Клиническое и молекулярно-генетическое исследование классического типа синдрома Элерса-Данлоса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Курникова, Мария Андреевна

• Курникова, Мария Андреевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Курникова, Мария Андреевна

Список сокращений

Глава Обзор литературы

1 История изучения СЭД

1 Классификация СЭД

1 Этиология и патогенез СЭД

1 1 Типы коллагенов и их структура I 2 Строение генов фибриллярных

1 Типы СЭД

1 1 Классический тип I 2 Гипермобильный тип

1 3 Васкулярныи тип

1 4 Кифосколиотический тип

14 Артрохалазия

1 6 Дерматоспараксис

1 Клиническая характеристика классического типа СЭД

1 Этиология и патогенез классического типа СЭД

1 б Роль коллагена V типа

1 2 Гены кодирующие коллаген V типа и мутации в н

162 reHCOLSAl

16 2 Ген COL5A

162 Ген COL5A

1 3 Другие белки соединительной ткани вовлеченные патогенез при классическом типе СЭД

1 Деградация мРНК содержащей преждевременные стоп кодоны механизм биологическое значение и роль в патогенезе классического типа СЭД

Глава Материалы и методы исследования

2 Клиническое исследование

2 Моле куля рно-генетическое исследование

Глава Результаты и обсуждение

3 ! Анализ данных клинического обследования

3 Поиск мутаций в гене СOL5A

3 Разработка системы выявления «нулевых аллелейи в гене C0L5A! 3 1 Анализ внутриэкзонных полиморфизмов в образцах ДНК

3 2 Анализ информативных внутриэкзонных полиморфизмов в образцах кДНК

3 Гено-фенотипические корреляции у пациентов с выявленными «нулевыми аллелями» в гене C0L5A

3 Влияние механизма деградации мРНК содержащей преждевременные стоп-кодонь: (NMD), на гено-фенотипические корреляции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и молекулярно-генетическое исследование классического типа синдрома Элерса-Данлоса»

Глпм I О&юр autepfttj-pu

1.1.История изучения СЭД.9

1.2 . Класс ифинация С'ЭД .9

13,Этнологи* и патогенез СЭД.12

IJ.I Типы коллагенов и их структура.13

IJ2. Строение генов фибриллярных коллагенов.21 .4,Типы СЭД

1,4.1 Классический тип.

30 t.4,5. Артрохалмия. .— 32 .32

1.5.Клиническая характеристика классического типа СЭД.33

Гб.Этмыюпм и патогенез классического типа СЭД

1.6.1. Роль коллагена V типа.„.34

1.6.2. Гели, кодирующие коллаген Vтипа, и ыутицин в них

1-6,21. Геи COL5Al.„---------------------------„------Jfr.

1.6.2.2. Геи CQL3A2.43

1.6.23. Ген COL5 A3.«

1.6-3. Другие белки соединительной тжанн, вовлеченные п патогенез при классическом типе СЭД-.™.„.45

1.7.Деградация мРНК, содержащей преждевременные стонкодоны: механик«, биологическое значение и роль в патогене« я сад.—---------—.„46

Глава 2, Материалы H M СТОЛЫ ИССЛеДОМИНЯ

2,1 Клиническое исследование.«.51

2.2-Молскудярно-ренстнчсекос исследование.52

Глава ]. Результаты и обсуждение

3.1 Лналш данных клинического обследования.—59

J.2- Поиск мутаций в гене COL5A2.71

3.3. Разработка системы пин иле кик «пул спич оллелейп п гене COL5AI

3 3,1 Лиашп юнутридскжпых полиморфизмов в образцах

-------------------------------^.,„73

3.3.2- Аналю информативных вмуфижммиых поличюрфтчов ■ образцах кДНК.—76

3.4. Гено-фсмотнпические корреляции у пациентов с выявленными «нулевыми аллелями.» в гене COLS Al.,80

3.5. Влияние ыеханияада деградации мРНК.содержащей преждевременные стоп-кодоны (NMD), на гено-фенотнпнчсскис корреляции.87

Заключение. „„.„.„„.„., .

Выводы.„.94

Практические рекомендация.95

Синеок лзггературы.96

Приложение.113

СПИСОК СОКРАЩЕННА

СЭД - сИКЛрОМ Элерса-Данлосд

KT СЭД - класагчсскнй тип СЭД

ВТ СЭД - васкуаярмый тип СЭД

КС СЭД - кмфосколмотнческий тип СЭД

ДСТ - дисллизш сосднннтельной тайн

НДСТ - недифференцированная ДСТ

ПСК - преждевременный ткннцм

СС - сайт сплайсинга

ДНК - дезокеярибонуклеиноваи кислота кДНК - комплементарна* ДНК

РНК - метричмм рибонуклеиновая кислота

АЛ - акрндпкид

БнсЛА - мстилея-бнсаяриламнл

ПААГ - подиаириламмдный гель

ПДРФ - полиморфны длин рестрнкииоиних фра)ментов ГЩР - яолнчерадна* »«иная редкий* ЭДТА - этиленлипминтетрауксусиая кислота

SSCP - Single Strand Conformation Pohmocptüsm, полиморфизм конфориацин одноннтевих фрагментов TBE - трис-бо ратный буфер &8ыМ тртге-борат ИЧ.чМ борная кислота ЗыМЭДТА

NMD - «нонсеис-впосредоианиан деградация мРНК». «nonccncc-nwdialed mRNA decay»

ВВЕДЕНИЕ

Аь-гУалмиХТ1. исследования Синдром Элсрса - Да и,юс а (СЭД) представляет собой гетерогенную группу наследственных соедини мльно-ткоиних мйюлеваннГ«, объединенных на 0С1ЮК общих клинических признаков - гнпермобильности суставов, повышенной растяжимости кожи, нарушений развития скелета, сердечнососудистых изменений и другой симптоматики, обусловленной диенлазией соещшлшВ ткани Данные о частоте встречаемости СЭД значительно варьируют - от 1:560000 до 1:5000 |!4]- Наряду' с относительно благоприятными формами существуют тяжелые формы болезни. приводящие к ранней инщаяиди яцим и даже гибели больных.

В настоящее время выделено 6 типов СЭД, обусловленных различными генетическими причинами. Клиническое и генетическое разфаннченне типов СЭД и их дифференциальная диагностика с другими наследственными соединительно-тканными заболеваниями является не только интересной ti иэжной научной проблемой, но. » первую очередь, край»« нпаюВ с практической точки зрения, так как дм различных типов СЭД характерно различное течение заболевания, что влияет на прогноз здоровья пациента и его родственников.

Среди все* типов СЭД одним КЗ наиболее часто встречающихся является классический тип (KT) Его популядионная частота оценивается примерно 1:10000- 1:40000 [261

KT СЭД объединяет два типа, которые шделмнсь в предыдущей. Берлинской классификации 19Й6 гола - I (gravis, тяжелый) и [I (mît is, умеренный). При одинаковых критериях диагностики для обоих i и пои учинмма тяжесть клинических проявлений, В щшкйм было установлено, что мутации в одних н тех же генах - генах al- н а2- цепей коллагена V типа - приводят к фенотипнческим проявлениям как 1, так н It I типов СЭД [2* |. Ни том основании при пересмотре классификации СЭД в 1997 году mi гнпы обюнншм в (шн, клпсснческий. тип [16],

В клинической практике постановка диагноза КТ СЭД нередко иьпывиет определенные трудности, особенно в случаях умеренного проявления признаков заболевания. что связано с клиническим полиморфизмом и общностью симптомов между КТ СЭД и другими нозологическими формами соединительно-тканных лис плозий [1]. Во ыношх исследованиях было цршкманстриромпо отсутствие морфологически* и биохимических uipccpoi, гапогномоиичных для КТ СЭД 118,93),

В связи с этим весьма актуальным представляется молехудярно-геиетнчеекое научение этнологии данного заболевания. За последние годи п мире достигнут значительный прогресс и области иэучеиия этнологии и патогенен КТ СЭД позволяющий на сегодняшний день установить причину, по резным данным, в 30-50% случаев заболевания [71,72,118]. В подавляющем большинстве случаев это мутации в генах коллагена V типа.

При подозрении на СЭД чрывычаЯио важна стандартизация данных мимического обследования, ta* хак она помогает максимально подробно н обьективио оценить клнинческую картину заболевания Разработка системы регистрации данных клинического н инструментального обследования больных с подозрением па СЭД с учетом основных и дополнительных критериев диагностики каждого типа СЭД может окпать помощь врачам в постановке клинического диагноза и проведении дифференциальной диагностики между типами СЭД.

В nauteft стране ранее не проводилось комплексное клиническое и мол е куля р i ю- re нети чес кос исследование ни одного иэ типов СЭД включая КТ. Поэтому разработка метода чолскулярно-генстнчсской диагностики КТ СЭД 1|<пяолнт проанализировать геио-фсиотипическне корреляции и использовать данный вид диагностики для подтверждения клинического диагноза, j

Псль исследования : рюработка системы регистрации мутаинй в генах коллаген) V типа (COL5A1 и COL5A2) и выявление геио-феиотипичееких корреляций о группе пациентов с КТ СЭД.

Задач» исследования: Разработать стандартную схему клинического обследования и систему регистрации результатов обследования с формированием компьютерной баги данник дм больных с подареинсы на СЭД.

2. Провести ли длит клинических нризидкоп среди пациентов с подозрением на СЭД il установить клинический диагноз

3. Сформировать выборку пациентов дгш проведения модекул*рио-генетическою амалюа (исследования Генов COL5A1 и COL5A2).

Разработать систему регистрации «нулевых аллелей» и провести исследование гена COL5A1, а также провести ыолеяулярно-гсиетнческое исследование всей кодирующей последовательности и областей чтои-jriitptncnu4 соединений гена COLSA2 в выборке бсиппых с КТ СЭД

5. Провести анализ ГСио-феноткличееккх корреляций у больных с КТ СЭД

6. Разработать практические рекомендации для проведении молехулярно-генетического исследования при КТ СЭД

HPTfM^^i^i^uffi^t^iflooa'niMflynf гав>та

Схема клинического обследования пациента с полозреинем на СЭД составленная с учетом критерии международной шонфиош СЭД, позволяет стандартизировать клиническое обследование и проводить дифференциальную диагностику различных типов СЭД Разработанная система регистрации полученных данных может исполыомпмя как на бумажных носителях, так и виде компьютерной базы, позволяющей проводить статистический анализ результатов.

Впервые в России проведено мвлскулярно-геиетичеекое исследование КТ СЭД Разработана система регистрации «нулевых аллелей» в гене COL5AI и система поиска мупший в гене СОЬ5А2 Показано, что поиск «нулевых аллелей» п гене СОЬ5АI является эффективным способом мояекулярно-генетнческой дногностнкз! заболевания ереди пациентов с тяжелым вариантом КТ СЭД

1. Схема обследования пациентов с подозрением на СЭД, разработанная с учетом «полных н дополнительных критериев различных типол СЭД в соответствии с международной классификацией. позволяет стандартизировать клиническое обследование, провести дифференциальную диагностику между различными тинами и избежать гипердиагностики СЭД.

2. При постановке клинического диагноза «КТ СЭД» следует выделять тяжелый вариант заболевания, характеризующийся генерализованной гнпермобнльностью суставов, генерализованной гнперрастяжнмостью кожи, множественными атрофичнымн рубцами и подкожными пеевяооиуходямм

3. Система регистрации «нулевых, аллелей» к гене СО[,5А1 с испмтнннен полиморфных маркероп имяетея эффективным способом поиска мутаций в гене СОЬ5А1 при тяжелом варианте КТ СЭД

Заключение диссертации по теме «Генетика», Курникова, Мария Андреевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром Элерса-Данлоса является одним из часто встречаемых заболевании в практике врача-генетика

Особенностью данного синдрома является то. что он объединяет гетерогенную группу наследственных соеднннтелыю-ткаииых заболеваний на основе некоторых общих клинических проявлений, прежде всего, со стороны кожи и сустаиж

В настоящее время выделяют 6 типов СЭД (классический, типермобндьныи. васкулярный. кнфосхолнотнческий, зртрохалдзию и дерматоспаракик), имеющих различную элюлопцо. тип ^следования и клиническую симптоматику,

Разграничение типов СЭД при клиническом исследовании является важно!) диагностической задачей, так как определение типа этого синдрома существенно влияет на прогноз течения заболевания и тактику ведения пациент с учетом возможных осложнений.

Сложность клинической дивлюстнки СЭД заключается в отсутствии количественных критериев при оценке отдельных признаков, а также в перекрывании симптомов как разных типов СЭД между собой, так и типом СЭД с другими наследственными соелннительно-ткаинммн заболеваниями (несовершенным остеогенеюм. синдромом Марфшга и др.), Кроме этого, существует большое количество недифференцированных форм соединительно-тканных дисплазий, проявления которых могут напоминать СЭД, и именно эти форм« нередко расценивают как СЭД что является основной причиной гипердиагностики D связи с вышесказанным актуальность задачи по разработке алгоритмическою подхода к клиншнхкой диагностике СЭД не вызывает сомнений,

В России молскулирно-генсткчсекос исследование ни одного из типов СЭД ранее не проводилось. Одной из причин этого является то. что гены коллагенов, мутации в которых ониеаны при ОД являются сложными по еаоей структуре для «(»лекулярио-генетическогта ¡толки

В данной работе всего клинически било обследовано IÚÉS человек, ш них s6 пробандов с ранее установленным ilih направляющим диагнозом «Синдром Элерев-Двндоса» н 52 члена их семей.

Диагноз чклвсснчесхнй тип СЭД» (КТ СЭД) был впервые поставлен или подтвержден у 24 бальных нт 17 семей, причем в 11 случаях отмечалась тяжелая форма синдрома, a a 13 - умеренная,

У одной пациентки был поставлен диагноз кифосколнотнпеского nina СЭЛ

У 47 ими te »itoti отмечались признаки НДСТ ратной степени выраженности

В отдельную группу вошли дети до 5 лет с признаками ДСГ (4 случа*}. возраст которых не превышал 5 лет.

Смешанные фенотипы различных типов СЭД и НДСТ были отмечены в 10 случаях.

Следует отмстить, что в нашем исследовании среди 56 пробандов, направленных с предварительным диагнозом "СЭД», у 30 пробандов не было симптоме*, иатогиемоиичных им для одного из типов СЭД, что свидетельствует о часто встречающейся клинической гипердиагностике данного заболевания.

Для проведешм молекулярно-генетичеекого исследования была сформирована выборка пациентов, и которую вошли (9 пробандов и 12 родственников различной степени родства из 29 семей. В выборку вошли 9 больных с тяжелым вариантом КТ СЭД 10 больных с умеренным вариантом КТ СЭД 7 пациентов со смешанными фенотипами СЭД и 5 пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани разной степени выраженности.

Поиск мутаций в нашей выборке проводился в генах коллагена V типа (COL5AJ и COL5A2) и определялся анализом литературных данных, так как примерно в 50% случаев у пациентов с КТ СЭД выявлены мутации именно в этих генах.

Дня поиска точковдх мутаииА я гене С015А2 бил выбран метод 5!»СР -анализа, В группу пациентов, у которых было проведено исследование гена СОЬ5А2, вошло 10 больных (в пациентов с КГ СЭД и 2 пациента со смешанным фенотипом СЭД), н ни в одном случае изменений шктрофоретнчеошй подвижности обнаружено ж было. Учитывая данные других исследований и наши собственные данные, этот метод был расценен нами как малониформатнвный, и дальнейшее исследование гена С01.5А2 в нашей работе не проводилось.

Для исследования гена СОЬ5А1 была разработана система поиска потерн гетерозиготности («нулевых аллелей», гаплонедоетаточности) как наиболее эффективная система поиска возможных мутаций а данном гене в связи с большинством опнсаиных мутаций, приводя шнх к преждевременному стоп-колоиу, и деградацией мутантного транскрипта посредством механизма NN10.

Первый этап молекулярно-генетическою исследована гена С01.5А1 заключался в анализе одионукдеотилных полиморфизмов в образцах ДНК пациентов с целью определения генотипа каждого пациента. Дня системы выявления «нулевых аллелей* били выбраны 3 полиморфизма, которые оказались наиболее информативными - С1120Т (зюон 5). С4864С (экэон 58) и Т5ЗД2С(даоиб6).

При анализе образцов ДНК 26 из 31 пациента (84%) были информативны по одному или нескольким полиморфизмам

На втором лапе проводилось исследование информативных маркеров а обратив* кДНК. При исследовании образцов кДНК была обнаружена полна* потеря гетерозиготности у четырех пациентов - Р9. Р11, Р12 и Р 12-2, в также частичная потеря гетерозиготности у Р2|,

Следует особо отметить результаты. 1юлученные у В отличие от остальных пациентов, из трех информативных маркеров - С1120Т, й4864С и Т5982С - потеря гетерозиготноетн в образце кДНК згой больной была обнаружена только для маркера С4864С, расположенного в зкзоне 58. а при исследовании маркеров, расположенных в жюнак 5 и 66, гегеротиютиость о образце кДНК была сохранена- Можно предположить, что изменения структуры ДНК таковы, что при процессннге мРНК теряется участок, содержащий полиморфизм С4864С" в экзоие 58, но не происходит образования преждевременного стоп-кодона, и, следовательно, элиминации трйнскриптов с этой копии гена нехвнт-чом ММО, Возможно, специфика молекулярно-гснетнчсских изменений определяет фенотип данного больного, который отличался от фенотипа тяжелого варианта К Г СЭД. выявленного у других паши»гтов с потерей гетерозиготности в кДНК,

Таким образом, среди 31 больного из 29 семей у 5 была обнаружена гаплонсдостаточность гена СО[-5 АI.

И) 4-х неродственных пациентов с выявленной юплоиедостаточностыо у троих наблюдался тяжелый варнант КГ СЭД Особое внимание следует обратить на тот факт, что среди всех обследованных нами нробондов было 7 пациентов с тяжелым вариантом КТ СЭД. При этом ] папист не имел информативных маркеров в образце ДНК, а среди 6 «стальных наибольшая информативность метола выявления потерн гетеротнготносш в гене С01.5А1 наблюдается в группе болышх с тяжелым вариантом КТ СЭД. характеризующимся выраженной гипермобнльностыо сустмю». множественных атрофичных рубцон и подкожных псевдоопухолсй.

Таким образом, выявление иотрен гетерозиготности в гене С01.5А1 можно проводить »о всех случаях подозрения днапнт КТ СЭД как метода молекулярно-пяктической диагностики лв1гного заболевания- Однако, учитывая полученные нами данные, проведение такой диагностики целесообразно в первую очередь среди пациентов с тяжелым вариантом КТ была нами обнаружена у 3-х больных- Следовательно, кожи. наличием тонной, бархатистой кожи.

СЭД

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Курникова, Мария Андреевна, 2007 год

1. Блинникова О Е Характеристика и генетический анализ клинического полиморфизма синдрома Элерса-Данлоса» Текст. дис канд мед наук/Блинникова Ольга Евгеньевна - М 1986 -143 с

2. Кадурина Т И Наследственньсе коллагенопатин (клиника, диагностика лечение и диспансеризация) / Т И Кадурина — СПб Невский диалект, 2000 - 271 с

3. Лелис И И Приоритет А Н Черногубова при описании так называемого синдрома Элерса-Данлоса - Вести Дерматологии и венерологии, 1972,№3 - с 57-61

4. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование атлас-справочник/ Козлова С И и др., под ред ЕК Гинтера- 2-е изд.перераб идоп -М Практика, 1996—416с

5. Нечаева Г И , Викторова И А , Желтухова Е В , Майоров А М Частота встречаемости признаков дисплазии соединительной ткани у подростков (Дисплазия соединительной ткани Матер симпоз ) //Под ред Г И Нечаевой - Омск, Изд-во ОмГМА 2002-С 61-72

6. Румянцева В А Клинико-генетическое исследование гипермобильности суставов при наследственных формах генерализованной патологии соединительной ткаии Текст. дис канд мед наук / Румянцева Виктория Алексеевна - М , 2001 -149 с

7. Семячкина А R Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей Текст. дис канд мед наук / Семячкина Алла Николаевна - М , 1995

8. Яковлев В М Нарушения ритма и проводимости при соединительнотканной дисплазии сердца / В М Яковлев, Р С Карпов, ЮБ Белан -Омск Изд-во«Агенствокурьер»,2001 - 160с

9. Ameye L, Young MF Mice deficient in small leucine-ncVi proteoglycans novel in VIVO models for osteoporosis, osteoarthritis, Ehlers-Danlos syndrome, muscular dystrophy and corneal diseases Glycobiology 2002 Sep,12(9) 107R-I6R

10. Andnkopoulos K, Lm X, Keene DR, Jaenisch R, Ramirez F Targeted mutation m the col5a2 gene reveals a regulatory role for type V collagen during maU-ix assembly Nat Genet 1995 Jan,9(l) 3! 6

11. Barabas AP Ehlers-Danlos syndrome associated with prematurity and premature rupture of foetal membranes, possible increase in incidence Br MedJ, 1966 Sep 17 5515 682-4

12. Barabas AP Heterogeneity of the Ehlers Danlos syndrome description of three clinical types and a hypothesis io explain the basic defcct(s) Br Med J, 1967 Jun 3,2(552) 612-3

13. Beighton P Ehlers-Danlos syndrome Ann Rheum Dis, 1970 May 29(3) 332-3

14. Beighton P, De Paepe A, Sleinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ Ehlers-Danbs Syndromes Revised Nosology, Villefranche, 1997 Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK) Am J of Med Genet, 1998, Apr 28, 77 (1), p 31-37

16. Black C, Gathercole L, Bailey A J , Beighton P The Ehlers-Danlos syndrome An analysis of the structure of the collagen fibers of the skin Bnt J Derraat, 19S0, 102, p 85-96

17. Brocke, К S , Neu-Yilik, G, Gehnng, N H, Hentze, M W and Kulozik, A E The human intronless melanocortin 4-receptor gene is NMD insensitive Hum Mol Genet 2002, ll.p331-335

18. Buhler M, Wilkinson M F , Muhlemann О Intranuclear degradation of nonsense codon-containmg mRNA EMBO reports, 2002, 3, no 7 p 645-

19. Burch G H , Gong Y Lm W, Dettman RW Tenascm X deficiency is associated wilh Ehlers Danlos syndrome Nature Genetics 1997, vol i7, September, p 104-108

20. Burrows NP The molecular genetics of the Ehlers-Danlos syndrome Clinical and Experimental Dermatology, 1999, 24, p99-106

21. Burrows NP, Nicholls AC, Yates JR, Gatward G, Sarathachandra P, Richards A, Pope FM The gene encoding collagen alpha-!(V) (COL5A1) IS linked to mixed Ehlers-Danlos syndrome type I/Il J Invest Dermatol 1996Jun,106(6) 1273-6

22. Burrows NP. Nicholls AC, Yates JR, Richards AJ, Pope FM Genetic linkage to the collagen alpha 1 (V) gene (C0L5A1) in two Bntish Ehlers-Danlos syndrome families with variable type I and II phenotypes Clin Exp Dermatol 1997 Jul, 22(4) 174-6

23. Byers PH An exception to the Rile N Engl J Med 2001 Oct 18, 345(16)1203-5

24. Byers PH Killing the messenger new insights into nonsense-mediated mRNA decay J Clin Invest 2002 Jan, 109(1) 3-6 Review

26. Chan С С Dosue, J Diem, M D, Feng, W Mann, M, Rappsilber, J and Dreyfiiss, G eIF4A3 is a novel component of the exon junction complex RNA,2004, 10,p 200-209

27. Chanut-Delalande H, Bonod-Bidaud C, Cogne S, Malbouyres M, Ramirez F, Fichard A, Ruggiero F Development of a fiinctional skin matrix requires deposition of collagen V heterotnmers Mol Cell Biol 2004 Jul, 24(13) 6049-57

28. Chiu, S Y, Lejeune, F , Ranganathan, A С and Maquat, L E The pioneer translation initiation complex is functionally distinct from but stracturally overlaps with the steady-state translation initiation complex Genes Dev, 2004,18, p 745-754

29. Chiu, S Y, Serin, G, Ohara, О and Maquat, L E Characterization of human Smg5/7a A protein with similarities to Caenorhabdiiis elegans SMG5 and SMG7 that functions in the dephosphorylation of Upfl RNA, 2003, 9, p 77-87

30. Cougot, N, Babajko, S and Seraphin, В Cytoplasmic foci are sites of mRNA decay m human cells J Cell Bioi, 2004, 165, p31-40

31. Emanuel, В S, Cannizzara, L A, Seyer, J M Myers, J С Human alpha-1 (III) and alpha-2(V) procollagen genes are located on the long arm of chromosome 2 Proc Nat Acad Sci 82 3385-3389, 1985

32. Francomano CA Key role for a mmor collagen Nat Genet 1995 Jan, 9(1)6-8

33. Frischmeyer P A, Dietz H С Nonsense mediated mRNA decay in health and disease HumMol Genet, 8(10) 1999,p 1893-1900

34. Grahame R, Bird HA, Child A The revised (Bnghton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) J Rheumatol 2000 Jul,27(7) 1777 9

35. Green, RE et al Widespread predicted nonsense mediated mRNA decay of alternatively-spliced transcripts of Ьшпап normal and disease genes Bioinformatics,2003, 19, Suppl 1,рП18-1121

36. Greenspan, D S, Byers, M G, Eddy, R L, Cheng, W, Jani-Sait, S, Shows, T В Human collagen gene COL5A1 maps to the q34 2-q34 3 region of chromosome 9, near the locus for nail-patella syndrome Genomics 12 836-837,1992

37. Greenspan DS, Cheng W, Hoffman GG The pro-alpha 1(V) collagen chain Complete pnmary structure, distribution of expression, and companson with the pro-alpha 1(XI) collagen chain J Biol Chem 1991 Dec 25,266(36) 24727-33

38. Grond-Ginsbach C, Weber R, Haas J, Orberk E, Kunz S, Busse 0, Hausser I, Brandt T, Wildemann В Mutations ш the C0L5A1 coding sequence are not common in patients with spontaneous cervical arlery dissections Stroke Sep,30(9) 1887-90, 1999

39. Grond-Ginsbach C, Wigger F, Morcher M von Pein F, Grau A, Hausser I, Brandt T Sequence analysis of the COL5A2 gene in patients with spontaneous cervical artery dissections Neurology 2002 Apr9 58(7) 1103-5

40. Giunta C, Nuytinck L Raghunath M, Hausser I, De Paepe A Sleinmann В Homozygous Gly530Ser substitution in C0L5A1 causes mild classical Ehlers-Danlos syndrome Am J Med Genet 2002 May 15, 109(4) 284-90

41. Giunta C, Randolph A, Al-Gazaii LI, Brunner HG, Kraenzlin ME, Steinmann В Nevo syndrome is allelic to the kyphoscoliotic type of the Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIA) Am J Med Genet A 2005 Mar 1,133(2) 158 64 Review

42. Grahame R Joint hypermobility and genetic collagen disorders are they related''Arch Dis Child 1999 Feb, 80(2) 188-91

44. Hausser I, Anton-Lamprecht I Differential uHrastructural aberrations of collagen fibrils in Ehlers Danlos syndrome types I IV as a means of diagnostics and classification Hum Genet 1994 Apr, 93(4) 394-407

45. Holbrook KA, Byers PH Skin is a Window on heritable disorders of connective tissue AmJMedOenet 1989 Sep, 34(1) 105-21 Review

47. Holbrook J A, Neu-Yilik G . Hentze M W , Kulozik AE Nonsense- mediated decay approaches the clinic Nat Genet, 2004, vol 36, no 8, p 801-808

48. Hyland J, Aia-Kokko L, Royce P, Steinmann B, Kivinkko KI, Myllyla R A homozygous stop codon in the lysyi hydroxylase gene in two siblings with Ehlers-Danlos syndrome type VI Nat Genet 1992 Nov, 2(3) 228-31

49. Iborra F J, Jackson D A , Cook P R The case for nuclear translation J Cell Sci, 2004, Nov 15, 117 (Pt24), p 5713-20

50. Inoue, К et al Molecular mechanism for distinct neurological phenotypes conveyed by allelic trancating mutations Nat Genet 2004 36 p 361-

51. Ishigaki, Y, Li, X, Serin, G and Maquat, L E Evidence for a pioneer round of mRNA translation mRNAs subject to nonsense-mediated decay in mammalian cells are bound by CBP80 and CBP20 Cell, 2001, 106, p 607-617

53. Kadlec, J , Izaurralde E and Cusack, S The structural basis for the interaction between nonsense mediated mRNA decay factors UPF2 and UPF3 Nat Struct Mol Biol, 2004, 11 330-337

54. Khajavi M, Inoue К , Lupski J R Nonsense-mediated mRNA decay modulates clinical outcome of genetic disease Europ J of Hum Genet, 2006 p 1-8

55. Kim, Y K, Furic, L, DesGroseiliers, L and Maquat L E Mammalian Staufenl recruits Upfl to specific mRNA 3'UTRs so as to elicit mRNA decay Cell, 2005,120, p 195-208

56. Kobayasi T, Oguchi M , Asboe-Hausen G Derma! changes in Ehlers- Danlos syndrome Cim Genet, 1984, 25, p 477-484

57. Le Hir, H, Gatfield, D, Izaurralde, E and Moore,M J The exon-exon junction complex provides a binding platform for factors involved in mRNA export and nonsense-mediated mRNA decay EMBO J, 2001, 20, p 4987-4997

58. Lejeune, F , Li, X and Maquat, L E Nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells involves decapping, deadenylating, and exonucleolytic activities Mol Cell, 2003, 12, p 675-687

59. Lewis, В P, Green, R E & Brenner, S E Evidence for the widespread coupling of alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay in humans Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, p 189-192

60. Li, S & Wilkinson, MF Nonsense surveillance in lymphocytes'' Immunity, 1998,8,p 135-141

61. Lindor NM, Bristow J Tenascin-X deficiency in autosomal recessive Ehlers-Danlos syndrome Am J Med Genet Part A 2005 May 15, I35(!) 75-80

62. Loughtm J , Irven С , Hardwick L J , Butcher S , Walsh S, Wordsworth P.SykesB Linkageof the gene that encodes the alpha-1 chain of typeV collagen (C0L5A1) to type II Ehlers-Danlos syndrome (EDS 11) Hum Molec Genet, 1995,4, pl649-!65i

63. Maeda Т, Suzuki Y, Haeno S, Asada M, Hiramatsu R, Tanaka F, Okada M, Suzuki T Ehlers-Danlos syndrome and congenital heart anomalies Iniem Med 1996 Mar, 35(3) 200-2

64. Malfait F, Coucke P, Symoens S, Loeys B, Nuytinck L, De Paepe A The molecular basis of classic Ehlers-Danlos syndrome a comprehensive study of biochemical and molecular findings in 48 unrelated patients Hum Mutat, 2005, 25 28-37

65. Malfait F, De Paepe A Molecular genetics in classic Ehlers-Danlos syndrome Am J Med Genet С Semin Med Genet 2005 Nov 15,139(1) 17-

66. Malfait F, Hakim AJ, De Paepe A, Grahame R The genetic basis of the joint hypermobility syndromes Rheumatology (Oxford) 2006 May, 45(5)502-7 Epub2006Jani7 Review

68. Maquat L E Nonsense-mediated niRNA decay ш mammals Journal of Cell Science, 2005, 118, p 1773-1776

69. Maquat, L E Nonsense-mediated mRNA decay a comparative analysis of different species Curr Genomics, 2004, 5,p 175-190

71. Mendell, J T, Shanfi, N A, Meyers, J L , Martinez-MuriHo, F and Dietz, H С Nonsense surveillance regulates expression of diverse classes of mammalian transcripts and mules genomic noise Nat Genet, 2004, 36, p 1073-1078

72. Mudryj, M , Merry, D E , de Crombrugghe, В , McBnde, О W Human collagen III {C0L3AI) is on chromosome 2q (Abstract) Cytogenet Cell Genet 40 704, 1985

74. Neu-Yihk G, Gehnng. N H , Hentze, M W , Kuiozik, AE Nonsense- mediaied niRNA decay from vacuum cleaner to Swiss army knife Genome Biol 2004 5 p2.8]-2184

76. Nicholls ACValler D, Wallis S, Pope FM Homozygosity for a splice site mutation of the COL1A2 gene yields a поп-functional pro(alpha)2(I) chain and an EDS/OI clinical phenoiype J Med Genet 2001 Feb, 38(2) 132-6

78. Olsen BR New insights into the function of collagens from genetic analysis Cun-Qpin Cell Biol 1995 Oct,7(5) 720-7 Review

79. Pace JM, Corrado M, Missero С Byers PH Identification, characterization and expression analysis of a new fibrillar collagen gene, COL27A1 Matrix Biol 2003 Mar,22(1)3 14

80. Poumeau-Dellile GA, Soulie P Un cas d'hyperlaxite cutanee et articulaire avec cicatrices atrophiques et pseudo-tumeurs molluscoides (syndrome d'Ehlers-Danlos) Bull Soc Med Hopitaux de Pans 1934, 50 593-5

81. Pepm, M, Schwarze, U, Superti-Furga, A, Byers, P H Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type New Eng J Med 342 673-680, 2000

82. Prockop DJ, Kivirikko KI Collagens molecular biology, diseases, and potentials for therapy Annu Rev Biochem, 1995,64 p 403-34

85. Richards AJ, Martin S, NichoUs AC, Harrison JB, Pope FM Burrows NP A single base mutation in COL5A2 causes Ehlers-Danlos syndrome type II JMed Genet 1998 Oct, 35(10)846-8

87. Schievink, W I , Limburg, M Angiographic abnonnalities mimicking fihromuscular dysplasia in a patient with Ehlers-Danlos syndrome, type IV (Letter) Neurosurgery 25 482-483,1989

88. Schwabe, G С et al Distinct mutations in the receptor tyrosine kinase gene R0R2 cause brachydactyly type В Am J Hum Genet, 2000, 67, p 822-

90. Shibuya, T, Tange, T О, Sonenberg, N and Moore, M J eIF4AIll binds spliced mRNA in the exon junction complex and is essential for nonsense-mediated decay Nat Struct Mol Biol,2004, Il,p346-3S1

91. Sokoiov BP et al Exclusion of COLIAI. COL1A2 and C0L3A1 genes as candidate genes for Ehlers-Danlos syndrorne type i in one large family Hum Genet, 1991, 88,pl25-l29

92. Steinmann В, Royce PM, Superti-Furga A The Ehlers-Danlos syndrome. In Royce PM, Stemmann В eds Connective Tissue and its Heritable Disorders Molecular Genetic and Medical Aspects New York Wiley-Liss Inc, 1993 p 351-407

94. Sulica V, Cooper P, Pope M et al Cutaneous histological features in Ehlers-Danlos syndrome Arch Dermatol, 1979, lI5,p40-42

95. Superti-Furga, A, Gugler, E, Gitzelmann, R, Steinmann, В Ehlers- Danlos syndrome type IV a multi-exon deletion ш one of the two C0L3A1 alleles affecting structure, stability, and processing of type III procollagen J Biol Chem 263 6226-6232.1988

96. Takahara K, Hoffman, G G, Greenspan, D S Complete structural organization of the human alpha-l(V) collagen gene (C0L5AI) divergence from the conserved organization of other characterized fibrillar collagen genes Genomics 29 588-597,1995

98. Them, S L Genetic insights into the clinical diversity of beta thalassaemra Br J Haematol, 2004, 124,264-274

99. Trackman PC Diverse biological functions of extracellular collagen processing enzymes JCellBiochem 2005 Dec 1,96(5)927-37

100. Uitto J The Ehlers-Danlos syndrome—phenotypic spectrum and molecular genetics Eur J Dermatol 2005 Sep-Oct, 15(5)311-2

101. Valkkiia M, Melkoniemi M, Kvist L, Kuivamemi H, Tromp G, Ala-Kokko

102. Genomic organization of the human C0L3A1 and COL5A2 genes COL5A2 has evolved differently than the other mmor fibrillar collagen genes Matrix Biol 2001 Sep, 20(5-6) 357-66

103. Viljoen D, Goldblalt J , Thompson D , Bei^ton,P Ehlers Danbs syndrome yet another type''Clin Genet, 1987,32 196-201 I l l

104. Vogel A, Holbrook K, Steinmann M et al Abnormal collagen fibnl structure in the gravis forni (type I) of Ehlers-Danlos syndrome Lab Invest, 1979, 40, p 201-206

105. Wenstrup RJ, Florer JB, Brunskill EW, Bell SM Chervoneva I Birk DE Type V collagen controls the initiation of collagen fibril assembly J Biol Chem 2004 Dec 17,279(51)53331-7

106. Wenstrup RJ, Florer JB Willing MC, Giunta С Steinmann B, Young F, Susie M Cole WG COL5A1 haploinsufficiency is a common molecular mechanism underlying the classical form of EDS Am J Hum Genet 2000 Jun 66(6) 1766-76

107. Wu J, Utani A, Endo H Shinkai H Deficiency of the decorm core protein in the variant fonn of Elilers-Danlos syndrome with chronic skin ulcer J Dermatol Sci 2001 Oct,27(2) 95-103

108. Zweers MC, Bnstow J, Steijlen PM, Dean WB Hamel ВС, Otero M, Kucharekova M, Boezeman JB Schalkwijk J Haploinsufficiency of TNXB IS associated with hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome Am J Hum Genet 2003 Jul 73(1)214 7

109. Zweers МС, Kucharekova М, Schalkwijk J Tenascin-X a candidate gene for benign joint hypermobility syndrome and hypermobility type Ehlers-Danlos syndrome'' Ann Rheum Dis 2005 Mar, 64(3) 504-5 Электронные ресурсы

110. Onhne Mendelian Inheritance m Man (OMIM) http/www neb I nlm nih gov/Omim/

111. Human Gene Mutation Database, Cardiff http //archive uwcm ac uk/uwcm/mg/hgmdO html

112. Сайт Омской государственной медицинской академии http //www omsk-osma ru/

113. Ehlers Danlos National Foundation http //www ednf 01^