Клинические возможности и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Павловская, Евгения Анатольевна

• Павловская, Евгения Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Павловская, Евгения Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. ЛЕЧЕНИЕ. КАРДИОЦИТОПРОТЕКТОРЫ.. 14

1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий, классификация...........................14

1.2.Электрофизиология системы сердца.....................................................................15

1.3. Определение и механизм образования фибрилляция предсердий..................17

1.4. Диастолическая дисфункция левого желудочка при фибилляции предсердий.........................................................................................................................20

1.5. Натрийуретические гормоны и их роль в диагностике сердечной патологии. .............................................................................................................................................22

1.6. Роль и место С-реактивного белка в диагностике сердечно-сосудистой патологии...........................................................................................................................24

1.7. Определение ишемии миокарда и ее виды..........................................................26

1.8. Энергетический метаболизм миокарда................................................................28

1.9. Изменение метаболизма миокарда при ишемии................................................30

1.10. Изменение метаболизма миокарда под действием кардиоцитопротекторо32

1.11.Общие вопросы медикаментозного лечения фибрилляции предсердий. Показания, подбор и оценка эффективности антиаритмической терапии..........33

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................................................................38

2.1 Общая характеристика больных и дизайн исследования.................................38

2.2. Методы исследования..............................................................................................43

2.2.1. Исследование электрокардиографических показателей...............................45

2.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ........................................................................46

2.2.3. Доплер-эхокардиографическое исследование..................................................47

2.2.4. Лабораторные методы исследования................................................................48

2.2.5. Статистическая обработка данных....................................................................49

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................................50

3.1. Результаты обследования пациентов 1 группы..................................................50

3.1.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 1 группы.........................................................................................................50

3.1.2. Динамика изменений интервала у пациентов 1 группы на фоне лечения...............................................................................................................................53

3.1.3. Изменение гемодинамических показателей у пациентов 1 группы до и после лечения....................................................................................................................55

3.1.4. Динамика лабораторных показателей в 1 группе до и после лечения........60

3.2.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 2 группы.........................................................................................................61

3.2.2. Динамика изменений интервала ОТ у пациентов 2 группы.........................64

3.2.3. Изменения гемодинамических показателей у пациентов 2 группы до и после лечения....................................................................................................................66

3.2.4. Динамика лабораторных показателей во 2 группе до и после лечения......70

3.3.1. Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ до и после лечения у пациентов 3 группы.........................................................................................................71

3.3.2. Динамика изменений интервала С?Т у пациентов 3 группы.........................74

3.3.3. Изменения гемодинамических показателей у пациентов 3 группы до и после терапии...................................................................................................................75

3.3.4. Динамика лабораторных показатели в 3 группе до и после лечения.........79

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ...........................................................................................82

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................93

ВЫВОДЫ.............................................................................................................................104

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................................98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................106

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААП - антиаритмические препараты

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АТФ - аденозинтрифосфат

ВЭМ - велоэргометрия

ГЖЭ - групповые желудочковые экстрасистолы

ГНЖЭ - групповые наджелудочковые экстрасистолы

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КАГ - коронарная ангиография

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

нд - не достоверно

НК - недостаточность кровообращения

НУГ - натрийуретические гормоны

ОЖЭ - одиночная желудочковая экстрасистола

ОНЖЭ - одиночная наджелудочковая экстрасистола

ПДГ - пируватдегидрогеназа

ПЖЭ - парная желудочковая экстрасистола

ПНЖЭ - парная наджелудочковая экстрасистола

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо КГ - эхокардиография

BNP - мозговой натрийуретический пептид

CRP - С-реактивный белок

hsCRP — высокочувствительный С-реактивный белок

NT - proBNP - N - концевой пептид натрийуретического гормона

NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические возможности и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.

Среди нарушений ритма сердца по распространенности первое место у больных с артериальной гипертензией и ИБС занимает пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий встречается в общей популяции среди взрослого населения от 0,4% до 1 % и повышается с возрастом. Наименьшую распространенность фибрилляция предсердий имеет среди пациентов моложе 60 лет, в то время как среди лиц старше 80 лет она встречается у 8 % [8, 17, 52, 53].

Указанный вид нарушений ритма значительно ухудшает качество жизни пациентов. Как постоянная, так и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, развитием хронической сердечной недостаточности и увеличением смертности [19, 47, 52]. По данным Фремингемского исследования [68] относительный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с фибрилляцией предсердий достоверно выше соответственно в 1,7 и 2,0 раза, чем у лиц без наличия последней.

В развитии пароксизмальной формы фибрилляции предсердий участвуют 2 основных механизма - повышение автоматизма в одном или нескольких фокусах быстрой деполяризации и re-entry в одной или более петлях возбуждения [19, 81].

Возникновение фибрилляции предсердий снижает эффективность систолы предсердий и приводит к неравномерному наполнению желудочков в диастолу, что особенно усугубляется при большой частоте желудочковых сокращений и сопровождается ростом давления в левом предсердии. В результате этого, значительно снижается сердечный выброс, особенно у больных, имеющих нарушения диастолической функции

сердца (артериальная гипертония, гипертрофическая кардиомиопатия) и в значительной степени уменьшается коронарный резерв миокарда.

Мозговой натрийуретический пептид (BNP), относящийся к семейству натрийуретических пептидов, используется в качестве маркера при диагностике сердечной недостаточности. Мозговой натрийуретический пептид вырабатывается в ответ на стимуляцию кардиомиоцитов желудочков при развитии дисфункции левого желудочка (растяжение миокарда). Повышение давления в левом желудочке стимулирует выработку мозгового натрийуретического пептида, в результате чего быстро нарастает его концентрация в плазме крови. Натрийуретические пептиды вызывают расширение сосудов и способствуют выведению из организма натрия и воды, подавляют синтез ангиотензина II и альдостерона. Содержание мозгового натрийуретического пептида в плазме крови достоверно коррелирует с функциональным классом ХСН (по классификации NYHA). Также установлено, что чем выше уровень мозгового натрийуретического пептида, тем тяжелее дисфункция левого желудочка [54, 79].

Для оценки риска неблагоприятного течения сердечно-сосудистых заболеваний определяют маркер воспаления высокочувствительным методом - С-реактивный белок (hsCRP). При развитии атеросклероза большую роль играет вялотекущее воспаление не только в стенках сосуда с развитием повреждения сосудистой стенки и формированием атеросклеротической бляшки, ее ростом, повреждением покрышки с возникновением тромботических осложнений, но и развитие воспаления в миокарде левого предсердия [59]. В связи с чем, очевидна связь между медиаторами воспаления и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [6, 32, 92].

Для лечения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий используют антиаритмические препараты IA, 1С, II, III классов, которые

имеют ряд побочных эффектов. Одним из них является удлинение интервала С^Т [19, 33, 104], что повышает риск внезапной смерти [106].

Существуют два наиболее изученных патогенетических механизма аритмии при синдроме удлиненного интервала ОТ. Первый механизм «внутрисердечных нарушений» реполяризации миокарда, а именно повышение чувствительности миокарда к аритмогенному эффекту катехоламинов. Эта гипотеза согласуется с предположением о патологии ионных каналов. При этом происходит «приближение» ранимой фазы к потенциальному эктопическому очагу с развитием феномена «Я на Т» с последующим возникновением тахикардии или фибрилляции желудочков, что может послужить причиной внезапной смерти [33].

Второй патофизиологический механизм - дисбаланс симпатической иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия) [10].

Также удлинение интервала (^Т может встречаться и во многих других случаях, на пример при:

- врожденной патологии [34];

- воздействии сердечно-сосудистых, антигистаминовых, антибактериальных, антималярийных, антигрибковых препаратов;

- электролитных нарушениях;

- заболеваниях сердца.

По данным многочисленных авторов [19, 26] препаратом выбора для лечения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка является амиодарон, в то время как назначение антиаритмических препаратов I класса и соталола таким больным противопоказано.

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, который инактивирует калиевые каналы в мембране кардиомиоцитов, за счет чего удлиняется трансмембранный потенциал действия. Также амиодарон может инактивировать быстрые натриевые и медленные

кальциевые каналы в мембранах кардиомиоцитов, то есть обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для антиаритмических препаратов I и IV классов. За счет этих эффектов увеличивается электрическая систола и удлиняется интервал ОТ.

Целью терапии пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий является профилактика ее рецидивов. Учитывая возможные побочные эффекты, назначение амиодарона требует тщательного мониторинга продолжительности интервала ОТ и при необходимости коррекции терапии. Во многих случаях при удлинении интервала ОТ приходится уменьшать дозу амиодарона, что не всегда способствует сохранению синусового ритма.

Имеются единичные исследования, свидетельствующие о возможном влиянии триметазидина у больных с ИБС и хронической сердечной недостаточностью на продолжительность интервала ОТ [48], в которых было показано, что у больных с ишемической природой хронической сердечной недостаточности на фоне комплексной терапии с применением триметазидина достоверно уменьшилась дисперсия реполяризации желудочков, в связи с чем снижался риск развития жизнеугрожающих аритмий.

Этот благоприятный эффект, вероятно, связан с метаболическим действием триметазидина. Известно, что энергообеспечение кардиомиоцитов осуществляется преимущественно за счет окисления длинноцепочечных жирных кислот. Однако, при ишемии миокарда данный процесс становится малоэффективным. Триметазидин изменяет метаболизм миокарда, уменьшая скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот и активизируя окисление глюкозы и лактата. Результатом этих процессов является уменьшение степени ацидоза, восстановление ионного гомеостаза, повышением образования АТФ и как следствие восстановление электрической стабильности сердца.

В тоже время, существуют работы, в которых не доказано достоверное влияние триметазидина на продолжительность интервала QT [15].

Цель исследования.

Изучить клинические возможности и эффективность применения метаболических цитопротекторов у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Задачи исследования.

1. Оценить клинические проявления и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий.

2. Уточнить влияние амиодарона и триметазидина на частоту и длительность пароксизмов фибрилляции предсердий.

3. Изучить влияние амиодарона и триметазидина на изменения частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий.

4. Изучить влияние амиодарона и триметазидина (комплексно и в отдельности) на изменения интервала QT у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

5. Выявить влияние амиодарона и триметазидина на изменение доплер-эхокардиографических параметров у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

6. Изучить динамику уровней hsCRP и NT-proBNP у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне лечения амидароном и триметазидином.

Научная новизна. В отличие от работ Michela Cera (2010 г.) и Bojan Vrtovec (2006 г.), применявших триметазидин у пациентов с ХСН и сохраненным синусовым ритмом, впервые изучено влияние триметазидина на продолжительность интервала QT у пациентов с пароксизмальной формой ФП на фоне

и

длительного течения артериальной гипертензии с последующим формированием ИБС без признаков ХСН, получающих антиаритмическую терапию амиодароном.

Установлено урежение частоты и продолжительности пароксизмов ФП, как при комплексном, так и при изолированном лечении триметазидином пароксизмальной формы ФП.

Результаты настоящего исследования подтверждают данные работы Лебедевой Е.Л. (2004 г.) о влиянии триметазидина на частоту желудочковой и предсердной экстрасистолии, что имеет несомненную ценность, так как, по мнению Мазура H.A. (2005г.), независимо от механизма возникновения фибрилляции предсердий пусковым ее фактором в большинстве случаев выступают наджелудочковые экстрасистолы.

В проведенном исследовании установлено, что при комплексном и изолированном применении триметазидина у пациентов с пароксизмальной формой ФП происходит снижение концентрации С-реактивного белка, как основного маркера неблагоприятных сердечнососудистых событий.

Практическая значимость.

Полученные результаты исследования позволили усовершенствовать схемы комбинированной антиаритмической терапии у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Разработанные рекомендации по применению триметазидина у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий позволяют снизить частоту пароксизмов фибрилляции предсердий, уменьшить риск развития тромбоэмболических осложнений, жизнеугрожающих аритмий, сократить количество госпитализаций и, соответственно, улучшить качество жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлено, что комплексное применение амиодарона и триметазидина, а также изолированное применение триметазидина эффективно при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, что проявляется достоверным снижением количества пароксизмов и их продолжительности и значительным уменьшением предсердных и желудочковых экстрасистол.

2. Выявлено, что у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий комбинированное применение амиодарона и триметазидина приводит к достоверному уменьшению размеров левого предсердия, снижению давления в легочной артерии, приросту фракции выброса левого желудочка и сопровождается снижением уровня ЫТ-ргоВИР и ИзСКР, что свидетельствует о торможении ремоделирования левого предсердия.

Личный вклад автора.

Автором лично сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования и проведены все инструментальные исследования, включая электрокардиографическое исследование в день поступления, повторное ЭКГ исследование через неделю и через 8 недель, СМ ЭКГ. У пациентов набраны и подготовлены образцы нативной плазмы крови для исследования динамики уровней Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и С-реактивного белка при поступлении в стационар, во время пароксизма фибрилляции предсердий и через 8 недель комплексной терапии. На основании полученных данных проведена статистическая обработка результатов исследования и сформулированы основные положения и выводы диссертации.

Апробация диссертации состоялась 26 февраля 2014 г. на совместном заседании кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им.

А.И. Евдокимова Минздрава России. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты диссертации доложены на 4 конференциях, 2 из которых международные.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами, 4 рисунками, 13 диаграммами и 6 графиками. Работа состоит из введения, 4 глав, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 34 отечественных и 78 зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. ЛЕЧЕНИЕ.

КАРДИОЦИТОПРОТЕКТОРЫ.

1.1.Эпидемиология фибрилляции предсердий, классификация.

Среди нарушений ритма сердца у больных с длительным течением артериальной гипертензии и ИБС по распространенности первое место занимает пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий встречается в общей популяции взрослого населения в 0,30,4% случаев, у лиц старше 60 лет в 9%, а старше 75 лет в 8-12% случаев [68] и сопровождается ухудшением качества жизни пациентов. Как постоянная, так и пароксизмальная форма фибрилляции предсердий ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, особенно инсульта, с развитием хронической сердечной недостаточности и увеличением смертности [14, 21, 23, 24]. В общей группе больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий тромбоэмболические осложнения развиваются в 1,6%, при сочетании с ИБС в 2,1%, при постоянной форме фибрилляции предсердий - до 5% [5, 38]. По данным Фремингемского исследования ежегодный риск инсульта у больных фибрилляцией предсердий составил 2,5% [68] и с возрастом увеличивается. Эпизоды восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий сопровождаются повышенным риском тромбоэмболии. Согласно сложившимся представлениям, только в одном случае можно обойтись без длительного использования антикоагулянтов, если пароксизм фибрилляции предсердий продолжается менее 48 часов. В случае, когда длительность фибрилляции предсердий превышает 48 часов или неизвестна, больной должен получать адекватную дозу антикоагулянтов до кардиоверсии, во время и как минимум, в последующие 3-4 недели [10, 52].

Существуют различные классификации фибрилляции предсердий, наиболее распространенной до последнего времени была классификация, предложенная объединенным комитетом American College of Cardiology, the American Heart Association и the European Society of Cardiology в 201 lr. [105]. Любой впервые диагностированный эпизод фибрилляции предсердий считается впервые выявленной фибрилляции предсердий не зависимо от длительности и тяжести симптомов. Пароксизмальной формой фибрилляции предсердий считается та форма, при которой нарушение ритма обычно прекращается спонтанно в течение не более 7 суток (чаще всего до 24-48 часов). Если пациент имел два и более эпизода фибрилляции предсердий, то её следует считать возвратной. Вариант фибрилляции предсердий, при котором для восстановления синусового ритма необходимо проведение кардиоверсии и продолжительностью более 7 дней, относят к персистирующей (устойчивой) форме. При устойчивой форме фибрилляции предсердий продолжительностью более 1 года, говорят о развитии постоянной (перманентной) формы фибрилляции предсердий, при которой кардиоверсия не показана и не эффективна.

1.2.Электрофизиология системы сердца.

В состоянии покоя внутренняя поверхность большинства клеток миокарда (кроме CA и AV - узлов) имеет отрицательный заряд, он составляет -80 -90 мВ и определяется трансмембранным градиентом ионов калия. Активация клеток связана с движением ионов через клеточную мембрану, что вызывает транзиторную деполяризацию - потенциал действия. Потенциал действия в системе Гиса-Пуркинье и миокарда желудочков состоит из 5 фаз (см. рис. 1). Быстрый деполяризующий ток (фаза 0) создается в основном поступлением в клетку натрия (рис. 1), содержание которого внутри клетки в состоянии покоя значительно меньше, чем в межклеточной жидкости, и вторичным медленным током кальция. Фазы реполяризации потенциала действия (фазы 1-3), прежде всего, связаны с выходом во внешнюю среду калия. Фаза 1 - Ранняя

быстрая реполяризация - связана с быстрым переносом внутрь клетки ионов хлора и выходом калия.

Фаза 2 - Плато - характеризуется медленно протекающим процессом восстановления отрицательного внутриклеточного потенциала. Фаза 2 связана с переносом в клетку ионов кальция и частично натрия, и продолжающимся выходом калия, вне клетки имеется высокая концентрация ионов натрия и кальция.

Рисунок 1. Схематическое изображение потенциала действия

Плато потенциала действия переходит в Фазу 3 и связано с быстро нарастающим отрицательным потенциалом. В эту фазу содержание внутриклеточных ионов, особенно калия, достигает уровня, характерного для потенциала покоя, представляющего Фазу 4.

В клетках СА и АУ - узлов различить фазы реполяризации невозможно, так как они плавно переходят друг в друга [10].

Рефрактерность - это свойство клеток сердца не отвечать на повторные импульсы в течение некоторого времени после предшествующего возбуждения (см. рис. 2) [10].

1. Абсолютно рефрактерный период - это отрезок потенциала действия, на протяжении которого ни один импульс, какой бы он не был силы, не может вызвать следующую реакцию.

2. Эффективный рефрактерный период - это часть потенциала действия, во время которого стимуляция может вызвать появление только местного, никуда не распространяющегося ответа.

3. Период от окончания эффективного рефрактерного периода до момента полного восстановления восприимчивости тканей к импульсам называют относительным рефрактерным периодом. В это время импульсы, более мощные, чем пороговые, могут вызвать появление потенциала действия, скорость распространения которого будет меньше обычного потенциала [10].

Трансмембранный потенциал

ЭКГ

V

УП

абсолютный

Внерефрак-

СНФ терныи период

(диастола)

и 1-1

рвфраетернь«* период Эффективный

Уязвимый период Супернормальная фаза

рефрактерный период . ^

—>1 Относительный рефрактерный период

Рисунок 2. Рефрактерный период

1,З.Определение и механизм образования фибрилляция предсердий.

Фибрилляция предсердий представляет собой беспорядочное возбуждение и сокращение различных участков миокарда предсердий вместо цельного координированного его сокращения. Это нарушение

возбуждения и сокращения предсердий возникает вследствие появления в предсердиях большого числа беспорядочных импульсов (от 400 до 700 в минуту). В основе электрофизиологических механизмов возникновения фибрилляции предсердий лежат эктопическая предсердная активность и механизм re-entry с одним или множественными кругами циркуляции возбуждения [19, 28].

Эктопический очаг (или очаги) возбуждения, приводящие к возникновению фибрилляции предсердий, выявляются в устье одной или нескольких легочных вен, в правом предсердии, а иногда и в верхней полой вене или коронарном синусе. Очаги усиленной эктопической активности чаще выявляются у больных с пароксизмальной формой аритмии.

Триггерная активность (ранняя и поздняя постдеполяризация) обусловливает возникновение эктопических импульсов: ранняя постдеполяризация появляется во время 3 фазы потенциала действия, поздняя - после ее окончания. При ранней постдеполяризации во время фазы реполяризации возникает необычная вторичная деполяризация клеточной мембраны. Основным фактором, вызывающим раннюю следовую деполяризацию, является увеличение продолжительности потенциала действия, в результате чего восстанавливается инактивированный ток ионов кальция через каналы L-типа, далее происходит движение ионов кальция внутрь клетки, что приводит к деполяризации [41]. Механизм постдеполяризации запускается в результате увеличения продолжительности потенциала действия -например, при удлинении интервала QT [83], низком внутриклеточном содержании ионов калия. Примером возникновения аритмии вследствие ранней постдеполяризации является желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Поздняя постдеполяризация возникает из-за патологического высвобождения ионов кальция из депо кальция саркоплазматического

ретикулума во время диастолы [58]. При поздней постдеполяризации эктопические импульсы возникают на фоне ускоренного ритма. Основной причиной их появления считают перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция в результате избыточных адренергических влияний на них при гипертрофии миокарда, сердечной недостаточности [95, 110] и реперфузии миокарда.

Однако, быстрая импульсация при фибрилляции предсердий не передается на предсердия в организованном виде — гетерогенность электрического проведения вокруг легочных вен вследствие фиксированной или функциональной блокады в миокарде предсердий способствует возникновению механизма re-entry. Таким образом, фокус автоматизма в легочных венах является механизмом запуска, а гетерогенность проведения способствует поддержанию фибрилляции предсердий.

Для поддержания волны re-entry необходимо, чтобы импульс преодолел весь путь циркуляции медленно, и все кардиомиоциты на этом участке восстановили возбудимость. Для этого время проведения импульса должно быть больше, чем длинный рефрактерный период. Время проведения импульса определяется длиной пути циркуляции и скоростью проведения. Восстановление возбудимости регулируется длиной рефрактерного периода: короткий рефрактерный период повышает вероятность того, что миокард будет готов к реактивации во время приходящей волны re-entry. Длина волны или расстояние, проходимое импульсом в рефрактерном периоде, важная физическая характеристика, объясняющая re-entry. Фактический размер фокуса циркуляции re-entry определяется величиной длины волны. Таким образом, факторы способствующие укорочению длины волны в предсердиях приводят к тому, что формируется множество фокусов re-entry с коротким путем циркуляции, а это увеличивает возможность персистирования фибрилляции предсердий. Рефрактерный период предсердий зависит от

длины сердечного потенциала действия. В исходе предсердного ремоделирования нарушается работа ионных каналов в кардиомиоцитах: снижается ток кальция через каналы L-типа, повышается выхождение калия из клеток, следствием чего является укорочение потенциала действия и рефрактерного периода. При расширении предсердий увеличивается субстрат для возникновения волн re-entry. Размер предсердий является важным предиктором возможности возникновения волн re-entry. Размеры левого предсердия увеличиваются как вследствие предсердной тахикардии, так и за счет перегрузки объемом и давлением, вызванной сердечной недостаточностью и являются важным клиническим предиктором персистирования фибрилляции предсердий. При сердечной недостаточности, развивающийся фиброз миокарда, даже в отсутствии расширения предсердий, поддерживает фибрилляцию предсердий [109].

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, как вариант тахиаритмии, приводит к ремоделированию предсердий, в исходе чего снижается сократительная способность предсердий, что приводит к увеличению их размеров и дальнейшему поддержанию циркуляции волн re-entry и переходу фибрилляции предсердий в постоянную форму. Также выделяют структурное ремоделирование предсердий на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся усиленными процессами фиброза в кардиомиоцитах (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность) [84].

1.4. Диастолическая дисфункция левого желудочка при фибрилляции

предсердий.

К формированию диастолической дисфункции левого желудочка, кроме возраста, приводят различные заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность [9, 24]. В периоде диастолы левого желудочка выделяют: период раннего диастолического наполнения левого желудочка, который состоит из фазы быстрого и медленного

наполнения и период позднего диастолического наполнения левого желудочка, совпадающий с систолой левого предсердия [46]. Объем кровотока через митральный клапан и его скорость во время раннего диастолического наполнения определяется активным энергозависимым расслаблением миокарда левого желудочка, жесткостью камер [45] и уровнем давления в левом предсердии в начале диастолы левого желудочка [3].

В настоящее время принято выделять 3 типа диастолической дисфункции:

1. Тип с «замедленным» расслаблением миокарда соответствует начальной стадии диастолической дисфункции и характеризуется снижением максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического кровотока (Е), компенсируемый увеличением максимальной скорости трансмитрального кровотока во время систолы предсердий (А) и соответствующим снижением соотношения E/A (Е/А<1). Данный тип наполнения чаще всего обнаруживается у больных артериальной гипертензией и у лиц пожилого возраста и ассоциируется с нормальным или пониженным давлением наполнения левого желудочка [87].

2. У больных с высоким давлением в левом предсердии (что наблюдается при снижении податливости левого желудочка, его объемной перегрузкой, недостаточности митрального клапана) наблюдается «рестриктивный» тип диастолической дисфункции, для которого характерно повышение скорости трансмитрального кровотока (Е), укорочение времени замедления раннего диастолического наполнения и существенное увеличение соотношения E/A (Е/А>2) [60].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павловская, Евгения Анатольевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Е.Б., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид в ранней диагностике хронической сердечной недостаточности у пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Кардиология 2012; 11: С. 27-32.

2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Розанов A.B. и др. Влияние регулярных дозированных физических нагрузок на течение недостаточности кровообращения у больных в постинфарктном периоде. Русский медицинский журнал 1999. Том 7. № 2. С. 62-70.

3. Бащинский С.Е., Осипов М.А. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-доплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 1991; 9:С. 28-31.

4. Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеванием сердца. Сердце и метаболизм. Эффективность сердечной деятельности в норме и при заболеваниях. 2009ю №23., С. 21-24.

5. Булгак А.Г. Риск тромбобразования у больных ИБС с мерцательной аритмией - влияние степени митральной регургитации. //Актуальные проблемы теории, практики медицины, подготовки научных и профессиональных кадров./ Сборник научных трудов в 2х томах. Том 1. Минск. 2002.-С. 167-170.

6. Вельков В.В./ С-реактивный белок: новые возможности для лабораторной диагностики// Лаборатория - №3,2006,С.8-10.

7. Гультикова О.С. Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии при лечении ловастатином. //Автореферат к диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М, Медицина, 2005: С. 48.

8. Гуревич М.А. Практические аспекты этиологии, систематизации и лечения мерцательной аритмии// Справочник поликлинического врача. -2003.-№2.-С. 47-53.

9. Желнов В.В., Павлова И.Ф., Симонов В.И. и др. Диастолическая функция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 1993;5: С. 12-14.

10. Ильина Ю.В., С.Я. Тазина С .Я. Нарушения ритма сердца в практике участкового врача-терапевта. М.: ММА им И.М. Сеченова: 2008; С. 4-10.

11. Канорский Г., Скибицкий В.В., Фёдоров A.B. Эффективность и безопасность дифференцированной фармакологической профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий// Кардиология 1997. № 12. - 6566.

12. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д., Биологическая химия. 3-е издание М:Высшая школа;2000: С. 245.

13. Колесникова A.B., Ивлева Ф.Я., Лагутина Ю.А., Клиническое значение определения уровня мозгового натрийуретического пептида при фибрилляции предсердий; Кардиология: 6; 32-37; 2011.

14. Корнелюк И.В., Никитин Я.Г., Контюх Т.М. - Холтеровское мониторирование у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией// Вестник аритмологии - 2002. - № 4. - 48-51.

15. Котляров A.A., Чибисов С.М., Мосина Л.М. и др. Метаболическая терапия эмоксипином и предукталом у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Фундаментальные исследования №4; 2009г.

16. Курбанов Р.Д. Сравнительная характеристика аритмогенного действия антиаритмических препаратов. Кардиология. 1991г - №2. С. 92-94.

17. Латфуллин И.А., Богоявленская О.В, Ахмерова Р.И. Клиническая аритмология// МЕДпресс-информ. 2002. С.34-42.

18. Лебедева Е.Л. Оценка антиаритмического эффекта триметазидина у больных стабильными и нестабильными формами ишемической болезни

сердца с экстрасистолией и парасистолией.// Автореф. Дисс. На соиск. уч. степ. канд. мед. наук. Москва 2004, С. 20.

19. Мазур H.A. Пароксизмальные тахикардии. М.:Медпрактика-М - 2005 -252 с.

20. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2002. С.171-176.

21. Морозова Т.Е. Метаболические лекарственные вещества в кардиологической практике. Лечащий врач. 2008. №6, С. 48-51.

22. Мкртчян В.Р. Тактика применения средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда. Москва, 2008. С 2-13.

23. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) Москва, 2010г. С. 6-8.

24. Никитин Н.П., Аляви А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности//Кардиология 1998;3:С. 56-61.

25. Руденко В.Г. Клиническое применение кордарона. Медицина неотложных состояний: Медицина неотложных состояний. 2007 -4(11).

26. Сметнев A.C., Гроссу A.A., Шевченко Н.М. Диагностика и лечение нарушений ритма. -«Штиинца» 1990, С. 105-109.

27. Сулимов В.А. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА 2011г С.6- 20.

28. Татарский Б.А., Баталов P.E., Попов C.B. Фибрилляция предсердий: патофизиологические подходы к выбору антиаритмической терапии. -Томск: STT, 2013, С.46-54.

29. Ультразвуковая диагностика. Том 3. Москва. Видар. 1997.

30. Фомин В.В., Козловская Л.В., С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2003. Т. 5. № 5.

31. Харви Фейгенбаум Эхокардиография. 5-е издание. Москва. Видар. 1999г.

32. Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Киладзе Е.С. и др. Системный воспалительный ответ при операциях в условиях искусственного кровообращения: СРБ, церулопалазмин и гаптоглобин у больных ИБС после аортокоронарного шунтированияю - Вестник трансплантологии и искуствпеннных органов. - 2001. - №1. - С.26-32.

33. Шилов М.А., МельникМ.В. Синдром удлиненного интервала QT как предиктор сложных нарушений сердечного ритма и внезапной смерти. М:Медпрактика-М - 2005- С. 11.

34. Школьникова М.А. Синдром удлиненного интервала QT. М:Медпрактика. 2001: С. 9-40.

35. Abernathy T.J., Avery О.Т. The occurrence during acute infection of a protein not normally present in the blood. Distribution of the reactive protein in patients sera and the effect of calcium on the flocculation reaction with C-poysaccharide of pneumococcus/J. Exp. Med. - 1941. - Vol. 73. - P. 173181.

36. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999; 33(7):2018-2118.

37. Andreassen A.K., Nordoy I., Gullestad L. et al. Elevated levels of soluble adhesion molecules in congestive heart failure do not normalize after heart transplantation. - European Heart Journal. - 1997. Vol.18. - P. 175.

38. Baubion N. Value of transesophageal echocardiography in the therapeutic management of non-valvular atrial fibrillation. Arch. Mai. Coeur. Vaiss. -1996. - Vol 89. -N10. - P. 1291-1295.

39. Bolli R. Causative role of oxyradicals in myocardial stunning: a proven. Basic Cardiol 1998; 93: 156-162.

40. Bolli R. Mechanism of myocardial «stunning». Circulation 1990; 82:723-38

41. Bosch R.F. et al Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation Cardiovascular//Research. - 1999. - [Vol.] 44. - p. 121-131.

42. Braunvald E. N Engl J Med 2008; 358: P. 2148-2159.

43. Buob A., Jung J., Siaplaouras S. et al. Discordant regulation of CRP and NT-proBNP plasma levels after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation// Pacing. Clin. Electrophysiol - 2006. - Vol.29.- P.559-563.

44. Carrozza J., Bentivegna L., Williams C., et al. Decreased myofilament responsiveness in myocardial stunning follows transient calcium overload during ischemia and reperfusion. Circ Res 1992; 1334-1340.

45. Cash W.H., Apstein C.S., Levine et al. Diastolic properties of the left ventricle. In.-The LV-basic and clinical aspects. Ed. H.J.Levine. Boston. 1985; 143.

46. Castello D., Vaughn M., Dressier F.A. et al. Relation between pulmonary venous flow and pulmonary weige pressure: influence of cardiac output. Amer heart J 1995; 130: P. 127-131

47. Campbell R.W.F., Janse M.J. (Eds.). Cardiac arrhythmias: the management of atrial fibrillation// Springer-Verlag. Berlin, Heidelberg. — 1992. -P.80.

48. Cera M., Salerno A., Fragasso G., Montanaro C. Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure, Journal of cardiovascular pharmacology and terapeutics, 15(1); 2010: P. 24-30

49. Chung M.K., Shemanski L., Sherman D.G., et al. Functional status in rate-versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: results of the ftrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy//J Am Coil Cardiol. 2005; 46: 1891-1899.

50. Cook D.C., Mendall M.A., Whincup P.H. et al. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor. - Ateriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. -Vol.148.- P.139-150.

51. Corley S.D., Epstein A.E., DiMarco J. P., et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study // Circulation. 2004; 109: 1509-1513.

52. Corrado G., Sgalambro A., Mantero A. et al. Thromboembolic risk in atrial flutter; the FLASIEC (Flutter atriale Societa italiana di Ecografia Cardiovascolare) multicentre study/Eur. Heart J. - 22.12.2001 - P. 1042 -1051.

53. Coumel P. Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone? // Eur. Heart J. - 1994. - Vol. 15. - P. 9 - 16.

54. Davidson N.C., et al.: Comparison of atrial natriuretic peptide B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol 77 (1996)828-831.

55. De Denus S., Sanoski C.A., Carrison J. et al. Rate vs rhythm control in patrients with atrirl fibrillation: f meta-analysis // Arch Intern Med. 2005; 165: 285-262.

56. Derneiiis J., Panaretou M. Left atrial function in patients with a high C-reactive protein level and paroxysmal atrial fibrillation // Acta Cardiol.-2006.(Vol.)61.-P. 507-511.

57. Dorian P., Paquette M., Newman D., et al. Quality of life improves with treatment in the Canadian trial of atrial fibrillation // Am Heart J. 2002; 143: 984-990.

58. El-Armouche A., Boknik P., eschenhagen T. et al. Molecular determinants of altered Ca2+ handling in human chronic atrial fibrillation// Circulation. — 2006. [Vol.] 114. - P. 670-680.

59. Frustici A., Chimenti C., Bellocci F. et al. Histological substrate of atrial biopsies in patiens with lone atrial fibrillation// Circulation. - 1997.(Vol.)96. -P. 1180-1184

60. Gaasch W.H. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure// Ann. Rev. Med. - 2004. - V.55.- P.373-394.

61. Gerts E.W., Wisneski J.A., Stanley W.C. et al. Myocardial substrate utilization during exercise in humans. Dual carbon-labeled carbohydrate isotope experiments. J Clin Invest 82: 2017-2025, 1988.

62. Gibbs C.L., Cardial energetics. Physiol Rev 58: 174-254;1978.

63. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation: results fom the rate control versus electrical cardioversion (RACE) study // J Am Coll Cardiol. 2004; 43:241-247.

64. Hart W.R. C-reactive protein: the best laboratory indicator available for monitoring disease activity//Cleve. Clin. J. Med. - 1989. - Vol.56. - P.126-130.

65. Heush G., Schulz С., Characterization of hibernating and stunned myocardium; European Heart Journal 1997; 18 (Supplement), D102-D110.

66. Hunt P.J., Richards A.M., Espiner E.A. et al. Bioactivity and metabolism of C- type natriuretic peptide in normal man. J Clin Endocriol Metab. 1994; 78(6): 1428-1435.

67. Jalife J., Berenfeld O., Mansour M. Mother rotors and fibrillatory conduction: a mechanism of atrial fibrillation//Cardiovasc. Res. - 2002. - (Vol.)54.- P. 204-216.

68. Kannel W., Abbott R., Savage D. et al. Epidemiology features of chronic atrial fibrillation: the Framingham Study // N. Eng. J. Med. -1982.-(Vol.) 306.-P. 1018-1022.

69. Kantor P.F., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antiangial drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3 ketoacyl coenzyme A thiolase//Circul. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 580-588.

70. Karabulut A., Kaplan A., Asian C. Et al. The association between NT-proBNP leveles, functional capacity and stage in patients with heart failure. J Acta Cardiol. 2005; 60(6): 631-638.

71. Kautzer J., Malic M., QT interval dispersion and its clinical untiliti// Рас. Clin. Electrophysiol. - 1997. - (Vol.)20 - №10. P. 2625-2640

72. Koening W., Sund M., Fröhlich M. Et al. C-reactive protein a sensitive marker of inflammation, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Results from MdONICA (Monitoring

Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Ausburg Cohort study 1984 to 1992. - Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 237-242.

73. Kotur-Stevuljevic J., Memont L., Stefanovic A. Et al. Correlation of oxidative stress parameters and inflammatory markers coronary artery disease patients// Clin Biochem. - 2007. (Vol.)40.-P. 181-187.

74. Lavanchy N., Martin J., Rossi A., Antiischemic effects of trimetazidine :32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286:97-110.

75. Levin R.E., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998; 339(5):321-328.

76. Libby P., Ridker P.M., Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1148-1150.

77. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism:a new approach to treating ishaemic heart disease // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 1 (Suppl. O)- P. 32-39.

78. Maack T., Nikonova L., Friedman O. et al. Functional properties and dynamics of natriuretic peptide receptors. Proc Soc Exp Bio Med. 1996; 213 (2): 109-116.

79. McDonagh T.A., Robb S.D., Murdoch D.R. Et al., Biochemical detection of left-ventricular dysfunction. Lancet 1998; 351:9-13.

80. Moe K., Rheinboldt W., Abildskov J. A computer model of atril fibrillation// Am. Heart J. - 1964. - P. 200-220.

81. Nattel S. Newer developments in the management of atrial fibrillation// Am. Heart J .-1995.-Vol. 130.№ 11.-P. 1094-1104.

82. Nattel S., Ehrlich J. Atrial fibrillation// Cardiac electrophysiology: from cell to bedside/ D. Zipes, J. Jalife - Philadelphia: WB Saunders, 2004. - P. 512522.

83. Nattel S., Quantz M.A. Pharmacological response of quinidine induced early after depolarisations in canine cardiac Purkinje fibres: insights into underlyingionic mechanisms. Cardiovasc Res 1988; 22:808-817.

84. Natel S., Shiroshita-Takeshita A, Brundel B.J. et al. Mechanisms of atrial fibrillation: Lessons from animal models. Prog Cardiovasc Dis. 2005;48(1):9-28.

85. Niinuma H., Nakamura M., Hiramori K. Plasma B-type natriuretic peptide measurement in a multiphasic health screening program. J cardiology; 90(2): 1998: 89-94.

86. Nunomura W. C-reactive protein (CRP) in animals: its chemical properties and biological functions// Zool. Sci. 1992. 9:499-513.

87. Oh J.K., Hatle L., Tajik A.J. et al. Diagnostic heart failure can be diagnosed by cjmprehensive two-dimensional and Doppler echocardiography/ J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - V.47.-P.500-506.

88. Opie L.H., The Heart: Physiology and Metabolism. New York: Raven, 1991

89. Prasand N., Bridges A., Lang C.C. et al. Brain natriuretic peptide concentrations in patients with aortic stenosis. Am Heart J 1997; P. 479.

90. Psychari S., Apostolou T., Sinos L. et al. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 2005. - (Vol.)95. - P.764-767

91. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. - New English Journal Medicine. - 2000. - Vol. - 343. - P. 1179-1182.

92. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Radip reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia.-Circulation. - 2001. - vol. 103. - P. 1191-1193.

93. Sentex E., Sergiel J., Lucien A., Grinberg A., Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem 1997;175:153-62.

94. Singh B.N., Connolly S.J., Crijns H.J. et al. for the EURIDIS and ADONIS Investigators. Drondarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter. N Engl J Med. Sep. 6, 2007;357:987-999.

95. Stambler B.S., Fenelon G., Shepard R.K. et al., Characterization of sustained atrial tachycardia in dogs with rapid ventricular pacing-induced heart failure. J Cardiovasc Eltcnrophysiol 2003; 14:499-507.

96. Stanley W.S., Lopaschuk G.D., Hall J.L. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potental for pharmacological interventions. Cardiovasc Res 33:243-257, 1997.

97. Suga H. Ventricular energetics. Physiol Rev 70: 247-277; 1990.

98. Sun J., Tang X., Park S., et al. Evidence for an essential role of reactive oxygen species in the genesis of late preconditioning against myocardial stunning in conscious pigs. J Clin Invest 1996; 97:562-76.

99. Task forse of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997;18:394-413.

100. Testa L., Biondi-Zoccai G.G., Russo A.D. et al. Rate-control vs. rhythm-control in ftients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Eur Heart J. 2005; 26: 2000-2006.

101. Thibault G, Amiri F, Garcia R. Reglation of natriuretic peptide secretion by the heart, annu Rev Physiol. 1999;(61): 193-217.

102. Tillet W.S., Francis T.Jr. Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus/ J. Exp. Med. - 1930. - Vol. 52. -P. 561-571.

103. Vitarelli A., Maione S., Conde Y. et al. Assesment of left ventricular diastolic dysfunction by tissue Doppler imaging in patients with sclerodermia// J of Cardiac Failure. 2004. - V.10, suppl. 1. - P. 39.

104. Vrtovec B. QT c interval prologation predicts mortality in heart transplant recipients. Tex Heart Inst J. 2006.

105. Wann S., Curtis B., Januaru T., et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 Guideline)//Heart Rhythm. - 2011. - [Vol.] 8. - P.158-176.

106. Ward D.E. Prolongation of the QT indicator of risk of a cardiac event. Eur Heart J 1988;9: P. 139-140.

107. Williams A., Coaklley J., Christodoulou J., et al: Automated analysis of mitochondrial enzimes in cultured skin fibroblasts. Anal Biochem 1998; 259(2): 176-180.

108. Yamaguchi H., Yoshiba K., Sokata Y. Elevation of plasma brain natriuretic peptides a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertiophy. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 : P. 55-60.

109. Yanmin Xu, Deepak Sharma, Guangping Li et al. Atrial remodeling: New pathophysiological mechanism of atrial fibrillation/ Medical Hypotheses J. 80(2013) P. 53-56.

110. Yeh Y.H., Wakili R., Qi X., Chartier D. Et al. Calcium handling abnormalities underlying atrial arrhythmogenesis and contractile dysfunction in dogs with congestive heart failure. Circ Arrhythmia Electrophysiol 2008;1:293-302.

111.Zemljic G., Bunc M., Vrtovec B.Trimetazidine Shortens QT c Interval in Patients With Ischemic Heart Failure, SAGE Journais 2009

112. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation// N Engl J Med. 2007; 935941.