Клиническое течение бронхиальной астмы у пациентов, прекративших базисную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Харбедия, Елена Николаевна

• Харбедия, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Харбедия, Елена Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Социальная значимость бронхиальной астмы

1.2. Современные аспекты диагностики и классификации бронхиальной астмы

1.3. Базисная терапия бронхиальной астмы: препараты, алгоритм назначения

1.4. Причины неконтролируемого течения бронхиальной астмы

1.5. Влияние социальных факторов на приём противоастматических препаратов

1.6. Клиническая характеристика «синдрома отмены» у базисных

противоастматических препаратов

Глава II. Дизайн, материал и методы исследования

II. 1. Дизайн исследования

11.2. Материал исследования

11.3. Методы исследования

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение

III. 1. Влияние приверженности больных БА к базисной терапии на показатели функции внешнего дыхания

111.2. Оценка влияния приверженности больных к базисной противоастматической терапии на расход короткодействующих бронходилататоров пациентами, находившимися под наблюдением

111.3. Оценка влияния приверженности больных к базисной противоастматической терапии на частоту госпитализаций, вызовов бригад «скорой помощи» и прием системных глюкокортикостероидов

111.4. Оценка влияния приверженности больных к базисной противоастматической терапии на частоту проявлений физикальных

симптомов бронхиальной астмы

Ш.5. Оценка влияния приверженности больных к базисной противоастматической терапии на субъективное состояние (по

опросникам САН и Спилбергера-Ханина)

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ

Б А

БДП

ВОЗ

ДДБА

ДМХЛ

иГКС

КТ

ЛТ

ОФВ1

ПСВ

сГКС

ФВД

ФЖЕЛ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое течение бронхиальной астмы у пациентов, прекративших базисную терапию»

ВВЕДЕНИЕ

Приверженность к лечению (комплайенс) больных бронхиальной астмой (БА) - чрезвычайно важная проблема, которой посвящено большое количество исследований [17; 34; 57]. Считается, что в значительной части случаев регистрации неэффективного лечения заболевания причиной последнего является нерегулярное применение базисных противоастматических препаратов [15; 47; 56]. Наряду с такими причинами недостаточной приверженности к лечению, как забывчивость пациентов, существуют более значимые, приводящие к стабильному во времени прекращению фармакологической терапии, - такие как убежденность в ее вреде или недостаточной эффективности, а также непосильно высокая стоимость препаратов [8; 15; 26]. В результате, среди больных Б А сформировалась «прослойка» пациентов, в анамнезе которых период получения адекватной противоастматической терапии сменился ее длительным и стабильным отсутствием. Известен синдром отмены базисной терапии БА, развивающийся обычно в первые 3 месяца после ее прекращения, приводящий у большинства пациентов к тяжелому обострению заболевания, и заканчивающийся, как правило, возобновлением лечения [62]. Однако в некоторых случаях применение базисных препаратов прекращается на гораздо более продолжительное время и не сопровождается неотложными состояниями. Клиническое течение БА у таких пациентов освещено в доступной литературе недостаточно, что послужило отправной точкой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Дать характеристику клинического течения бронхиальной астмы у

пациентов, по разным причинам прекративших постоянную ингаляционную

базисную противовоспалительную терапию, включавшую ингаляционные

5

длительнодействующие М-холинолитики в разных комбинациях, в зависимости от сроков прекращения лечения.

Задачи исследования

1. В сравнении с пациентами, постоянно получающими базисную противоастматическую терапию, дать характеристику годовой динамики функции внешнего дыхания больных, страдающих бронхиальной астмой и прекративших получение базисной ингаляционной противовоспалительной терапии, за 3-6, 6-12 и более чем за 12 месяцев до момента включения в исследование.

2. В вышеуказанных группах изучить динамику потребления короткодействующих бронходилататоров, применяемых пациентами «по требованию».

3. Изучить влияние отмены базисной терапии бронхиальной астмы на частоту нежелательных явлений (обострений и госпитализаций, вызовов «скорой помощи», применения системных глюкокортикостероидов).

4. Оценить влияние прекращения приема базисной противоастматической терапии на субъективное состояние пациентов (по тестам САН и Спилбергера-Ханина).

Научная новизна

Проведено контролируемое клиническое исследование, направленное на изучение особенностей клинического течения БА в зависимости от анамнеза применения базисной противовоспалительной терапии: у постоянно получающих лечение и у прекративших прием препаратов за 3 месяца и более до начала исследования.

Установлено, что прекращение приема базисных препаратов больными БА способствует ухудшению бронхиальной проходимости, увеличению потребления короткодействующих бронходилататоров, повышению риска нежелательных явлений (обострений, госпитализаций, применения сГКС), также ухудшению показателей субъективного состояния (по тестам САН и Спилбергера-Ханина). Ухудшение клинического состояния тем более выражено, чем меньше времени прошло с момента прекращения базисной терапии.

Предложена стратификация пациентов по степени риска снижения контролируемости БА вследствие прекращения базисной терапии, на основании анализа трехмесячной динамики потребления короткодействующих бронходилататоров «по требованию».

Практическая значимость работы

Изученные в ходе настоящего исследования особенности клинического течения БА в периоде после полной отмены базисной терапии БА (по причинам, не связанным с врачебными рекомендациями), позволяет оптимизировать тактику лечащего врача в отношении данного контингента больных.

Предложенный метод прогноза наиболее неблагоприятного течения заболевания после отмены базисной терапии на основании динамического анализа потребления средств неотложной терапии (короткодействующих бронходилататоров) позволяет выделить среди рассматриваемого контингента группу наибольшего риска, требующую особого внимания.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ОАО «Самарский диагностический центр».

1. В результате отмены базисной терапии у пациентов, страдающих среднетяжелой БА, в 50-60% случаев ухудшается контролируемость заболевания, сопровождающаяся снижением показателей функции внешнего дыхания, ухудшением объективного клинического состояния, учащением госпитализаций по поводу основного заболевания и повышением расхода короткодействующих бронходилататоров, применяемых «по требованию».

2. Прирост частоты доз короткодействующих бронходилататоров пациентом более чем на 8,2% за 3 месяца наблюдения свидетельствует о высокой вероятности неблагоприятного течения БА и напротив, снижение или увеличение расхода короткодействующих бронходилататоров не более чем на 3,4% за 3 месяца свидетельствует о высокой вероятности благоприятного течения заболевания.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации были обсуждены на VI Международной научно-практической конференции «Современная наука: тенденции развития» (г. Краснодар, 2013); Международной научной конференции «Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия» (г. Москва, 2013); III Международной научно-практической конференции « Научные итоги 2013 года: достижения, проекты, гипотезы» (г. Новосибирск, 2013); III международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной науки в 21 веке» (г. Махачкала, 2013).

Апробация диссертации состоялась 12.12.2013 г. на межкафедральном заседании Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 статьи в журналах из списка рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах текста компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 1 рисунком. Библиография содержит 194 источников, из них 66 на русском и 128 - на иностранных языках.

1.1. Социальная значимость бронхиальной астмы.

На сегодняшний день БА является одним из самых часто встречающих

заболеваний человека [1; 9; 79; 149]. Согласно данным Всемирной

(

организации здравоохранения (ВОЗ), БА относится к социально значимым заболеваниям, наряду с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом II типа [15]. К факторам, обуславливающим высокое социальное значение БА относятся: дебют, преимущественно, в детском или молодом возрасте, склонность к утрате трудоспособности, в том числе инвалидизации, часто возникающая необходимость в стационарном лечении и высокая стоимость реабилитационных программ [8; 21].

По данным ВОЗ, в мире БА страдают около 235 миллионов человек [29; 76; 89]. Последние десятилетия характеризуются прогрессирующим ростом заболеваемости БА во всем мире: во второй половине XX века произошло 7-10 кратное увеличение ее распространенности. Ожидается, что к 2025 году число больных БА увеличится еще на 100 млн. [16]. Этому способствуют рост хронических неспецифических заболеваний легких, распространение курения, увеличение сенсибилизации населения в связи с широким распространением химии в быту и на производстве, увеличение потребления лекарств, вакцин, сывороток и возрастание частоты стрессовых ситуаций [4; 15].

Согласно результатам нескольких эпидемиологических исследований, от 4 до 18% населения различных стран имеют текущий диагноз БА. Наиболее высокий уровень заболеваемости БА отмечен в Уэльсе, Новой Зелландии, Ирландии, Коста-Рике [6; 15; 163]. Динамика распространенности БА в разных странах имеет различные тенденции: в некоторых странах продолжает увеличиваться, в других рост стабилизировался, в третьих -наблюдается снижение уровня заболеваемости [49; 55].

Согласно международному консенсусу по вопросам диагностики и лечения БА «The Global Initiative for Asthma» (GINA), частота встречаемости БА в России составляет менее 4% [15]. По данным различных источников, распространенность БА среди взрослого населения России составляет от 3,4% до 10,6% [28; 59], в некоторых публикациях указывается, что число больных БА в России достигает 7 млн. человек [46; 20].

Однако статистические данные, как правило, формируются на основании показателей обращаемости пациентов в лечебно-профилактические учреждения. Эпидемиологические исследования, проводимые с использованием разных методических подходов, свидетельствуют о том, что распространенность астмы в несколько раз превышает показатели любой региональной статистики. Так, по данным Минздрава РФ, в России проживает всего 1200 тыс. больных БА и их число ежегодно увеличивается в среднем на 7%. Согласно результатам программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), БА страдают от 4 до 8% населения России; в детской популяции этот показатель повышается до 5-10%, во взрослой - находится в пределах 5% [55].

БА считается заболеванием молодого возраста, так как в большинстве случаев БА начинается в детском, молодом или среднем возрасте, у меньшего числа больных ее симптомы появляются в пожилом (в 3% случаев) и старческом (в 1%) возрасте (поздняя астма) [19; 73; 90; 112]. Распространенность БА в пожилом (65-74 года) и старческом (75 лет и старше) возрасте составляет от 2,5 до 8,4% [191; 192]. Согласно данным главного терапевта России А.Г. Чучалина, 77,3% больных БА обращаются в поликлиники в трудоспособном возрасте и 71% больных страдает тяжелой формой заболевания.

Среди детей, больных БА, мальчиков в два раза больше, чем девочек. К 30 годам соотношение полов выравнивается. В более старших возрастных категориях количество больных женщин превышает число больных мужчин и в среднем на долю женщин приходится 68% случаев БА [60].

Подсчитано, что наличие БА в среднем сокращает продолжительность жизни у мужчин на 6,6 года, женщин - на 13,5 лет [16]. Несмотря на успехи в лечении БА, достигнутые за последние десятилетия, и унификацию диагностических критериев, уровень смертности от Б А продолжает расти. Так, в Великобритании за последние двадцать лет смертность от БА возросла в 7 раз, в странах Евросоюза, США и России в 2-3 раза [55]. В мире от астмы умирает 250 тысяч человек в год [16], причем уровень смертности мало зависит от распространенности БА в конкретной стране [79; 149].

По данным GINA (2011), наибольший уровень смертности в мире БА зарегистрирован в России - около 1,8 случаев на 100 тыс. населения, однако имеются данные о еще более высоком уровне смертности от БА в нашей стране - 6 случаев на 100 тыс. населения [15]. В 2007 году диапазон данного показателя в России варьировал от 0,4 на 100000 (Владимирская область) до 10,4 (Эвенкийский автономный округ) [55]. При этом в странах Европейского союза и в США колеблется от 0,08 до 0,5 на 100 тыс. населения [15].

Другой важной составляющей экономического ущерба, наносимого обществу БА, является ограничение жизнедеятельности больных, влияющее на характер работоспособности [3; 20]. Во некоторых странах Б А является ведущей причиной временной нетрудоспособности [69; 140]. Считается, что в России около 7% больных БА являются инвалидами [55]. По оценкам ВОЗ, ежегодно астма обусловливает потерю 15 миллионов так называемых DALY (Disability Adjusted Life Year - дословно «год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [149].

Учитывая, что БА относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного контроля и длительного, или пожизненного, приема лекарственных препаратов, проведение лечебно-профилактических мероприятий у больных БА требует значительных материальных затрат национальных систем здравоохранения, пациентов и общества в целом [186188]. БА является причиной 0,4% всех обращений населения за медицинской

12

помощью, 1,4% всех госпитализаций, 0,5% случаев и 0,9% дней временной нетрудоспособности по болезням и травмам, 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 0,2% общей смертности [10].

По данным ВОЗ, общие расходы (прямые и непрямые) на хронические обструктивные заболевания легких в Швеции составляют 836 млн. долларов в год, в Великобритании - 843 млн. фунтов стерлингов, в США - 6,4 млрд. долларов, из них прямые расходы составляют соответственно 218 млн. долларов, 344 млн. фунтов стерлингов и 3,6 млрд. долларов [55]. Большая часть этих расходов связана с оказанием срочной медицинской помощи пациентам, которые не лечились, или лечение которых не было эффективным. В пересчете на одного жителя страны ущерб наносимой БА составляет от 25,7 долларов в США до 40,5 долларов в Швеции [9].

В США ежегодно по поводу БА осуществляется 13 миллионов посещений врача и 200 тысяч госпитализаций, причем это заболевание является девятой по значимости причиной госпитализации. Поздняя диагностика БА приводит к утяжелению его течения, что требует увеличения материальных и социальных затрат [8].

В развитых странах на реабилитационные программы больных БА тратится в среднем от 1 до 2% всего бюджета здравоохранения [38]. В расчете на одного больного БА, в год затрачивается, в зависимости от степени тяжести заболевания, от 326 долларов в Австралии до 1315 долларов в Швеции [9]. В США размер прямых и непрямых затрат на БА достигает 12 млрд. долларов. При этом 70% общей суммы расходов на медицинское обслуживание приходится на больных со средней и тяжёлой формой БА (если расходы на одного пациента при лечении больных лёгкой степени тяжести составляют в год 1681 доллар, средней степени тяжести - 5037, а тяжёлой степени - 10812 долларов). Следовательно, пациенты с легкими формами БА, не могут в должной мере участвовать в реабилитационных программах, нацеленных на профилактику осложнений и утяжеления клинического состояния [55].

В России, несмотря на высокие показатели заболеваемости и смертности от БА, размер экономических затрат составляет около 11 млрд. рулей [52]. Из них более 2,5 млрд. приходится на расходы, связанные с выплатами пенсий по инвалидности, оплатой листков временной нетрудоспособности пациентов. Около 6 млрд. рублей составляют расходы на оказание срочной медицинской помощи и лечение пациентов в условиях круглосуточного стационара при обострении или ухудшении течения болезни, что главным образом обусловлено недостаточно эффективной базисной терапией [15; 35; 42; 43; 50]. Кроме того, особенностью распределения расходов на БА в России являются самые низкие прямые и самые высокие непрямые расходы, что свидетельствует о затратном механизме организации медицинской помощи данной категории больных [55]. Вместе с тем необходимо отметить, что в большинстве работ, посвященных фармакоэкономическому анализу БА анализу непрямых затрат не уделяется должное внимание. Согласно базе данных «Российская медицина» ГЦНМБ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, из 224 фармакоэкономических работ, опубликованных за период с 1995 по 2007 гг. включительно, в 73% исследований учитывались прямые затраты, и только в 18% научных работ наряду с прямыми затратами проводился анализ непрямых затрат [37].

Таким образом, БА является заболеванием с высоким социально-экономическим бременем, а тенденция к распространению заболевания и выраженный рост смертности от БА в России не позволяет делать оптимистических прогнозов. Очевидно, что увеличение доли косвенных затрат на БА не способствует решению вышеуказанной проблемы, поэтому принципиально важным является решение вопросов о более эффективных методах первичной и вторичной профилактики. Одним из наиболее рациональных подобных мероприятий является усовершенствование возможностей диагностики БА.

Одной из причин роста заболеваемости БА, особенно в развивающихся странах, многие пульмонологи называют унификацию принципов диагностики этого заболевания [40]. Ведущим документом, определяющим основные принципы диагностики БА, является G1NA (пересмотр 2011 года) -документ, созданный экспертами ВОЗ [15]. Принципиально важным, по сегодняшний день, в диагностике БА является сбор жалоб и анамнеза заболевания. К основными жалобами, наличие которых подтверждает диагноз БА, относятся эпизоды одышки, свистящие хрипы, кашель и заложенность в грудной клетке [143]. Из особенностей анамнеза следует учитывать появление симптомов заболевания после контакта с аллергеном (например, сезонные ухудшения течения заболевания), наличие отягощенной наследственности по БА или другим атопическим заболеваниям [15; 194].

В ряде случаев единственным симптомом БА является приступообразный кашель со скудной мокротой, который, в рамках кашлевого варианта БА, расценивается как эквивалент эпизодов одышки [103]. Такая клиническая ситуация, в рамках дифференциальной диагностики, требует проведения спирографии, определения уровня эозинофилов в мокроте и оценку реактивности бронхов [116; 118].

Для астмы физического усилия ведущим диагностическим критерием являются особенности анамнеза: проявления заболевания (приступы кашля или удушья) провоцируются физическими нагрузками [168]. Для подтверждения этого диагноза можно использовать тест восьмиминутного бега [72].

Результаты физикального обследования имеют важное диагностическое значение при обострении заболевания. В приступном периоде БА можно выявить такие симптомы как свистящие хрипы, в том числе и дистанционные, участие вспомогательных мышц в акте дыхания и втяжение межреберных промежутков и надключичных ямок. При тяжелой

дыхательной недостаточности к вышеуказанным симптомам присоединяются цианоз, сонливость и тахикардия [11; 14; 39].

Подтверждение бронхиальной обструкции, определение ее степени, обратимости и вариабельности с помощью инструментальных методов обследования (спирометрия, пикфлоуметрия) является важной диагностической процедурой при БА. Как правило, для оценки бронхиальной проходимости используются такие показатели спирографии как объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) - в норме оно не должно быть меньше 0,75 [15]. Для БА характерна обратимая бронхообстркция, которая подтверждается ростом ОФВ1 на 12% или на 200 мл от исходного уровня через 15-45 минут после приема бронхолитика (В-агониста, холинолитика или их комбинации) [161]. При отсутствии обратимости обструкции повторные исследования проводят при последующих визитах больного [19]. Однако чувствительность этого исследования мала, что ограничивает его использование для исключения БА [84; 174].

Пикфлоуметрия имеет меньшее значение в диагностике БА, чем спирометрия. Прежде всего, это' связано с возможной недооценкой тяжести обструкции при нарастании тяжести обструкции и появлением «воздушных ловушек» [170]. Однако прирост пиковой скорости выдоха (ПСВ) после приема бронходилататора на 60 л/мин (или более чем на 20% от исходного уровня) указывает на наличие БА. Кроме того, пикфлоуметрия является наиболее удобным способом оценки вариабельности клинических симптомов БА. Так, изменение ПСВ в течение суток более чем на 20% (при измерении ПСВ 2 раза в сутки - более чем на 10%) указывает на возможную БА [15].

Исследование гиперреактивности бронхов (пробы с метахолином, гистамином, тест с физической нагрузкой) показано пациентам с клиникой Б А, но с нормальными показателями спирограммы. Однако гиперреактивность бронхов встречается не только у пациентов с БА, но и у здоровых людей в пожилом возрасте, курильщиков, больных ХОБЛ и

16

аллергическим ринитом [19]. Таким образом, несмотря на высокую чувствительность этих диагностических методик, они обладают малой специфичностью, что значительно ограничивает их использование в подтверждении БА [15; 85; 101].

К относительно новым и, до настоящего времени, спорным направлениям в диагностике БА относится определение маркеров воспаления в бронхиальном дереве. К подобным методикам относятся определение эозинофилов и нейтрофилов в мокроте (спонтанно выделяемой или индуцированной ингаляцией гипертонического раствора), оценка концентрации окиси азота и окиси углевода в выдыхаемом воздухе - у больных БА эти показатели выше, чем у здоровых людей. Однако убедительных доказательств специфичности этих диагностических методов до сих пор не получено [80; 120; 127; 175; 177].

Другой разрабатываемой методикой оценки тяжести БА является анализ состояния мелких бронхов [13; 173]. Несмотря на труднодоступность мелких бронхов для исследования [102], разрабатываются интегративные методики, в основе которых лежат результаты таких обследований спирография, бодиплетизмография, импульсная осциллометрия, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография [13, 65; 137; 152; 193].

Важным моментом в диагностике БА является оценка аллергологического статуса. Доказано, что для Б А характерно сочетание с другими аллергическими заболеваниями, в частности с аллергическим ринитом и аллергическим дерматитом [15]. Так, более чем 50% больных пожилого возраста имеют гиперчувствительность к какому-либо аллергену. Наиболее часто выявляется сенсибилизация к клещам домашней пыли, аллергенам кошек и тараканов [19]. Реакцию на аллерген оценивают с помощью ингаляционных и кожных проб. Первая методика применяется редко в связи с риском развития тяжелых нежелательных явлений; кожные пробы, напротив, просты в исполнении и обладают высокой

17

чувствительностью. Более дорогим способом оценки аллергологического статуса является определение специфических ^Е антител в сыворотке крови [126].

На сегодняшний день в основу классификации БА положены контроль над заболеванием и степень тяжести [15].

Общий контроль над БА сочетает в себе два компонента - текущий и долговременный контроль. Под текущем контролем понимается выраженность симптомов и общее состояние пациента на данный момент времени, под будущим - риск развития обострений, нестабильность заболевания, перманентное ухудшение функции внешнего дыхания (ФВД) и нежелательные эффекты лечения [169].

Выделяют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. Неконтролируемая БА характеризуется тремя и более из следующих перечисленных признаков: ограничение активности; ночные проявления заболевания, дневные симптомы чаще 2 раз в неделю; ОФВ1 менее 80% от индивидуальной нормы; использование бронхолитиков короткого действия чаще 2 раз в неделю. Для постановки диагноза частично контролируемой БА достаточно наличие любого одного из вышеуказанных симптомов. Под контролируемой БА понимается отсутствие ограничений активности, ночных и дневных проявлений заболевания, нормальное значение ОФВ1, а также применение бронхолитиков короткого действия менее 2 раз в неделю [15].

Кроме того, согласно рекомендациям США (2011), при БА следует оценивать риск возможных обострений. К симптомам, определяющим высокий риск нестабильного течения БА, относят плохой клинический контроль над БА, частые обострения в течение последнего года, госпитализацию по поводу БА, низкий ОФВ1, воздействие табачного дыма и высокие дозы лекарственных препаратов [15; 77].

Американским торакальным обществом выработаны критерии «резистентной к терапии астмы». Большим критерием является потребность

18

в применении системных глюкокортикостероидов (сГКС) более 50% времени или высоких доз ингаляционных ГКС (иГКС) (выше 1260 мкг сутки в пересчете на беклометазон), к малым критериям - ежедневная потребность в приеме длительнодействующих В-агонистов (ДДБА), теофиллине, антилейкотриеновых препаратах; необходимость ежедневного приема короткодействующих В-агонистов; снижение ОФВ1 80% от индивидуальной нормыи увеличение суточной вариабельности ПСВ более 20%; один или более вызовов скорой помощи за год; три и более курсов сГКС за год; быстрое обострение при уменьшении на 25% дозы иГКС или сГКС, жизнеугрожающие события, связанные с БА в прошлом. Для постановки диагноза необходим один большой и два малых критерия [71].

На сегодняшний день в арсенале врача имеется несколько валидизированных опросников для оценки контролируемости / степени тяжести заболевания. К ним относятся: тест по контролю над астмой (Asthma Control Test) [181], оценка контроля над БА в соответствии с третьим отчетом экспертной группы США (US National Expert Panel Report 3 guidelines) [135; 154], вопросник по контролю над астмой (Asthma Control Questionnaire (ACQ) [1; 133; 151], тест по контролю над астмой (Asthma Control Test (АСТ) [138; 153; 181], тест по контролю над астмой у детей (Childhood Asthma Control Test (C-ACT)) [145], вопросник для оценки эффективности терапии астмы (Asthma Therapy Assessment Questionnaire (ATAQ) [185] и шкалу оценки контроля над астмой (Asthma Control Scoring System) [86].

Г.Б. Федосеевым была предложена классификация течения БА, широко используемая в России до настоящего времени. Согласно этой классификации, выделяют 4 фазы заболевания: обострения, нестабильной ремиссии, ремиссии и стабильной ремиссии. Под фазой обострения понимается появление или учащение приступов удушья или других проявлений дискомфорта (при бесприступном течении заболевания). Фаза нестабильной ремиссии - это промежуточный этап течения заболевания, когда симптомы обострения значительно уменьшились, но не исчезли

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Харбедия, Елена Николаевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БА относится к одним из самых распространенных заболеваний дыхательной системы [79; 149]. По данным ВОЗ, БА является заболеванием с высокой социальной нагрузкой, характеризующееся ранним дебютом, склонностью к обострениям, инвалидизации и необходимости к стационарному лечению [8; 21]. На сегодняшний день в арсенале врача имеется ряд фармакологических средств (базисных препаратов), способных улучшить клиническое течение заболевания, уменьшить число обострений и повысить качество жизни больных [41; 62]. Однако существует контингент больных БА, по различным причинам прекративших их прием [17; 34]. Учитывая этот факт, представляет интерес изучение особенностей динамики течения БА у пациентов, не принимающих базисной терапии. В доступной литературе отсутствуют данные о сравнении клинических особенностей течения БА у пациентов, прекративших прием базисных препаратов, с пациентами, регулярно получающими адекватное медикаментозное лечение, с учетом сроков прекращения лечения.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинического течения БА у пациентов, по разным причинам прекративших базисную терапию заболевания, в зависимости от сроков прекращения лечения и в сравнении с постоянно принимающими базисные лекарственные средства.

Тип исследования: поисковое, проспективное, контролируемое.

Число добровольцев для первичного отбора: 423; число вошедших в исследование пациентов: 120; число выбывших в процессе исследования пациентов: 12; число включенных в анализ пациентов: 120.

Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз БА; не менее чем двухлетний анамнез постоянной базисной терапии ИГКС/ДДБА/ДДМХЛ в различных комбинациях; заболевание вне обострения на момент вхождения в исследование; возраст не менее 18 лет; ОФВ1 вне обострения в интервале не менее 50% от ожидаемого (по NHANES III).

Дополнительный критерий включения в исследование для группы 01: прекращение приема препаратов базисной терапии БА в течение 3-6 месяцев до начала исследования.Дополнительный критерий включения в исследование для группы 02: прекращение приема препаратов базисной терапии БА в течение 6-12 месяцев до начала исследования. Дополнительный критерий включения в исследование для группы 03: прекращение приема препаратов базисной терапии БА в течение 12 и более месяцев до начала исследования.

Критерии исключения из исследования: ХОБЛ; неконтролируемая БА; 0ФВ1 вне обострения <50%; обострение БА на момент первичного осмотра; хирургические вмешательства, выполненные на грудной клетке; острые инфекционные заболевания; хронические инфекционные заболевания в стадии обострения; декомпенсированные заболевания сердца, легких и других внутренних органов; резкое истощение; острые воспалительные процессы опорно-двигательного аппарата.

Критерии вторичного (в процессе выполнения работы) исключения из исследования: начало приема препаратов базисной терапии; личное желание пациента.

С пациентами, прекратившими прием базисных противоастматических средств, была проведена беседа о необходимости возобновления приема препаратов.

Каждый из пациентов находился под наблюдением 12 месяцев и прошел обследование 5 раз. Обследование пациентов (контрольные точки (КТ)) проводили в момент начала исследования (КТО), через 3 месяца (КТ1), через 6 месяцев (КТ2), через 9 месяцев (КТЗ) и через 12 месяцев (КТ12). Двенадцатимесячное наблюдение было запланировано с целью оценки состояния пациентов во все времена года.

В результате анализа влияния приверженности больных БА к препаратам базисной терапии на показатели спирографии установлено, что прекращение приема базисных противоастматических препаратов является

92

фактором риска ухудшения бронхиальной проходимости. Причем чем дольше пациент не принимает базисные препараты, тем меньше у него риск снижения бронхиальной проходимости. Так, наиболее значимое снижение значений показателей бронхиальной проходимости мы наблюдали через 9-6 месяцев от прекращения приема препаратов, т.е. период после которого «подключаются» адаптационные механизмы, а у пациентов, прекративших прием базисных препаратов более 1 года от начала исследования значимая отрицательная динамика показателей спирометрии отсутствовала.

В ходе анализа влияния приверженности больных БА к препаратам базисной терапии на расход короткодействующих бронходилататоров установлено, что наиболее значимое увеличение потребности в препаратах «неотложной помощи» отмечено у пациентов, недавно прекративших прием базисных препаратов (от 3 до 6 месяцев), что можно объяснить продолжающимся «эффектом отмены». Уже через год от прекращения приема лекарств расход короткодействующих бронходилататоров не увеличивался, а в группе пациентов отказавшихся базисной терапии 6-9 месяцев назад расход препаратов «неотложной помощи» практически не изменялся.

Анализ влияния приверженности больных БА к препаратам базисной терапии на частоту обострений, госпитализаций, случаев приема сГКС и вызовов бригад «скорой помощи» показал, что отказ от приема базисных противоастматических средств приводит к росту числа госпитализаций, вызовов бригад «скорой помощи» и приема сГКС в связи с любыми причинами, особенно по поводу БА. Однако низкие значения этих показателей в группах с пациентами, длительно не получавшими базисные препараты относительно значений групп с пациентами, недавно прекратившими прием базисных средств, возможно, свидетельствуют о постепенном развитии адаптации организма к отсутствию базисной терапии.

Анализ влияния приверженности больных БА к препаратам базисной терапии на частоту проявлений физикальных симптомов показал, что

93

пациенты, недавно прекратившие прием базисных противоастматических средств, относятся к категории риска увеличения встречаемости таких физикальных симптомов, как характер дыхания при аускультации, участие вспомогательных дыхательных мышц, физическая активность.

В результате анализа влияния приверженности больных БА к препаратам базисной терапии на субъективное состояние (по опросникам САН и Спилбергера-Ханина) установлено, что низкая приверженность к базисной противоастматической терапии негативно сказывается на субъективном состоянии больных. Обращает на-себя внимание отсутствие значимой отрицательной динамики большинства показателей субъективного состояния у пациентов, прекративших прием базисных средств более года назад. Это, а также улучшение субъективного состояния у пациентов, получающих базисную терапию, можно объяснить возросшим уровнем самоконтроля заболевания в связи с участием пациентов в исследовании.

В ходе проведения исследования нами было отмечено, что у некоторых пациентов прекращение приема препаратов базисной терапии не привело к ухудшению течения заболевания (сохранилась контролируемость БА). Таких пациентов в группе 01 было 3 человека, в группе 02 - 5 и в группе 03-8 человек. Нами проанализирована динамика всех доступных показателей у этих больных (отнесенных нами в группу А), в сравнении с остальными пациентами (группа Б). Оказалось, что в группе А, в отличие от группы Б, достоверно ниже прирост расхода короткодействующих бронходилатагоров за третий месяц наблюдения, по сравнению с первым: 3,4±2,3% уб. 8,2±2,3%, р<0,05.

При применении указанных значений показателя прироста в качестве разделяющих контингент пациентов границ, оказалось, что при значениях прироста, меньших, чем 3,4%, пациент с 90% вероятностью сохранит контроль над заболеванием в течение следующих 9 месяцев; при значениях, больших, чем 8,2% - контроль над заболеванием будет ухудшаться; в

В рис. 1 представлен предлагаемый нами на основании вышеизложенного алгоритм стратификации пациентов, прекративших

применение базисной терапии

Рис 1 Алгоритм стратификации пациентов, прекративших прием базисных противоастматических препаратов, по риску снижения контролируемости БА

выводы

1. В результате прекращения больными бронхиальной астмой базисной ингаляционной противовоспалительной терапии, показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ) в абсолютном большинстве случаев снижаются, тем более значительно, чем меньше времени прошло с момента отказа от лечения: у пациентов, прекративших лечение за 3-6 месяцев до начала наблюдения, за последующий год ОФВ1 снизился в среднем на 8,8%; у отказавшихся от лечения более, чем за год'до начала периода наблюдения, - на 4,5%.

2. Отказ больных бронхиальной астмой от базисной терапии сопровождается ростом потребности в короткодействующих бронходилататорах, применяемых «по требованию»; динамика расхода последних за первые три месяца наблюдения может служить проводником для оценки прогноза дальнейшего течения заболевания: при повышении потребления более чем на 8,2%, риск ухудшения контролируемости заболевания максимален, при повышении показателя менее чем на 3,4% - незначителен.

3. Частота нежелательных явлений (обострений заболевания и связанных с обострением госпитализаций, вызовов «скорой помощи», применения системных глюкокортикостероидов) увеличивается вследствие прекращения пациентами базисной терапии, причем рост показателей тем более выражен, чем меньше времени прошло с момента прекращения лечения.

4. Субъективное состояние пациентов, отказавшихся от приема базисной терапии, определяемое с помощью опросников САН и Спилбергера-Ханина, характеризуется снижением показателей, как в динамике наблюдения, так и по сравнению с больными, постоянно получающими базисную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди пациентов, страдающих БА и стабильно прекративших прием препаратов базисной ингаляционной противовоспалительной терапии более чем 3 месяца назад, следует выделять лиц с относительно стабильным течением заболевания и лиц с прогрессирующим ухудшением клинического состояния. Для их дифференциации указанных групп целесообразно динамическое наблюдение в течение трех месяцев с регистрацией потребления короткодействующих бронходилататоров, применяемых «по требованию».

2. При значительном росте потребления короткодействующих бронходилататоров (более чем на 8,2% за третий месяц наблюдения, по сравнению с первым), риск ухудшения контроля над БА максимален и необходимость возобновления базисной терапии может считаться неотложной; при росте показателя менее чем на 3,4% риск минимален и возобновление лечения может быть отсрочено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харбедия, Елена Николаевна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

Е Авдеев С.Н. Опросник ACQ - новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 201L. - №2. - С. 94-99

2. Авдеев С.Н. Синдром Чарджа-Стросс как причина рефрактерной бронхиальной астмы / С.Н. Авдеев, H.A. Карчевская, П.А. Зубаирова // Атмосфера. Пульмонол. и аллергол. - 2009. - №1. - С. 42-46.

3. Авдеева Н.В., Полянская Е.В. Некоторые аспекты косвенного бремени бронхиальной астмы / Н.В.Авдеева, Е.В.Полянская // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. - N 46. - С. 35-38.

4. Аллергология: В 2 т. / под. Ред. Е.Б. Федосеева. - Спб.: Норммедиздат, 2001. - Т.1. - 815 е.; Т. 2. - 464 с.

5. Архипов В.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА / В.В. Архипов, Е.В. Еригорьева, Е.В. Гавришина // Пульмонология. - 2011. - № 6. - С. 8187.

6. Балаганская М.А. Распространенность и структура бронхиальной астмы среди взрослого населения г. Томска. Дисс. кан. мед. наук. Томск, 2006. -89 с.

7. Баранова И.А. Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз / И.А. Баранова // Атмосфера. Пульмонол. и аллергол. - 2008. - №1. - С. 3-10.

8. Бармагамбетова А.Т. Организация медицинской помощи больным с бронхиальной астмой / А.Т. Бармагамбетова // Вестник КАЗНМУ. - 2013. -№1. [Электронный ресурс].

9. Бельтюков Е.К. Роль локальных противоастматических программ в повышении качества и эффективности лечения больных бронхиальной астмой в Свердловской области / Е.К. Бельтюков // Росмедпортал.ком. Электронный научно-практический журнал. - 2012. - Том. 3. - С. 91-96.

10.Бронхиальная астма / под. Ред. Е.Б. Федосеева. - Спб., 1996. - 463 с.

11.Бронхиальная астма: П. А. Фадеев — Санкт-Петербург, Оникс, Мир и Образование, 2010 г.- 160 с.

12.Бронхиальная астма: современные концепции диагностики и лечения. Научно-информационный материал. Москва. - 2011. - 127 с.

13.Будневский А.В. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей / А.В.Будневский, В.Т.Бурлачук, И.А.Олышева, Е.В.Токмачев // - Пульмонология. - 2011. - №2. - С. 101-108.

14.Внутренние болезни животных: Г. Г. Щербаков - Москва, Академия, 2006 г.- 512 с.

15.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (G1NA, пересмотр 2011 г.) Белевский А.С. (ред.) М.: Российское респираторное общество, 2012.- 108 с.

16.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. // М.: Атмосфера, 2007. - 103 с.

17.Горячкина Л. А. Исследование GOAL: достижимы ли цели лечения, сформулированные в GINA? // Аллергология.-2005.- № 1. С. 40 - 46.

18. Емельянов А.В. Безопасность комбинированной терапии сальметеролом и флутиказона пропионатом у больных бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, Г.Р. Сергеева // - Пульмонология. - 2009. - №5. - С. 107-112.

19.Емельянов А.В. Бронхиальная астма в пожилом и старческом возрасте / А.В. Емельянов // Consilium medicum. - 2006. - №12. - С. 927-932.

20.Жукова И.В. Оценка клинико-экономической эффективности лечения больных бронхиальной астмой в Удмуртской Республике. Автореф. канд. мед. наук. - Санкт-Петрербург. - 2012. 28 с.

21.Игликова А.Э. Научное обоснование организации амбулаторно-поликлинической помощи населению с аллергическими заболеваниями / А.Э. Игликова - М.: 2009г.

22.Ильина Н.И. Эффективность и безопасность препарата Фостер у больных бронхиальной астмой в реальной клинической практике / Н.И. Ильина, К.С. Павлова // Росс, аллерголог, журнал. - 2010. - №5. -С. 82-90.

23.Княжеская H.П. Длительная терапия бронхиальной астмы / Н.П. Княжеская // Русский медицинский журнал. - 1999.- Том 7. - №17.- С. 830835.

24.Кремер Е.Э. Исследование иммунологических механизмов развития атопической патологии (бронхиальной астмы) на фоне хронической описторхозной инвазии Материалы Всероссийской 66-й итоговой студенческой научной конференции им. Н. И. Пирогова (Томск, 23-25 апреля 2007 г.) / под ред. В. В. Новицкого, Л. М. Огородовой./ Е.Э. Кремер // - Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2007. - с. 42-44.

25. Ленская Л.Е. Анализ прямых медицинских затрат на лечение бронхиальной астмы в Томской области / Л.Е. Ленская, Л.М. Огородова, М.В. Малаховская и др. // Пульмонология. - 2004. - №4. - С. 37-43.

26.Мирзоян C.B. Исследование регионального рынка противоастматических лекарственных средств // Пятигорск. Автореферат дисс. канд. фарм. наук. -2009.-24 с.

27.МКБ-10 (Международная статистическая классификация болезней). Медицина. - 2003. - 924 с.

28.Наумова В.В. Эпидемиология и эффективность современных методов диагностики и лечения бронхиальной астмы в закрытом административно-территориальном образовании Свердловской области. Автореф. кан. мед. наук. Самара, 2009. - 28 с.

29.Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд. М., 2008. 100 с.

30. Ненашева Н.М. Длительно действующие Ь2-агонисты в терапии бронхообструктивных заболеваний легких / Н.М. Ненашева // Пульмонология. - 2011. - №6. - С. 111-115.

31.Овсянников Н.В. Бронхиальная астма: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации для практических врачей, клинических ординаторов и интернов, студентов старших курсов / Н.В. Овсянников,

100

З.Ш. Голевцова, Л.В. Овсянникова, Н.В. Багишева, С.М. Мажбич // Омск. -2008. - 53 с.

32.0городова Л.М. Сложная астма / Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская и др. // Пульмонология. - 2001. - №1. - С. 94-100.

33.Огородова Л.М. Стремление к контролю астмы: новые данные исследования GOAL / Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский // Пульмонология. - 2008. - №2. - С. 105-110.

34.Описание лекарственного препарата Преднизолон таблетки [Электронный ресурс] - Режим доступа:

http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/prednisolon~23611.htm

35.Оптимизация поддерживающей терапии с использованием фармакоэкономической модели бронхиальной астмы (ОПТИМА) / Р.И.Ягудина и др. // Фармакоэкономика. - 2010. - Т.З, №1. - С. 40-46.

36.Организация и проведение мероприятий по обеспечению отдельных категорий граждан набором социальных услуг на 2012 год. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://minzdrav.tatarstan.ru/ doklad.htm?pub_id=91610.

37.Особенности методологии фармакоэкономических исследований в условиях здравоохранения Российской Федерации (обзор публикаций за период с 1995 по 2007 гг.) / Р.И.Ягудина и др. // Фармакоэкономика. -2009. -Т.2, №1. - С. 3-6.

38.Практическая фармакоэкономика. Бронхопульмонология / Под ред. Р.И. Ягудиной - М.: Ремедиум, 2010. - 144 с.

39.Пропедевтика внутренних болезней: И. А. Шамов - Москва, Феникс, 2007 г.- 448 с.

40.Реддел Х.К. Лечение бронхиальной астмы и ее обострений: стандартизованные конечные показатели для клинических исследований по астме и клинической практики. Официальный документ ATO / ЕРО. Часть 1. От имени Рабочей группы Американского торакального общества (ATO), Европейского респираторного общества (ЕРО) по контролю над

101

бронхиальной астмой и ее обострениями / Х.К. Реддел, Д.Р. Тейлор, Э.В. Бейтман и др. // Пульмонология. - 2011. - №1. - С. 19-39.

41. Реддел Х.К. Лечение бронхиальной астмы и ее обострений: стандартизованные конечные показатели для клинических исследований по астме и клинической практики. Официальный документ ATO / ЕРО. Часть 2. От имени Рабочей группы Американского торакального общества (ATO) / Европейского респираторного общества (ЕРО) по контролю над бронхиальной астмой и ее обострениями / Х.К. Реддел, Д.Р. Тейлор, Э.В. Бейтман и др. // Пульмонология. - 2011. - №2. - С. 9-40.

42.Решетников A.B., Шамшурина Н.Е. и др. Применение клинико-экономического анализа в медицине (определение социально-экономической эффективности): учебное пособие / A.B. Решетников, Н.Е.

.Шамшурина, В.М. Алексеева, Е.Е. Кобяцкая, Т.Н. Жилина; под ред. A.B. Решетникова. - М.: ЕЭОТАР - Медиа, 2009. - 179 с.

43.Рудакова A.B. Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии бронхиальной астмы / A.B. Рудакова // Фармакоэкономика. - 2010. - Т.З, №1. - С.47-51.

44.Сенкевич Н.Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой: автореф. дис. ... док. мед. наук : 14.00.43 / Сенкевич Николай Юрьевич. — Москва, 2000. — 22 с.

45.Сенкевич Н.Ю. Пути повышения кооперативности больных бронхиальной астмой / Н.Ю. Сенкевич, A.C. Белевский, H.H. Мещерякова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология - 2001. - № 0. - С. 25-28.

46.Симакова М.А. «Терапевтическая резистентность» у больных тяжелой бронхиальной астмой / М.А. Симакова, Ж.А. Миронова, В.И. Трофимов, Е.Д. Янчина, М.В. Дубина // Пульмонология. - 2010. - №2. - С. 108-113.

47.Современные бронхолитические препараты: описание и классификация [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://b2blogger.com/pressroom/12152.html

48.Соколова Е.С. Фармакоэкономический подход к оценке рационального использования лекарственных средств применяемых для лечения бронхиальной астмы Материалы Всероссийской 66-й итоговой студенческой научной конференции им. Н. И. Пирогова (Томск, 23-25 апреля 2007 г.) / под ред. В. В. Новицкого, Л. М. Огородовой./ Е.С. Соколова // - Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2007. - С249-250.

49.Статистический сборник «Здоровье населения PK и деятельность организаций здравоохранения в 2011 году». - Астана: 2012 г.

50.Стоимость стационарного лечения бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей / Н.В. Авдеева, А.Г. Приходько // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2010. - Вып. 38. - С. 33-36.

51.Сучкова Ю.Б. Отдаленные результаты применения моноклональных анти-IgE-антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2010.

52.Фармакоэкономический анализ эффективности лечения бронхиальной астмы тяжелой степени комбинированными глюкокортикостероидами / Г.Л. Игнатова и др. // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 81-86.

53.Фассахов P.C. Гормональнозависимая бронхиальная астма: эффективный подход к снижению дозы системных глюкокортикостероидов (результаты российского многоцетрового исследования ГРОЗА) / P.C. Фассахов, Н.М. Ильина, И.Д. Решетникова и др. // Пульмонол. и аллергол. - 2005. - №2. -С. 56-59.

54.Фассахов P.C. Стероидозависимая бронхиальная астма: рекомендации по ведению пациентов и снижению дозы системных глюкокортикостероидов / P.C. Фассахов, И.Д. Решетникова // Пульмонология. - 2010. - №6.. - С. 98-103.

55.Федеральная целевая программа «Бронхиальная астма» (2011-2015 годы) [Электронный ресурс] - режим доступа: http:rudocs.exdat.com>docs/index-302398.html

56.Фещенко Ю.И. Ингаляционные стероиды в современной концепции противовоспалительной терапии бпронхиальной астмы / Ю.И. Фещенко // Астма и аллергия. - 2002. - №2. - С.65-68.

57.Хохлов A.JI., Глембицкая О.В.. Комплайенс как клинико-экономическая проблема лечения больных бронхиальной астмой. Новости здравоохранения. 2005.-№ 1.-С. 17-19.

58.Чучалин А. Г. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых: результаты национального многоцентрового исследования НАБАТ / А.Г. Чучалин, J1.M. Огородова, Ф.И. Петровский и др. // Тер. архив. - 2005. - №77 (3). - С. 36-42.

59.Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003 / А.Г. Чучалин. -М.; 2003. - 67 с.

60.Чучалин А.Г. Бронхиальная астма./ А.Г. Чучалин // М: Медицина; 1985; 158 с.

61.Чучалин А.Г. Информационное письмо-обращение экспертов Российского респираторного общества к врачам первичного звена и специалистам в области пульмонологии / А.Г. Чучалин, A.B. Емельянов, З.Р. Айсанов и др. // Пульмонология. - 2011. - №5. - С. 119.

62.Чучалин А.Е. Новые перспективы в терапии бронхиальной астмы / А.Е. Чучалин // Пульмонология. - 2011. - №4. - С. 5-12.

63.Шакирова Д.Х. Анализ системы лекарственного обеспечения больных бронхиальной астмой в республике Татарстан / Д.Х. Шакирова, P.C. Фассахов, А.З. Камаева // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93. - №5.

64.Юргель Н.В. ДЛО - ОНЛС, «7 нозологий», а что дальше? / Н.В. Юргель, Е.А. Тельнова // Вестн. Росздравнадзора. -2008. - №5. - С. 4-21.

65.Яшина Л.А. Импульсная осциллометрия - новые возможности в диагностике и мониторинге обструктивных заболеваний легких / Л.А. Яшина, М.А. Полянская, М.Р. Загребельный // Здоровье Украины 2009; 23 (1): 26-27.

66.Яшина JI.А. Особенности бронхиальной астмы с тяжелым течением / Л.А. Яшина // Здоровье Украины 2010; 1: 6-8.

67.Abbas A.K. Cellular and molecular immunology. 6th ed. / A.K. Abbas, S.P. Lichtman // Amsterdam: Elsevier; 2010.

68.Abramson M.J. Allergen immunotherapy forasthma / M.J. Abramson, R.M. Puy, J.M. Weiner // Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD001186.

69.Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health and Human Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000.

70.American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007 Feb l;175(3):235-42.

71.American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 2341-2351.

72.Anderson S.D. Exercise_induced asthma in children: a marker of airway inflammation / S.D. Anderson // Med J Aust 2002;177 Suppl:S61-3.

73.Asthma in elderly: diagnostic and therapeutic considerations. Difficult asthma / N.J. Whiters, T. Vilar, L. Dow at al. Fabri Martin Dunitz Ltd; 1999. 147-L62.

74.Baba K., Sakakibara A., Yagi Т., Niwa S., Hattori Т., Koishikawa I. et al. Effects of theophylline withdrawal in well-controlled asthmatics treated with inhaled corticosteroid / K. Baba, A. Sakakibara, T. Yagi, S. Niwa, T. Hattori, 1. Koishikawa et al. // J Asthma 2001;38(8):615-24.

75.Barnes P.J. Theophylline: new perspectives for an old drug / P.J. Barnes // Am J Respir Crit Care Med 2003;167(6):813-8.

76.Bateman E.D. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E.D. Bateman, S.S. Hurd, P.J. Barnes et al. // Eur. Respir. J. 2008;31.143-178.

77.Bateman E.D. The correlation between asthma control and health status: the GOAL study / E.D. Bateman, J. Bousquet, M.L. Keech, W.W. Busse, T.J. Clark, S.E. Pedersen // Eur Respir J 2007;29:56-62.

78.Bateman E.D., Reddel H.K., Ericksson G. et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125: 600-608.

79.Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA) / R. Beasley. Available from http://www. ginasthma. Org 2004.

80.Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma / E.H. Bel // Curr Opin Pulm Med 2004;10:44-50.

81.Bel E.H. Severe asthma / E.H. Bel // Breathe 2006; 3 (2): 129-139.

82.Bernstein I.L. A placebo-controlled multicenter study of auranofin in the treatment of patients with corticosteroid-dependent asthma / I.L. Bernstein, D.I. Bernstein, J.W. Dubb, I. Faiferman, B. Wallin // Auranofin Multicenter Drug Trial. J Allergy Clin Immunol 1996;98(2):317-24.

83.Black J.L. Molecular mechanisms of combination therapy with inhaled corticosteroids and long-acting b-agonists / J.L. Black, B.G.G. Oliver, M. Roth // Chest 2009; 136: 1095-1100.

84.Booker R. Interpretation and evaluation of pulmonary function tests / R. Booker // Nurs. Stand. 2009; 23: 46-56.

85.Boulet L.P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a curiosity or an opportunity to prevent asthma? / L.P. Boulet // Am J Respir Crit Care Med 2003;167(3):371-8.

86.Boulet L.P. How should we quantify asthma control? A proposal / L.P. Boulet, V. Boulet, J. Milot // Chest 2002;122:2217-23.

87.Boulet L.-P. Influence of comorbid conditions on asthma / L.-P. Boulet // Eur. Respir. J. 2009; 33: 897-906.

88.Boulet L.P. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma / L.P. Boulet, E. Franssen // Respir Med 2007; 101(11):2240-7

89.Braman S. The global burden of asthma / S. Braman // Chest. - 2006, 130 (1), suppl.: 4-12.

90. Burrows B. Characteristics of asthma among elderly adults in a sample of general population / B. Burrows, R.A. Barbee, M.G. Cline // Chest. - 1991; 106: 935-42.

91.Busse W. Omalizumab, anti_IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma / W. Busse, J. Corren, B.Q. Lanier, M. McAlary, A. Fowler-Taylor, G.D. Cioppa et al. // J Allergy Clin Immunol 2001; 108(2): 184-90.

92.Busse W.W. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in innercity children / W.W. Busse, W.J. Morgan, P.J. Gergen, H.E. Mitchell, J.E. Gern, A.H. Liu at al. // N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1005-15.

93.Busse W.W. Safety profile, pharmacokinetics and biological activity MEDI-563, anti-IL-5 receptor alpha antibody, in phase 1 study of subjects with mild asthma / W.W Busse., R. Katial, D. Gossage et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125: 1237-1244.

94.Cambach W., Wagenaar R.C., Koelman T.W. et al. The long-term effects of pulmonary rehabilitation in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a research synthesis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1999; 80:103-111.

95.Campbell I.A. Five year study of etidronate and/or calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids / I.A. Campbell, J.G. Douglas, R.M. Francis, R.J. Prescott, D.M. Reid // Thorax 2004;59(9):761-8.

96.Cates C.J. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Library number: CD000052. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software. Updated frequently.

97.Chen H. Asthma control, severity, and quality of life: quantifying the effect of uncontrolled disease / H. Chen, M.K. Gould, P.D. Blanc, D.P. Miller at al. // J Allergy Clin Immunol 2007;120:396-402.

98.Chowdhury B.A., Dal Pan G. The FDA and safe use of longacting beta-agonists in the treatment of asthma / B.A. Chowdhury, G. Dal Pan // N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1169-1171.

99.Chung K.F. The complementary role of glucocorticosteroids and long-acting b2-adrenergic agonists / K.F. Chung // Allergy 1998; 53 (42): 7-13.

100. Cockcroft D.W. Asthma control versus asthma severity / D.W. Cockcroft, V.A. Swystun // J Allergy Clin Immunol 1996;98:1016-8.

101. Cockcroft D.W. Direct challenge tests: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance / D.W. Cockcroft // Chest. 2010 Aug;138(2 Suppl):18S-24S.

102. Contoli M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal / M. Contoli, J. Bousquet, L.M. Fabbri et al. // Allergy 2010; 65 (2): 141-151.

103. Corrao W.M. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma / W.M. Corrao, S.S. Braman // N Engl J Med 1979;300(12):633-7.

104. Corren J. A randomized controlled phase 11 study of AMG317, an IL-4R-alpha antagonist in patients with asthma / J. Corren, W. Busse, E.O. Meltzer et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 788-796.

105. Dahlen B. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor ileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics / B. Dahlen, E. Nizankowska, A. Szczeklik, O. Zetterstrom, G. Bochenek, M. Kumlin et al. // Am J Respir Crit Care Med 1998;157 (4 Pt 1): 1187-94.

106. Davies H. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults / H. Davies, L. Olson, P. Gibson // Cochrane Database Syst Rev 2000;2.

107. De Backer W. Lung deposition of BDP / Formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients / W. De Backer, A. Devolder, G. Poli et al. // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2010; 23 (3): 137-148.

108. Denning D.W. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence / D.W. Denning, B.R. O'Driscoll, C.M. Hogaboam et al. // Eur. Respir. J. 2006; 27: 615-626.

109. Deykin A. National Heart, Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Combination therapy with a long-acting beta-agonist and a leukotriene antagonist in moderate asthma / A. Deykin, M.E. Wechsler, Boushey H.A., Chinchilli V.M.,Kunselman S.J., Craig T.J. at al. // Am J Respir Crit Care Med 2007 Feb l;175(3):228-34.

110. Ducharme F.M. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma / F.M. Ducharme, T.J. Lasserson, C.J. Cates // Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;5:CD003137.

111. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26): 1902-9.

112. Enright P.L. Underdiagnosis and treatment of asthma in the elderly Cardiovasc Health Study Research Group / P.L. Enright, R.L. McCleland, A.B. Newman // Chest. - 1999; 116: 606-13.

113. Fogel R.B. Effect of montelukast or salmeterol added to inhaled fluticasone on exercise-induced bronchoconstriction in children / R.B. Fogel, N. Rosario, G. Aristizabal, T. Loeys, G. Noonan, S. Gaile at al. // Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:511-7.

114. Fokkens W.J. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps EPOS / W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al.// Rhinol. Suppl. 2007; 20: 1.

115. Fuhlbrigge A.L. The burden of asthma in the United States: level and distribution are dependent on interpretation of the national asthma education and prevention program guidelines / A.L. Fuhlbrigge, R.J. Adams, T.W. Guilbert et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 1044-1049.

116. Gibson P.G. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma / P.G. Gibson, J. Dolovich, J. Denburg, E.H. Ramsdale, F.E. Hargreave // Lancet 1989; 1(8651): 1346-8.

117. Gibson P.G. Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations / P.G. Gibson, H. Powell, F.M. Ducharme // J Allergy Clin Immunol 2007 Feb;119(2):344-50.

118. Gibson P.G. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment / P.G. Gibson, M. Fujimura, A. Niimi // Thorax 2002;57(2): 178-82.

119. Grainge C. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma / C. Grainge, L. Lau, J. Ward et al.// N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2006-2015.

120. Green R.H. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial / R.H. Green, C.E. Brightling, S. McKenna, B. Hargadon et al. // Lancet 2002;360(9347): 1715-21.

121. Gruenberg D. Biological therapies for asthma / D. Gruenberg, W.W. Busse // Curr. Opin. Pulm. Med. 2010; 16: 19-24.

122. Guillevin L., Pagnoux C., Mouthon L. Churg-strauss syndrome / L. Guillevin, C. Pagnoux, L. Mouthon // Semin Respir Crit Care Med 2004;25(5):535-45.

123. Haldar P. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma / P. Haldar, C.E. Brightling, B. Hargadon et al. // N. Engl. J. Med. 2009; 360: 973-984.

124. Harrold L.R. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS) / L.R. Harrold, K. Patterson, S.E. Andrade, T. Dube, A.S. Go, A.S. Buist et al. // Pharmcoepidemiology and Drug Safety. 2007;16:620-26

125. Haselkorn T. High prevalence of skin test positivity in severe or difficult-to-treat asthma / T. Haselkorn, L. Borish, D.P. Miller et al. // J. Asthma 2006; 43: 745-752.

126. Hoeppner V.H. Severe acute «occupational asthma» caused by accidental allergen exposure in an allergen challenge laboratory / V.H. Hoeppner, K.Y. Murdock, S. Kooner, D.W. Cockcroft // Ann Allergy 1985;55:36-7.

127. Horvath I. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions / I. Horvath, J. Hunt, P.J. Barnes, K. Alving et al. // Eur Respir J 2005;26:523-48.

128. Huchon G. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler / G. Huchon, H. Magnussen, A. Chuchalin et al. // Respir. Med. 2009; 103 (1): 41-49.

129. Humbert M. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE / M. Humbert, R. Beasley, J. Ayres, R. Slavin, J. Hebert, J. Bousquet et al. // Allergy 2005;60(3):309-16.

130. Janssen L.J. Asthma therapy: how far have we come, why did we fail and where should we go next? / L.J. Janssen //Eur. Respir. J. 2009; 33: 1L—20.

131. Jayaram L. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations / L. Jayaram, M.M. Pizichini, R.J. Cook, L.P. Boulet, C. at al. // Eur Respir J 2006;27:483-94.

132. Jeffery P.K. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. A quantitative light and electron microscopic study / P.K. Jeffery, R.W. Godfrey, E. Adelroth, F. Nelson at al. // Am Rev Respir Dis 1992;145(4 Pt l):890-9.

133. Juniper E.F. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire / E.F. Juniper, G.H. Guyatt, F.M. Cox, P.J. Ferrie, D.R.King // Eur Respir J 1999;14:32-8.

134. Juniper E.F. Effect of long-term treatment withan inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyper-responsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics / E.F. Juniper, P.A. Kline, M.A. Vanzieleghem, E.H. Ramsdale at al. // Am Rev Respir Dis 1990;142(4):832-6.

135. Khalili B. Discrepancy between clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled nitric oxide / B. Khalili, P.B. Boggs, R. Shi, S.L. Bahna // Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:124-9.

136. Koike M. Establishment of humanized anti-interleukin-5 receptor alpha chain monoclonal antibodies having a potent neutralizing activity / M. Koike, K. Nakamura, A. Furuya et al. // Hum. Antibodies 2009; 18: 17-27.

137. Kosciuch J. Relationship between airway wall thickness assessed by highresolution computed tomography and lung function in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease / J. Kosciuch, R. Krenke, K. Gorska et al. // J. Physiol. Pharmacol. 2009; 60 (Suppl. 5): 71-76.

138. Kosinski M. Comparability of the Asthma Control Test telephone interview administration format with self-administered mail-out mail-back format / M. Kosinski, A. Kite, M. Yang et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2009; 25: 717-727.

139. Lai C.K., De Guia T.S., Kim Y.Y. et al. Asthma control in the Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / Lai C.K., De Guia T.S., Kim Y.Y. et al. //J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 263-268.

140. Lazarus S.C. National Heart Lung and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma / S.C. Lazarus et al. // Am J Respir Crit Care Med 2007 Apr 15;175(8):783.

141. Lee D.K. Effects of high-dose inhaled fluticasone propionate on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in asthmatic patients with severely impaired lung function / D.K. Lee, C.E. Bates, G.P. Currie, L.M. Cowan, L.C. McFarlane, B.J. Lipworth // Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):253-8.

142. Lee S.J., Chinen J., Kavanaugh A. Immunomodulator therapy: monoclonal antibodies, fusion proteins, cytokines and immunoglobulin's / S.J. Lee, J. Chinen, A. Kavanaugh // J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (Suppl. 2);314-323.

143. Levy M.L. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care / M.L. Levy at al. // Prim Care Respir J 2006;15(l):20-34.

144. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis / B.J. Lipworth // Arch Intern Med 1999;159(9):941-55.

145. Liu A.H. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test / A.H. Liu, R. Zeiger, C. Sorkness, T. Mahr, N. Ostrom, S. Burgess, J.C. Rosenzweig, R. Manjunath // J Allergy Clin Immunol 2007;119:817-25.

146. Lock S.H. Double-blind, placebo-controlled study of cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma / S.H. Lock, A.B. Kay, N.C. Barnes // Am J Respir Crit Care Med 1996;153(2):509-14.

147. Lotvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists / J. Lotvall // Respir. Med. 2001; 95 (Suppl. B):7-ll.

148. Mash B. Inhaled vs oral steroids for adultswith chronic asthma / B. Mash, A. Bheekie, P.W. Jones // Cochrane Database Syst Rev 2000;2.

149. Masoli M. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt at al. // Allergy. 2004. 59 (5). 469-478.

150. Melani A.S. Gruppo Educazionale Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control / A.S. Melani, M. Bonavia, V. Cilenti, C. Cinti, M. Lodi, P. Martucci at al. // Respir Med. 2011 Jun;105(6):930-8.

151. Meltzer E.O. Use of the Asthma Control Questionnaire to predict future risk of asthma exacerbation / E.O. Meltzer, W.W. Busse, S.E. Wenzel et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127:167-172.

152. Mikos M. High-resolution computed tomography evaluation of peripheral airways in asthma patients: comparison of focal and diffuse air trapping / M. Mikos, P. Grzanka, K. Sladek et al. // Respiration 2009; 77: 381-388.

L53. Nathan R.A. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control / R.A.Nathan, C.A. Sorkness, M. Kosinski, M. Schat, J.T. Li, P. Marcus, J.J. Murray, T.B. Pendergraft // J Allergy Clin Immunol 2004; 113:5965.

154. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 2007. Available from: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ asthma/asthgdln

155. Nelson H.S. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol / H.S. Nelson, S.T. Weiss, E.R. Bleecker, S.W. Yancey, P.M. Dorinsky // Chest 2006;129(l):15-26.

156. Newnham D.M. Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients with asthma / D.M. Newnham, D.G. McDevitt, B.J. Lipworth // Am J Med 1994;97(l):29-37.

157. NHBLI Guidelines for diagnostic and management of asthma, EPR3. Full Report; 2007.

158. O' Byrne P.M. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma / P.M. O'Byrne, H. Bisgaard, P.P. Godard, M. Pistolesi, M. Palmqvist, Y. Zhu et al.// Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(2): 129-36.

159. O'Byrne P.M. Measuring asthma control: a comparison of three classification systems / P.M. O'Byrne, H.K. Reddel, G. Eriksson et al. // Eur. Respir. J. 2010; 36: 269-276.

160. Pauwels R.A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group / R.A. Pauwels, C.G. Lofdahl, D.S. Postma, A.E. Tattersfield, P. O'Byrne, P.J. Barnes et al. //N Engl J Med 1997;337(20): 140511.

161. Pellegrino R. Interpretative strategies for lung function tests / Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., Crapo R.O. et al. // Eur Respir J 2005;26(5):948-68.

162. Powell H. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based approach / H. Powell, P.G. Gibson // Med. J. Aust. 2003; 178 (5): 223-225.

163. Prevalence of childhood asthma symptoms in an industrial suburb of Christchurch / A.T. Wilkie, R.P. Ford, P. Pattemore et al. // N. Z. Med. 1. 1995. V. 108, 24.188-190.

164. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51.

165. Rabe K.F. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial / K.F. Rabe, E. Pizichini, B. Stallberg, S. Romero, A.M. Balanzat, T. Atienza et al. // Chest 2006;129(2):246-56.

166. Rabe K.F. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study / K.F. Rabe, T. Atienza, P. P. Magyar, Larsson, C. Jorup, U.G. Lalloo // Lancet 2006 Aug 26;368(9537):744-53.

167. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study / K.F. Rabe, P.A. Vermeire, J.B. Soriano, W.C. Maier // Eur. Respir. J. 2000; 16: 802-807.

168. Randolph C. Exercise_induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment / C. Randolph // Curr Probl Pediatr 1997;27(2):53-77.

169. Reddel H.K. An official American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement: asthma control and exacerbations standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice / H.K. Reddel, D.R. Taylor, E.D. Bateman et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2009; 180: 59-99.

170. Reddel H.K. When can personal best peak flow be determined for asthma action plans? / H.K. Reddel, G.B. Marks, C.R. Jenkins // Thorax 2004;59(ll):922-4.

171. Richeldi L. Macrolides for chronic asthma / L. Richeldi, G. Ferrara, L. Fabbri, T. Lasserson, P. Gibson // Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD002997.

172. Rodrigo G.J. Formoterol for acute asthma in the emergency department: a systematic review with meta-analysis / G.J. Rodrigo, H. Neffen, F.D. Colodenco, J.A. Castro-Rodriguez // Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104(3):247-52.

173. Royce S.G. The effects of current therapies on airway remodeling in asthma and new possibilities for treatment and prevention / S.G. Royce, M.L. Tang // Curr. Mol. Pharmacol.; 2009; 2 (2): 169-181.

174. Schneider A. Diagnostic accuracy of spirometry in primary care / A. Schneider, L. Gindner, L. Tilemann et al.// BMC Pulm. Med. 2009; 10: 9-31.

175. Shaw D,E. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial / D.E. Shaw, M.A. Berry, M. Thomas, R.H. Green, C.E. Brightling, A.J. Wardlaw, I.D. Pavord // Am J Respir Crit Care Med 2007;176:231-7.

176. Sindi A. Antiinflammatory effects of long-acting b2-agonists in patients with asthma. A systematic review and metaanalysis / A. Sindi, D.C. Todd, P. Nair // Chest 2009; 136 (1): 145-154.

177. Smith A.D. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma / A.D. Smith, J.O. Cowan, K.P. Brassett, G.P. Herbison, D.R. Taylor // N Engl J Med 2005;352(21):2163-73.

178. Suissa S. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma / S. Suissa, P. Ernst, S. Benayoun, M. Baltzan, B. Cai // N Engl J Med 2000;343(5):332-6.

179. Taylor D.R. A new perspective on concepts of asthma severity and control / D.R. Taylor, E.D. Bateman, L.P. Boulet, H.A. Boushey at al. // Eur Respir J 2008;32:545-54.

180. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343(15): 1054-63.

181. Thomas M. The Asthma Control Test (ACT) as a predictor of GINA guideline-defined asthma control: analysis of a multinational crosssectional survey / M. Thomas, S. Kay, J. Pike et al. // Prim. Care Respir. J. 2009; 18: 4149.

182. Thomson N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. 2004; 24: 822-833.

183. Tibosch M.M. Psychological characteristics associated with the onset and course of asthma in children and adolescents: a systematic review of longitudinal effects / M.M. Tibosch, C.M. Verhaak, P.J. Merkus // Patient Educ Couns. 2011 Jan;82(l):ll-9.

184. Ukena D. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma / D. Ukena, U. Harnest, R. Sakalauskas, P. Magyar, N. Vetter, H. Steffen et al. // Eur Respir J 1997;10(12):2754-60.

185. Vollmer W.M. Association of asthma control with health care utilization and quality of life / W.M. Vollmer, L.E. Markson, E. O'Connor, L.L. Sanocki, L. Fitterman, M. Berger, A.S. Buist // Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1647-52.

186. Weinstein M.C., Stason W.B. Foundations of cost_effectiveness analysis for health and medical practices / M.C. Weinstein, W.B. Stason // N. Engl. J. Med. 1977;296 (13):716-21.

187. Weiss K.B., Gergen P.J., Hodgson T.A. An economic evaluation of asthma in the United States / K.B. Weiss, P.J. Gergen, T.A. Hodgson // N. Engl. J. Med. 1992;326 (13):862-6.

188. Weiss K.B., Sullivan S.D. The economic costs of asthma: a review and conceptual model / K.B. Weiss, S.D. Sullivan // Pharmacoeconomics. 1993;4(l):14-30.

189. Wenzel S. Severe asthma in adults / S. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172: 149-160.

190. Wenzel S.E. Asthma Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severe persistent asthma / S.E. Wenzel, P.J. Barnes, E.R. Bleecker, J. Bousquet, W. Busse, S.E. Dahlen et al.// Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr l;179(7):549-58.

191. Whiters N.J., Vilar T., Dow L. Asthma in elderly: diagnostic and therapeutic considerations. Difficult asthma / N.J. Whiters, T. Vilar, L. Dow //. Martin Dunitz Ltd 1999; 147-62.

192. Wilson D. Underdiagnosed asthma in older people: an underestimated problem / D. Wilson at al. // MJA 2005; 183: 20-2.

193. Winkler J. Impulse oscillometry in the diagnosis of the severity of obstructive pulmonary disease / J. Winkler, A. Hagert-Winkler, H. Wirtz et al. // Pneumologie 2009; 63 (5): 266-275.

194. Yssel H. The role of IgE in asthma. / H. Yssel, C. Abbal, J. Pene, J. Bousquet // Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl 5:104-9