявление подтипа 16 О LPA в плазме крови является наиболее чувитвительным показателем при раке яичника Уровень 16 0LPA в плазме крови больных раком яичника был повышен (>1 О мкмоль/л) у 9 (90%) из 10 больных с I стадией заболевания у 14 (87 5%) из 16 - со II стадией у всех 40 пациенток с III стадией рака яичника и у 3 (75%) из 4 больных с IV стадией болезни Чувствительность 16 О LPA составила 94 V/b специфичность 87 7% 1 Повышение уровня 16 0 LPA при раке яичника отмечено в тех с ly ;тях когла СА 125 отрицателен (34 3%) в частности на ранних стадиях развития процесса (61 5%) а также при рецидивах заболевания (20%) Определение фракции 16 0LPA в плазме крови может быть испо1ьзован( в качестве доги тнительного метода диагностики рака яичника 4 Повышение фракции 16 О LPA отмечалось в 94 Ч% наблюдении при всех гистологических формах злокачественных эпителиальных опухолей яичника в то время как повышение С А 125 у 65 7% больных ассоциировано в основном с серозной формой рака яичника 5 У 80% больных с пограничными серозными опухолями яи 1ника отмечались ложно положительные показатели СА 125 в то время как уровни LPA бьЕли повышень! у 20% пациенток 6 у всех Ю (100%) больных с рецидивом рака яичника были повышены либо оба либо один из маркеров, что свидетельствует о необходимости использования сочетания I6 0-LPA и СА-125 в диагностике рецидива рака яичника ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1 Метод рекомендуется использовать в скрининговых обследованиях в сочетании с опухолевым маркером СА 125 и УЗИ для повышения качества диагностики рака яичника особенно ранних ее стадии 2 Необходимо дальнейшее наблюдение больных с отрицательным СА 125 но с повышенным (>1 мкмоль/л) 16 О LPA 3 Данный анализ может быть использован д я дифференциальной диагностики рака яичника и пофаничных доброкачественных опухолей яичника Методика позволяет выявлять злокачественные эпителиальные опухоли яичника при изначально отрицательных показателях СА 125 4 Рекомендуется применять метод для выявления ранних рецидивов заболевания совместно с определением СА 125 так как у этой категории больных могут быть повышены либо один либо оба маркера что отражает возврат забо евания

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кидралиев, Руслан Рустемович, 2007 год

1. Белоглазова С С Современная тактика ведения больных доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников//Дисс д м н М -1999 - С 284

2. Бохман Я В Руководство по опкогинекологии // «Фолиант» Санкт- Петербург -2002 -С542

3. Гилязутдинова 3 Ш Опухоли яичников // Онкология Руководство для врачей Под ред Гилязутдиновой 3 Ш , Михайлова М К // «МЕДпресс» Москва -2002 - С 384

4. Демтгдов В Н , Липатеикова Ю И Гус А И Эхография при раке яичников //Эхофафия -2004 -Том 5 - № 1 - С 41 49

5. ЖорданиаКИ Некоторые аспекты диагностики и течении рака яичников // Русский Медицинский Журнал - 2002 - Том 10 - № 24 (168) - С 1095-1102

6. Жорданиа К И Оптимизация диагностики и лечения рака яичников // Дисс д м н М -1992 - С 15^

7. Жорданиа К И Оптимизация ,шагносгики и лечения рака яичников // Автореферат дис докт мед наук М -1992 C'i4

8. Кулаков В И Демидов В И Терская Л В Полякова Ю В Значение трансвагинального поликпинического скрининга в диагностике объемных образований придатков матки // Акушерство и Гинекология - 2001 - № 6 - С 29-32

9. Урманчеева А Ф Мешкова И Е Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практическая онкология избранные лекции Под ред Тюляндина С А Моисеенко В М // Центр ТОММ Санкт Петербург - 2004 С 318 428

10. Baker D L Umstot ES , Desideno D M TigyiGJ Qujntiiative analysis of lysophosphalidic acid in human blood fractions // Annals of ihe New York Academy of Sciences -2000 -Vol 905 - P 267-269

13. Bidsi F Proteolysis, cell adhesion, chemotaxis and invasiveness are regulated by the u PA u PAR-PAl I system // Thrombosis and Haemostasis - 1999 - Vol 82 -No 2 -P298 304

14. Brindley DN Lipid phosphate phosphatases and related proteins signdlmg functions Ш development cell division and canter // Journal of Cellular Biochemisiry -2004 -Vol 92 -No 5 -P900-912

15. Brindley D N Wagonner D W Mammalian lipid phosphate phosphohydrolases//The Journal of Biological Cherrastry -1998 -Vol 273 -No 38 -P3428!-24284

16. Budnik LT Lysophosphatidic acid LPA a bad boy becomes good // Reproductive Biology and Endocrinology - 2003 - Vol 1

17. Budnik L T, Mukhopadhyay A К Functional lysophosphatidic acid receptor in bovine luieal cells//FEBS Letters -1997 -Vol 419 - N o 1 -P4-8

18. Budnik LT Mukhopadhyay A К Lysophosphatidic acid and its role in repraduclion/ZBiology of Reproduction -2002 -Vol 66 - No 4 -P859- 865

19. Casslen В , Gusiavsson В , Astedt В Cell membrane receptors for urokinase ptasniimgen activator are increased in malignant ovanan tumours // European Joumal of Cancer -1991 -Vol 27 -No II - P I 4 4 5 1448

20. Chen Y L , Xu Y Determination of lysophosphatidic acids by capillary electrophoresis with indirect ultraviolet detection // Joumal of chromatography В Biomedical sciences and applications -2001 -Vol 753 - N o 2 -P355- 363

23. Duffy MJ Proteases as prognostic markers in cancer // Clinical Cancer Research - 1996 - Vol 2 - N o 4 -P613-6I8

24. Duffy M J Urokinase plasminogen activator and malignancy // Fibnnolysis - 1993 -Vol 7 -P295-302

26. Eichholtz T , Jalink K, Fahrenfort I , Moolenaar WH The bioactive phospholipid lysophosphatidic acid is released from activated platelets // The BiochemicaUouma! -1993 -Vol 291 - P 677 680

30. Fields M M , Chevlen E Ovanan cancer screening a look ai the evidence // Chnical Journal of Oncology Nursing -2006 -Vol 10 -No 1 -P77-81

31. Foiircade О Secretory phospholipabe A2 generates the novel lipid mediator lysophosphstidic acid in membrane microvesicles bhed from jLiivated cells // Cell -1995 -Vol 80 - N o 6 -P919 927

33. Geerling J О )начении результатов лабораторно! о исстедования // Русский Медицинский Журнал -1995 Т 1 - № 5 С 7 8

34. Goetzl E J An S Diversity of cellular receptors and functions for the lysophospholipid growth factors lysophosphatidic acid and sphingosine 1- phosphaie//The FASEB Journal -1998 -Vol 12 - N o 15 -PI589-1598

39. Imai A , Taraaya T GnRH receptor and apoptoiic signaling // Viumins and Hormones - 2000 - Vol 55 - P 1-33

40. Ishii 1, Contos J J Fukushima N , Chun J Functional compansons of the lysophosphatidic acid receptors, LP(A 1 )/VZG-1/ЕГЮ-2. LP(A2)/EDG-4, and

41. P(A3)/EDG 7 in neuronal cell lines using a retrovirus expression system // Molecular Pharmacology - 2000 - Vol 58 - No 5 P 895-902

42. Ishii I Fukushima N, Ye X, Chun J Lisophospholipid receptors signahng and biology//Annual Review of Biochemibtiy -2004 -Vol 73 -P32I-354

44. Kjoller L, Hall Л Rac mediates cyioskeletal rearrangements and increased cell motility induced by urokinase type plasminogen activator receptor binding to Vitronectin // The Journal of Cell Biology - 2001 - Vol 152 - No 6 - P I 145-1157

46. Mettter L, Semm К, Shive К Endoscopic management of adnexal masses // JSLS - 1997 - Vol 1 - No 2 - P 10Ч-112

48. Moolenaar W H Bioactive lysophospholipids and their G protein-coupled receptors//Experimental Cell Research -1999 -Vol 253 - N o I -P230- 238

49. Moolenaar W H Development of our current understanding of bioactive lysophospholipids // Annals of the New York Academy of Sciences - 2000 - Vol 905 - P l-IO m

50. Moolenaar W H LPA a novel lipid mediator with diverse biological actions // TrendsШCell Biology -1994 -Vol 4 - N o 6 -P213-219

53. Moolneaar W H Lisophosphatidic acid, a multifunctional phospholipid messenger // The Journal of Biological Chemistry - 1995 - Vol 370 - No 22 - P 12949 12952

56. Pages С Simon M Valet P Saulnier-Blache J S Lysophosphaiidic acid synthesis and releases!) Prostaglandins -2001 -Vol 64 - No (I 4) - P 1- 10

59. RaiAJ Zhang Z Rosenzweig J Shih leM , Pham T , Fung E T , Sokoll

60. J, Chan D W Proieomic approaches to tumor marker discovery // Archives ofPathology and Laboratory MediLine -2002 -Vol 126 -No 12 -P1518- 1526

63. Schwarii BM Hong G Momson BH Wu W Baudhuin LM Xiao YJ Мок SC Xu Y Lysophosphohpids mcrejse interleukin 8 expression in ovarian cancer cells//Gynecologic Oncology -2001 -Vol 81 - No 2 - P291 300

66. Sobin LH Wittekind С TNM Classification of Malian.int Tumours 6* edition - 2002 - Apr - P 272

67. Survival of Cancer Patients in Europe The EUROCARE 2 Study // lARC Scientific Publications -1999 -Vol 151 - P 1-572

68. Tokumura A Physiological and pathophysiological roles of lysophosphatidic acids produced by secretory lysophosphohpa'-e D m body fluids // Biochimica et Biophysica Acta - 2002 - Vol 1582 - No 1-3 - P18 25

70. Tokumura A, Miyake M , Nishioka Y, Yamano S, Aono T, Fukuzawa К Production of lysophosphatidic acids by lysophospholipase D m human follicular fluids of In vitro fertilization patients // Biology of Reproduction - 1999 -Vol 61 -No I -P195 199

74. Woodhouse E C , Chuaqm R F LioHa LA General mechanisms of metastasis//Cancer -1997 -Vol 80 -Sup 80 - P 1529-1537

75. Worsley S D , Ponder В A . Davies В R Overexpression of Cyclin Dl in epithelial ovanan cancers//Gynecologic Oncology - 1997 -Vol 64 -No 2 -P189 195

79. Xu Y Xiao YJ Baudhuin LM Schwartz BM The role and clinical applications of bioactive lysophosphohpids in ovarian cancer // Journal of the Society for Gynecologic Investigation -2001 -Vol S - N o 1 -Pl-13

80. Xu YJ Aziz О A Bhugra P Ameja A S Mendis M R DhallaNS Potential role of lysophosphatidic acid in hypertension and atherosclerosis // The Canada journal of cardiology -2003 -Vol 19 -No 13 - P 1525 1536

82. Yoon HR Kim H Cho SH QuanlitaUve analysis acyl lysophosphatidic acid m plasma using negative ionization tandem mass spectrometry // Journal of Chromatography В 2003 -Vol 788 -No I - P 8 5 92

83. YuanJ SliceLW GuJ Rozenqurt E Cooperation of Gq Gi andG12/13 m protein kinase D activation and phosphorylation induced by lisophosphatidic acid // The Journal of Biological Chemistry - 2003 - Vol 278 - No 7 - P488'' 4891