Клиническое значение ДНК-топоизомераз в оценке активности и прогноза нефритов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Иванова, Лилия Викторовна

• Иванова, Лилия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Лилия Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение.

1.2. Проблемы оценки активности и прогноза гломерулонефрита

1.3. Проблемы патогенетической терапии гломерулонефрита.

1.4. Современные представления о патогенезе гломерулонефрита

1.5. Биологическая роль топоизомераз.

1.6. Клиническое значение топоизомераз при патологических состояниях.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Больные

2.1.1. Больные, участвующие в проведении основных этапов исследования

2.1.2. Клиническая характеристика больных.

2.2. Морфологические исследования

2.2.1. Биоптаты.

2.2.2. Определение индексов активности и склероза.

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование.

2.3. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Уровень экспрессии топоизомераз и степень моноцитарной инфильтрации в почечных биоптатах больных нефритами и в почечной ткани без патологических изменений.

3.2. Связь уровня экспрессии топоизомераз и выраженности моноцитарной инфильтрации с клиническими и морфологическими параметрами активности и прогрессирования почечного процесса.

3.3. Влияние уровня экспрессии топоизомераз и степени моноцитарной инфильтрации на прогноз больных волчаночным и мезангиокапиллярным нефритами.

3.3.1. Прогностическая роль уровня экспрессии топоизомераз и выраженности моноцитарной инфильтрации в ответе на лечение больных волчаночным и мезангиокапиллярным нефритами.

3.3.2. Факторы, предсказывающие развитие почечной недостаточности у больных волчаночным и мезангиокапиллярным нефритами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение ДНК-топоизомераз в оценке активности и прогноза нефритов»

Актуальность проблемы

Гломерулонефрит (ГН) - одна из наиболее частых причин хронической почечной недостаточности. Лечение ГН остается сложной проблемой, и основу лечения, направленного на отдаление терминальной почечной недостаточности, составляет патогенетическая терапия, базирующаяся на современных представлениях об иммунных и неиммунных механизмах происхождения и прогрессирования ГН [И.Е. Тареева 1995; Т.Н. Краснова 1996]. Несмотря на достигнутый за последнее десятилетие прогресс в иммунодепрессивной терапии ГН, лечение прогрессирующих форм нефрита, в основе которых лежит иммунное воспаление с накоплением внеклеточного матрикса и развитием склероза, требует дальнейшей разработки [И.Е. Тареева с соавт. 1989; H.A. Мухин с соавт. 1989; Т.Н. Краснова 1991. 1998; Е.М. Шилов 1994; G. Banfi etal. 1991; С. Ponticelli 1992; G.G. Illei & J.H. Klippel 1998; G.M. Nassar et al. 1998; M. Klein et al. 1999; C.C. Geddes & D.C. Cattran 2000; P. Passerini & C. Ponticelli 2001]. Кроме того, большинство иммунодепрессантов вызывают ряд тяжёлых осложнений и обладают непосредственным нефротоксическим эффектом [J.L. Ader 1998; С. Ponticelli 1999; W.F. Finn 1999]. Поэтому остаётся актуальным дальнейшее углублённое изучение патогенеза ГН с целью поиска новых маркёров для оценки активности и прогноза ГН и, возможно, точек приложения действию новых классов иммунодепрессантов с принципиально другими механизмами действия, обладающих более высокой терапевтической эффективностью и меньшей токсичностью.

Известно, что иммунные реакции лежат в основе большинства ГН [W. G. Couser 1990, 1993, 1999], причём важную роль в возникновении и прогрессировании патологических процессов в почках играют иммунные комплексы и антитела (AT), а также реакции клеточного иммунитета [G.M. Nassar et al. 1998; J.Г. Ambrus et al. 1997]. Наиболее чётко это продемонстрировано при волчаночном нефрите (ВН) [С. Mohan et al. 1995; J.S. Cameron 1999; M.H. Foster et al. 1999]. Хотя антитела к ДНК и являются основным патогенетическим фактором [N. Suzuki et al. 1997; D.A. Isenberg et al. 1997; R. Suenaga et al. 1993], y пациентов с ВН были найдены другие аутоантитела [J.C. Kootstra et al. 1996], среди которых описаны AT к топоизомеразам I и На [A. Hoffmann et al. 1989; L. Stojanov et al. 1995; R. Meliconi et al. 1993; Chang et al. 1996; Kameda et al. 1997; Katsumi et al. 2000; Grigolo et al. 2000; Gussin et al. 2001].

Топоизомеразы (ТОП) - это ДНК-связанные ферменты, контролирующие топологическое состояние ДНК посредством участия в процессах транскрипции, репликации и сегрегации делящихся хромосом [J.C. Wang 1971, 1985, 1987, 1997; M. Geliert 1976, 1981; К. Drlica 1984]. Поскольку ТОП тесно связаны с ДНК [J.C. Wang 1985; W.C. Earnshaw 1985] то, следовательно, включены в процесс, ведущий к образованию AT к ДНК, на что указывает наличие антигистоновых AT при ВН [R. Suenaga 1996]. Приведенные данные свидетельствуют о возможной роли ТОП в аутоиммунном процессе.

Участвуя в процессах транскрипции и репликации, ТОГ1 могут служить индикаторами метаболической и пролиферативной активности клеток [IJ. Kellner et al. 2000], что успешно используется для оценки прогноза у пациентов со злокачественными заболеваниями [Р. Rudolph 1997, 1999; L. Nakopoulou 2001]. В клинической онкологии также широко применяют ингибиторы ТОГ1 I (топотекан, иринотекан) и Па (этопозид, тенипозид, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), которые при ряде злокачественных заболеваниях имеют достаточно хороший 1ераиевтический )ффект и многие из них (топотекан, иринотекан) обладают незначительным нефрогоксическим действием по сравнению с современными иммунодепрессантами [S. О Reilly et al. 1996; D. Abigerges 1995, 1996; P. Canal 1996; G.G. Chabot 1995; C. Kollmannsberger 1999|.

Однако опубликованных работ по исследованию экспрессии ТОП I и На в почечных биоптатах больных нефритами и в почечной ткани без патологических изменений к настоящему времени нет. Изучение этого аспекта является важным, так как уровень экспрессии этих ферментов может отражать клиническое течение нефритов и, таким образом, быть новым маркёром в оценке активности и прогноза нефритов. Также важно изучение патогенетических связей между экспрессией ТОП и другими маркёрами активности нефрита, в том числе моноцитарной инфильтрацией. Кроме того, доказательство экспрессии ТОП в клетках почечных клубочков и канальцев при развитии и прогрессировании нефрита может послужить обоснованием применения ингибиторов ТОП как нового метода лечения прогрессирующих форм нефрита.

Цель исследования: поиск новых маркёров активности и прогноза нефритов для повышения эффективности их терапии.

Задачи исследования

1. Оценить уровень экспрессии ТОГ1 I, На и степень моноцитарной инфильтрации в почечных биоптатах больных нефритами и в почечной ткани без патологических изменений.

2. Оценить связь уровня экспрессии ТОГ1 I, На и выраженности моноцитарной инфильтрации с клиническими и морфологическими параметрами активности и прогрессирования почечного процесса.

3. Оценить влияние уровня экспрессии ТОП I, IIa и степени моноцитарной инфильтрации на прогноз больных ВН и мезангиокапиллярным гломерулонефритом (МКГН) и их ответ на лечение.

Научная новизна

1. Впервые в мире продемонстрирована экспрессия ТОП I и IIa в почечных биоптатах больных с различными формами нефрита и в почечной ткани без патологических изменений.

2. Впервые описано наличие сильной корреляционной связи между уровнем экспрессии ТОП I, IIa и выраженностью моноцитарной инфильтрации (одним из маркёров активности почечного процесса), указывающее на патогенетическую р^ль ТОП в развитии нефрита.

3. Впервые показана возможность использования уровня экспрессии ТОП I и IIa в качестве маркёра морфологической и клинической активности почечного процесса.

4. Впервые продемонстрирована роль уровня экспрессии ТОП I и IIa в качестве предиктора ответа на иммунодепрессивную терапию у больных ВН и МКГН.

5. Впервые в мире уровень экспрессии ТОГ1 I и IIa использован для оценки скорости прогрессирования почечной недостаточности у больных ВН и МКГН.

6. Впервые продемонстрировано новое звено патогенетической цепи развития ГН, которое может стать мишенью селективного терапевтического воздействия, способного кардинально ишенить прогноз прогрессирующих форм нефрита, резистентных к современным иммунодепрессивным препаратам.

Практическая значимость Уровень экспрессии ГОН I и IIa предложен как новый молекулярно-биологический маркёр активности почечного процесса у больных различными морфологическими вариантами нефрита.

2. Определена прогностическая роль уровня жспрессии ТОП I, IIa и выраженности МОН инфильтрации в предсказании «почечной выживаемости» больных ВН, МКГН и их ответа на иммунодепрессивную терапию.

3. Создана теоретическая основа для проведения исследований по практическому применению нового класса препаратов - ингибиторов ТОП -в лечении прогрессирующих форм нефрита, резистентных к современным иммунодепрессивным препаратам.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний ММА им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционных курсов для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, которые отражают изложенные результаты, положения и выводы.

Материалы работы представлены на научной конференции кафедры нефрологии и гемодиализа ФГ1ГЮ ММА им. И.М. С еченова (сентябрь, 1999 г.), на 180-м заседании Общества патологов Великобритании и Ирландии (18-21 января 2000 г., Лондон, Великобритания), на Конгрессе немецкого общества нефрологов (2-5 сентября 2000 г., Вена, Австрия), на XXXVII Конгрессе Европейской ассоциации по диализу и трансплантации (16-20 сентября 2000 г., Ницца, Франция), на Конференции молодых учёных России с международным участием (24-28 апреля 2001 г., Москва, Россия), на втором Международном Конгрессе «Иммунология в нефрологии» (24-26 мая 2001 г., Сардиния, Италия), на XXXVIII Конгрессе Европейской ассоциации по диализу и трансплантации (24-27 июня 2001 г., Вена, Австрия).

Апробация работы

Апробация работы проведена 3 сентября 2001 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образований и отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. И.М. Сеченова.

База проведения исследования

Основной базой проведения исследования являлись кафедра нефрологии и гемодиализа ФППО и отдел нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова (зав.

- чл.-корр. РАМН, профессор! И.Е. Тареева| ), нефрологическое отделение (зав. к.м.н. Н.Г. Мирошниченко) Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова (дир. - академик РАМН, профессор Н.А. Мухин), НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М. Сеченова (дир. - академик РАМН и РАН, профессор М.А. Пальцев; зам. дир. -профессор А.А. Иванов), кафедра патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова (зав. - академик РАМН и РАН, профессор М.А. Пальцев), Клиника нефрологии Christian-Albrechts University, Kiel, Germany (дир. приват-доцент D. Proppe), Институт общей патологии Christian-Albrechts University, Kiel, Germany (дир. профессор G. Kloppel).

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность и признательность научным руководителям - профессору Е.М. Нилову и профессору A.A. Иванову, а также академику РАМН, профессору H.A. Мухину, профессору Л.В. Козловской, к.м.н. Т.Н. Красновой, к.м.н. М.Ю Швецову, профессору В.А. Варшавскому, к.м.н. Е.Г1. Проскурневой, коллективам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППО, отдела нефрологии НИЦ, Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. ЕМ. Тареева, НИИ молекулярной медицины, кафедры патологической анатомии ММА им. Е.М. Сеченова за неоценимую помощь в работе. Особую благодарность автор выражает чл.-корр.

РАМН, профессору! И.Е. Тареевоц , приват-доценту D. Ргорре и приват-доценту Р. Rudolph за возможность участия в международном проекте «ДНК-топоизомеразы» и постоянную помощь в самых различных организационных вопросах, включая финансирование данного проекта.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Иванова, Лилия Викторовна

ВЫВОДЫ

1. В почечной ткани без патологических изменений (п = 12) и в почечных биоптатах больных с различными морфологическими вариантами нефритов (п = 132) выявлена экспрессия топоизомеразы I в мезангиальных клетках (МК), эндотелии и эпителии почечных клубочков, эпителии почечных канальцев и интерстициальных клетках, топоизомеразы На - в МК почечных клубочков и в эпителии почечных канальцев.

2. Выявлены достоверные различия в уровне экспрессии топоизомераз I, IIa и выраженности моноцитарной инфильтрации при нефритах в сравнении с почечной тканью без патологических изменений: уровень экспрессии топоизомеразы I в МК почечных клубочков и эпителии почечных канальцев достоверно повышен только при ВЫ; уровень экспрессии топоизомеразы IIa в МК почечных клубочков и эпителии почечных канальцев - при БПГН, и только в эпителии почечных канальцев - при ВН; степень моноцитарной инфильтрации в клубочках увеличена при БПГ H и уменьшена при МИ, в интерстиции повышена при ВН.

3. Количество МК почечных клубочков и клеток эпителия почечных канальцев, меченых топоизомеразами I и IIa, было высоким при пролиферативных (экстракипиллярном, волчаночном и мезангиальных) формах нефрита (75-100% клеток) и сниженным, нормальным или незначительно повышенным при непролиферативных (МИ, ФСГС и МН) вариантах нефрита (0-50% клеток).

4. Уровень экспрессии гопоизомераз I, IIa в МК почечных клубочков и эпителии почечных канальцев коррелировал с выраженностью моноцитарной инфильтрации в клубочках и интерстиции (одним из факторов повреждения почечной ткани), что указывает на патогенетическую роль топоизомераз в развитии нефрита.

5. Клинические (Кр сын., ПУ, ГУ, АГ) и морфологические (ИА, ИС) параметры активности почечного процесса достоверно коррелировали с уровнем экспрессии топоизомераз I, На и выраженностью моноцитарной инфильтрации в почечной ткани. В наибольшей степени величина И А была прямо связана с выраженностью экспрессии топоизомеразы I в МК почечных клубочков и моноцитарной инфильтрации в почечных клубочках, величина ИС - с выраженностью экспрессии топоизомеразы Па в МК почечных клубочков и моноцитарной инфильтрации в интерстиции. Величина Кр сыв. положительно коррелировала с уровнем экспрессии топоизомеразы На в эпителии почечных канальцев и со степенью моноцитарной инфильтрации в интерстиции. Выраженность ПУ была прямо связана с уровнем экспрессии топоизомеразы I в эпителии почечных канальцев и обратно - с уровнем экспрессии топоизомеразы I в МК почечных клубочков и выраженностью моноцитарной инфильтрации в интерстиции. Уровень ГУ положительно коррелировал только с выраженностью моноцитарной инфильтрации в почечных клубочках, а уровень АГ - со степенью моноцитарной инфильтрации в интерстиции.

6. Показано, что резистентность к иммунодепрессивной терапии (преднизолоном, циклофосфаном) у больных ВН возрастала при увеличении уровня экспрессии топоизомеразы I в эпителии почечных канальцев, топоизомеразы На в МК почечных клубочков и степени моноцитарной инфильтрации в интерстиции; у больных МКГН - при увеличении уровня экспрессии топоизомеразы I, Па в эпителии почечных канальцев и степени МОИ инфильтрации в кл\бочках и интерстиции. Для преодоления резистентности к иммунодепрессивной терапии требовались более высокие кумулятивные дозы преднизолона и циклофосфана.

7. Почечный прогноз у больных ВН ухудшался при увеличении уровня экспрессии топоизомеразы I в МК почечных клубочков и в тителии почечньи ланальцев, топоизомеразы Па в эпителии почечных канальцев; у больных МКГН - при увеличении уровня экспрессии топоизомеразы Па в МК почечных клубочков. Почечный прогноз у больных ВН и МКГН также ухудшался при отсутствии ответа на иммунодепрессивную терапию. Улучшение ответа на лечение и соответственно почечного прогноза у больных ВН и МКГН с высоким уровнем экспрессии топоизомераз может быть достигнуто более активной иммунодепрессивной терапией: применением сочетанной терапии (преднизолоном и циклофосфаном) и более высоких кумулятивных доз иммунодепрессантов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выраженная корреляция уровня экспрессии топоизомераз и степени моноцитарной инфильтрации в почечной ткани с традиционными клиническими (Кр сыв., ПУ, ГУ, АГ) и морфологическими (НА, ИС) параметрами активности почечного процесса позволяет использовать их в качестве новых дополнительных маркёров активности нефрита, а также при решении вопроса о назначении иммунодепрессивной (ИД) терапии.

2. Прогностическая роль уровня экспрессии топоизомераз и выраженности моноцитарной инфильтрации в ответе на лечение у больных ВН и МКГН может быть использована для выбора типа ИД-терапии, доз и длительности лечения ПЗ и ЦФА. Больным с высоким уровнем экспрессии топоизомераз и моноцитарной инфильтрацией в почечной ткани (клубочках, канальцах, интерстиции) показано лечение более высокими дозами ПЗ и ЦФА.

3. Уровень экспрессии топоизомераз в почечной ткани может быть использован для оценки почечной выживаемости у больных ВН и МКГН. Неблагоприятными прогностическими признаками у больных ВН являются высокий уровень экспрессии топоизомеразы I в МК почечных клубочков, а также топоизомераз I и Па в эпителии почечных канальцев; у больных МКГН - высокий уровень экспрессии топоизомеразы Па в МК почечных клубочков.

4. Важность оценки уровня экспрессии топоизомераз и выраженности моноцитарной инфильтрации для предсказания ответа на ИД герапию и отдалённого прогноза больных ВН и МКГН делает необходимым проведение биопсии почки до начала терапевтического воздействия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Лилия Викторовна, 2002 год

1. Альбини Б.А., Бентье Я.Р., Анурес А.Д. Иммунопатология почки.- М: Медедицина, 1982.- 263 с.

2. Иванов A.A. Анализ гломерулярных межклеточных взаимодействий как новый подход в изучении морфо- и патогенеза гломерулопатий: Автореф. . доктора мед. наук.- М., 1992,- 48 с.

3. Иванов A.A., Пальцев М.А., Серов В.В., Варшавский В.А. Морфологическая классификация гломерулонефрита // Архив патологии.-1994.- вып. 56 (1).-1 . 18-22.

4. Краснова Т.Н. Лечение хронического гломерулонефрита цитостатиками: оценка двух методов введения: Дисс. . канд. мед. наук.- М., 1991.

5. Краснова Т.Н., Лаврова О.Н., Шилов Е.М. и соавторы. Клинические особенности фокально-сегментарного гломерулосклероза // Тер. Архив.-1999,- вып. 71 (6).-С. 77-80.

6. Краснова Т.Н., Шилов Е.М., Тареева И.Е. Патогенетическая терапия гломерулонефрита // Медикал маркет,- 1996.- №4 (2).- С. 10-13.

7. Лаврова О. Н. Клинико-зкспериментальное обоснование иммунодепрессивной терапии фокально-сегментарного гломерулосклероза: Дисс. . канд. мед. наук.- М., 1999.

8. Мухин H.A., Тареева И.Е. Современные возможности активного лечения нефрита//Клиническая медицина 1989,7: 13-18.

9. Мухин H.A., Тареева И.Е. Современные направления в лечении нефритов //Тер. Архив,- 1983,-№6,-С. 133-139.

10. Мухин H.A., Тареева И.Е., Краснова Т.Н. и соавторы. Сандиммун (циклоспорин А) в лечении хронического гломерулонефрита // Клиническая фармакология и терапия,- 1995,- № 2,- С. 38-39.

11. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995,-С. 190-214.

12. Ратнер М.Я., Стенина И.И., Федорова Н.Д. Прогнозирование ускоренного прогрессирования хронического гломерулонефрита на основании клинических и гистоморфологических данных. // Тер. Архив.- 1999.- № 6.-С. 27-30.

13. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Лечение гломерулонефритов. М.: Медицина, 2000.- С. 5.

14. Тареева И.Е. Руководство для врачей «Нефрология».- М.: Медицина, 2000.- С. 246.

15. Тареева И.Е. Новые данные о механизмах прогрессирования гломерулонефрита // Materia Medica.- 1995.- №2 (6).- С. 5-19.

16. Тареева И.Е. Руководство для врачей «Нефрология». М.: Медицина, 1995 - Т.- 2 - С. 77-108.

17. Тареева И.Е., Гордовская Н.Б., Гладских О.П. Лечение хронического гломерулонефрита цитостатиками // Тер. Архив.- 1989,- № 6.- С. 9-13.

18. Гареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Лечение гломерулонефритов. М.: Новартис, 2000,- С. 19.

19. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (Основы доказательной медицины). М.: Медиа Сфера, 1998.-С. 1 1-31.

20. Худова И.К). Оценка индивидуального риска развития хронической почечной недостаточности у больных гломерулонефритом: Дисс. . канд. мед. наук.- М., 2000.

21. Шилов Е.М. Иммунодеперессивная терапия активных форм нефрита (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. . доктора мед. наук.-М„ 1994.

22. Шилов Е.М., Габрилевская О.В., Иванов А.А. и соавторы. Роль мононуклеарных лейкоцитов в патогенезе гломерулонефрита // Тер. Архив,- 1991,-№6,-С. 21-26.

23. Шилов Е.М., Гордовская Н.Б., Тареева И.Е. Содержание циркулирующих В-лимфоцитов у больных гломерулонефритами и эффективность иммунодепрессивной терапии // Тер. Архив.- 1980.- № 8.- С. 118-122.

24. Шилов Е.М., Краснова Т.Н., Иванов А.А. и соавторы. Прогноз волчаночного нефрита при лечении сверхвысокими дозами циклофосфана // Тер. Архив.- 1992.- № 8.- С. 63-68.

25. Шилов Е.М., Лесков В.П., Гордовская Н.Б. Роль мононуклеарных лейкоцитов и клеточного иммунитета в повреждении почек у больных нефритами //Тер. Арх.- 1984.- № 3,- С. 138-143.

26. Шилов Е.М., Тареева И.Е., Иванов А.А. и соавторы. Первичный фокально-серментарный гломерулосклероз: клинические и морфологические прогностические факторы // Тер. Арх.- 2000.- № 6,- С. 21-25.

27. Abe S., Amagasaki Y., lyori S. et al. Significance of tubulointerstitial lesions in biopsy specimens of glomerulonephritic patients // Am. J. Nephrol.- 1989,- V.9,- P. 30-37.

28. Abigerges D. et al. Phase 1 and phaimacologic studies of the camptothecin analog irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients // J. Clin. Oncol.- 1995,- V. 13,- P. 210-221.

29. Abigerges D., Armand J.P., Chabot G.G et al. Phase I and pharmacology study of intoplicine (RP 60475, NSC 645008), novel topoisomerase I and II inhibitor, in cancer patients // Anticancer Drugs.- 1996,- V. 7,- P. 166-1 74.

30. Alsner J., Svejstrup J.Q., Kjeldsen E. et al. Identification of an N-terminal domain ofeukaryotic DNA topoisomerase 1 dispensable for catalytic activity but essential for in vivo function // J. Biol. Chem.- 1992,- V. 267,- P. 12408-1 241 1.

31. Ambrus JL J.R., Sridhar N.R. Immunologic aspects of renal disease // JAMA.-1997,- V. 278,- P. 1938-1945.

32. Anders D. Membranoproliferative glomerulonephritis. Morphological observations and considerations on pathogenesis // Immun. Infekt.- 1982,- V.10,- P. 219-229.

33. Armand J.P., Ducreux M., Rougier P. CPT-11 (irinotecan) in the treatment of colorectal cancer // Eur. J. Cancer.- 2000.- V. 31 A.- P. 1283-1287.

34. Austin C.A., Marsh K.L. Eukaryotic DNA topoisomerase II beta // Bioessays.-1998,-V. 20,- P. 215-226.

35. Baker S.D., Wadkins R.M., Stewart C.F. et al. Cell cycle analysis of amount and distribution of nuclear DNA topoisomerase I as determined by fluorescence digital imaging microscopy // Cytometry.- 1995.- V.-9.- P. 134-145.

36. Baldi M.I., Benedetti P., Mattoccia E., Tocchini-Valentini G.P. In vitro catenation and decatenation of DNA and a novel eukaryotic ATP-dependent topoisomerase // Cell.- 1980,- V. 20.- P. 461-467.

37. Bankfalvi A., Riehemann K„ Ofner D. et al. Moist autoclaving. A simplified method for antigen unmasking // Pathology.- 1994,- V. 1 5,- P. 345-349.

38. Bargman J.M. Management of minimal lesion glomerulonephritis: evidence-based recommendations // Kidney Int. Suppl 1999,- V. 70,- P. 3-16.

39. Beran M., Kantarjian H., Koller C. et al. Topotecan, a topoisomerase I inhibitor, is active in the treatment of myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukaemia // Blood.- 1996,- V. 88,- P. 2473-2479.

40. Berger J.M., Gamblin S.J., Harrison S.C., Wang J.C. Structure and mechanism of DNA topoisomerase II // Nature.- 1996,- V. 379,- P. 225-232.

41. Biersack H., Jensen S., Gromova I. et al. Active heterodimers are formed from human DNA topoisomerase II alpha and II beta isoforms // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1996,- V. 93,- P. 8288-8293.

42. Brown D., Mccluskey R.T., Ausiello D.A. The cell biology of Heymann nephritis: a model of human membranous glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis.- 1987,- V. 10,- P. 74-76.

43. Burris H.A., Fields S.M. Topoisomerase I inhibitors: an overview of the camptothecin analogues // Hemat. Oncol. Glin. North. America.- 1994.- V. 8(2).- P. 333-355.

44. Cameron I.S. Cell mediated immunity in glomerulonephritis: prospects for treatment // Proceedings of the 2-th international meeting on curent therapy in nephrology. Italy, May, 22-25, 1988. Kluwer Academic Pablishers Boston/Dordrecht/London.- P. 3-10.

45. Cameron J.S. Lupus nephritis // J. Am. Soc. Nephrol.- 1999,- V. 10.- P. 413424.

46. Cameron J.S. The long-term outcome of glomerular disease. // In «Diseases of the kidney», (5th edn), (ed. Schrier R. and Gottshkalk).- 1993.- P. 1914-1916.

47. Canal P., Gay C., Dezeuze A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan hydrochloride (CPT-11) during a phase II clinical trial in colorectal cancer//J. Clin. Oncol.- 1996,- V. 14(10).- P. 2688-2695.

48. Capranico G., Tinelli S., Austin C.A. et al. Different patterns of gene expression of topoisomerase 11 isoforms in differentiated tissues during murine development // Biochim. Biophys. Acta.- 1992,- V. 1132,- P. 43-48.

49. Caron P.R., Watt P., Wang J.C. The C-terminal domain of Saccharomyces cerevisiae DNA topoisomerase II // Mol. Cell. Biol.- 1994,- V. 14,- P. 31973207.

50. Cattran D. Predicting outcome in the idiopathic glomerulopathies // J. Nephrol.-1998,-V. 11.-№2,- P. 57-60.

51. Chabot G.G. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan (CPT-11) and active metabolite SN-38 during phase I trials // Annals oi Oncol.- 1995,- V. 6,- P. 141-151.

52. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis // N. Engl. J. Med.- 2000.- V. 343 (16).- P. 1 156-1 162.

53. Chen A.Y., Liu L.F. DNA topoisomerases: essential enzymes and lethal targets //Annu. Rev. * .íarmacol. Toxicol 1994,- V. 34.- P. 191-218.

54. Chung W.Y., Kim Y.J. Expression of Ki-67 antigen using monoclonal antibody MIB-1 in children with post-streptococcal glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol.- 2000.- V. 14,- P. 389-392.

55. Couser W.G. Mediation of immune glomerular injury // J. Am. Soc. Nephrol.-1990.- V. 1,- P. 13-29.

56. Couser W.G. Pathogenesis of glomerulonephritis // Kidney Int. Suppl.- 1993.-V. 42,- P. 19-26.

57. Couser W.G. Sensitized cells come of age: a new era in renal immunology with important therapeutic implications editorial; comment. // J. Am. Soc. Nephrol.-1999,- V. 10,- P. 664-665.

58. Covey J.M., Jaxel C., Kohn K.W., Pommier Y. Protein-linked DNA strand breaks induced in mammalian cells by camptothecin, an inhibitor of topoisomerase I // Cancer Res 1989,- V. 49,- P. 5016-5022.

59. Dancey J., Hisenhauer FA. Current perspectives on camptothecins in cancer treatment // Br. J. Cancer.- 1996,- V. 74,- P. 327-338.

60. D'Arpa P., Liu L.F. Cell cycle-specific and transcription-related phosphorylation of mammalian topoisomerase I // Exp. Cell kes.- 1995.- V. 217,- P. 125-131.

61. D'Arpa P., Machlin P.S., Ratrie H. et al. cDNA cloning of human DNA topoisomerase I: catalytic activity of a 67.7- kDa carboxyl-terminal fragment // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1988,- V. 85.- P. 2543-2547.

62. Darzynkiewicz Z., Bruno S., Del Bino G., Traganos F. The cell cycle effects of camptothecin // Ann. N Y. Acad Sci.- 1996.- V. 803,- P. 93-100.

63. Drake F.H., Hofmann G.A., Bartus H.F. et al. Biochemical and pharmacological properties of pi 70 and pi 80 forms of topoisomerase II // Biochemistry.- 1989,-V. 28,- P. 8154-8160.

64. Drlica K. Biology of bacterial deoxyribonucleic acid topoisomerases // Microbiol. Rev.- 1984.- V. 48.- P. 273-289.

65. Drolet M., Wu H.Y., Liu L.F. Roles of DNA topoisomerases in transcription // Adv. Pharmacol.- 1994,- V. 29,- P. 135-146.

66. Earnshaw W.C., Halligan B., Cooke C.A. et al. Topoisomerase II is a structural component of mitotic chromosome scaffolds // J. Cell Biol.- 1985.-V. 100,- P. 1706-1715.

67. Eddy A.A. Experimental insights into the tubulointerstitial disease accompanying primary glomerular lesions // J. Am. Soc. Nephrol.- 1994,- V. 5.-P. 1273-1287.

68. Egyhazi E., Durban E. Microinjection of anti-topoisomerase I immunogloblin G into nuclei of Chironomus tentans salivary gland cells leads to blockage of transcription elongation // Mol. Cell Biol.- 1987,- V. 7,- P. 4308-4316.

69. Ewesuedo R.B., Ratain M.J. Topoisomerase I Inhibitors // Oncologist.- 1997.-V. 2(6).- P. 359-364.

70. Ferrario F., Castiglione A., Colasanti G. et al. The detection of monocytes in human glomerulonephritis // Kidney Int.- 1985,- V. 28,- P. 513-519.

71. Fleischmann G., Pflugfelder G., Steiner E.k. et al. Drosophila DNA topoisomerase I is associated with transcriptionally active regions of the genome // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 1984,- V. 81.- P. 6958-6962.

72. Foster M.H., Kelley V.R. Lupus nephritis: update on pathogenesis and disease mechanisms//Semin. Nephrol.- 1999.- V. 19,- P. 173-181.

73. Fujita A., Takabatake H., Tagaki S., Sekine K. Pilot study of irinotecan in refractory small cell lung cancer // Jpn. Cane. Chem. 1995.- V. 25(7).- P. 889893.

74. Geddes C.C., Cattran D.C. The treatment of idiopathic membranous nephropathy // Semin. Nephrol 2000.- V. 20,- P. 299-308.

75. Geliert M. DNA topoisomerases // Annu. Rev. Biochem.- 1981.- V. 50,- P. 879910.

76. Geliert M., Mizuuchi K., O'Dea M.H., Nash H.A. DNA gyrase: an enzyme that introduces superhelical turns into DNA // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. !976.-V. 73 (11).- P. 3872-3876.

77. Giovanella B.C., Stehlin J.S., Wall M.E. et al. DNA topoisomerase I-targeted chemotherapy of human colon cancer in xenografts // Science.- 1989,- V. 246.-P. 1046-1048.

78. Glassock R.J. The treatment of IgA nephropathy: status at the end of the millennium//J. Nephrol 1999,-V. 12,-P. 288-296.

79. Glicklich D., Acharya A. Mycophenolate mofetil therapy for lupus nephritis refractory to intravenous cyclophosphamide // Am. J. Kidney Dis. 1998.- V 32 (2).- P. 318-322.

80. Grigolo B., Mazzetti 1., Meliconi R. et al. Anti-topoisomerase II alpha autoantibodies in systemic sclerosis-association with pulmonary hypertension and HLA-B35 // Clin. Exp. Immunol.- 2000,- V. 121P. 539-543.

81. Gupta M., Fujimori A., Pommier Y. f:ukaryotic DNA topoisomerases I // Biochim. Biophys. Acta.- 1995,- V. I2ö2.- P. 1-14.

82. Gussin H.A., Inat G.P., Varga J., Teodorescu M. Anti-topoisomerase I (anti-Scl-70) antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum.- 2001,- V. 44,- P. 376-383.

83. Haas C.S., Schocklmann H.O., Lang S. et al. Regulatory mechanism in glomerular mesangial cell proliferation // J. Nephrol.- 1999.- V. 12.- P. 405-415.

84. Hamburger I. Immunology of glomerulonephritis // Proc. 8th. Int. Congt. Nephr., Ahtens.- 1981.- P. 55-61.

85. Hande K.R. Clinical applications of anticancer drugs targeted to topoisomerase II // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)/Gene Structure and Expression.1998.- V. 1400 (1-3).-P. 173-184.

86. Hansch G.M., Schieren G. Wagner C., Schonermark M. Immune damage to the mesangium: antibody- and complement-mediated stimulation and destruction of mesangial cells//J. Am. Soc. Nephrol 1992,- V. 2,- P. 139-143.

87. Harrell F.E.Jr., Lee K.L., Mark D.B. Multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy and measuring and reducing errors. //Stat. Med.- 1996,- V. 15,- P. 361-387.

88. Haseley L.A., Hugo C., Reidy M.A., Johnson R.J. Dissociation of mesangial cell migration and proliferation in experimental glomerulonephritis // Kidney Int.1999,- V. 56,- P. 964-972.

89. Heron J.F. Topotecan: An Oncologist's View // Oncologist.- 1998,- V. 3(6).- P. 390-402.

90. Hoffmann A., Heck M.M., Bordwell B.J. et al. Human autoantibody to topoisomerase II // Exp. Cell Res.- 1989,- V.I 80.- P. 409-418.

91. Honkanen E., Tornroth L, Gronhagen Riska C. Natural history, clinical course and morphological evolution of membranous nephropathy // Nephrol. Dial.Transplant.- 1992,- (Suppl I).- P. 35-41.

92. Hooke D.H., Gee D.C., Atkins R.C. Leukocyte analysis using monoclonal antibodies in human glomerulonephritis // Kidney Int.- 1987,- V. 31.- P. 964972.

93. Hooke D.H., Hancock W W., Gee D.C. et al. Monoclonal antibody analysis of glomerular hypercellularity in human glomerulonephritis // Clin. Nephrol.-1984,- V. 22.- P. 163-168.

94. Horio T. Development and fate of crescentic and granulomatous lesions in rat Masugi nephritis // Pathol. Int.- 2001.- V. 51.- P. 72-81.

95. Hruby Z., Smolska D., Filipowski H. et al. The importance of tubulointerstitial injury in the early phase of primary glomerular disease // J. Intern. Med.- 1998.-V. 243.- P. 215-222.

96. Hsiang Y.H., Hertzberg R., Hecht S., Liu L.F. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I // J. Biol. Chem.-1985,- V. 260,-P. 14873-14878.

97. Hwang J., Hwong C.L. Cellular regulation of mammalian DNA topoisomerases // Adv. Pharmacol.- 1994,- V. 29,- P. 167-189.

98. Hwong C.L., Wang C.H., Chen Y.J. et al. Induction of topoisomerase II gene expression in human lymphocytes upon phytohemagglutinin stimulation // Cancer. Res.- 1990,- V. 50,- P. 5649-5652.

99. Illei G.G., Klippel J.H. Novel approaches in the treatment of lupus nephritis // Lupus.-1998.- V. 7,- P. 644-648.

100. Isenberg D.A., Ravirajan C.T., Rahman A., Kalsi J. The role of antibodies to DNA in systemic lupus erythematosus a review and introduction to an international workshop on DNA antibodies held in London, May 1996 // Lupus.-1997,- V. 6,- P. 290-304.

101. Kameda H., Kuwana M., Hama N. et al. Coexistence of serum anti-DNA topoisomerase I and anti-Sm antibodies: report of 3 cases // J. Rheumatol.-1997,- V. 24,-P. 400-403.

102. Katsumi S., Kobayashi N., Yamamoto Y. et al. Development of systemic sclerosis in a patient with systemic lupus erythematosus and topoisomerase I antibody// Br. J. Dermatol. 2000,- V. 142,- P. 1030-1033.

103. Kellner U., Heidebrecht H.J., Rudolph P. et al. Detection of topoisomerase II alpha in cell lines and tissues Characterisation of five novel monoclonal antibodies // J. Histochem. Cytochem.- 1997,- V. 45 - P. 251-263.

104. Kellner U., Rudolph P., Parwaresch R. Human DNA topoisomerases -diagnostic and therapeutic implication for cancer // Oncologic.- 2000,- V. 23 (5).- P. 424-430.

105. Klein M., Radhakrishnan J., Appel G. Cyclosporine treatment of glomerular diseases // Annu. Rev. Med 1999,- V. 50,- P. 1-15.

106. Kluth D.C., Rees A.J. New approaches to modify glomerular inflammation // J. Nephrology.- 1999,- V. 12 (2).- P. 66-75.

107. Kollmannsberger C., Mross K., Jakob A. et al. Topotecan A novel topoisomerase I inhibitor: pharmacology and clinical experience // Oncology.-1999,- V. 56,- P. 1-12.

108. Kootstra J.C., Veninga A., Baelde J.J. et al. Characterization of reactivity of monoclonal autoantibodies with renal antigens in experimental lupus nephritis // J. Clin. Lab. Immunol.- 1996.- V. 48,- P. 201-218.

109. Korbet S.M. Primary focal segmental glomerulosclerosis H J. Am. Soc. Nephrol.- 1998,- V. 9,- P 1333-1340.

110. Korbet S.M., Schwartz. MM., Lewis L.J. Primary focal segmental glomerulosclerosis. Clinical course and response to therapy // Am. J. of Kidney Diseases.- 1994,- V. 23,- P. 773-783.

111. Krasnova T.N., Shilov L.M., Tareeva I.L. et al. Comparison of two cyclophosphamide treatment regimens in nephrotic patients with chronic glomerulonephritis // Ter. Arkh.- 1998,- V. 70,- P. 14-17.

112. Lerner R.A., Glassock R.J., Dixon F.J. The role of ariti-glomerular basement membrane antibody in the pathogenesis of human glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol.- 1999,- V. 10,- P. 1389-1404.

113. Levy J.B., Turner A.N., Rees A.J., Ppusey C.D. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression // Ann. Intern. Med.- 2001.- V. 134.- P. 1033-1042.

114. Liu L.F. DNA topoisomerases enzymes that catalyse the breaking and rejoinii. of DNA // CRC Crit. Rev. Biochem.- 1983,- V. 15,- P. 1 -24.

115. Masanori Kitamura, Leon G. Fine. The concept of glomerular self-defense. // Kidney Int.- 1999.- V. 55.- P. 1639-1671.

116. Meliconi R., Bestagno M., Sturani C. et al. Autoantibodies to DNA topoisomerase II in cryptogenic fibrosing alveolitis and connective tissue disease//Clin. Exp. Immunol.- 1989,- V. 76,- P. 184-189.

117. Meyers K.E., Strife C.F., Witzleben C., Kaplan B.S. Discordant renal histopathologic findings and complement profiles in membranoproliterative glomerulonephritis type III // Am. J. Kidney Dis.- 1996,- V. 28,- P. 804-810.

118. Miller G., Zimmerman R., Radhakrishnan J., Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy // Am. J. Kidney Dis.- 2000,- V. 36(2).- P. 250-256.

119. Mohan C\, Datta S.K. Lupus: key pathogenic mechanisms and contributing factors // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1995,- V. 77,- P.209-220.

120. Nakopoulou L., /ervas A., Ch Lasaris A. et al. Predictive value of topoisomerase II alfa immenostaining in urothelial bladder carcinoma // J. Clin. Pathol.- 2001.- V. 54,- P. 309-313.

121. Nassar G.M., Badr K.F. Novel approacnes to treatment of glomerulonephritis // J. Nephrol.- 1998,- V. II.- P. 177-184.

122. Negri C., Scovassi A.I., Braghetti A. et al. DNA topoisomerase II beta: stability and distribution in different animal cells in comparison to DNA topoisomerase I and II alpha// Exp. Cell. Res.- 1993,- V. 206,- P. 128-133.

123. Nitiss J.L. Roles of DNA topoisomerases in chromosomal replication and segregation // Adv. Pharmacol 1994,- V. 29,- P. 103-134.

124. O'Reilly S., Rowinsky E.K., Slichenmyer W. et al. Phase I and pharmacologystudy of topotecan in patients with impaired renal function // J. Clin. Oncol.-1996.- V. 14.- P. 3062-3073.

125. O'Reilly S., Rowinsky E.K. The clinical status of irinotecan (CPT-11), a novel water-soluble camptothecin analogue // Crit. Rev. Oncol. Hematol.- 1996.- V. 24,- P. 47-70.

126. Passerini P., Ponticelli C. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens- 2001.- V. 10,- P. 189-193.

127. Pawluczyk I.Z., Harris K.P. Macrophages promote prosclerotic responses in cultured rat mesangial cells: a mechanism for the initiation of glomerulosclerosis //J. Am. Soc. Nephrol.- 1997 V. 8,- P. 1525-1516.

128. Pommier Y. Diversity of DNA topoisomerases I and inhibitors // Biochimie.-1998,- V. 80,- P. 255-270.

129. Ponticelli C. Treatment of the nephrotic syndrome with cyclosporin A. // J. Autoimmun.- 1992,- Suppl 5,- P. 315-324.

130. Ponticelli C., Finzi A.F., Ferraccioli G. Cyclosporine-induced nephrotoxicity in autoimmune diseases letter. // kidney Int.- 1999,- V. 55 P. 2075-2076.

131. Ponticelli C., Glassock R.J. 1 reatment of Primary Glomerulonephritis // Oxford university press.- 1997,- P. 109-145.

132. Radford G., Donadio J., Bergstralh F. et al. Predicting renal outcome in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol.- 1997,- V. 8,- P. 199-207.

133. Radzun HJ., Hansmann M.L., Heidebrecht H.J. et al. Detection of a monocyte/macrophage differentiation antigen in routinely processed paraffin-embedded tissues by monoclonal antibody Ki-MlP // Lab. Invest- 1991.- V. 65,- P. 306-315.

134. Rodriguez-Itrube B., Pons H., Herrera-Acosta J., Johnson R.J. Role of immunocompetent cells in nonimmune renal diseases //Kidney Int.- 2001.-V. 50.- P. 1626-1640.

135. Rudolph P., Bonichon F., Kellner U. et al. Prognostic relevance of Ki-67 and topoisomerase II alpha expression in soft tissue sarcoma // Pathol Res. Pract.-1997,- V. 193,- P. 334.

136. Rudolph P., Macgrogan G., Bonichon F. et al. Prognostic significance of Ki-67 and topoisomerase II alpha expression in infiltrating ductal breast cancer. A multivariate analysis of 863 cases // Breast Cancer Res. Treat 1999,- V. 55.-P. 61-71.

137. Rudolph P., Schubert B., Wacker H.H. et al. Immunophenotyping of dermal spindle-cell tumors: Diagnostic value of monocyte marker Ki-Mlp and histogenetic considerations // Am. J. Surg. Pathol.- 1997,- V. 21.- P. 791 -800.

138. Rudolph P., Schubert C., Zeiger B.G. et al. Differential expression of CD34 and Ki-Mlp in pleomorphic fibroma and dermatofibroma with monster cells // Am. J. Dermatopathol.- 1999,- V. 21.- P. 414-419.

139. Rudolph P., Tronnier M., Menzel R. et al. Fnhanced expression of Ki-67, topoisomerase II alpha, PCNA, p53 and p21VVM 1 (,pl reflecting proliferation and repair activity in IJV-irradiated melanocytic nevi // Hum. Pathol.- 1998,- V. 29,-P. 1480-1487.

140. Rupprecht H.D., Hoffer G., De Heer F. et al. Fxpression of the transcriptional regulator Egr-1 in experimental glomerulonephritis: requirement for mesangial cell proliferation // Kidney Int.- 1997,- V. 51.- P. 694-702.

141. Schena F.P. Primary glomerulonephritides with nephrotic syndrome. Limitations of therapy in adult patients//J Nephrol 1999.- V. 12,- Suppl. 2,- P. 125-130.

142. Schiller B., He C., Salant D.J. et al. Inhibition of complement regulation is key to the pathogenesis of active Heymann nephritis // J. Exp. Med.- 1998.- V. 188.-P. 1353-1358.

143. Shilov EM, Krasnova TN, Ivanov AA, Tareyeva IE. Prognostic factors in lupus nephritis treated with cyclophosphamide pulses // Nephron.- 1994.- V. 66(4).- P. 488-489.

144. Shirato I., Hosser H., Kimura K. et al. The development of focal segmental glomerulosclerosis in masugi nephritis is based on progressive podocyte damage // Virchows Arch.- 1996.- V. 429,- P. 255-273.

145. Singh A.K., Schwartz M.M. Circulatory antigen of Heymann nephritis. III. Presence of the 70-kD circulatory protein in the immune deposits of Heymann nephritis //Clin. Exp. Immunol.- 1991,- V. 85,- P. 469-475.

146. Slichenmyer W.J., Rowinsky E.K., Donehower R.C., Kaufmann S.H. The current status of campiothecin analogues as antitumor agents // J. Natl. Cancer Inst.- 1993,- V. 85,- P. 271-291.

147. Stojanov L., Satoh M., Dooley M.A. et al. Autoantibodies to topoisomerase I in a patient with systemic lupus erythematosus without features of scleroderma // Lupus.- 1995,- V. 4,- P. 314-317.

148. Suenaga R., Abdou N.I. Anti- (DNA-histone) antibodies in active lupus nephritis // J. Rheumatol.- 1996,- V. 23.- P. 279-284.

149. Suenaga R., Abdou N.l. Cationic and high affinity serum IgCi anti-ds DNA antibodies in active lupus nephritis // Clin. Exp. Immunol.- 1993,- V. 94 P. 418-422.

150. Suzuki N., Mihara S., Sakane T. Development of pathogenic anti-DNA antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // FASEB J.- 1997.- V. 11.- P. 1033-1038.

151. Takeuchi S., Dobashi K., Fujimoto S. et al. A late phase study of CPT-I I on uterine cervical cancer and ovarian cancer // Jpn. J. Cancer Chemother.- 1991,-V. 18,- P. 1681-1689.

152. Tisher C.C., Brenner H.M. Renal Pathology Wich Clinical and Functional Correlations. 2nd Ed. Philadelphia: J.B. Liipincott Company.- 1994.

153. Tolis C., Peters G.J., Ferreira C.G. et al. Cell cycle disturbances and apoptosis induced by topotecan and gemcitabine on human lung cancer cell lines // Eur. J. Cancer.- 1999.- V. 35(5).- P. 796-807.

154. Tsai-Pflugfelder M., Liu L.F., Liu A.A. et al. Cloning and sequenceing of cDNA encoding human DNA topoisomerase II and localization of the gene to chromosome region 17q21 -22 // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.- 1988.- V. 85.- P. 7177-7181.

155. Tsuda H., Takatsuki K., Ohno R. et al. Treatment of adult T-cell leukaemia-lymphoma with irinotecan hydrochloride (CPT-11). CPT-11 Study Group on Hematological Malignancy // Br. J. Cancer.- 1994,- V. 70,- P. 771-774.

156. Twelves C.J., Gardner C., Flavin A., et al. Phase I and pharmacokinetic study of DACA (XR 5000): a novel inhibitor of topoisomerase I and II. CRC Phase I/I I Committee // Br. J. Cancer.- 1999,- V. 80(11).- P. 1786-1791.

157. Ulruch W. Membranous glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant.- 1996,-V. 11,- P. 2099-2100.

158. Van Alderwegen I.E., Bruijn J.A., De Heer E. T cell subsets in immunologically-mediated glomerulonephritis /7 Histol. liistopathol- 1997,- V. 12,- P. 241-250.

159. Van Gijn R., Ten Bokkel Huinink W.W., Rodenhuis S., Beijnen J.H. Topoisomerase I/1I inhibitor intoplicine administered as 24h infusion: phase I and pharmacologic studv // Anticancer Drugs.- 1999,- V. I OH ).- P. 17-23.

160. Vogt A. New aspects of the pathogenesis of immune complex glomerulonephritis: formation of subepithelial deposits // Clin. Nephrol 1984,-V. 21,- P. 15-20.

161. Wagrowska-Danilewic7 M., Danilewicz M. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), leukocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) and leukocyteinfiltration in proliferative human glomerulonephritis // Acta Histochem.- 1998.-V. 100.- P. 201-215.

162. Wall M.E., Wani M.C., Cooke C.E. et al. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin: a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata // J. Am. Chem. Soc.- 1966.- V. 88,- P. 38883890.

163. Wan J., Xu H., Grunstein M. CDC 14 of Saccharomyces cerevisiae. Cloning, sequence analysis, and transcription during the cell cycle // J. Biol. Chem.-1992,- V. 267,- P. 11274-11280.

164. Wang J.C. DNA topoisomerases // Ann. Rev. Biochem.- 1985,- V. 54,- P. 665697.

165. Wang J.C. DNA topoisomerases. New break for archaeal enzyme // Nature.-1997,- V. 386,- P. 329-331.

166. Wang J.C. Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega // J. Mol. Biol.- 1971,- V. 55 (3).- P. 523-533.

167. Wang JC: Recent studies of DNA topoisomerases // Biochim Biophys Acta.-1987,- V. 909,- P. 1-9.

168. Wasserstein A.G. Membranous glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol.-1997,- V. 8,- P. 664-674.

169. Williams D.G. C3 nephritic factor and mesangiocapillary glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol.- 1997,- V. II.- P. 96-98.

170. Withoff S., Van Der Zee A.G., De Jong S. et al. DNA topoisomerase Ilalpha and -beta expression in human ovarian cancer // Br. J. Cancer.- 1999,- V. 79,- P. 748-753.

171. Woessner R.D., Mattern M.R., Mirabelli C.K. et al. Proliferation- and cell cycle-dependent differences in expression of the 170 kilodalton and 180 kilodalton forms of topoisomerase II in NIH-3T3 cells // Cell Growth Differ.-1991.- V. 2.- P. 209-214.

172. Zietse R., Wenting G.J., Kramer P. et al. Effects of cyclosporin A on glomerular barrier function in the nephrotic syndrome // Clin. Sci (Colch).- 1992,- V. 82,- P. 641-650.

173. Zini N., Martelli A.M., Sabatelli P. et al. The 180-kDa isoform of topoisomerase II is localized in the nucleolus and belongs to the structural elements of the nucleolar remnant // Exp. Cell Res.- 1992,- V. 200,- P. 460-466.

174. Рисунок 1. Парафиновый срез почечного биоптата больного ВН. Экспрессия топоизомеразы I в мезангиальных клетках, эндотелии и эпителии клубочка, эпителии почечных канальцев и интерстициальных клетках. Стрептавидин-биотин-пероксидазный метод (х 400).

175. Рисунок 2. Парафиновый срез почечного биоптата больного МПГН. Экспрессия топоизомераз л I в мезангиальных клетках, эндотелии и эпителии клубочка, эпителии почечных канальцев и интерстициальных клетках. Стреп^авидин-биотин-пероксидазный метод (х 400)

176. Рисунок 3. Парафиновый срез почечного биоптата больного МПГН. Экспрессия топоизомеразы Па в мезангиальных клетках клубочка и эпителии почечных канальцев. Стрептавидин-биотин-пероксидазный метод (х 400).

177. Рисунок 4. Парафиновый срез почечного биоптата больного МПГН. Экспрессия топоизомеразы Па в эпителии почечных канальцев. Стрептавидин-биотин-пероксидазный метод (х 400).

178. Рисунок 5. Парафиновый срез почечного биоптата больного ВН. СЭ 68 -позитивные клетки в мезангии и интерстиции. АРААР (щелочная фосфатаза-антищелочная фосфатаза) метод (х 400).