КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Суханова, Надежда Анатольевна

• Суханова, Надежда Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Суханова, Надежда Анатольевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. ВЗАИМООТНОШЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И РЕСПИРАТОРНОЙ ИНФЕКЦИИ.

1.2. ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ С ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 Клинико-инструментальные методы обследования.

2.2.2 Алл ер го логические методы обследования.

2.2.3 Функциональные методы обследования.

2.2.4 Иммунологическое обследование.

2.2.5 Иммуногистохимическое исследование мазков из глотки на скрытые инфекции.„.

2.3 МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЛОР - ОРГАНОВ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

3.2 КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

3.3 ПОКАЗАТЕЛИ ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ.

3.4 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАТЕНТНОЙ ИНФЕКЦИИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ»

Актуальность темы

На сегодняшний день бронхиальная астма (БА) является одним из самых значимых и распространенных заболеваний, имеющих тенденцию к ежегодному увеличению больных, как среди детского, так и взрослого населения. На рубеже 20-21 века каждые 10 лет частота БА и аллергических заболеваний во всем мире увеличивается вдвое[1,2,51,121,].

Данные официальной статистики (по обращаемости) свидетельствуют о значительном росте аллергопатологии среди детского населения Российской Федерации (РФ) в течение последних 10 лет. Так, в России в период с 1997 по 2001 годы доля пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями в возрасте от 0 до 17 лет увеличилась на 30%, при этом общее число случаев среди подростков (14 - 17 лет) возросло более чем на 50% [12,123,137]. Новая эра подхода к лечению БА началась с 1993 года, когда возникла «Глобальная инициатива по бронхиальной астме (вША) [2]. Цели и задачи вЖА были описаны в 1995 г., как «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы». Коррекция этой программы производилась регулярно и была направлена на снижение заболеваемости, распространенность и смертности от этого хронического заболевания. Сейчас Существуете 'множество как российских, так и зарубежных документов, посвященных клинике, диагностике и лечению БА, и, несмотря на большие успехи в диагностике и лечении БА, сохраняется большой процент детей, имеющих неконтролируемое течение Б А (Россия 54%, США 55%, Европа 51%) [2, 36, 123,].

При ранней диагностике БА и проведении адекватной терапии резко снижается социально-экономический ущерб от этого заболевания и улучшается качество жизни пациентов. Для достижения этих результатов США предложила классификацию не только по степени тяжести заболевания, но и по контролю за заболеванием. Несмотря на большое значение клиникофункциональных параметров и объема терапии, классификация, основанная на опредлении степени тяжести, не отражает ответ на проводимое лечение. А периодическая оценка контроля над течением БА помогает подбирать пациенту режим фармакотерапии [108,123,132].

ВОЗ было принято решение в 2008 году о создании программы, по которой планируется снизить обращаемость за экстренной помощью по поводу обострения заболевания на 50% в течение ближайших 5- ти лет [62].

Известно, что самый значимый фактор риска развития БА, атопического дерматита и аллергического ринита - это наличие атопических заболеваний у родителей. Если один из родителей ребенка страдает каким-либо атопическим заболеванием, то риск формирования атопического дерматита, аллергического ринита и БА составляет 66-72% [52,128,130].

Существует большое количество исследований, которые подтверждают связь обострения БА с бактериальным и вирусным поражением, простейшими, хламидийными и вирусными инфекциями. [14, 22, 36, 127,131]. Доказано, что у взрослых и детей более 80% случаев обострения бронхиальной астмы обусловлены вирусными инфекциями дыхательных путей [17,21,10, 133].

У больных со соеднетяжелым и тяжелым течением БА выявляются х ■ • специфические для инфекционного процесса изменения слизистой оболочки бронхов с подтверждением иммунофлюоресцентыми методами хламидийного, ДНК-вирусного и микоплазменного поражения [52]. Учитывая обнаружение у детей с тяжелым течением БА признаков хламидийного поражения слизистой оболочки бронхов в сочетании с наличием в крови Ig G антител и, что очень важно, Ig Е антител к С. Pneumoniae, некоторые специалисты выделяют так называемую астму, связанную с инфекцией (AAWI) [52].

Хорошо известно, что острые вирусные инфекции дыхательных путей (риновирус, PC-вирус, вирус гриппа, аденовирус, цитомегаловирус, метапневмовирус) являются тригерными факторами, вызывающими обострение БА и хронических обструктивных заболеваний легких. Их роль в патогенезе хронических воспалительных заболеваний легких недостаточно изучена. По мнению большинства исследователей РНК-вирусы не способны к латентному течению заболевания. Однако, недавнее исследование, посвященное изучению роли риновирусов в обострении БА, показало возможность обнаружения РНК риновирусов после обострения БА у 44% детей через 6 недель после заражения. Кроме того именно в этой группе течение БА было более тяжелым [125] .

Вирусы с двуспиральными ДНК (аденовирус и цитомегаловирус) могут оставаться в эпителии дыхательных путей долго после того, как прошла острая фаза инфекции. В ходе такой латентной фазы гены вирусов экспрессируют ряд белков (в том числе и провоспалительных), но без полной репликации вируса. Chlamydia pneumoniae (внутриклеточный патоген) со склонностью к персистированию, может влиять на течение Б А. Эта инфекция в фазе латентного течения заболевания может приводить к повышению синтеза белков теплового шока (hsp60) и вызывать воспалительную реакцию с последующим ремоделированием дыхательных путей [134]. При этом 27-30% детей с БА являются носителями скрытой латентной инфекции (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma, вирусы герпеса, ЦМВ, аденовирус, PC - вирус), которая персистирует в лимфоидной ткани верхних дыхательных путей и, возможно, влияет на течение атопических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы [63,67].

Тревожным фактом является сохранение значительного числа детей, которые нуждаются в оказании неотложной помощи в виду нестабильности состояния. Высказываются предположения, что одной из причин неконтролируемой астмы и неэффективности стандартной противоаллергической терапии является недооценка влияния инфекционного фактора на течение БА [47,109,115].

Цель исследования: определить наиболее информативные клинико-лабораторные показатели, влияющие на течение бронхиальной астмы у детей с латентной инфекцией верхних дыхательных путей

Задачи исследования

1. Изучить особенности морфофункционального состояния ЛОР-органов у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы и наличием латентной инфекции верхних дыхательных путей.

2. Провести сравнительный анализ клинико-функциональных проявлений бронхиальной астмы у детей с или без латентной инфекции верхних дыхательных путей.

3. Выявить особенности Т-клеточного иммунного ответа у детей с бронхиальной астмой при наличии латентной инфекции верхних дыхательных путей.

4. Изучить продукцию ос- интерферона, у- интерферона и интерлейкина 4 (1Ь4) в сыворотке крови больных с бронхиальной астмой при латентной инфекции верхних дыхательных путей.

Научная новизна исследования

Впервые определены не только общее содержание а- интерферона в сыворотке, но и его спонтанная продукция и индукция у детей с Б А в сочетании с латентной инфекцией верхних дыхательных путей.

Расширены представления об особенностях клинических проявлений заболевания и иммунологического статуса у детей с бронхиальной астмой в сочетании с латентной инфекцией верхних дыхательных путей.

В результате изучения основных показателей врожденного и приобретенного иммунитета у детей с различными фенотипами бронхиальной астмой установлены различия в субпопуляционном составе лимфоцитов и цитокиновом профиле.

Получены новые сведения о влиянии латентной инфекции на состояние ЛОР-органов у детей с бронхиальной астмой.

Практическая значимость

Обоснована необходимость обследования детей с неконтролируемым течением БА на наличие латентной инфекции ВДП.

Результаты исследования расширяют представления о причинно-следственной связи инфекционного и аллергического воспаления у детей с БА.

Личный вклад автора

Автором выполнено комплексное обследование 120 пациентов (100 детей с БА и 20 человек без БА, которые вошли в контрольную группу) - личное участие автора 100%.

Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, определены цель, задачи и объем исследования, проведен сбор и анализ полученных данных - личное участие 100%.

Осуществлялись планирование диссертационного исследования, обобщение полученных данных, математический и статистический анализ результатов с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций - доля участия более 90%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие латентной инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой приводит к более тяжелому течению бронхиальной астмы, формированию более высокой гиперреактивности бронхов, увеличению числа детей с неконтролируемым течением бронхиальной астмы при достоверно большем объеме базисной противовоспалительной терапии.

2. У детей с сочетанием аллергического и вирусиндуцированного фенотипов бронхиальной астмы достоверно чаще встречается латентная инфекция верхних дыхательных путей, чем у больных с изолированным аллергическим фенотипом.

3. Наличие латентной инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой сопряжено со снижением цитотоксического потенциала (снижение МК-клеток, увеличение ТМК-клеток и «дубль-позитивных» Т-клеток в периферической крови), угнетением индуцированной продукции №N06 и достоверно более высоким уровнем провоспалительного цитокина ТЬ2-профиля в сыворотке крови (1Ь4).

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность педиатрических отделений и ЛОР-отделения ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, в отделении аллергологии ДГБ №2 г. СПб, КДЦ ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России г. Санкт- Петербурга. Применяются в учебном процессе на кафедре оториноларингологии, кафедры педиатрии им. профессора И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, кафедры факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы и основные положения диссертации были доложены на: конференции молодых ученых (ЛОРНИИ, г. СПб 2010 год), конференции молодых ученых (ЛОРНИИ, г. СПб 2011 год), на заседаниях кафедры оториноларингологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России и кафедры педиатрии имени профессора И.М. Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (город СПб, 2008-2011), на конференции «Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема XXI века» (Санкт1" Петербург, 2011 год), "на конференции «Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема XXI века» (Санкт- Петербург, 2012 год).

По теме диссертации опубликовано 6 работы, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных в списке ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссетрация изложена на 107 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований и результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Основные положения иллюстрированы 21 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 138 источников, в том числе 45 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Суханова, Надежда Анатольевна

ВЫВОДЫ:

1. При наличии латентной инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой достоверно чаще (90%) (р=0,04) встречается гипертрофия небных и глоточной миндалин 2 и 3 степени по сравнению с группой детей с бронхиальной астмой и невыявленной латентной инфекцией верхних дыхательных путей в одинаковых возрастных группах. При изолированном аллергическом фенотипе чаще встречаются нормальные размеры глоточной и небной миндалин (80.8% и 53.8% соответственно), в то время как только при сочетании аллергического и вирусиндуцированного фенотипа определяется гипертрофия глоточной и небной миндалины 3 ст ( 98,9% и 97,6% соответственно).

2. При наличии латентной инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой достоверно чаще (р<0,03) выявляется высокая степень гиперреактивности бронхов (86%) и неконтролируемое течение заболевания (74,7%), потребовавшие использования более высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (675±3.2 уб 264±2.6 мкг в эквивалетных дозах по бекламетазону дипропионату, р< 0,05).

3. У больных с бронхиальной астмой и ЦМВ-инфекцией верхних дыхательных путей отмечается достоверное повышение Т1ЧК клеток (75,5%) в периферической крови. При латентной инфекции (герпесвирусной и хламидийной) ВДП выявляется низкий уровень ИК-клеток и цитотоксических (СЭЗ-С08+) клеток (р= 0,04). Повышение ТМК- клеток возникает при недостаточном иммунном ответе со стороны 1ЧК- клеток и цитотоксических (СБЗ-С08+) клеток, что объясняет невозможность полной элиминации изученной герпесвирусной и хламидийной инфекции данными иммунекомпетентными клетками.

4. Индуцированная продукция а-интерферона была значимо угнетена у пациентов с бронхиальной астмой при наличии герпетической и хламидийной инфекции верхних дыхательных путей (68,%), что обусловливает латентное течение исследованных возбудителей.

5. У больных с бронхиальной астмой вне обострения отмечалось повышение уровня 11А в сыворотке крови. При латентной инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой выявлен более высокий уровень 1Ь 4 в сыворотке крови по сравнению с детьми с бронхиальной астмой без латентной инфекции верхних дыхательных путей (р= 0,03).

Практические рекомендации

1. При неконтролируемом течении бронхиальной астмы следует исключить наличие латентных инфекций верхних дыхательных путей.

2. Учитывая стимулирующее влияние латентных инфекций на выработку ведущего провоспалительного цитокина (1Ь4) у больных с бронхиальной астмой, следует считать патогенетически обоснованным использование противовоспалительных базисных препаратов для достижения контроля течения заболевания V ттетей с бпонхияльной ястмой и ттятентнпй ин^ркпии и ' 1 "1" "" - - ----Г --->" верхних дыхательных путей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Суханова, Надежда Анатольевна, 2013 год

1. Аллергология и иммунология /под редакцией А.А.Баранова и Р.М.Хаитова: Союз педиатров России.- 3-е изд., испр. и доп.- М.: Союз педиатров России, 2011. с.24)

2. Архипов В.В., Цой А.Н GINA 2006: новые рекомендации по фармакотерапии бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 4. - С.255-259.

3. Ахапкина И.Г. Распространение микоплазменной инфекции у больных с атопией. Инфекционные болезни 2006; 3(4): 39-41.

4. Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА. Нижегор. гос. мед. акад. Н.Новгород. 2004, с. 105-112.

5. Булгакова В. А. Хламидийная и микоплазменная инфекции при атопической бронхиальной астме у детей / Булгакова В. А. , Зубкова И.В.// Инфекционные болезни, 6 (2008), 3, 56-60.

6. Булгакова В. А. Роль хламидийной и микоплазменной инфекции при бронхиальной астме у детей / Булгакова В.А., // Российский педиатрический журнал. 2008. - № 6. - С. 13-16.

7. Булгакова В.А. Патогенетическое значение сывороточных маркеров активации и апоптоза иммунных клеток у детей с атопической бронхиальной астмой. Уральский медицинский журнал 2008; 4(44): 711.

8. Быков A.C., Воробьев A.A., Зверев В.В, Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии. 2-е изд. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008; 201-54.

9. Бычков В. А., Инфицированность детей с бронхиальной астмой ЦМВом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза / Бычков В. А., // Педиатрия. 1999. - № 1,- С. 15-20

10. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова и др. // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 3-9.

11. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / Под ред. А.Г. Чучалина // М.: Издательство «Атмосфера». 2007. - 104 с.

12. Заблоцкая С.Г. Лабораторная диагностика инфекции, вызванной вирусом Эпштейн- Барр/ С.Г. Заблоцкая, Н.М. Шевченко, И.А. Ольховский// Бюллетень лабораторной службы.- 2002.- №10.- С. 1217.

13. Зайчик А.Ш. Общая патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.Н. Чурилов.-СПб.: ЭЛБИ-СПБ., 2001,-624с.

14. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей // Русский медицинский журнал. 2007. - Т.15, № 7. - С. 582-586.

15. Зайцева О.В., Лаврьентьев А.В., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей //Педиатрия=- 2001 №1,-С.13-19.

16. Зайцева О. В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей // Пульмонология, (2007), 4 (июль), 106-111.

17. Изучение взаимосвязи между иммуногистохимическими показателями аденоидных вегетаций и клиническим состоянием часто болеющих детей/ П.Ю. Амирова, Ю.А. Джамалудинов, М.З. Саидов и др. // В естн. оторино л ар. 2007,- №1.- С.22-25.- ISSN 0042- 4668.

18. Инфицированность Chlamydia рпеитошаеми и ЦМВом детей, страдающих бронхиальной астмой Заболотских Г.В. и др. // Актуал. вопр. инфекц. патол. 2000, N 4, с. 33-34.

19. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина С.А. с соавт. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2008. - Т. 53. -№ 1. — с. 10-18.

20. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусная инфекция человека: руководство для врачей.- СПб.: СпецЛит.- 2006.- 300с.

21. ЗО.Капустина Т.А., Белова Е.В., Манчук В.Т., Кин Т.И. Инфицированность Chlamydia рпеитошаеми у детей с хроническими заболеваниями носоглотки и придаточных пазух носа. // Росс, вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - Т. 52. - № 6. - с. 65-66

22. Калинина Н.М. Давыдова Н.И. Роль иммунотоопной теоапии в1. Г 1 т/ х Я.повышении эффективности лечения герпес- вирусных инфекций //Terra medica nova: всероссийский журнал для врачей всех специальностей. СПб.: ООО «Терра Медика», 2009.- №1.- с. 17-22.

23. Кан Н.Ю. Значение персистирующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей //Детские инфекции: Науч.- практ. журн. ассоц. Педиатров-инфекционистов.- М.: ООО «Диавакс», 2008.- №2.- С.66- 67.

24. Каримова И.М. Герпесвирусная инфекция / И.М. Каримова.- М.: МИА, 2004,- 120с.

25. Карпова Е. П. Влияние аденотомии на качество жизни детей с бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом / Карпова

26. Е. П. , Соколова М.В., Пампура А.Н. // Российская ринология, (2007), 1 (весна), 39-42.

27. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача.- СПб.: Гиппократ, 1998.- 156с.

28. Клиническая иммунология и аллергологии / Г. Лолор, Т. Фишер, Д. Адельман.- M.- М.: Практика, 2000.- 806с.

29. Клинические рекомендации союза. Педиатрия. Бронхиальная астма / под ред. A.A. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 32 с.

30. Коростовцев Д. С., Макарова И. В., Орлов А. В. и др. Организационные вопросы лечения детей, больных бронхиальной астмой (планово и в остром приступе) // Пульмонология: Научно-практический журнал. 2002. - № 1. - С. 77-82.

31. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник для мед.вузов.- СПб.: Спец. Лит- ра. 1998.- 299с.

32. Куляс В. М. Пораженность герпес-вирусами детей младшего возраста (иммуно-эпидемиологическое исследование) / Куляс В. М. , Андрухей C.B., Бухтияров Э.В.// Аллергология и иммунология, 8 (2007), 1 (весна), 334-334.

33. Кузьменко Л.Г. Значение внутриклеточных патогенов в формировании хронического бронхолегочного заболевания. Детские инфекции 2003; 1: 54-7.

34. Иванова В.В., Насыров P.A. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии // Инфекционные болезни. 2009, №4, с. 18-26

35. Кветная A.C. Микробиологические основы патогенеза пневмококковой инфекции у детей: дис. .д-ра мед. наук / A.C. Кветная; НИИДИ. СПб., 1994. - 316 с.

36. Матвеева А. Ю. , Аденоиды и БА у детей: роль местной терапии // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2005. - № 3. - С. 48-52)

37. Матвеева А.Ю., Зайцева О.В., Самсыгина Г.А., Богомильский М.Р. Аденоиды и Б А у детей: роль местной терапии // Педиатрия. 2005, № 3, с. 48-52.

38. Мельник О.В. Цитомегаловирусная и Эпштейна- Барр вирусная инфекция у частоболеющих детей с поражением дыхательных путей. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. 2011;17

39. Намазова J1.C., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия.- 2001.-№1,- С. 56-65.

40. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Второе издание. М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. - 100 с.

41. Новик Г.А. К сравнительной оценке эффективности некоторых немедикаментозных методов в программном лечении детей с бронхиальной астмой: автореф. дис. .докт. мед. наук. СПб., 2001. -39 с.

42. Новик Г.А. Бронхиальная астма у детей /под редакцией И.М.Воронцова/.-СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2009.-С. 230

43. Невзорова В.А., Просекова Е.В., Гельцер Б.И. и др. Динамика биохимических маркеров воспаления в оценке эффективности базисной терапии при бронхиальной астме // Тер.арх.- 2001.- Т.73, №3.- С. 24-27.

44. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Гаджиева З.С. и др. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной ЦМВной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций. // Педиатрия. 2009. - Т. 87. - № 2. - С. 55-82.

45. Панкова В.Б. Применение иммуномодулирующей терапии в лечение больных острыми риносинуситами / В.Б. Панкова, Т.И. Гришина, Н.В. Киркина // Рос. ринология.- 2005.- №2,- С. 132-133.-ISSN 0869- 5474.

46. Перадзе Х.Д. Клинико- лабораторные особенности острых и хронических форм Эпштейн- Барр вирусной инфекции у подростков и лиц молодого возраста: автореф.дис. . канд.мед.наук / Х.Д. Перадзе.-СПб., 2003.- 21с.

47. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов.- М.: Миклош, 2002.- 390с.

48. Огородова Л.М. Тяжелая Б А у детей Электронный ресурс. // Consilium-Medicum. 2001. - Т. 3, № 9. - Доступ: http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/01 09с/25. shtml.

49. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии: пер.с англ./ А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз.- М.: Мир, 2006.- 320с.

50. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Частоболеющие дети: современная фармакотерапия.- М., 2006.- С.8-62.

51. Ростова A.B., Незабудкин С.Н., Коростовцев Д.С. Роль комплексной терапии детей с бронхиальной астмой в достижении контроля течения заболевания. Аллергология 2006; 3:41-5.

52. Саидов М.З., Амирова П.Ю., Элькун Г.Б., Джамалутдинов Ю.А. Иммуногистохимические показатели местного иммунитета у часто болеющих детей // Иммунология.- 2006.- №2.- С. 108- 112.

53. Способ диагностики инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр / Н.В. Александрова, В.В. Иванова, О.В. Родионова // Патент на изобретение №2247390 от 19.02.2005

54. Свистушкин В.М. Эмпирическая антибактериальная терапия при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей / В.М. Свистушкин // РМЖ.- 2005.- Т.13, №4, С. 216-219,- ISSN 1382-4368.

55. Синдром бронхиальной обструкции у детей раннего возраста с респираторными инфекциями различной этиологии: особенности клинических проявлений и иммунного ответа / В.К. Котлуков и др. // Педиатрия. 2006. - № 3. - С. 14-21.

56. Скули Р. Инфекции, вызванные вирусом Эпштейн- Бара, включая инфекционный мононуклеоз. В кн.: Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 4. Пер.с англ. под ред. Е. Браунвальда и др.- М.: «Медицина», 1994.- С.101-109.

57. Скуркович Г.В. К оториноларингологической диагностике инфекционного мононуклеоза.// Вестник оториноларигологии: Мед.науч- практ.журн. / МЗ РФ, Всероссийское общество оториноларингологов, ТОО «Яртек Медикал».- М.: МЕДИА СФЕРА, 1963. №2.- С.27.

58. Спивак Т.В., Катосова J1.K. Роль хламидийной инфекции при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 2009. - Т. 87. - № 2. - С. 19-25.

59. Спирометрия и пикфлоуметрия при бронхиальной астме у детей: учебное пособие / Г.А. Новик, А.В. Боричев; под ред. И.М.Воронцова. Санкт-Петербург: Издание ГГТМА, 2005. - с. 68.

60. Тимчук Л.Э. Оценка показателей иммунной системы в формировании лечебно- диагностической тактики у больных ЛОР-заболеваниями / Л.Э. Тимчук //Рос. Оторинолар.- 2003.- №1.- С. 132135.- ISSN 1810- 4800.

61. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей. // Педиатрия. 2004. - №4. - С. 7-10.

62. Хламидийная инфекция. Материалы 4-го Европейского конгресса по Chlamydia pneumoniaeM Европейского общества по изучению хламидий, 20- 23 августа 2000, Хельсинки, Финляндия. И111111. 2001; 2: 32-36.

63. Штерншис Ю. А. Острые респираторно-вирусные инфекции и БА / Штерншис Ю. А. , Лизогуб Н.В., Кривицкая В.З., Гервазиева В.Б. // Инфекционные болезни, 4 (2006), 3, 18-21.

64. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии. // Педиатрия. 2004. - №4. - С. 4-5.

65. Штерншис Ю.А., Лизогуб Н.В., Кривицкая В.З., Гервазиева В.Б. Острые респираторно- вирусные инфекции и БА. Инфекционные болезни 2006; 3: 18-21.

66. Хаитов P.M. Иммунология: Учеб.для студентов мед.вузов с компакт- диском.- М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006.- 311с.

67. Харломова Ф.С, Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева и др. // Детские инфекции: Науч.- практ.журн. ассоц. педиатров- инфекционистов.- М.: ООО «Диавакс», 2006.- Т.5, №3.- С.3-10.

68. Харламова Ф.С. с соавт. Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующим крупом и обструктивным бронхитом. // Педиатрия. 2007. - №4. - С. 73-78.

69. Цветков Э.А. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей / Э.А. Цветков.- СПб.: ЭЛБИ- СПб, 2003.- 124с.

70. Чучалин А.Г Тяжелая БА // Русский медицинский журнал. 2000. -Т.8, № 12. - С.482-487.

71. Частоболеющие дети / С.О. Ключников, В.Б. Болдырев, Е.А. Кантемирова и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии.- 2007.- №2.-прилож.- С. 1-26.

72. Юлиш Е.И., Нагорная Н.В. Хронические внутриклеточные инфекции и сердечно- сосудистая патология // Здоровье ребенка:

73. Журн. для педиатров.- Донецк: Изд-кий дом «Заславский», 2007.- Т.5, №2.- С.41-45.

74. Янов Ю.К. Герпетические инфекции в оториноларингологии / Ю.К. Янов, В.И. Кочеровец // Рос. Оторинолар.- 2004.- №1(8).- С. 144-150,-ISSN 1810- 4800.

75. American Academy of Allergy Asthma and Immunology .Электронный ресурс. Доступ: http://www.aaaai.org. Accessed April 14, 2008.

76. Allergens and virus infections play a key role. How does asthma develop?.,MMW Fortschr Med. 2006 Nov 9;148(45):12, 14. German.

77. Anderson Gary P Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // The Lancet, Volume 372, Issue 9643, 20 September 2008-26 September 2008, Pages 1107-1119. SDacTMa23.pdf.

78. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.-H. et al Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report //Allergy. 2008. -Vol. 63, Issue 1.-P. 5-34.

79. Barnes P.J., Chung K.F., Clive P. Inflammatory mediators of asthma // Pharmacol. Rev.- 1998,- Vol.50, №4. P. 515- 596.

80. Ebenfelt A., Ivarsson M. Neutrophil migration in tonsils //J. Anat. -2001,- Vol. 198- P. 497-500.

81. Black K.P., Merril K. W., Jackobson S., Kats J. Cytokine profiles in parotid saliva from HIV-1- infected individuals; changes associated with opportunistic infections in the oral cavity // oral Microbiol. Immunol. -2000.- Vol.l5.№2.- P.74-81.

82. Brandtzaeg P. Immunology of tonsils and adenoids: everything the ENT surgeon needs to know // IntJ. Pediatr. Otorhinolaryngol.- 2003.- Vol. 67, Suppl. l.-P. 69-76.

83. Bronchial asthma-exacerbated by viral infections in children. Pneumologie. 2009 Jan;63(l):2-3. Epub 2009 Jan 22. German.

84. Brunetti L, Colazzo D, Francavilla R, Tesse R, De Sario V, Lore M, Armenio L. The role of pulmonary infection in pediatric asthma. Allergy Asthma Proc. 2007 Mar-Apr;28(2): 190-3.

85. Carroll KN, Wu P, Gebretsadik T, Griffin MR, Dupont WD, Mitchel EF, Hartert TV. Season of infant bronchiolitis and estimates of subsequent risk and burden of early childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):964-6. Epub 2009 Jan 31.

86. Chang AB, Clark R, Acworth JP, Petsky HL, Sloots TP. The impact of viral respiratory infection on the severity and recovery from an asthma exacerbation.Pediatr Infect Dis J. 2009 Apr; 28(4):290-4.

87. Chen CH, Lin YT, Yang YH, Wang LC, Lee JH, Kao CL, Chiang BL. Ribavirin for respiratory syncytial virus bronchiolitis reduced the risk of asthma and allergen sensitization. Pediatr Allergy Immunol. 2008 Mar; 19(2): 166-72.

88. Coupland S.E., Hummel M., Stein H. Lymphatic system and differentiation of H and T lymphocytes // Pathollge.- 2000. Bd21, №2.-S.106-112.

89. Dolesek C., Steinbergen P., Susani M. Effect of IL- 4 and IL- 13 on total and allergen specific IgE production by cultured PBMC from allergic patients determined with recombinant allergens // Clin. Exp. Allergy.-1995.- Vol.25.-P.879- 889.

90. Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr Infect Dis J. 2008 0ct;27(10 Suppl):S97-103.

91. Gern J.E. Mechanism of virus- induced asthma. J. Pediatr 2003; 142: 914.

92. Cell surface delivery of the measles virus nucleoprotein: a viral strategy to induce immunosuppression / J. Marie, F. Saltel, J.-M. Escola et al. // J. Virol.- 2004.- Vol.78, №21.- P. 11952-11961.

93. Cohen J.I. EBV RARF-1 protein is dispensable for B cell transpormation in inhibites LiNF Secretion from mononuclear cells. // J. Virol. 1999. -Vol. 73.-P. 7623-7632.

94. Epidemiology of recurrent genital herpes simplex virus types 1 and 2 / L. Solomon, M.J. Cannon, M. Reyes et al. // Sex. Transm. Infect.- 2003.-Vol.79.- P. 456- 459.

95. Hees R. D. Routine Epstein- Barr Virus Diagnostics from the Laboratory Perspective: Still Challenging after 35 Jears / R.D. Hess// J. Clin. Microbiol.- 2004.- Vol.42, №8.- P. 3381-3387.

96. Human herpesvirus-6 is associated with cytomegalovirus reactovation in liver transplant recipient / A. Humar, G. Malkan, G. Moussa et al. // J. Infect. Dis.- 2000.- Vol.181.- P. 1450-1453.

97. Immunoglobulins and inflammatory cytokines in nasal secretions in humoral immunodeficiencies / M.A. Rose, R. Schubert, S. Schmitt- Grohe et al. // Laryngoscope.- 2006.- Vol.116, №2.- P. 239-244.

98. Mapping EBNA-1 domians involved in binding to metaphase chromosomes / V. Marachal et al. // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 43854392

99. Masoli M., Fabian D., Holt S. et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Allergy. 2004. - Vol. 59 (5). - P. 469-478.

100. Message S. D., Johnston S. L. Viruses in asthma. Br Med Bull 2002; 61: 29-43.

101. May C.S., Caffin J.A., Halliday J.W. et al. Prednisolone pharmacokinetics in asthmatic patients // Br. J. Dis. Chest. 1980. - Vol. 74.-P. 91-92.

102. Kling S, Donninger H, Williams Z, Vermeulen J, Weinberg E, Latiff K, Ghildyal R, Bardin P. Source . Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children. Clin Exp Allergy. 2005 May;35(5):672-8.

103. Morisawa Y, Maeda A, Sato T, Hisakawa H, Fujieda M, Waklguchi

104. H.Cytomegalovirus infection and wheezing in infants. Pediatr Int. 2008 0ct;50(5): 654-7.

105. Nakamaru Y., Oridate N., Nishihira J. et al. Macrophage migration inhibitory factor in allergic rhinitis: its identification in eosinophils at the site of inflammation // Ann. Otol. (St. Zouis).- 2004.- Vol.113, №3.- P.205-209.

106. Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, Wettergren B. Chlamydia pneumoniae infection predicts a reduced risk for subsequent atopic disease. Acta Paediatr. 2005 Jun;94(6):705-10.

107. Oral manifestation in selective Ig A deficiency / J. Nikfarjam, Z. Pourpak, M. Shahrabi et al. // Int. J. Dent. Hyg.- 2004.- Vol.2, №1.- P.19-25.

108. Ross S.A. Congenital cytomegalovirus infection: outcome and diagnosis / S.A. Ross, S.B. Boppana // Semin Pediatr Infect Dis. 2005. - Vol. 16, №1.P. 44-49.

109. Role of persistent infection in the control and severity of asthma: focus on Chlamydia pneumoniae. L.C. von Hertzen. ERJ March 1, 2002 vol. 19 no. 3 546-556.

110. Sears MR. Epidemiology of asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2008 Oct;122(4):662-8; quiz 669-70. Review.

111. Wendy C. Moore 1, Deborah A. Meyers 1, Sally E. Wenzel. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 315-323, 201065.556.