Клиническое значение естественных аутоантител к почечным антигенам для прогнозирования развития и течения пиелонефрита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Мансурова, Гюзель Шамилевна

• Мансурова, Гюзель Шамилевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мансурова, Гюзель Шамилевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

В В Е Д ЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2. ОБЪЕМ МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. АНАЛИЗ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЕСТЕСТВЕННЫХ АУТОАНТИТЕЛ К ПОЧЕЧНЫМ АНТИГЕНАМ У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ ИЗ ГРУППЫ РИСКА

ПО РАЗВИТИЮ ПИЕЛОНЕФРИТА.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЕСТЕСТВЕННЫХ АУТОАНТИТЕЛ К ПОЧЕЧНЫМ АНТИГЕНАМ У ДЕТЕЙ С ПИЕЛОНЕФРИТОМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение естественных аутоантител к почечным антигенам для прогнозирования развития и течения пиелонефрита у детей»

Актуальность работы

Инфекция мочевой системы (ИМС) у детей и подростков занимает второе место по распространенности после патологии органов дыхания [9,13,24,37,38,41,56,149,164,165]. Топическая диагностика уровня поражения мочевого тракта, а именно идентификация микробно-воспалительного процесса в почках - пиелонефрита (ПН), остается непростой задачей [13,56,99,165]. В последние десятилетия эта задача усложнилась, поскольку произошел значительный патоморфоз данного заболевания у детей: в 2-2,5 раза увеличилось число латентных и малосимптомных форм, реже наступает полная ремиссия и излечение пиелонефрита, более интенсивно развивается вторичное сморщивание почек со снижением их гомеостатических функций [46,57,58,69,99,113,150,158,209]. Таким образом, к особенностям современного течения пиелонефрита у детей относятся латентность, торпидность, тенденция к хронизации и прогрессированию с исходом в хроническую почечную недостаточность.

Одной из причин этих тяжелых последствий является поздняя диагностика заболевания, что обусловлено клинически маловыраженным дебютом болезни, скудной симптоматикой и достаточно длительным периодом функциональной сохранности почки. У 67,4 % детей с хроническим пиелонефритом имеется длительный период латентного течения, что затрудняет его диагностику [99]. Вместе с тем дистрофические и деструктивные процессы в клетках паренхимы почек возникают задолго до клинической манифестации пиелонефрита [13,23,31,47,61,71,74,117].

Результаты ряда исследований естественного аутоиммунитета отечественными и зарубежными учеными за последние годы показали, что на протяжении всей жизни в организме синтезируются аутоантитела (ауто-Ат), направленные к разным антигенам собственных органов и тканей

Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., 1998, Shoenfeld Y., 2004, А.Б Полетаев, 2005, Notkins A. L.,2008). Содержание ауто-Ат конкретной органной специфичности в сыворотке крови одинаково у всех здоровых людей и изменяется при развитии патологических процессов [33,79,86,87,135,142]. Развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа с изменением продукции соответствующих ауто-Ат по принципу обратной связи [32,33,85,86]. Таким образом, изменение продукции органоспецифических ауто-Ат можно считать маркерным признаком возникновения или наличия патологического процесса в органе. Причем, изменения продукции этих предикторов болезни нередко возникают за много месяцев, или даже лет до появления клинически выраженных признаков заболевания [78,79,83,104,107,190,191,194,210]. Ранняя диагностика, профилактика и эффективное лечение пиелонефрита невозможны без изучения факторов, способствующих развитию заболевания, определения ранних доклинических маркеров и маркеров прогрессирования патологического процесса. В литературе имеются лишь единичные данные об исследованиях противотканевые антител в сыворотке крови у больных с острым и хроническим пиелонефритом методом ИФА, ранее их определяли с помощью малочувствительных методов пассивной гемагглютинации по Бондену, методом Уанье, по методу РСК на холоде по В. И. Йоффе и К. М. Розенталь [27,28,43,92,114]. Однако, до настоящего времени, не проводились исследования по изучению ауто-Ат в сыворотке крови у детей с целью установления их прогностической роли в развитии пиелонефрита. Не установлены особенности аутоиммунного реагирования организма у детей с различными формами пиелонефрита. Оптимизация подходов к вопросу ранней доклинической диагностики пиелонефрита у детей и факторов прогрессирования заболевания является одной из актуальнейших задач детской нефрологии в связи с изменением развития и течения заболевания на современном этапе и выявления новых особенностей иммунопатогенеза пиелонефрита.

Цель исследования: установить диагностическое и прогностическое значение содержания естественных аутоантител к почечным антигенам в сыворотке крови у здоровых детей из группы риска по развитию патологии органов мочевой системы и у пациентов с манифестным пиелонефритом.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития пиелонефрита у детей.

2. Исследовать содержание естественных ауто-Ат к антигенам почек в сыворотке крови у новорожденных детей из группы риска по пиелонефриту.

3. Оценить динамику показателей естественных ауто-Ат к антигенам почек у детей данной группы на 1 году жизни и выявить ее прогностическую роль в возникновении пиелонефрита.

4. Исследовать содержание естественных ауто-Ат к антигенам почек в сыворотке крови у детей с различными формами пиелонефрита.

5. Установить диагностическую значимость уровней естественных ауто-Ат к антигенам почек в возникновении, развитии и течении пиелонефрита у детей.

Научная новизна

Установлено, что такие показатели медико-социального анамнеза, как гестационный пиелонефрит, гестоз, воспалительные заболевания органов малого таза микоплазменной и хламидийной этиологии и хронический рецидивирующий пиелонефрит матери имеют высокую значимость в развитии заболевания пиелонефритом у новорожденного ребенка.

Впервые получены данные об уровне естественных аутоантител в сыворотке крови, тропных к различным мембранным и цитозольным антигенам почечной ткани, у здоровых новорожденных из группы риска по развитию ПН.

Впервые установлено наличие ранних доклинических аутоиммунных органоспецифических изменений у новорожденных детей из группы риска.

Впервые получены данные о структуре нарушения продукции естественных ауто-Ат при различных формах пиелонефрита у детей. Показано, что повышение продукции естественных ауто-Ат к мембранным антигенам почек является маркером структурно-функциональных нарушений в почке у детей с гидронефрозом и дисплазией и сопутствует более тяжелым, сопровождающимся нарушением функций почек, рецидивирующим и длительно текущим формам пиелонефрита.

Впервые установлено, что повышение продукции естественных ауто-Ат к трем (мембранным и цитозольным) или к двум мембранным почечным антигенам является маркером рецидивирования пиелонефрита.

Практическая значимость

Исследованы причины поздней диагностики пиелонефрита у детей. Наибольшую частоту, по данным нашего исследования, имели недостаточное использование данных перинатального и семейного анамнеза и отсутствие контроля за проведением анализов мочи на 1 году жизни. Рекомендовано уже в периоде беременности матери оценивать имеющиеся прогностически неблагоприятные данные и, в этой связи, более прицельно проводить диагностику заболеваний почек на 1 году жизни. Выявлены объективные критерии формирования групп риска по развитию пиелонефрита, с помощью которых, группы риска по реализации заболевания могут формироваться с периода новорожденное™. Разработаны профилактические мероприятия, направленные на раннюю диагностику и предупреждение развития заболевания.

Установленное до манифестации заболевания, повышение ауто-Ат к почечным антигенам Л7М-05-40, ЮМ-05-300 и Ю8-07-120 в сыворотке крови у новорожденных детей может служить доклиническим признаком развития пиелонефрита и позволяет отнести их в группу высокого риска по развитию пиелонефрита.

Оценка уровня естественных ауто-Ат к антигенам почек у детей с пиелонефритом может применяться в качестве диагностического критерия; для уточнения дальнейшего течения и прогнозирования рецидивов заболевания.

Реализация работы

Результаты работы внедрены в практику работы детской клинической больницы им. Е.М. Лепского РКБ № 3 МЗ РТ. Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс кафедр педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, педиатрии и перинатологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы

Результаты исследований доложены на научно-практической конференции молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (2005, 2006, 2007, 2008, 2009), на конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва (2006,2007,2009), на региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (2007, 2008), на II Московской международной конференции «Иммунофизиология: естественный аутоиммунитет в норме и патологии» (2008).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторами для формирования групп риска развития пиелонефрита среди новорожденных детей являются гестационный пиелонефрит матери, хронический рецидивирующий пиелонефрит матери с детства, воспалительные заболевания органов малого таза матери хламидийной и микоплазменной этиологии, гестоз.

2. Повышение содержания в сыворотке крови естественных ауто-Ат к почечным антигенам КлМ-05-40, КлМ-05-300, Кл8-07-120 является ранним доклиническим признаком развития пиелонефрита у детей.

3. Повышение естественных ауто-Ат к двум мембранным антигенам почек (КлМ-05-40, КлМ-05-300) или ко всем трем исследованным ауто-Ат (К1*М-05-40, КлМ-05-300, К18-07-120) является маркером рецидивирования пиелонефрита у детей и сопутствует длительным, часто рецидивирующим и обструктивным формам пиелонефрита на фоне врожденных аномалий органов мочевой системы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, из них 2 - в рекомендованных для публикации ВАК РФ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Развитие почечной патологии, в том числе ПН, связано с особенностями строения органов мочевой системы, генетических и тератогенных воздействий, а также зависит от особенностей этиологии заболевания. Возникновение и хронизация ПН обусловлено взаимодействием двух факторов: особенностями иммунитета индивида и особенностями патогенного микроорганизма [9,13,24,37,38,41,56,149,164,165]. В спектре бактериальных уропатогенов доминирующее положение занимают микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae - Escherichia Coli, Klebsiella, Proteus и грампозитивная кокковая флора - Enterococcus и Staphylococcus [9,13,24,37,38,99,147,155,159,183]. Появились данные об увеличении доли грамположительных микроорганизмов, значительная часть которых обладает выраженными адгезионными свойствами, усиливающими патогенный и инвазивный потенциал инфицирующих возбудителей [46,57,58, 69,99,113,150,158,209]. К более редким формам относятся неферментирующие грамотрицательные палочки (Pseudomonas aeruginosa), неспорообразующие анаэробы рода Bacteroides, грибы рода Candida, вирусы. Таким образом, ведущая роль в развитии ПН принадлежит условно-патогенным бактериям. По данным литературы, более 90 % ПН вызываются этими возбудителями [37,44,47,54,73,95,109,113,116,139,147,151,206].

Под факторами риска понимают причины или условия (внутренние или внешнесредовые), увеличивающие вероятность развития заболевания, неблагоприятного его течения или исхода. Вероятность развития ПН увеличивается, если у ребенка обнаруживается сочетание нескольких факторов риска. Факторы риска развития пиелонефрита у детей подразделяются на экзогенные и эндогенные [13,63,69,96], среди которых наиболее значимыми эндогенными являются аномалии органов мочевой системы и другие нарушения уродинамики, дисбактериоз кишечника (ДБК), иммунодефицитные состояния, а экзогенными - тератогенные факторы при беременности, недоношенность, острые и хронические стрессовые воздействия, антибиотико- и химиотерапия, экотоксиканты и др. [39,44,60, 100,103]. Особое значение имеет фактор наследственной отягощенности по нефропатиям и, в частности, наличие ПН у матери, что, по мнению разных нефрологов, определяется ранней передачей ребенку уропатогенов и наследованием генов, детерминирующих на уроэпителии рецепторы для возбудителей инфекции мочевой системы (ИМС) [1,2,4,97].

ПН занимает одно из видных мест в патологии беременных, причем в последние годы отмечается тенденция к росту частоты заболевания. Беременные женщины, страдающие ПН, относятся к группе высокого риска рождения детей с инфекцией [2,4,16,127]. Возможно два варианта развития ПН у беременных: обострение заболевания, протекающего до этого латентно, и развитие инфекции мочевых путей de novo [9]. Одни авторы отводят ведущую роль в генезе этого заболевания гормональной дискорреляции, наступающей в организме женщины во время беременности, и считают, что воспалительный процесс в почках возникает на фоне нарушений уродинамики мочевых путей в результате изменений гормонального баланса, существенно снижающего тонус гладкой мускулатуры и способствующего нарушению уродинамики [21,44,67]. Другие авторы отводят основную роль механическому фактору - давлению увеличенной матки на мочеточники, не уточняя при этом причину острого пиелонефрита беременных, как правило, возникающего на ранних сроках [4,9,127]. Пиелонефрит у беременных женщин в 20 % случаев может протекать бессимптомно, поэтому латентные формы диагностируется только при целенаправленном клинико-лабораторном обследовании. У женщин с латентным пиелонефритом часто развиваются токсикозы беременных. При исследовании в этот период выявляется преходящая лейкоцитурия, протеинурия, бактериурия. После разрешения беременности все указанные симптомы полностью исчезают, однако заболевание при этом прогрессирует, и через какое-то время под влиянием внешних факторов или других причин инфекция активизируется и может проявляться клинически [1,2,4,9,21,67,113 Д 27,130,147,157Д 59].

Хронический ПН у матерей в период беременности является фактором риска поражения почек у их новорожденных и, по данным литературы, заболевания почек у этих детей встречаются в 69,2 % случаев [1, 2, 4, 21, 101,127,130,157]. Известно, что влияние заболеваний почек матери на плод может быть как неспецифическим (гипотрофия, случаи внутриутробной смерти, высокая частота преждевременных родов), так и специфическим, сказывающимся на состоянии органов мочевой системы плода [2,4,16]. Многочисленные исследования показали, что специфические изменения почечной ткани у новорожденных проявляются в виде выраженных морфоцитологических изменений почек, которые преобладают по сравнению с таковыми у детей от здоровых матерей [4, 9]. Так, эмбриональные клубочки формируются неправильно и подвергаются склерозу, клубочковые кисты встречаются чаще, в большей степени выражены дегенеративные изменения клеток канальцев - вплоть до их некроза, на границе коркового и мозгового слоев встречаются очаги лейкоцитарной инфильтрации. Отмечено также увеличение доли соединительной ткани и стромальных кровеносных сосудов [1,2,21,113]. У детей от больных ПН матерей выявляются изменения, характеризующие меньшую зрелость их почечной ткани. Таким образом, дети, рожденные от матерей с ПН имеют весьма значимые факторы риска возникновения ПН: дизэмбриологичекие процессы в почках, обусловливающие незрелость нефронов, микрообструкции и ишемические очаги в почечной ткани.

Выделяют следующие факторы высокого риска возникновения внутриутробной инфекции плода при пиелонефрите у матери: 1) рецидивирующее течение пиелонефрита во время беременности; 2) пиелонефриты, вызванные хламидиями, микоплазмами, протеем и др. Микробные ассоциации способствуют лучшей адаптации возбудителя к внутриклеточному паразитированию, усиливают патогенность каждого возбудителя и его устойчивость к антибиотикам [2,5,22,184,188].

Во всем мире инфицироваиность населения хламидиями и микоплазмами в последние годы заметно увеличивается. Хламидии являются абсолютными патогенами, так как в отличие от оппортунистической инфекции имеют весь арсенал признаков патогенности: способность вызывать первичную инфекцию, облигатный внутриклеточный энергетический и метаболический паразитизм, способность к инвазии и диссеминации [26,42].

Урогенитальным хламидиозом в мире поражено более 50 млн. человек. Бессимптомные генитальные инфекции, вызванные СМтасЬютаЙБ, обнаружены у 55% женщин [26,45,64]. Частота выявления хламидиоза у беременных женщин, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 3040% [26,59,64]. Участие хламидий в этиопатогенезе заболеваний урогенитального тракта подтверждается многочисленными исследованиями -в 20% случаев как моноинфекция, а чаще в сочетании с другими инфекциями [26,42,48]. Урогенитальный хламидиоз беременных в 40-50 % случаев сопровождается инфицированием новорожденных. Хламидии могут поражать плаценту и оболочки, вызывать образование иммунных комплексов, что ведет к плацентарной недостаточности, задержке развития и гипотрофии плода. В литературе имеются сведения о связи урогенитального хламидиоза с преждевременными родами и рождением маловесных детей, доказано как интра-, так и антенатальное заражение плода [45,59,64]. Имеются данные, что хламидийная инфекция у детей может длительное время протекать бессимптомно, активизируясь под влиянием различных факторов, в том числе и других патогенных микроорганизмов. У новорожденных наблюдается бессимптомная инфекция различной локализации, исследователи выделяли у них хламидии из глаз, уретры, влагалища и прямой кишки на протяжении нескольких месяцев, даже при отсутствии клинических симптомов [26,42]. В зависимости от времени и степени инфицирования плода, его морфофункциональной зрелости и наличия сопутствующих патологических состояний, хламидийная инфекция в раннем неонатальном периоде может иметь острое или латентное течение. Перспстенция хламидий на первом году жизни наблюдалась у 55 % доношенных и 75 % недоношенных детей, при этом возбудитель выделялся с максимальной частотой у детей 6-месячного возраста [26,45,48,64].

Доминирующим фактором, определяющим патогенность микоплазм, является способность тесно связываться с мембраной клетки (межмембранное взаимодействие), в результате которой возможен обмен отдельными мембранными компонентами. В результате происходит нарушение распознавания антигенов, выработка антител против собственных клеток и развитие аутоиммунного процесса [16,88]. Персистенция микоплазм у человека обычно сопровождается иммунной дисфункцией: микоплазменные инфекции развиваются на фоне иммунодефицита и вызывают вторичный иммунодефицит. Плацента легко проницаема для микоплазм и проницаемость эта увеличивается при вирусном и хламидийном инфицировании, что доказывается многочисленными работами в этой области [4,116]. При внутриутробном микоплазмозе развивается генерализованный патологический процесс - поражаются органы дыхания и зрения плода, печень, почки. Частота врожденных пороков новорожденных, инфицированных микоплазмами, в 2 раза чаще, чем у неинфицированных [16,67,88,116].

В противовес системе микробной вирулентности при ПН лежит комплекс защитных факторов макроорганизма. К ним относят механические, гидродинамические, антиадгезивные, рецепторзависимые и иммунологические свойства, которые и определяют индивидуальную восприимчивость организма к мочевой инфекции.

Исследования последних лет выявляют значительную контаминацию бактериями новорожденных, родившихся у матерей, страдающих пиелонефритом. Причем не отмечалось различий в высеваемости микроорганизмов у новорожденных с клиническими проявлениями инфекции и без них, что свидетельствует о высокой частоте латентной бессимптомной контаминации [3,4,5,112].

Известно, что исход ПН зависит от своевременности диагностики и раннего начала лечения заболевания. По данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, была продемонстрирована критическая роль мочевой инфекции в формировании необратимых почечных изменений у детей раннего возраста [11,38,97, 99,170]. Это привело к усилению акцента на раннюю диагностику и, следовательно, раннее начало консервативного лечения ПН для предупреждения развития этих тяжелых последствий. Однако, диагностика пиелонефрита у детей первых месяцев жизни и, особенно у новорожденных, представляет известные трудности. Пиелонефрит у новорожденных и детей первых 2 мес. жизни характеризуется в большинстве случаев малосимптомностью и неспецифичностью клинической картины. Более чем у 2/3 детей данное заболевание выявляется только при целенаправленном исследовании, что свидетельствует о большой частоте латентного течения пиелонефрита у детей раннего возраста [13,17,71,97,126,147]. У 30 % больных пиелонефритом новорожденных обнаруживаются врожденные пороки развития мочевой системы, при которых на фоне уростаза облегчено инфицирование и развитие воспаления [9,57,94,173]. Наиболее часто при ПН у новорожденных и детей раннего возраста выявляют обструктивные уропатии как с органическим, так и с функциональным нарушением тока мочи (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенные дисфункции мочевого пузыря). Клиническая манифестация ПН у новорожденных и детей раннего возраста разнообразна и неспецифична. Классические симптомы ПН часто протекают субклинически. На первое место выходят признаки инфекционной интоксикации, которые характеризуются гепатомегалией, повышенным беспокойством, мраморностью кожных покровов, отказом от груди, срыгиваниями, диареей. Лихорадка может быть единственным неспецифическим симптомом ПН в данной возрастной группе детей. В литературе описывается случаи затяжной желтухи неясной этиологии у новорожденных, как признак уросепсиса. Таким образом, особенностью ПН у новорожденных и детей раннего возраста является стертость клинических проявлений манифестации заболевания и рецидивирования пиелоиефритического процесса и раннее возникновение рубцовых изменений в паренхиме почек. Поскольку рано выявленные острые пиелонефритические изменения во многих случаях могут быть обратимы, при условии своевременно начатой антибактериальной терапии, необходимы малоинвазивные диагностические методики для детей данной возрастной группы. Раннее выявление патологического процесса у детей с высоким риском развития ПН, требует более широкого использования для их диагностики скринирующих программ, внедрения селективного скрининга в повседневную практику врача, что позволит своевременно предположить вероятность или наличие заболевания.

В развитии ПН выделяют две стадии: неспецифическую (воспалительную) и специфическую (иммунологическую), которые взаимосопряжены и представляют единый механизм патологического процесса. В стадии неспецифического воспаления основу патологического процесса составляет деструкция ткани почек факторами патогенности бактерий, лизосомальными ферментами нейтрофилов и супероксидными радикалами, образующимися при фагоцитозе, а также под влиянием компонентов системы комплемента и в результате активизации других триггерных систем организма (кининовой, гемокоагуляции и др.) [36,45,46,67,147,160,188]. В стадии специфического иммунологического воспаления основу пиелоиефритического процесса составляет инфильтрация интерстиция почек лимфоцитами и плазматическими клетками, интенсивный синтез иммуноглобулинов, образование иммунных комплексов и их отложение на базальных мембранах канальцев с выделением биологически активных лимфокинов, которые усиливают деструкцию [35,106,113,164].

Характерной морфологической особенностью хронического ПН, как и острого, являются очаговость и полиморфность поражения почечной ткани: наряду с участками здоровой ткани располагаются очаги воспалительной инфильтрации и зоны рубцовых изменений. Воспалительным процессом поражается, прежде всего, интерстициальная ткань, затем в патологический процесс вовлекаются почечные канальцы, атрофия и гибель которых наступают вследствие инфильтрации и склерозирования интерстициальной ткани. Причем вначале повреждаются и погибают дистальные, а затем проксимальные отделы канальцев [44,46,54,98,142,148,224].

Наибольшие трудности в диагностике хронического пиелонефрита возникают при латентном его течении, когда клинические признаки заболевания либо отсутствуют, либо столь незначительно выражены и нехарактерны, что не позволяют поставить убедительный диагноз. Причину латентного течения микробно-воспалительного поражения мочевой системы можно искать в изменяющихся внешних воздействиях на организм ребенка, в частности в характеристике микрофлоры, ее уропатогенном потенциале. Комплекс свойств инфекционных агентов, реализующий их «иммунорезнстентность» и персистирование в организме хозяина является составным компонентом патогенного потенциала возбудителей ПН [12,22,23,67,99,219,232]. Исследования показывают, что не только вид микроорганизма, но и характер ответной реакции макроорганизма на микробную инвазию определяет тип течения ПН. Состояние иммунобиологической реактивности (восприимчивости) макроорганизма определяет насколько успешно эффекторные звенья гуморального и клеточного иммунитета будут противостоять патогенным и условно-патогенным микроорганизмам и позволять преодолевать барьеры его иммунобиологической защиты, колонизировать и длительно персистировать в органах [12,36,54,110,113,149,173,206,225]. При длительной бактериальной колонизации почечной ткани с отсроченной или малосимтомной манифестацией уроинфекции ПН протекает в латентной форме [95].

Латентное течение ПН связывают со снижением защитной реакции макрофагально-фагоцитирующей системы, с парциальным иммунодефицитом, вследствие которого организм не в состоянии полноценно ответить на микробную инфекцию, что приводит к затруднению элиминации бактериальных антигенов [37,93,115,121]. Поэтому диагностика хронического пиелонфрита в подобных случаях основывается главным образом на результатах лабораторных, инструментальных и других методов исследований [43,55,122, 129,219,225].

Морфо-функциональные нарушения в почках, стрессовые воздействия, экотоксиканты с иммунодепрессивным и нефротоксическим эффектами, наличие наследственной отягощенности - факторы, благоприятствующие возникновению острого инфекционновоспалительного процесса в почках, потенцирующие и модифицирующие его [22,103,129]. Развивается «полноценный» инфекционно-воспалительный процесс с типичной клинической симптоматикой ПН, происходит альтерация тканей органа и инициация воспалительной реакции как ответ макроорганизма на внедрение уропатогенов [33,47]. При остром ПН гистологически определяются интерстициальные инфильтраты, которые располагаются очагами и иногда локализуются вокруг сосудов. Канальцы в зоне воспаления расширены, клетки дегенеративно изменены. В стадии активного воспаления может наблюдаться прорыв базальной мембраны с последующим проникновением воспалительных элементов в их просвет [16,19,48,70,130,131]. К факторам, обусловливающим снижение эффективности механизмов санации почечной паренхимы и создающим условия для персистенции уропатогенов в почках, относят морфо-функциональные нарушения органа, местный и общий иммунодефицит, антибиотикотерапия, экотоксиканты с нефротоксическим эффектом [11,19,42,97]. Происходит трансформация в хроническую патологию.

При хроническом пиелонефрите наибольшие изменения локализуются в интерстиции, где первоначально отмечаются очаговые, а затем диффузные инфильтраты, включающие лимфоциты, плазматические клетки и эозпнофилы. Изменения в канальцах объяснимы их близостью к интерстицию. Клетки канальцев набухают, наполняясь коллоидными массами, нередко в просвете канальцев почек скапливаются лимфоидные клетки и бактерии [12, 34,60,68,70].

Как указывалось выше, значительную роль в патогенезе и исходе ПН играет иммунная система индивида. Однако, мало изученными остаются изменения иммунной системы при хроническом ПН, в развитии и хронизации которого значительное место занимают взаимоотношения между внедрившимся патогеном и механизмами противоинфекционного иммунитета. Один из важнейших факторов, определяющих развитие того или иного типа иммунного ответа, - локализация возбудителя. При внеклеточной локализации (большинство бактерий, грибы) развивается преимущественно В-клеточный ответ, опосредуемый Т112-лимфоцитами с синтезом антиинфекционных антител. При внутриклеточной - формируется клеточный иммунный ответ, опосредуемый ТЫ-лимфоцитами. Образующиеся при этом типе ответа антиинфекционные ауто-Ат не способны взаимодействовать с внутриклеточными формами возбудителя, что ограничивает их защитную роль [42,59,62,183,187].

В организме человека при развитии острого ПН первоначально происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител. При высокой активности пиелонефрита отмечается интенсивная выработка иммуноглобулинов [34,22,53]. Наиболее значимо повышается уровень ^А и ^М. Их содержание в сыворотке крови больных острым пиелонефритом на 20-25 % превышает средние значения содержания указанных классов иммуноглобулинов у здоровых детей [30,49,62,98]. Повышение уровня при остром пиелонефрите менее значимо (на 10-15 % выше нормы).

В большинстве работ по иммунопатологии хронического ПН отмечены изменения механизмов наследственного иммунитета в виде нарушения в составе фагоцитарного звена и системы комплемента. В некоторых работах показано снижение всех параметров фагоцитоза, являющееся одним из факторов развития заболевания, что обусловлено как генетическими факторами, так и воздействием микробных токсинов [8,94,101,162,174]. Комплемент - один из наиболее важных механизмов наследственного иммунитета, реагирующий непосредственно на сам инфекционный возбудитель или на продуцируемую возбудителем группу эндотоксинов и играющий колоссальную роль в защите почечного эпителия от внедрения патогенов. У большинства больных отмечена недостаточность компонентов С1-СЗ, СН50, С5-С9, что рассматривают в качестве критериальных маркеров хронического ПН [10,66,108,171]. У больных хроническим ПН с сочетанной инфекцией (с участием грамположительных и грамотрицательных возбудителей, а также внутриклеточных паразитов) отмечаются выраженные нарушения в составе наследственного звена иммунитета [66,90,98,130,137,164].

Помимо наследственного звена иммунитета важную роль в развитии ПН играют механизмы адаптивного иммунитета, включающие Т-клеточные и В-клеточные звенья иммунной системы. При исследовании иммунного статуса получены многочисленные данные, подтверждающие наличие у больных хроническим ПН иммунных нарушений, связанных с Т-клеточным звеном, как одной из причин хронизации ПН [22,53,65,94,141]. У больных с хроническим ПН отмечается снижение функциональной активности Т-лимфоцитов, формируется диспропорция в соотношении уровней Т-хелперов и Т-супрессоров. Факторами, вызывающими снижение количества и нарушение функциональной активности Т-клеток могут быть диспропорции в составе интерлейкинов (ИЛ) [162,177]. Следует, в частности, отметить факт подавления продукции ИЛ-1, наблюдаемый у 60 % больных с хроническим ПН и связанный, предположительно, с ингибирующим действием ряда микробных токсинов [53,172]. У больных с хроническим ПН в латентной фазе воспаления наблюдается значительные нарушения иммунореактивности в виде количественного (снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов) и качественного (уменьшение субпопуляции CD4 при нормальном содержании CD8) дефицита Т-клеточного звена иммунитета при относительно удовлетворительном состоянии В-системы [49,66,101,153].

К настоящему моменту накопилось много данных, свидетельствующих о роли гуморального иммунитета в развитии хронического ПН. Большинство авторов отмечают высокое содержание сывороточных иммуноглобулинов G и М-изотипов, особенно в активной фазе процесса [8,10,30]. Доказана корреляция между высоким содержанием в крови IgG в активных фазах заболевания и снижением содержания в стадии ремиссии. Наблюдаемая в большинстве случаев динамика роста серологических показателей крови, является, на первый взгляд, отражением активации гуморальных механизмов иммунитета. Однако, часто продуцируемые иммуноглобулины ограничены только двумя классами - IgA и IgM, динамику которых нельзя сравнивать с активацией гуморального звена иммунитета в его полном масштабе, о чем также свидетельствуют данные А. В. Караулова и соавт. (2002) о феномене стойкого угнетения у детей с хроническим ПН интенсивности защитных реакций В-клеточного звена иммунитета [10,49,66,108].

Особое значение играет патогенная роль антиинфекционных (в первую очередь антиколийных) AT, перекрестно реагирующих с белком Тамма-Хорсфала (БТХ). Он синтезируется эпителиальными клетками толстого восходящего отдела петли Генле и начального сегмента дистальных извитых канальцев [162,171]. Появление ауто-Ат к БТХ приводит к избирательному поражению указанных отделов нефрона. Помимо этого, БТХ, накапливаясь в интерстиции почечной ткани, участвует в образовании циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и формировании деструктивных в отношении канальцев и клубочков депозитов. Кроме того, БТХ оказывает лектиноподобное стимулирующее действие на лимфоциты, увеличивая цитотоксичность и усиливая миграцию сенсибилизированных лимфоцитов, в чем проявляется его влияние на клеточно-опосредованный иммунитет [98,112,130].

Наиболее полно при хроническом ПН изучено участие ИЛ. В частности, в моче пациентов обнаружены выраженная хемотактическая активность ИЛ-8 и альфа-фактора некроза опухоли, увеличение концентрации ИЛ-2 [168,177]. Имеются данные, что высокие концентрации провоспалительного ИЛ-6 в сыворотке крови, а также ИЛ-6 и ИЛ-8 в моче, наблюдаемые при обострении ПН, снижаются на фоне противовоспалительной терапии, коррелируя с сывороточными титрами и альфа-фактора некроза опухоли, достигая физиологических значений к наступлению фазы ремиссии [66,171,177]. В некоторых работах показано, что у больных хроническим ПН с повышенными титрами циркулирующего в крови ИЛ-10 отмечена тенденция к увеличению рецепторов к двум провоспалительным цитокинам - ИЛ-6 и альфа-фактору некроза опухоли, что отражает компенсаторный механизм борьбы с воспалительным процессом. Есть мнение о необходимости включения некоторых ИЛ, в первую очередь ИЛ-8, в число ключевых иммунологических параметров скрининга крови больных ПН для идентификации лиц, у которых заболевание протекает в скрытой (латентной) форме или находится в субклинической стадии [30,49,66,90,101, 174,186].

Несмотря на существование многочисленных методов диагностики ПН, до настоящего времени изучаются возможности новых методических приемов, направленных на выявление патогномоничных признаков заболевания. В последние 10 лет проводится большое число исследований метаболических нарушений, сопровождающих различные заболевания. В настоящее время получены данные о выявлении специфических количественных изменений в составах циркулирующих естественных ауто-Ат при различных неврологических, эндокринологических, нефрологических, гинекологических и других заболеваниях

78,104,107,109,124,133].

Аутоиммунными реакциями называются иммунологические реакции, направленные против аутоантигенов. Аутоиммунные реакции, как физиологические, так и патологические (аутоиммунопатологические), коренным образом отличаются от реакций против эндогенных «неауто»-антигенов. Дело в том, что в отношении аутоантигенов - антигенов, которые постоянно присутствуют на нормальных клетках здорового организма, существует иммунологическая толерантность (аутотолерантность). В отношении эндогенных не-аутоантигенов подобное состояние отсутствует [52,80,104].

Аутоиммунный ответ привлек внимание патофизиологов с тех пор, как появилась иммунология. По современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мишени и окружающих тканей. Как показано в работах А. Ш. Зайчика и соавторов (1973-1998), Д. Аларкона-Сеговии и др. (1973-1983), Г. Седлачека и соавторов (1983), М. Цунеоки и соавт. (1986) такие антитела быстро проникают внутрь живых клеток и их ядер. За первой демонстрацией проникновения ауто-Ат внутрь живых клеток, последовало большое число работ, описывающих проникновение ауто-Ат разной специфичности в клетки животных и человека. Эти работы содержали доказательства того, что именно взаимодействия между ауто-Ат и внутриклеточными антигенами влияет на функции клеток [33,135,142,212]. Исследования А.Ш. Зайчика (1973-1998) показали, что иммуноглобулины проникают в ядро клетки с участием Fc-фрагмента с помощью механизма рецепторного эндоцитоза. Причем только in vivo иммуноглобулины проникали в орган-мишень (таргетный орган), a in vitro могли связывать ядерные антигены неспецифического органа [32,33,125]. Было показано, что взаимодействие клетки с антителом приводит к различным изменениям клеточной пролиферации и генетически детерминированных функций клетки-мишени без ее деструкции, а антитело выступает как гормоноподобный регулятор (в нормальных условиях) или дисрегулятор (при избыточном действии данных механизмов). [32,33,198,200]. По мнению Ройта А. (2000), аутоиммунные процессы часто приводят к развитию болезни, и обнаружение аутоантител указывает на три возможности:

1 - аутоантитела служат причиной патологического процесса;

2 - аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей, вызванного тем или иным патологическим процессом;

3 - существует некий третий фактор, который лежит в основе и повреждения ткани, и появления аутоантител [90].

Появление в организме аутоантител оценивается неоднозначно. Одни авторы рассматривают этот феномен как физиологическую функцию иммунной системы, направленную на очистку организма от продуктов метаболизма и как реакцию на возрастные изменения антигенной структуры тканей, что может иметь место у практически здоровых лиц. В условиях патологии эти процессы несколько усиливаются, но нельзя отрицать участия аутоантител и в патогенезе ряда заболеваний [54,78,124,133]. Большинством же исследователей наличие аутоантител и клеточной сенсибилизации интерпретируют как негативное явление - аутоагрессию [50,53,90,98] Однако против агрессивности аутоантител свидетельствуют некоторые факты: нарастание их титра при физиологических состояниях (старении, беременности и др.), а также у абсолютно здоровых лиц. В связи с этим была выдвинута концепция о защитном действии аутоантител. Высказывают предположение, что образование аутоантител - это защитно-приспособительная реакция, направленная на сохранение его антигенного постоянства путем элиминации иммунных комплексов, устранения тканевых антигенов, ставших в силу тех или иных причин чужеродными [77,104]. Такая противоречивость в оценке роли аутоантител может быть объяснена рядом обстоятельств:

- уровень циркулирующих в крови аутоантител не полностью отражает тяжесть патологического процесса при разных стадиях заболеваний;

- существуют различные методики выявления антител;

- нет единых критериев оценки степени аутоиммунизации.

В большинстве приведенных гипотез появление аутоиммунных реакций рассматривается как нарушение иммуногенеза. Однако аутоиммунизация -феномен, распространенный при многих видах патологии, и вряд ли следует рассматривать ее как поражение иммунной системы или врожденную слабость гомеостатических механизмов. Сложность формирования и многопричинность этих реакций позволяют учесть все возможные точки зрения на патогенез аутоиммунизации. Все эти гипотезы в определенной мере могут объяснить факт существования лимфоцитов, способных реагировать с собственными антигенами и аутоиммунного процесса, от выраженности которого зависит его исход - защита или заболевание [86,90,98,144,156,229].

По современным представлениям, ауто-Ат в первую очередь предназначаются для обеспечения гомеостаза собственного организма — они участвуют в клиренсе от продуктов катаболизма, в модуляции активности многих ферментов, выполняют транспортные функции и др. [33,81,84,125,156,229].

Подобные естественные аутоиммунные реакции являются вторичными и адаптивными по своей сути, в силу того, что они направлены на восстановление нарушенного гомеостаза за счет оптимизации клиренса антигенов затронутого органа и активации регенераторных процессов: ведь многие экспериментально полученные и выделенные от пациентов аутоантитела (к рецепторам ростовых факторов или цис-регуляторным элементам хроматина) способны стимулировать процессы регенерации, синтез ДНК и митотическую активность клеток-мишеней [125,229].

Известно, что продукция и секреция естественных ауто-Ат разной специфичности регулируется по принципу обратной связи, т.е. уровнем синтеза и распада соответствующих антигенных компонентов клеток нашего тела [195,196]. В основе развития самых разных заболеваний лежат стойкие нарушения синтеза и распада тех или иных молекулярных компонентов, что отражается в изменении продукции определенных ауто-Ат [81,82,211]. В результате в любой точке кровотока (венозного, капиллярного или артериального) можно выявить и оценить содержание естественных ауто-Ат (к АГ клеток сердца, мозга, почек и т.п.), что дает возможность судить о функциональном состоянии соответствующих органов и организма в целом [81,187]. Принципиально важно, что физиологической нормой являются строгие диапазоны концентрации естественных аутоантител, мало зависящие от пола и возраста здорового человека. Динамическая оценка изменений содержания естественных ауто-Ат позволяет ответить на вопрос о направленности, усилении, либо снижении выраженности аутоиммунных реакций у пациента [79,81,143,200].

Предполагается, что совокупность естественных ауто-Ат формирует внутренний образ молекулярного состава (молекулярной аутентичности) тела [82,182,196]. В соответствии с этой концепцией, иммунная система осуществляет постоянный скрининг молекулярного (антигенного) состава тела и производит его сравнение с исходным образом-матрицей. При выявлении расхождений автоматически запускаются иммунные и экстраиммунные механизмы коррекции [85,144,200,229]. Некоторые механизмы этого феномена раскрыты, но большинство процессов остаются малоизученными. Тем не менее, сдвиги в продукции специфических ауто-Ат являются самым ранним признаком начинающихся патологических изменений [180,187,196,200]. Это объясняется тем, что количество специализированных клеток любого органа, многократно превышает тот минимум, который способен обеспечить специализированные функции органа. При этом патологический процесс, сопровождающийся активацией апоптоза (превышающего по интенсивности регенераторные процессы), лишь через несколько месяцев или даже лет, может достигнуть стадии, на которой станут выявляться характерные биохимические изменения. Еще позже появятся первые клинические симптомы органной недостаточности. Таким образом, биохимические (более ранние) и клинические (более поздние) признаки отражают уже ощутимую функциональную неполноценность органа [88,190,195,212].

Американский иммунолог Notkins А. (2007-2008), приводя данные своих исследований в этой области, считает, что в ближайшем будущем появится возможность скринировать кровь здоровых людей на множество ауто-Ат и предсказывать вероятное развитие определенного заболевания за месяцы и годы до этого [190,191]. Для некоторых заболеваний такие предикторы уже найдены и применяются в комплексе диагностических методов. Профессор Тель-Авивского университета Y. Shoenfeld (1990-2008), много лет занимаясь, исследованиями аутоиммунитета, продемонстрировал, что патогенетические ауто-Ат могут появляться в сыворотке пациентов за многие годы до клинической манифестации болезни [210,211]. Представлены данные о появлении ауто-Ат к Saccharomyces cerviciae и анти-PANCA, обнаруживаемых за 4,2 года до возникновения болезни Крона и последующего развития язвенного колита [211].

Представления о том, что В-лимфоциты и Т-лимфоциты человека становятся способными к обучению, т.е. к дифференцировке и пролиферации, лишь после завершения их созревания в перинатальном периоде, постепенно сменяется осознанием того, что определенное программирование этих клеток происходит еще внутриутробно [85,86,199]. На основании множества наблюдений выдвигаются предположения, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринных, почечных, сердечных и др.), которые имелись у их матерей, по крайней мере, в части случаев базируются на феномене эпигенетического иммунного импринтинга.

Накапливаются доказательства того, что своеобразное внутриутробное программирование иммунной системы плода происходит под активным влиянием адаптивных иммунных реакций матери в течение интранатального периода, а не за короткий постнатальный период [85,89,109,200]. Основываясь на долговременных эффектах материнских антител, Лемке и

Ланге (1999) предположили, что иммунный импринтинг, в сочетании с внешним сигналом, полученным в течение короткого временного промежутка, ведет к долговременному программированию особенностей иммунного ответа потомства, что напоминает поведенческий импринтинг, описанпый Конрадом Лоренцом [125,200]. Есть данные о том, что феномен эпигенетического иммунного импринтинга реализует вертикальный перенос голографического управляющего иммункулуса от материнского организма к организму ребенка [81,87,180,196, 212]. Молекулярно-клеточные механизмы иммунного импринтинга остаются малопонятными, предполагают, что сам факт антигенной специфичности данного феномена подразумевает участие антигенспецифичных лимфоцитов в его реализации. В результате чего осуществляется направленная пренатальная активация/настройка определенных клонов Т- и В-лимфоцитов и системное преформирование всей сети естественных ауто-Ат, синтезируемых и секретируемых иммунной системой ребенка [90,98,125,197,199].

Первое убедительное доказательство участия иммунологических механизмов в повреждении почек было представлено в 1900 г. отечественным исследователем В.К. Линдеманом, вызвавшим у кроликов тяжелое поражение почек путем введения гетерологичной противопочечной сыворотки [27,30]. В 80-х годах прошлого века на экпериментальной модели аутоиммунного нефрозо-нефрита у мышей линии СВА была отмечена роль иммунологических факторов (противопочечных аутоантител и сенсибилизированных к почечным антигенам лимфоцитов) в повреждении почек их потомства [7]. Ряд авторов выявили выраженные отклонения в иммунном статусе детей, родившихся у матерей с хроническим пиелонефритом [7,12,18,28].

В настоящее время аутоиммунным процессам отводится существенная роль в патогенезе хронического ПН, что подтверждается обнаружением в крови больных высокой концентрации противопочечных аутоантител [18,28]. Вопросы аутоиммунитета при заболеваниях внутренних органов, в частности почек, рассмотрены еще в монографии 01упп и Но1Ього\¥ (1965) и в многочисленных статьях конца прошлого века. Однако интерес к этому разделу иммунологии не ослабевает в связи с наличием целого ряда нерешенных проблем. Одной из них является оценка роли циркулирующих противоорганных антител в патогенезе заболевания. Одни авторы приписывают им активную роль в развитии патологического процесса, другие, напротив, считают их следствием ранее возникших в органе изменений или отводят им роль свидетелей патологического процесса [92]. Некоторые авторы считали, что они способствуют переходу острого заболевания в хроническое [114]. Следует отметить, что критерии, по которым найденные аутоантитела относили к тому или иному типу, не являлись строго объективными. В 80-х годах проводились исследования, в ко торых противотканевые антитела в сыворотке крови у больных с острым и хроническим пиелонефритом определяли с помощью реакции пассивной гемагглютинации по Бойдену. Положительные реакции выявлялись при остром пиелонефрите в первые 5 суток, а по мере стихания процесса или выздоровления число положительных результатов уменьшалось с параллельным снижением титра [7]. Одни исследователи обнаруживали повышенные концентрации почечных антител у 54,4 % больных детей и считали, что аутоиммуный процесс не протекает изолированно. Они полагали, что в него вовлекаются не только почки, но и ткань сосудов и миокард, и связывали это с наличием в почках перекрестно-реагирующих антигенов [87]. Другие изучали уровни иммуноглобулинов у детей с гидронефрозом (ГН), уретерогидронефрозом (УГН) методом Манчини и выявляли недостаточность «нормы реакции» ^О в ответ на хронический воспалительный процесс в мочевыводящей системе [52]. Теблоева Л. Т. и соавт. (1974) предположили что аутоантитела, т.е. «антитела к тканям определенного органа, неизбежно образуются при ряде заболеваний, сопровождающихся наличием возбудителя и распадом белка». Они исследовали такую возможность при пиелонефрите, «при котором под влиянием ряда отрицательных воздействий (инфекция, нарушение крово- и лимфообращения) создаются условия для повреждения ткани почек с образованием аутоантигенов». По их мнению, это может «явиться стимулом усиленной выработки антипочечных антител, которые в нормальных условиях содержатся в небольших количествах, поддерживая тканевый гомеостаз». Выявление антипочечных антител проводилось также методом Уанье, и в группе детей с обострением заболевания чаще выявлялись интенсивные реакции Уанье, а при вялотекущем торпидном течении в большинстве случаев - отрицательные [27]. Существует мнение, что противоорганные аутоантитела могут быть индуцированы гетерогенными антигенами ряда бактерий, обуславливающих или сопровождающих пиелонефрит - такие перекрестно-реагирующие антигены были обнаружены в почечной ткани (базальных мембранах) и нефритогенных штаммах стрептококков [27,28]. По данным исследований отечественных ученых (Каган С.А. и соавт.,1974), исследовавших ауто-Ат при различных формах пиелонефрита (по методу РСК на холоду по В. И. Иоффе и К. М. Розенталь), повышение ауто-Ат к тканям почек (в качестве антигена применялся экстракт из почек) выявлялось при остром ПН и в большинстве случаев ХВПН. Интересно, что по их данным ауто-Ат к почечной ткани выявлялись не только у больных, но и у некоторых практически здоровых. Таким образом, в работах многочисленных исследователей достоверно выявлялись аутоантитела в сыворотке крови у пациентов с пиелонефритом [27,28,43,92].

В ответ на все дистрофические и деструктивные изменениям в клетках паренхимы почек при ПН происходит изменение продукции естественных ауто-АТ к почечным белкам, которые возникают задолго до клинической манифестации заболевания. Это позволило сделать вывод, что при хроническом и остром пиелонефрите формируются аутоиммунные реакции, сопровождающиеся выработкой противотканевых антител. Однако, по мнению большинства, возможность присоединения иммунного аутоиммунного) компонента - как этапа патогенеза пиелонефрита - не меняет ведущей роли инфекционно-воспалительной сущности этой болезни.

Изучение механизмов хронизации пиелонефрита - одна из наиболее сложных медико-социальных задач в детской нефрологии. Среди механизмов хронизации пиелонефритического процесса важное место занимают нарушения в иммунной системе организма. Поэтому дальнейшее исследование иммунологических механизмов формирования хронического пиелонефритического процесса оправдано, что будет способствовать ранней диагностике хронического ПН и разработке эффективных методов его лечения. Выясняя причины упорного, прогрессирующего течения хронического ПН, многие исследователи в последние годы все чаще обращаются к анализу иммунных реакций организма больного. Проводится изучение ряда специфических гуморальных факторов иммунитета, лротнвомикробиых и противопочечных антител [8,10,66,101,108,130].

Таким образом, все больше получает развитие профилактическая и превентивная нефрология, которая основана на распознавании риска хронических болезней почек, других органов мочевой системы, хронической почечной недостаточности, проявляющегося на популяционном, семейном, индивидуальном уровнях. В ее задачи входит также разработка методов раннего выявления нефропатий на основе скрининг-программ, методов проспективного мониторинга здоровья детей с признаками высокого риска хронического поражения почек и мочевыводящей системы, диспансеризации больных детей и реабилитации функциональных отклонений.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Мансурова, Гюзель Шамилевна

ВЫВОДЫ

1. Ведущими факторами анамнеза для формирования групп риска по развитию пиелонефрита у детей, являются гестационный пиелонефрит матери, хронический рецидивирующий пиелонефрит у матери с детского возраста, воспалительные заболевания органов малого таза матери микоплазменной и хламидийной этиологии, гестоз.

2. Среди новорожденных из группы риска у 37,5 % детей установлено повышение уровней аутоантител к антигенам почек. У большинства (33,9 %) из них были повышены два (7,1 %) или все три (26,7 %) исследуемые аутоантитела. Установлена прямая достоверная взаимосвязь между повышением естественных аутоантител к антигенам почек у новорожденных и гсстационным пиелонефритом у матери (г= +0,68 р<0,05).

3. Повышение уровня естественных аутоантител к почечным антигенам, выявленное в периоде новорожденности, при обследовании в 6-месячном возрасте сохранялось почти у всех детей (94,7 %). Уровни аутоантител к антигенам почечной ткакни в возрасте 6 месяцев находились в прямой зависимости от уровней тех же аутоантител в периоде новорожденности (/■ = +0,91; р< 0,05). В группе детей с повышенным уровнем аутоантител отмечался рост частоты заболеваемости пиелонефритом до 36,5 % заболевших к 3 годам жизни.

4. Повышение естественных аутоантител к антигенам почек выявлено у 65,2 % больных пиелонефритом детей. Повышения аутоантител к двум мембранным антигенам почек или ко всем трем исследуемым антигенам (Ю'М-05-40, КлМ-05-300, Кл8-07-120), в большинстве случаев, сопутствовало затяжным, часто рецидивирующим и обструктивным формам пиелонефрита, с нарушением функций почек, на фоне врожденных аномалий органов мочевой системы.

5. Среди больных пиелонефритом с сочетанным повышением содержания естественных аутоантител к трем (70,0%) и двум (81,8%) мембранным антигенам почек число рецидивов заболевания было достоверно выше (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С цслыо оптимизации профилактики пиелонефрита следует учитывать степень риска развития заболевания у новорожденного ребенка, имеющего следующие антенатальные факторы: гестационный пиелонефрит матери, хронический рецидивирующий пиелонефрит у матери с детского возраста, воспалительные заболевания органов малого таза матери микоплазменной и хламидпйиоП этиологии, гестоз.

2. Разработанный алгоритм выявления групп риска по развитию пиелонефрита рекомендуется применять врачам амбулаторно-поликлинической службы для формирования групп риска развития пиелонефрита среди детей раннего возраста, что позволит рационально в оптимальном объеме проводить исследования, необходимые для своевременной диагностики заболевания.

3. При наблюдении за детьми из групп риска по развитию пиелонефрита, в комплекс диагностических мероприятий в качестве предикторных маркеров предлагается включать определение естественных ауто-Ат к мембранным и цитозольпым почечным антигенам ЮМ-05-40, ЮМ-05-300 и ^'5-07-120 в сыворотке крови для выявления заболевания на доклиническом этапе и рекомендовать врачам практического здравоохранения их применение в комплексной оценке состояния здоровья детей раннего возраста.

4. Показатели уровней естественных ауто-Ат к мембранным антигенам ЮМ-05-40, ЮМ-05-300 почек в сыворотке крови целесообразно учитывать при прогнозировании дальнейшего течения пиелонефрита у детей, что позволит оптимизировать лечение, поскольку повышение продукции данных ауто-Ат сопутствует рецидивированию пиелонефритического процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мансурова, Гюзель Шамилевна, 2009 год

1. Аверкина Р.Ф., Пономарева Л.П. Влияние хронического пиелонефрита беременных на морфологию почек у их новорожденных // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. - Том 34, № 1. - С. 22-25.

2. Аверкина Р.Ф. Морфофункциональные связи между почками матери и плода. -М.: 1985.-С. 132-171.

3. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Медицинская книга, 2002. - 416 с.

4. Анкпрская A.C., Н.И. Ермоленко, И.П. Елизарова. Риск бактериальной инфекции плода при пиелонефрите беременных // Акушерство и гинекология, 1980.- №8.- С. 32-34.

5. Апкпрская A.C. Генитальные микоплазмозы как фактор риска развития акушерской и перинатальной патологии // Вестник Академии Медицинских наук. 1991. -№ 6. -С. 17-19.

6. Арапов Н. А., Полетаев А. Б. О перспективах развития новой концепции профилактической медицины // ГлавВрач. 2007. - № 6. - С. 38-41.

7. Арипов У. А., Позднякова Т. Н., Саидов Т. С. Выявление циркулирующих противопочечных аутоантител при остром пиелонефрите // Урология и нефрология. Медицина. М., 1973. - № 4. - С. 3-4.

8. Ахмеджанова Н.И., Маматкулов Х.М. Влияние регионарной лимфатической антибиотикотерапии и иммунокоррекции на иммунологические показатели при хроническом пиелонефрите у детей // Нефрология. 2009. - Т. 13, № 2. - С. 75-80.

9. Батюшин М.М. Нефрология. Основы диагностики / Под ред. проф. В.П. Тереитьева. Ростов н/Д: Феникс, 2003. - С. 278-292.

10. Белоцкий С.М., Авталион P.P. Воспаление и иммунный ответ в таблицах и рисунках. М.: Гончаръ, 2006. - с. 36-38.

11. Бокарев И.Н., Козлова Т.В., Шило В.Ю. Мочевой синдром: дифференциальная диагностика и лечение. М.: ООО «МИА»,2009. — 208 с.

12. Ботвиньева В .В., Яцык П.К., Ахмедов Ю.М. и др. Изменения гуморального и клеточного иммунитета у детей с хроническим обострением пиелонефрита при пузырно-мочеточниковом рефлюксе, гидронефрозе, уретерогидронефрозе // Педиатрия. — 1986. № 2. - С. 19-22.

13. Бухарин О.В., Вялкова А. А., Гриценко В. А. Клинико-микробиологическое обоснование ранней диагностики пиелонефрита у детей. // Российский педиатрический журнал. — 2003. №2. — С. 42-47.

14. Вабищевич Н. К., Полетаев А. Б., Замалеева Р. С. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импринтинг) // Мед. консульт. 1998. - № 2. - С. 14-16.

15. Валиуллина А.Т., Тухватуллина Л.М. Инфекции, передающиеся половым путем в акушерской и гинекологической практике. — Казань, 2004. С. 9-24.

16. Вандер А. Физиология почек / Пер.с англ. СПб: Питер, 2000. - 256с.

17. Великанов К.А., Шведов Л.М., Тучин Д.Ф. Состояние иммунитета у больных хроническим пиелонефритом // Урология и нефрология. — 1977. № 6.-С. 16-19.

18. Вельтищев Ю. Е., Игнатова М. С. Наследственные и врожденные болезни почек и мочевыводящих путей. Наследственная патология человека. М.: М., 1992. - 371 с.

19. Вельтищев Ю.Е. Физиология почек в возрастном аспекте. Детская нефрология. Л.: Медицина, 1989. - С. 59-84.

20. Вербицкий В. И. Особенности течения, клиники, диагностики и лечения некоторых заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста // Педиатрия. 2002. - № 2. - С. 4-9.

21. Версова С.А., Панынин А.Г., Туманова JI.A. Иммунология и иммунопатологические состояния у детей. М.: Москва, 1983. - С. 180 — 182.

22. Возианов А. Ф. Майданник В. Г., Видный В. Г. Основы нефрологии детского возраста. К.: Книга плюс, 2002. — 348 с.

23. Вялкова A.A., Гршценко В.А. Современные представления об этиологии, патогенезе и ранней диагностике микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы у детей // Тезисы докладов III конгресса педиатров-нефрологов России СПб., 2003. - С. 21-31.

24. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Практическая медицина. 2005. - № 5(14). - С. 15-16.

25. Гавалов С. М. Хламидиоз дисбактериоз. Интегральные взаимоотношения. - Н.: Новосибирск, 2003. — С. 4-12.

26. Голигорский С.Д., Соколов A.B., Павлова Л.П. Иммунные нарушения у больных с хроническим пиелонефритом //Урология и нефрология. 1971. -№5. - с. 17-19.

27. Голод И.С., Третьякова Л.Ф. Аутоиммунные реакции при хроническом пиелонефрите у детей // Педиатрия. 1983. - № 4. - С. 44-45.

28. Гублер В.Е. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии / Под редакцией В.А. Ларина. М.: Медицина, 1990. - 176 с.

29. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2007. - С.199-237.

30. Зайчик А.Ш.,Чурилов Л.П. Общая патофизиология. СПб.: ЭЛБИ-СПб 2001. - С.443-445.

31. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ-СПб 2001. -С. 255-258.

32. Зайчик А.Ш., Чурилов JI.II. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд-е. СПб: ЭлБи-СПб, 2008. - 656 с.

33. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. Клиническая иммунология. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 186-190.

34. Зоркин С.Н. Антибиотики в лечении и профилактике инфекций мочевыводящих путей // Лечащий врач. 2007. - С.6-22.

35. Игнатова М. С., Калинина А. А., Карвэ М. Д. Клиническая физиология и патология почек и легких. Вильнюс, 1979. - С. 192 — 193.

36. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. -№1. - С. 24-29.

37. Игнатова М.С. Эволюция представлений о микробно-воспалительных заболеваниях органов мочевой системы // Нефрология и диализ. 2001. - №2. -С. 218-222.

38. Игнатова М.С. Нефрология: руководство для врачей. -М.: Москва 2000. -С. 301-346.

39. Игнатова М.С. Характеристика заболеваний органов мочевой системы у детей на рубеже XX и XXI веков // Материалы 1П конгресса педиатров-нефрологов России 2003.- с. 6-13.

40. Игнатова М.С., Коровина H.A. Диагностика и лечение нефропатий у детей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - с 164-198.

41. Исхаков В,А., Архипова Д.К., Ермоленко Е.И. Терапия урогенитального хламидиоза: Руководство для врачей. СПб; В.Новгород, 2004. - с 4-23.

42. Каган С. А., Шубик В. М., Тшсгинский О. Л. Исследование антител у больных острым и хроническим пиелонефритом // Урология и нефрология. -1974. №5. - с. 6-8.

43. Калугина Г.В., Клушанцева М.С., Шехаб Л.Ф. Хронический пиелонефрит. М.: Медицина, 1993. - 240 с.

44. Капустина Т. А. Характеристика иммунопатологических нарушений у больных с хронической патологией носа ассоциированной с хламидийной инфекцией // Иммунология. — 2007. Т. 28, №1. - С.42.

45. Кельмансон И.А. Принципы доказательной педиатрии. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004.-240с.

46. Кершоу Д., Виггинс Р.К. Протеинурия // Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. СПб., 1999. - С. 206.

47. Кисина В.И., Ковалык В.П. О тактике ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов // Consilium Medicum. 2004. - Т 6, № 7. - С. 3-6.

48. Клар С., Массри С.Г. Современная нефрология / С. Клар, С.Г. Массри. -М.: Медицина, 1984. 512с.

49. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Л.Иегера. М.: Медицина, 1990. - Т 2. - С. 560.

50. Клиническая иммунология / Под ред. Караулова А.В. М.: Медицинское информ. Агентство, 1999. - С. 604.

51. Козмин Л.Д., Федоров Д.Н., Морозова М.М. Роль донорспецифических антител в отторжении трансплантатов почки // Иммунология. 2009. - Т.ЗО, № 4. - С.206-209.

52. Кокрейн Ч. Дж. Механизмы иммунопатологии. Пер. с англ. М., 1983. -С. 40-61.

53. Корнева Е.А. Иммунофизиология — истоки и современные аспекты развития // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - № 8. - С. 36-44.

54. Коровина Н.А. Семиотика и патогенез хронического интерстициального нефрита у детей: автореф. дис. докт.мед.наук. М., 1980. - 24 с.

55. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Мумладзе Э. Б. и др. Диагностика и лечение пиелонефрита у детей. М.: Медпрактика-М. — 2003. - 72 с.

56. Коровина H.A., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. и др. Протокол диагностики и лечения пиелонефрита у детей: пособие для врачей. — М., 2000.-48 с.

57. Коровина H.A., Захарова И.Н. Оптимизация эмпирической терапии пиелонефрита у детей аминопенициллинами // Трудный пациент. 2004. - Т. 2. №2.-С. 1-3.

58. Кротов С.А. Кротова В.А., Юрьев С.Ю. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза. Кольцово, 1997. - С. 1-31.

59. Левина Н. П., Антонова JL И., Киселева JI. Ф. Хронический пиелонефрит у детей // Педиатрия. 1984. - № 12. - С.24-26.

60. Летифов Г.М., Хорунжий Г.В., Полянская Ф.И. и соавт. Степень активности микробно-воспалительного процесса и алгоритм дифференциальной терапии пиелонефрита // Материалы IV Российского конгресса по детской нефрологии. 2007. - С.80.

61. Литвинов В., Черепахина Н., Сучков С. Хронический пиелонефрит: особенности иммунопатогенеза и принципы клинической иммуногенодиагносгики // Врач. 2008. - № 1. - С. 23-27.

62. Литвицкий П.Ф., Такеева И.Е. Нарушение экскреторной функции почек: патофизиология. Курс лекций / Под ред. Литвицкого П.Ф. М., 1995. - С.752.

63. Лобзин Ю.В., Ляшенко Ю.И., Позняк А.Л. Хламидийные инфекции. — СПб., 2003.-С. 128.

64. Маянский А.Н., Маянский H.A. Поздний цитокин HMGB1: медиаторные функции и перспективы // Иммунология. — 2009. № 4. — с.232-235.

65. Мазо Е.Б., Винницкий Л.И., Литвинов В.А. и соавт. Хронический пиелонефрит: особенности иммунопатогенеза и их клинико-диагностическая значимость // Терапевтический архив. 2007. - № 1. - С. 85-89.

66. Мальцева Л.И. Роль микоплазм в развитии осложнений беременности и перинатальной патологии плода // Современные проблемы перинатальныхинфекций: материалы респ.научно-практ.конференции. Казань,1999. - с.35-34.

67. Мухин H.A., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - С.168-169.

68. Мухин H.A., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 7-34.

69. Наточин Ю.В. Основы физиологии почки — JL: Медицина, 1982. — 235с.

70. Наточин Ю.В. Функциональная и молекулярная нефрология в анализе дисфункции почек // Материалы П съезда нефрологов России Москва, 1999.-С. 189.

71. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. -СПб, 1997.-с 718.

72. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. СПб: «Левша. Санкт-Петербург» - 2008 - 600с.

73. Папаян A.B., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. СПб: Питер, 2002. - 448 с.

74. Парахонский А.П. Иммунная защита — иммунопатология — аутоиммунитет // Успехи современного естествознания. 2007. - N 4. - С.81.

75. Петросян Э.К. Детская нефрология. Синдромный подход. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 192 с.

76. Полетаев А.Б. Система естественных аутоантител как «зеркало» функционально-метаболического состояния организма. // Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии» М., 2005. - с.86-88.

77. Полетаев А. Б., Алферова В. В. и др. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы // Нейроиммунология . — 2003. -№ 1,- С.11-17.

78. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - С. 74-82.

79. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002. -С. 27-31.

80. Полетаев А. Б., Кузьменко Л. Г. Иммуномолекулярная диагностика. М., 2006. - 47 с.

81. Полетаев А. Б. О новых тенденциях и перспективах в медицинской лабораторной диагностике. Общая характеристика методов группы ЭЛИ-Тест. Москва, 2004. - 31 с.

82. Полетаев А. Б. Клиническая и лабораторная иммунология. Избранные лекции. М.: ООО «МИА», 2007. - 184 с.

83. Полетаев А. Б., Будыкина Т.С., Морозов С. Г. и др. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного // Аллергология и иммунология. -2001,- №2.- С. 110-116.

84. Полетаев А. Б., Вабищевич Н. К. Состояние системы естественного иммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода // Вестник Росс. Ассоц. акуш. гинекол. 1997. - № 4. - С. 21-24.

85. Полетаев А. Б. Иммунологический гомункулус (иммункулус) в норме и патологии // Биохимия. 2002. - № 67. - С. 723-731.

86. Полетаев А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины // Медицина XXI век. 2008. - N 2(11). - с. 84 - 91.

87. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Урогенитальный микоплазмоз // РМЖ -1998. Т.6, № 5. - с. 295-300.

88. Прямкова Ю. В., Самсыгина Г. А. Фетальный иммунный ответ на протяжении 22-40 недели гестации // Педиатрия. 2007. - Т 86, № 1. - С. 714.

89. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер с англ. М.: Мир, 2000.-с.508-525.

90. Руднева Л.Ф. Антигены гистосовместимости при хроническом пиелонефрите // Иммунология. 1994. - № 4. - С. 36-39.

91. Рябинский B.C., Родоман В.Е., Махлин Н.В. Аутоантитела при хроническом пиелонефрите // Урология и нефрология. 1971. - № 6. - С. 1113.

92. Рябов С.И. Нефрология: руководство для врачей. СПб.; СпецЛит,2000.- с 244-245.

93. Рябов С.И., Ракитянская И.А., Шутко А.Н. Почки и система иммунитета.- Л.: Наука, 1989. С. 150.

94. Рябов С.И. Функциональная нефрология / С.И. Рябов, Ю.В. Наточин. -СПб: Лань, 1997. С. 101- 277.

95. Савенкова Н.Д., Папаян А.В., Левиашвили Ж.Г. Тубулопатии в практике педиатра. Руководство для врачей. СПб: Издательство «Левша. СПб» - 2006- 144с.

96. Самсыгина Г. А., Ческис А. Л., Цыбульская Г.В. Влияние внутриутробных факторов риска на развитие плода // Педиатрия. 1977. - № 2,- С. 33 -35.

97. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996,- С.304.

98. Сафина А.И. Пиелонефрит у детей: клиника, диагностика// Практическая медицина. 2006. - № 5 (19). - С. 11-13.

99. Сергеева Т.В. Инфекция мочевыводящих путей у детей / Т.В. Сергеева, О.В. Комарова // Вопросы современной педиатрии. 2002. - № 4. - С. 49 - 53.

100. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А. Иммунопатология почек. -М., 1983. С.175.

101. Серова Г.А., Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей // Нефрология и диализ. 2007. - Т 9, № 1. - С. 86-91.

102. Сигел Н. Детская нефрология. Под ред. Н. Сигела. Пер. с англ. М.: Практика, 2006. - 336 с.

103. Симонова A.B. Новые подходы к оценке иммунного статуса при хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека // Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». 2005. — С. 91-92.

104. Смирнов А. В., Каюков И. Г., Добронравов В. А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология . 2008. - Т 12, № 1. - с. 7-13.

105. Смирнов А. В., Каюков И. Г., Есаян А. И. и др. Превентивный подход в современной нефрологии//Нефрология. 2004. - Т 8, № 3. - С. 7-14.

106. Смирнов В. В., Петряйкина Е. Е., Макушева В. Г. и др. Содержание естественных аутоантител различной специфичности у детей, больных сахарным диабетом // Педиатрия. 2006. - № 4. - С. 15-18.

107. Смирнова H.H. Иммунорегуляторы в терапии хронического пиелонефрита у детей и подростков // Terra Medica Nova. 2005. - № 1. - С. 18-21.

108. Соболев В. А., Прошин В. А., Савин Ю. Н. и др. Содержание аутоантител к белкам нервной ткани и их фракциям у матерей как критерий оценки состояния здоровья детей // Педиатрия. — 2004. № 5. - С. 44-49.

109. Степанова И.М. Диагностика инфекций мочевой системы // Нефрология. 2007. - Т 11, №2.- С. 82-87.

110. Суворова К.Н., Куклин В.Т., Рукавишникова В.М. Детская дерматовенерология: Руководство для врачей. — Казань, 1996. — с 369-374.

111. Сучков C.B., Шогенов З.С., Хитров А.Н. и др. Постинфекционныйiаутоиммунный синдром: особенности патогенеза и современные протоколы клинической иммуногенодиагностики // Терапевтический архив. 2007. - № 4. - С. 71-76.

112. Тареева И. Е. Нефрология: Руководство для врачей. М.: Медицина,2000. - 2-е изд., перераб. и доп. - с.132-143.

113. Теблоева JI.T. Аутоиммунные изменения при пелонефрите у детей // Вопросы охраны материнства и детства. 1974. - Т19, № 10. - С. 6-8.

114. Теблоева JI.T., Кирилов В.И. Вопросы классификации инфекций органов мочевой системы у детей. // Материалы Ш конгресса педиатров-нефрологов России. СПБ., 2003. - С. 31-34.

115. Фофанова И.Ю., Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии // Гинекология. — 2007. Т 2, № 3. - С. 12-13.

116. Фалл ер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей / Пер. с англ. М.: БИНОМ-Пресс, 2003. - 272 с.

117. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М. Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

118. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней М.: Медицина, 1982. - 456с.

119. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

120. Чиж А. С., Петров С. А., Ящиковская Г. А. и др. Практическое руководство по нефрологии. Под ред. проф. A.C. Чижа. Мн.: Выш. шк., 2001. - С.320-323.

121. Чиж A.C. Методы диагностики болезней почек // Здравоохр. Беларуси. -1994.-№Ю.-С. 38-42.

122. Чеботарева В.Д., Майданник В.Г. Значение нарушений в иммунной системе матери в прогнозировании здоровья ребенка //Педиатрия. — 1986. -№ 4. С.43-45.

123. Черепанова Н. А., Замалеева Р. С., Полетаев А. Б. Клиническое значение определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза // Казанский медицинский журнал. — 2007. — Т 88, № 1. С. 150-153.

124. Чурилов Л.П. Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном человека и аутоиммуномика: смена парадигмы // Медицина XXI век.-2008.— N4(13).—с. 10-20.

125. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г., Иммунология. М.: Медицина, 2001. - 335 с.

126. Шабад A.JT., Коткин Л.Ю. Хронический пиелонефрит и нефролитиаз у женщин, перенесших пилонефрит беременных // Вопросы охраны материнства и детства. 1983. - № 10. - С. 48-50.

127. Шейман Д.А. Патофизиология почки / Пер. с англ. М.: «Издательство БИНОМ», 2007.-208 с.

128. Шулутко Б. И. Патология почек — клинико-морфологическое исследование. Ленинград: «Медицина»,1983. — 295 с.

129. Шулутко Б. И. Воспалительные заболевания почек. — СПб.: Ренкор, 2002.-256 с.

130. Шулутко Б.И. Хронический пиелонефрит: мифы и реальность / Б.И. Шулутко, С. В. Макаренко// Нефрология. 2002. - №4 . - с. 101-107.

131. Эрман М. В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах: справочное руководство/ М. В. Эрман. — СПб.: Специальная литература, 1997-414 с.

132. Юрьева Э.А., Длин В.В. Диагностический справочник нефролога. — Москва, Издательство «Оверлей», 2007, с. 352.

133. Alarcon-Segovia D., Liorente L. Antibody penetration into living cells. Ш. Effect of antiribonucleoprotein IgG on cell cycle of human periferal blood mononuclear cells. // Clin. Immunol. Immunopathol., 1982. V. 23. - N 1. - P. 22-23.

134. Anders H. J., Banas В., Schlondorff D. Signaling danger: toll-like receptors and their potential roles in kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - 15 (4). - P. 854-867.

135. Bach J. F. Infections and autoimmunity // Rev. Med. Interne. 2005. - 11(1) .-P. 32-34.

136. Benigni A., Remuzzi G. How renal cytokines and growth factors contribute to renal disease progression // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol. 37. Suppl. 2. -P.21-24.

137. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T-cell epitope mimicry? //Nat. Immunol. 2001. - 2(9) . - P. 797-801.

138. Bergman D.A., Baltz R.D., Cooley J.R. et al. Practice Parameter: The Diagnosis. Treatment, end Evaluation of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Yung Children // American Academy of Pediatrics. — 1999. — V. 104. -N4. -P.840-852.

139. Breidigkeit H., Schimmelpfenning R., Precht K. Dtsch. Gesundh. Wes., 1974,- v. 136,- P. 207-215.

140. Carolyn J Kelly, Yaacov Frishberg, Daniel P Gold An appraisal of T cell subsets and the potential for autoimmune injury // Kidney International. 1998. -N53,- P. 1574- 1584.

141. Cohen I.R., Young D.B. Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // Immunol. Today. 1991. - Vol 12. - P. 105-110.

142. Cohen I.R. Perspectives on autoimmunity. 1988. CRC Pr(L)c, p. 3-27.

143. Cohen I. R. The immunological homunculus speaks in microarray. 1st Moskow International Conference // Natural autoimmunity in physiology and pathology abstracts. 2005. - P. 13.

144. Cohen AL, Rivara FP, Davis R, Christakis DA. Compliance with guidelines for the medical care of first urinary tract infectionsin infants: a population-based study // Pediatrics. 2005. - № 115(6). - P.1474-8.

145. Colvin R.B. Antibody-mediated renal alograft rejection: diagnosis and pathogenesis // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. - Vol. 18. - P. 1046-1056.

146. Cottel W.R. Infection of the kidney and urinary tract. Oxford, New York, Tokyo.-1999.-P. 29-60.

147. Cislakova L., Pospisil R., Holler J. et al. // Epidemiol. Microbiol. Immunol. -1994.-Vol. 43.-P. 111-113.

148. Craig Jonathan C, Elisabeth M Hodson. Treatment of acute pyelonephritis in children //BMJ- 2004. -№ 328(7433). P. 179-180.

149. Dayan P.S., Hanson E., Bennett J. et all. Clinical course of urinary tract infections in infant younger than 60 days of age // Pediatr Nephrol. 2005. - № 20 (7). - P. 937-939.

150. Eliakim A. Urinary tract infection in premature infants: the role of imaging studies and prophylactic therapy. // J. Perinatol. 1997. - V.17. - N 4. - P. SOSSOS.

151. Eli M. Eisenstein, Calvin B. Williams. The T-reg/ Thl7 cell balance: A new paradigm for autoimmunity // Pediatric research. 2009. - Vol. 65, No.5. Pt 2. -P.26-31.

152. Eric G Neilson, Eric G Neilson MD Is immunologic tolerance of self modulated through antigen presentation by parenchymal epithelium? // Kidney International. 1993. - N44. - P. 927 - 931.

153. Fujinami R. S., von Herrath M. G., Christen U., Whitton J. L. Molekular mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections and autoimmune disease // Clin. Microbiol. Rev. 2006. - № 19 (1). - P. 797-801.

154. Garin E.H.,01avarria F, Garcia Nieto V et all, Clinincal significance of primary vesicoureterical reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: multicenter randomized controlled study // Pediatr. 2006. - № 117(3).-P. 626-632.

155. Gershwin M.E., Shoenfeld Y., Meroni Pier-Luigi. Autoantibodies. 2006. -Hardcover 2nd edition. - P. 838.

156. Ghiro L., Cracco, Sartor M., Commachio S. Retrospective stady of children with acute pyelonephritis //Nephron. 2002. - V. 90, N 1. - P. 8-15.

157. Giorgi LJ, Bratslavsky G, Kogan BA. Febrile urinary tract infections in infants: renal ultrasound remains necessary // J Urol. 2005. - 173(2). - P.568-70.

158. Goldman M., Bistritzer T., Home T. et all. The etiology of renal scars in infants with pyelonephritis and vesicoureteral reflux // Pediatr. Nephrol.- 2000. -№ 14 (5).-P. 358.

159. Goluszko P., Niesel D., Nowicki B. Et al. Operon-associated invassiveness of Escherichia coli from pregnant patients with pyelonephritis // Infect, and Iminun. -2000. -№ 68 (12). P. 7018-7027.

160. Guignard J.P. Neonatal nephrology. Pediatric nephrology. Under edition of T.M. Baratti -Lippicott Williams&Wilkins. 1999. -P.l-31.

161. Gurgoze M.K., Akarsu S, Yilmaz E. et all. Proinflamattory cytokines and procalcitonin in children with acute pyelonephritis // Pediatr.Nephrol. 2005. - № 20(10).-P.445-448

162. Hagerty D.T., Allen P.M. Processing and presentation of self and foreign antigens by the renal proximal tubule // J. Immunol. 1992. - V. 148. - p. 23242330.

163. Hellerstein S. Urinary tract infections. Old and new concepts // Pediatr Clin North Am. 1995. - № 42(6). - P.1433-57.

164. Hellerstein S. Urinary tract infections in children with specific consideration of voiding dysfunction. In: Monographs in Clinical Pediatrics. -Vol. 10. Pediatric Nephrology. Amsterdam, the Netherlands: Harwood Academic. - 1998. -P. 18397.

165. Hoberman A, Wald ER. Urinary tract infections in young febrile children // Pediatr Infect Dis J. 1997. - №16(1). - P. 11-7.

166. Hoberman A, Charron M, Hickey RW, et al. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children // N Engl J Med. 2003. - № 348. -P. 195-202.

167. Holm G. New methods in studies urinary tracts // Clin. Exp. Immunol.-1966. V. 1. - P. 45.

168. Jahnukainen T, Chen M, Celsi G. Mechanisms of renal damage owing to infection // Pediatr Nephrol. 2005. - № 20. - P. 1043-53.

169. Jakobsson B, Esbjorner E, Hansson S. Minimum incidence and diagnostic rate of first urinary tract infection // Pediatrics. 1999. - № 104(2 Pt 1). - P.226.

170. Jacobson S. H., Hylander B., Wreitlind B., Brauner A. Interleukin-6 and interleukin-8 in serum and urine in patients with acute pyelonephritis in relation tobacterial-virulenceassociated traits and renal function // Nephron 1994. - № 67 (2).-P. 172.

171. James-Ellison M.Y., Robertson R, Williams J.D. et all. Mucosal immunity in the urinary tract: changes in slgA, FSC and total IgA with age and in urinary infection // Clin.Nephrol. 1997. - № 48(2). - P. 69-78.

172. Jantunen M.E., Saxen H et al.Reccurent urinary tract infections in infancy:relapses or reinfections // J Infect. Dis. 2002. - № 185(3). — P. 375-379.

173. Jayne DRW, Marshall PD, Jones JJ, Lockwood CM: Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis // Kidney Int. 2007. - № 37. - P. 965-970.

174. Jakobsson B., Berg U., Svensson L. et al. Renal scarring after acut pyelonephritis // Archives of Disease in Childhood . 1994. - № 70 (2). - P. 111115.

175. Janeway Charles A., Travers Paul, Walport Mark; Shlomchik, Mark Immunobiology 5th ed. New York and London: Garland Science. 2001. - P. 157.

176. Jennette JC, Wilkman AS, Falk RJ: Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis//Am J Pathol. 2006. -№135. - P. 921-930.

177. Isha N., Cashman S.J., Hay H. et al. Modulation of autoantibody mediated glomerular injury in vivo by bakterial lipopolysaccharide, tumor necrosis factor and IL-1//J. Immunol.- 1989. Vol 142. - P. 3080-3090.

178. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., Ayouba A., Malanchere E., Coutinho A., Kazatchkine M.D. Self-reactive natural autoantibodies in healthy individuals // J. Immunol. Methods. 1998. - № 216. - P. 117-137.

179. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins // Ann. Allergy, Asthma a. Immunology - 1995. - № 74. - P. 279-283.

180. Lecocg E., Lihr R., Mandelbaum E., C. R. Soc. // Biol. 1968. - Vol. 162. -p. 302.

181. Leslie D., Notkins A.L., Lipsky P. Autoantibodies as predictors of disease // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108, N10. -P. 1417-1422.

182. Marild S, Jodal U. Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of age // Acta Paediatr. 1998. - № 87(5). - P.549-52.

183. Marild S, Hansson S, Jodal U. Protective effect of brestfeeding against urinary tract infection // Acta Paediatr. 2004. - № 93(2). - P. 164-168.

184. Marcussen N., Olsen T. S. Atubular glomeruli in patients with chronic pyelonephritis // Lab. Invest. 1990. - № 62 (4). - P. 467-473.

185. Markowitz A. S. Gross-Reacting Antigens and Neoantigens. Ed. J. Trentin. Baltimore, 1967,- P. 24.

186. Molina V., Shoenfeld Y. Infection, vaccines and other enviromnental triggers of autoimmunity // Autoimmunity. 2005. - № 38 (3). - P. 235-245.

187. Neeb A, Bessada N.K. Evolving management of pediatric urinary tract infection // J Arc Med Soc. 2005. - № 102(3). - P. 73-75.

188. Nicolle L.E. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat // Infect Dis Clin North Am. 2003. - № (17). - P. 367- 394.

189. Notkins A. L., Lernmark A., Leslie D. Autoantibodies as diagnostic and predictive markers of autoimmune disease // Autoimmunity. 2004. - Vol. 37, N 4 .- P. 251-368.

190. Notkins A. L. New predictors of disease // Scientific American, 2007, v. 296, N 3,- P. 72-80.

191. Notkins A. L. Polyreactive antibodies are a major component of the natural antibody repertoir // 2nd Moscow Int. Conference "Immunophysiology: natural autoimmunity in physiology and pathology". 2008. - P. 149-155.

192. Oldstone M. B. A. Molecular mimicry and immune-mediated diseases // FASEB J. 1998. - № 12. - P. 1255-1265.

193. Palinski W., Yamashita T., Eberle C., Napoli C. Targeting developmental immune programming to prevent cardiovascular disease // 2nd Moscow Int.

194. Conference "Iinmunophysiology: natural autoimmunity in physiology and pathology". 2008. - P. 156-165.

195. Perl A. Pathogenesis and spectrum of autoimmunity. Meth. Mol. Med. 2004, 102, 1-8.

196. Plotz P. H. The autoantibody repertoir: searching for order // Nature. Rev. -2003.-№3(1).-P. 73-78.

197. Pollard Kenneth Michael. Autoantibodies and Autoimmunity: Molecular mechanisms in health and disease // John Willey&Sons Inc. 2006. -P. 608.

198. Poletaev A., Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus) // Autoimmunity Review 2003. - № 2, 5.-P. 264-271.

199. Poletaev A.B., S.G.Morozov, N.K.Vabyschevich, O.F.Serova, T.A.Lobova Natural autoantibodies and embryo/fetus development in humans // 7th Int. Conf. "Human Antibodies & Hybridomas" - 1999, Edinburgh. - p. 29.

200. Poletaev A.B., Vladimir L. Stepanyuk, M. Eric Gershwin Integrating immunity: The immunculus and self-reactivity // Journal of Autoimmunity. -2008. -№30. - P. 68-73.

201. Pylkkanen J, Vilska J, Koskimies O. The value of level diagnosis of childhood urinary tract infection in pediatric renal injury // Acta Paediatr Scand. -1981. -№70.-P. 879-883

202. Remington J.S., Klein J. Infectiouse disease of the fetus and newborn. 5th Ed.Phyladelphia: WB Saunders 2001. 178 p.

203. Robin P.M., Hammerschlag M.R. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. -Vol. 42, N1.-P. 194-196.

204. Rodríguez-Iturbe B., Héctor Pons, Jaime Herrera-Acosta, Richard J Johnson. Role of immunocompetent cells in nonimmune renal diseases // Kidney International. 2001. - № 59. - P. 1626-1640.

205. Rose N. R., Mackay I. R. (eds.), The autoimmune diseases. Acad. Press, San Diego, London, a.oth., 1998, 346 p.

206. Rubin R. H., Cotran R.S. Urinary tract infection, Pyelonephritis and reflux nephropathy // The Kidney / B.M. Brenner, F.C. Rector Ed Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1996. Vol. 2. P 1597-1654.

207. Salaman M. R. A two-step Hypothesis for the appearance of autoimmune disease // Autoimmunity. 2003. - № 36 (2). - P. 57-61.

208. Shaw E., Roberts D., Connor P.D. // Fam. Pract. 1995. - Vol. 41N 3 - P. 257-260.

209. Shlager T. Urinary tract infections in infants and children // Infect Dis Clin.2003.-№17.-P. 353-365

210. Shoenfeld Y. Autoantibodies: Predictive, Pathogenic and protective // 1st Moscow International Conference, Natural autoimmunity in physiology and pathology abstracts. 2005. - p.44-45.

211. Shoenfeld Y., Rose N.R., Infection and autoimmunity. Tel Aviv, Elsevier B. V., 2004,- 268 p.

212. Sedlacek H.H., Gronski P., Hoffstactler T. The biological properties of IgG and its spill products F(ab) and Fc. // Klin,Woche scbr. 1983. - V. 61. - N IS. -P. 729-736.

213. Smith G. Management of urinary tract infection // Current paediatrics. •2004. V. 14, issue 7. - P. 556-562.

214. Sreenarasimhaiah S, Hellerstein S. Urinary tract infections per se do not cause end-stage kidney disease // Pediatr Nephrol. 1998. - №12(3). - P.210-3.

215. Stark H. Urinary tract infections in girls: the cost-effectiveness of currently recommended investigative routines // Pediatr Nephrol. 1997. - №11(2). - P. 174.

216. Svanborg C., Bergsten G., Fisher H. et al. The «innate» host respons protects and damages the infected urinary tract // Ann. Med. 2001. - № 33 (9). - P. 563570.

217. Tauber A.I. The immunological self.A centenary perspective //Perspect. in Biol, and Med. - 1991. - № 35. - P. 74-86

218. Teofilopoulos A. N., Dixon F. J. Advanc. Immunol. - 1980. - vol. 28 .- p.89.220.

219. Thanassi M. Utiliti of urine and blood cultures in pyelonephritis // Acad-Emerg-Med. 1997,- vol 4, N 8. - P. 797-800.

220. Tsuneoka M., Imamoto N, Uchida T. Monoclonal antibody against nonhistone chromosomal protein high mobility group I co-migrates with high mobility group I into the nucleus. // J. Biol. Chem. 1986. - V. 261. - N 4 - P. 1829-1834.

221. Vergany D., Mieli-Vergany G. Mechanism of autoimmune hepatitis // Pediatr. Transplant. 2004. - № 8 (6). - P. 589-593.

222. Vogt A. Urinary tract ifections // Clin. Nephrol. 1984. - vol. 21. - p. 15 -20.

223. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases // Immunol. Today 1997. - № 18, 7. - P. 335-342.

224. Williams D. H., Shaeffer A.J. Current concepts in urinary tract infection // Pediatr. Res.- 2003. № 54 (4). - P. 536-544.

225. Wolf A.S. The life of human kidney before birth: Its secrets unfold // Pediatric Research. 2001. - №49 (1). - P. 8-10

226. World Health Organization. Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections. Overview and Estimates. Geneva, 2001.

227. Wucherpfenning K. W. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infection agents // J. Clin. Invest.- 2001. № 108. - P. 1097-1104.

228. Zachou K., Rigopoulou E., Dalekos G. N. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease // J. Autoimmune Dis. 2004. - № 1 (1). - p.2.

229. Zaichik A.Sh., Churilov L.P., Utekhin VJ. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology (Elsevier). — 2008. — v. 15. — N 3. — Pp. 191—207.

230. Xiangyang Dong, S. Swaminathan, L. A. Bachman, A. J. Croatt, K. A. Nath, M. D. Griffin. Antigen presentation by dendritic cells in renal lymph nodes islinked to systemic and local injury to the kidney // Kidney International 2005. -№68 - P. 1096-1108.

231. Z Cui, H-y Wang, M-h Zhao. Natural autoantibodies against glomerular basement membrane exist in normal human sera // Kidney International — 2006. -№69. P. 894-899.

232. Zorc J, Kiddoo D., Shaw K. Diagnosis and management of pediatric urinary tract infections // Clin Microbiol Rev. 2005. - № 18(2). - P. 417-422.