Клинические особенности, критерии диагностики и оценки прогноза поражения сердца у больных системным амилоидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Жданова, Елена Александровна

• Жданова, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Жданова, Елена Александровна

Оглавление

Оглавление

Список сокращений

Введение

Актуальность темы

Научная новизна

Практическое значение

Положения, выносимые на защиту

Цель

Задачи

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Варианты амилоидоза сердца

1.2 Патофизиология

1.3 Клиническая картина

1.4 Диагностика

1.5 Прогноз

1.6 Лечение

Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1.Больны е

2.1.1 .Исследуемая группа больных

2.1.1.1 .Установление диагноза

2.1.3.Группа сравнения

2.2.Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторное обследование

2.2.2.Стандартная эхокардиография

2.2.3.Тканевая допплерометрия

2.2.4. Анализ эхогенности

2.2.5. Электрокардиография высокого разрешения с выявлением поздних

потенциалов желудочков

2.2.6.Анализ патологоанатомических заключений

2.3.Статистическая обработка результатов

Глава 3 .Результаты

3.1 Характеристика исследуемой группы больных

3.1.1 Системные проявления амилоидоза

3.1.2 Поражение сердца

3.2 Электрокардиография

3.2.1 Стандартная электрокардиография

3.2.2 Поздние потенциалы желудочков

3.3 Эхокардиографическое исследование

3.3.1 Стандартная эхокардиография

3.3.2 Тканевая допплерометрия миокарда

3.3.2.1 Скорость движения миокарда левого желудочка

3.3.2.2 Скорость движения митрального фиброзного кольца

3.3.2.3 Деформация и скорость деформации миокарда левого желудочка

3.3.2.4 Сравнение с гипертонической болезнью

3.3.2.5 Тканевая допплерометрия миокарда у больных без увеличения ТМЖП

3.3.3 Анализ эхогенности миокарда

3.4 Прогноз

3.5 Анализ патологоанатомических заключений

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

АПФ — ангиотензин превращающий фермент;

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота;

КДР JDK — конечно-диастолический размер левого желудочка;

ЛП — левое предсердие;

МРТ — магнитно-резонансная томография;

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

СЛЦ — свободные легкие цепи;

США — Соединенные Штаты Америки

СПУ — суточная протеинурия;

УЗИ — ультразвуковое исследование;

ФВ — фракция выброса;

ЩФ — щелочная фосфатаза;

ЭКГ — электрокардиография;

Амфк - максимальная позднедиастолическая скорость движения митрального фиброзного кольца;

Емфк - максимальная раннедиастолическая скорость движения митрального фиброзного кольца;

Бмфк — максимальная систолическая скорость движения митрального фиброзного кольца;

ANP — atrium natriuretic peptide;

BNP — brain natriuretic peptide;

IVCT — isovolemic contraction time;

IVRT — isovolemic relaxation time;

MAP — mitogen-activated protein;

NT-proBNP — N-terminal pro-brain natriuretic peptide;

NYHA - New-York heart assosiation;

SAA — serum amyloid A;

SAP — serum amyloid P;

SR — strain rate;

SRa — late diastolic strain rate;

SRe — early diastolic strain rate;

SRsyst — systolic strain rate;

TTR — transthyretin.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности, критерии диагностики и оценки прогноза поражения сердца у больных системным амилоидозом»

Введение

Актуальность темы

Системный амилоидоз представляет собой группу заболеваний, связанных с отложением в различных органах и тканях нерастворимого патологического белка — амилоида. Поражение сердца - основная причина смерти больных системным амилоидозом [5]. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза в исследовании, включавшем 232 больных с поражением сердца при AL-амилоидозе, составила около 1 года (0,75 лет у больных с сердечной недостаточностью и 2,34 года у больных без сердечной недостаточности) [84]. Доля амилоидоза сердца в структуре неишемической кардиомиопатии достигает 5% [22]. Впервые эхокардиографические признаки амилоидоза сердца в 1987 году описали A.G.Siqueira-Filho и соавт., которые наблюдали утолщение миокарда с повышенной эхогенностью, так называемой «зернистой блескостью», которую считают патогномоничной для амилоидоза сердца [86].

Разнообразие клинических проявлений амилоидоза и недостаточная информированность врачей о данной патологии приводят к значительным сложностям в диагностике заболевания, которое часто распознается только на поздних стадиях. Определенные успехи достигнуты в разработке новых методов лечения системного амилоидоза, однако, как правило, их эффективность выше на ранних стадиях заболевания, в то время как при развернутой картине амилоидоза использование большинства методов лечения ограничивается их плохой переносимостью — это относится и к химиотерапевтическим схемам для лечения AL-амилоидоза, и к трансплантации печени при ATTR-амилоидозе. Одной из основных задач, стоящей перед исследователями, является максимально раннее выявление амилоидоза, в частности амилоидоза сердца, позволившее бы

повысить эффективность его лечения. Тканевая допплерометрия — перспективный современный метод, который может быть использован при изучении амилоидоза сердца, в том числе на ранних стадиях [57,80,88].

Амилоидоз сердца относят к инфильтративным кардиомиопатиям, прогрессирование поражения происходит по механизму нарушения диастолической функции с развитием диастолической сердечной недостаточности. Традиционной моделью развития диастолической сердечной недостаточности является поражение сердца при артериальной гипертонии. Однако, нет исследований, посвященных изучению различий псевдогипертрофированного миокарда при амилоидозе сердца от гипертрофии при гипертонической болезни.

Научная новизна

В исследовании показано, что при развитии поражения сердца с утолщением стенок левого желудочка на ранних стадиях происходит уменьшение деформации и скорости деформации миокарда левого желудочка. При прогрессировании амилоидного поражения сердца и развитии сердечной недостаточности происходит дальнейшее утолщение стенок левого желудочка, расширение одного или обоих предсердий без увеличения размера желудочков, уменьшение скоростей движения миокарда и дальнейшее уменьшение деформации и скорости деформации миокарда левого желудочка.

Впервые проведено сравнение поражения сердца у больных амилоидозом и гипертонической болезнью.

Впервые проведен количественный анализ «зернистой блескости» миокарда - эхокардиографического признака, который считают патогномоничным для амилоидоза сердца. Выявлено количественное отличие эхогенности миокарда у больных амилоидозом сердца и гипертонической болезнью.

Практическое значение

Результаты данной работы указывают на необходимость раннего лечения у больных системным амилоидозом и необходимость проведения исследования для выявления поражения сердца. При проведении эхокардиографического исследования больным системным амилоидозом необходимо оценивать толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), размеры камер сердца, систолическую и диастолическую функцию левого желудочка. Эти показатели коррелируют с тяжестью нарушения сердца и влияют на прогноз заболевания.

Для ранней диагностики поражения сердца при системном амилоидозе. может быть использована эхокардиография с тканевой доплерометрией. Показатели деформации миокарда снижаются еще до утолщения стенки левого желудочка.

При проведении дифференциальной диагностики между поражением сердца при системном амилоидозе и гипертрофией миокарда при гипертонической болезни у больных с утолщением межжелудочковой перегородки снижение показателей деформации миокарда, а также равномерная окраска изображения при количественной оценке эхогенности миокарда позволяют предположить наличие амилоидоза сердца. Показатели деформации миокарда могут использоваться для оценки прогноза. У больных декомпенсированным амилоидозом сердца деформация миокарда менее 9% является неблагоприятным прогностическим фактором. При изучении скоростей движения и показателей деформации миокарда левого желудочка у больных амилоидозом достаточно исследовать эти показатели в базальных (средних) сегментах миокарда, так как изменения в этих сегментах отражают изменения, происходящие в левом желудочке в целом.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные амилоидозом без поражения сердца имеют более высокие показатели деформации миокарда (strain), чем больные с компенсированным амилоидозом сердца. Больные с декомпенсированным амилоидозом сердца имеют не только более низкие показатели деформации и скорости деформации миокарда, чем больные компенсированным амилоидозом сердца, но и более низкие значения максимальных скоростей движения миокарда левого желудочка. Указанные изменения наиболее выражены в базальных и средних сегментах миокарда левого желудочка.

2. Больные амилоидозом имеют более низкие значения показателей деформации миокарда (strain), чем больные гипертонической болезнью при одинаковой ТМЖП.

3. Больные амилоидозом с поражением сердца имеют более равномерную эхоструктуру миокарда при количественной оценке эхогенности предложенным нами способом, чем больные без поражения сердца и больные с гипертрофией миокарда при гипертонической болезни.

4. У больных декомпенсированным амилоидозом сердца деформация миокарда (strain) менее 9% является неблагоприятным прогностическим фактором.

Цель

Изучить структурные и функциональные изменения сердца с помощью стандартной и тканевой допплер-эхокардиографии и их взаимосвязь с клиническими проявлениями поражения сердца и течением системного амилоидоза.

Задачи

1. Изучить частоту и клинические проявления поражения сердца у больных системным амилоидозом.

2. Изучить диагностическое и прогностическое значение эхокардиографии и тканевой допплерометрии при амилоидозе сердца.

3. Изучить роль выявления поздних потенциалов желудочков для оценки прогноза амилоидоза сердца.

4. Сопоставить клинические и аутопсийные данные у больных амилоидозом сердца.

Глава 1. Обзор литературы

Амилоидоз сердца считают редким заболеванием, особенно по сравнению с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Многие кардиологи в своей практике никогда не сталкивались с диагнозом амилоидного поражения сердца. Однако эта ситуация в определенной степени отражает недостаточную диагностику амилоидоза сердца. На ранних стадиях заболевания врачи обычно принимают амилоидную кардиомиопатию за гипертрофию миокарда при артериальной гипертонии. На самом деле некоторые формы амилоидоза сердца встречаются достаточно часто. Например, частота старческого системного амилоидоза и изолированного предсердного амилоидоза превышает 90% у людей старше 80 лет, а заболеваемость АЬ-амилоидозом, который в большинстве случаев сопровождается поражением сердца, сопоставима с заболеваемостью ходжкинской лимфомой. В США ежегодно регистрируют 2000-2500 новых случаев АЬ-амилоидоза [44]. В отечественной литературе большое внимание уделено клиническим особенностям различных форм амилоидоза, в том числе поражения сердца, изучению иммуных механизмов развития заболевания, в том числе хемотаксиса, фагоцитоза и тромбоцитарных реакций, разработке молекулярных методов диагностики [4-9].

Амилоидоз сердца представляет собой неоднородную группу состояний: от клинически незначимого отложения амилоида при изолированном предсердном амилоидозе до тяжелого поражения сердца при первичном амилоидозе, когда средняя продолжительность жизни составляет 6 месяцев [84]. Различия тактики ведения и подходов к лечению пациентов с амилоидозом сердца диктуют необходимость его ранней диагностики и совершенствования дифференциальной диагностики.

1.1 Варианты амилоидоза сердца

Термин «амилоид» (от греческого «ату1оп» - крахмал) был предложен в XIX

в. Р. Вирховым для описания внеклеточного материала, обнаруженного в печени при аутопсии. Среди отечественных ученых огромный вклад в изучение амилоидоза внесли Е.М. Тареев, В.В. Серов, О.М. Виноградова, H.A. Мухин, В.В. Сура, B.C. Рукосуев. В 1983 году эти работы были удостоены Государственной премии СССР. В настоящее время установлено, что амилоидные фибриллы состоят из патологического нерастворимого белка, образующегося вследствие избыточной продукции или мутации белка-предшественника. Современная классификация амилоидоза основана на различиях амилоидогенных белков-предшественников. Таких белков в настоящее время известно около 30, соответственно, выделяют около 30 форм амилоидоза. Каждую форму обозначают аббревиатурой, включающей в себя обозначение белка-предшественника - AL (L -легкие цепи иммуноглобулинов), ATTR (TTR - транстиретин), АА (А - SAA, serum amyloid А-белок) и др. Поражение сердца описано при первичном, вторичном (реактивном), старческом системном, наследственном, изолированном предсердном, связанным с гемодиализом вариантах амилоидоза (таблица 1).

Таблица 1. Классификация амилоидоза сердца [84].

Вариант амилоидоза Белок-предшественник Частота поражения сердца

Первичный (АЬ-) легкие цепи иммуноглобулинов 22-90%

Вторичный (реактивный) (АА-) сывороточный амилоид А (БАА) <10%

Старческий системный транстирретин >90%

Наследственный (АТТЛ) мутантный вариант транстирретина различная

Изолированный предсердный (АА№) предсердный натрийуретический пептид 100%

Связанный с гемодиализом р2-микроглобулин неизвестно

(Ар2т)

АЬ-амилоидоз. При АЬ-амилоидозе - наиболее агрессивном варианте заболевания - в результате мутации возникает клон патологических плазматических клеток, продуцирующих амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в виде нерастворимого амилоида во многих органах. Показано, что субъединицы фибриллярного белка при АЬ-амилоидозе состоят в основном из вариабельных участков легких цепей [6]. Заболевание чаще встречается у мужчин (соотношение мужчин и женщин 3:2) в возрасте старше 50 лет. Поражение сердца отмечается более чем в 90% случаев, а у половины больных развивается диастолическая сердечная недостаточность [84]. Изолированное поражение сердца при АЬ-амилоидозе встречается менее чем у 5% больных [37]. Наличие клинических признаков сердечной недостаточности служит неблагоприятным прогностическим фактором; средняя продолжительность жизни у таких больных до недавнего времени составляла около 4 месяцев. Причинами смерти у половины пациентов являются сердечная недостаточность или аритмии [60].

АА-амилоидоз. Вторичный, или реактивный, амилоидоз (АА-амилоидоз) осложняет течение хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, псориаз, хронические воспалительные заболевания кишечника и др. Самой частой причиной (43%) АА-амилоидоза является ревматоидный артрит [11]. При вторичном амилоидозе в различных органах и тканях откладывается амилоид, образованный сывороточным амилоидом А - белком острой фазы воспаления. В клинической картине, как правило, преобладает поражение почек. Лечение основного заболевания подавляет прогрессирование амилоидоза или приводит к его обратному развитию [12]. Поражение сердца при АА-амилоидозе встречается редко, менее чем в 10% случаев [46] и, как правило, не имеет клинического значения. Редко наблюдают

типичную инфильтрацию миокарда с утолщением межжелудочковой перегородки [45]. Описано отложение амилоида в стенках миокардиальных артериол [40].

Наследственный системный амшоидоз - это группа заболеваний, которые связаны с отложением амилоидных волокон, образованных мутантными формами транстиретина, аполипопротеина А1, лизоцима, альфа-цепями фибриногена и др. [89]. Лучше всего изучены варианты амилоидоза, связанные с мутациями в гене транстиретина. Известно около 100 точечных мутаций и делеций гена транстиретина, 87 из которых вызывают амилоидоз («семейную амилоидную полиневропатию» [17]. Выделяют три основных клинических формы заболевания: невропатическую, окулолептоменингеальную и кардиальную. Невропатическая форма встречается чаще всего и характеризуется прогрессирующей периферической и автономной невропатией с повышением болевой и температурной чувствительности, мышечной слабостью, снижением глубоких сухожильных рефлексов; процесс начинается с нижних конечностей, постепенно поднимаясь выше. При невропатической форме часто отмечается поражение сердца. Окулолептоменингеальная форма представляет собой сочетание церебральной амилоидной ангиопатии и амилоидоза органа зрения. Типичные проявления поражения центральной нервной системы - ишемический и геморрагический инсульт, гидроцефалия, атаксия, спастический паралич, судороги и деменция. Известны мутации транстиретина, ответственные за развитие изолированного амилоидного поражения сердца. Так, мутация изолейцина в позиции 122 у пожилых чернокожих лиц вызывает амилоидное поражение сердца без неврологических проявлений [43]. К мутациям, вызывающим серьезное поражение сердца, относятся замена метионина на валин в положении 30, замена серина на изолейцин в положении 84 и замена аланина на треонин в положении 60. У женщин поражение сердца имеет менее тяжелое течение [76]. Амилоидная кардиопатия при наследственном АТТЯ-амилоидоза протекает менее агрессивно, чем при АЬ-амилоидозе, но все же приводит к выраженной сердечной

недостаточности.

Старческий системный амилоидоз. Развивается в результате отложения амилоидных волокон, образованных неизмененными молекулами транстиретина [98]. Заболевание крайне редко встречается у людей моложе 60 лет и поражает до 25-36% людей старше 80 лет. Чаще встречается у мужчин. Амилоид находят во многих органах, однако чаще всего откладывается в сердце. Обычно заболевание имеет доброкачественное бессимптомное течение. На электрокардиограмме (ЭКГ), как правило, определяют нормальный вольтаж и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса, при эхокардиографии выявляют утолщение стенок левого желудочка. Если объем отложений достаточно велик, амилоидоз может проявляться кардиомегалией и медленно прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью. По сравнению с АЬ-амилоидозом средняя продолжительность жизни при симптоматическом течении старческого амилоидоза выше и составляет около 5 лет, хотя больные с этим вариантом амилоидоза старше и имеют больший объем отложений амилоида [67].

Изолированный предсердный амилоидоз. При изолированном предсердном амилоидозе амилоид образован предсердным натрийуретическим пептидом. Это наиболее частый вариант амилоидоза, который встречается преимущественно в старческом возрасте - его распространенность превышает 95% среди людей старше 80 лет [90]. Длительное время отложения амилоида в предсердиях считали клинически незначимыми [84]. В последние годы появляется все больше данных о том, что изолированный предсердный амилоидоз может сопровождаться предсердными аритмиями, которые, в свою очередь, по видимому за счет повышения уровня предсердного натрийуретического пептида, вызывают увеличение отложений амилоида [77,18,91].

Амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом. У пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, может развиться амилоидоз сердца, связанный с накоплением р2-микроглобулина. Увеличение концентрации этого белка в крови

происходит из-за нарушения функции почек и неэффективного удаления его в процессе диализа. Амилоид может накапливаться в миокарде, перикарде и клапанах сердца, однако клинические проявления при этом минимальные, ведущее значение имеет поражение суставов [84].

1.2 Патофизиология

Поражение сердца при амилоидозе относят к инфильтративными кардиомиопатиям, однако в патологический процесс могут быть вовлечены не только миокард, но и эндокард [68], причем поражение миокард иногда минимальное. При гистологическом исследовании амилоид обнаруживают в интерстиции миокарда в виде волокон или узловых отложений, часто амилоидные фибриллы окружают отдельные кардиомиоциты. Амилоид определяется также в стенках и просвете артериол [40]. Иногда при световой микроскопии выявляют отложения амилоида внутри самих кардиомиоцитов [65]. электронная микроскопия в некоторых исследованиях также позволяла визуализировать внутриклеточный амилоид [69]. Отложения амилоида нарушают сократительную и проводящую способность сердца и коронарный кровоток.

Наибольшее количество амилоидных масс откладывается в области свободной стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Иногда сердце достигает очень больших размеров: О.М. Виноградова описала сердце массой 800 г у больного первичным амилоидозом [4]. Дилатация желудочков не развивается, изменение формы левого желудочка происходит по типу концентрической гипертрофии, хотя в случае амилоидоза речь идет не об истинной гипертрофии (кардиомиоциты не изменяются), а о псевдогипертрофии миокарда вследствие инфильтрации патологическим белком. Гемодинамические нарушения характерны для рестриктивной кардиомиопатии: инфильтрированная амилоидом стенка сердца становится жесткой, диастолическая функция миокарда нарушается, вследствие чего повышается конечное диастолическое давление в

левом желудочке и развивается дилатация предсердий. Позже при прогрессировании поражения сердца, нарастании фиброза, гибели кардиомиоцитов присоединяется нарушение систолической функции левого желудочка. Редко наблюдают утолщение стенки правого желудочка и снижение его функции [42]. При выраженной инфильтрации стенок предсердий в редких случаях развивается их механическая недостаточность и асистолия предсердий [64].

Амилоид откладывается и в области клапанов сердца, часто вызывая их утолщение, однако функция клапанов чаще сохранена [49,37]. Описано утолщение папиллярных мышц [96]. Отложение амилоида в стенках коронарных сосудов вызывает их сдавление и ишемию миокарда [74]. Выявлено повышение факторов ангиогенеза, однако корреляции с тяжестью поражения сердца не обнаружено [93,70]. Описаны случаи отложения амилоидных масс непосредственно в сино-атриальном узле. Отложение амилоида в области адренергических синапсов нарушают нейрогормональную регуляцию работы сердца [49].

Несмотря на сходные гистоморфологические изменения, условно можно выделить 3 подтипа амилоидоза сердца - у больных АЬ, наследственным АТТЯ и приобретенным сенильным АТТЯ амилоидозом. Псевдогипертрофию миокарда выявляют у 60-70% больных АЬ-амилоидозом, 30-40% больных старческим вариантом АТТК-амилоидоза и 25% пациентов с наследственным АТТЯ-амилоидозом. По данным С.Яареггг и соавт., толщина стенок миокарда у больных АТТЯ-амилоидозом (особенно старческим) была достоверно больше, чем у пациентов с АЬ-амилоидозом [75]. В то же время у больных АЬ-амилоидозом отмечалось более значительное снижение амплитуды желудочкового комплекса и, соответственно, достоверно более низкое отношение амплитуды комплекса СЖ8 к толщине стенки левого желудочка. Это может указывать на связь снижения амплитуды комплекса <ЗБ18 у больных АЬ-амилоидозом в большей степени с повреждением кардиомиоцитов, чем с интерстициальной депозицией амилоида.

Поражение сердца при АЬ-амилоидозе имеет более тяжелое течение и худший прогноз, по-видимому, в связи с дополнительным повреждающим действием самих легких цепей. В опытах на животных удавалось вызвать диастолическую дисфункцию сердца мышей при воздействии на него свободных легких цепей иммуноглобулинов, выделенных из крови больных первичным амилоидозом [63]. В других экспериментальных работах показана вызванная свободными легкими цепями иммуноглобулинов активация оксидативного стресса и апоптоза через МАР-киназный путь в кардиомиоцитах и эндотелии коронарных артерий [85,94]. Эти процессы не зависели от формирования амилоидных фибрилл, а были вызваны исключительно действием патологических легких цепей.

1.3 Клиническая картина

Системные проявления определяются вариантом амилоидоза. Выраженная системность поражения характерна для АЬ-амилоидоза [16]. У большинства больных обнаруживают поражение почек (нефротический синдром, почечная недостаточность), печени (нередко гигантская гепатомегалия, внутрипеченочный холестаз), селезенки (спленомегалия), мышц (макроглоссия, псевдогипертрофия мышц), кожи (периорбитальная пурпура, амилоидные бляшки), периферической (синдром карпального канала, нарушения чувствительности, потеря мышечной массы, реже моторные нарушения) и вегетативной (ортостатическая гипотония с развитием обморочных состояний, моторная диарея, нарушения потоотделения и др.) нервной системы [15]. Как уже указывалось выше, поражение нервной системы - наиболее типичное системное проявление наследственного АТТЯ-амилоидоза. Характерны также общая слабость и снижение массы тела. В то же время первым проявлением системного процесса могут быть изменения со стороны сердца.

Поражение сердца при амилоидозе на ранних стадиях может протекать бессимптомно, проявляясь лишь утолщением стенки левого желудочка при

эхокардиографии [27]. При прогрессировании заболевание развивается диастолическая сердечная недостаточность (с нормальной фракцией выброса левого желудочка). При первичном амилоидозе сердечная недостаточность встречается чаще и характеризуется тяжелым течением (Ш-1У функциональный класс по ЫУНА), в то время как при наследственном АТТЫ и старческом вариантах выраженная сердечная недостаточность развивается реже [75]. Ряд исследователей отмечают, что поражение сердца, диагностированное при эхокардиографии или при биопсии миокарда не всегда приводит к развитию сердечной недостаточности. Так, ни у одного из больных без сердечной недостаточности на момент постановки диагноза за период наблюдения не развились признаки сердечной недостаточности. Однако недостатками данного исследования являются недостаточный объем выборки и время наблюдения за пациентами, а также невозможность исключить влияние лечения на течение заболевания [99]. В то же время существует множество наблюдений быстрого прогрессирования сердечной недостаточности у больных с амилоидозом сердца [92].

Около четверти пациентов жалуются боль в области сердца. Типичная стенокардия встречается у больных амилоидозом коронарных артерий, причем при поражении микроциркуляторного русла изменения при ангиографии могут отсутствовать [3]. Редко происходят тромбоэмболии коронарных артерий амилоидными массами, приводящие к смерти. Описаны также тромбозы сосудов нижних конечностей.

Нередко отмечаются головокружения, приступы усиленного сердцебиения, синкопальные состояния, артериальная гипотония, в том числе ортостатическая, связанные с периферической невропатией. Сердечный ритм у большинства больных синусовый, однако у 5-27% больных развивается фибрилляция предсердий [37].

1.4 Диагностика

Диагноз системного амилоидоза устанавливают при гистологическом исследовании ткани, полученной при биопсии стенку прямой кишки, желудка, полости рта, подкожной жировой клетчатки, почки или печени. Определение варианта амилоидоза проводят иммуногистохимическим методом. При наследственном амилоидозе проводят анализ ДНК [98]. Если амилоидоз ограничен поражением сердца, как, например, при наследственном АТТЯ амилоидозе с мутацией изолейцина в положении 122, то единственным методом диагностики является биопсия миокарда. Однако в большинстве других случаев диагноз амилоидоза сердца может быть установлен на основании обнаружения амилоида в биоптате другого органа или ткани и наличия утолщения стенки левого желудочка (межжелудочковой перегородки и задней стенки) более 12 мм по данным эхокардиографии [41].

Электрокардиография. Изменения на ЭКГ встречаются почти у всех (>90%) больных амилоидозом сердца, однако не являются специфичными. Более чем у 50% больных выявляют низкую амплитуду зубца Я в грудных отведениях (менее 10 мВ во всех отведениях) и отведениях от конечностей (менее 5 мВ во всех отведениях) - у 60-70% больных первичным, 30-40% больных старческим вариантом и 25% больных наследственным АТТЯ-амилоидозом. Отношение амплитуды зубца Я к толщине стенки левого желудочка при АЬ-амилоидозе ниже, чем при других формах амилоидоза, что, возможно, связано с более выраженным повреждением клеток под действием свободных легких цепей иммуноглобулинов [37,75]. Более чем у половины больных обнаруживают псевдоинфарктные изменения на ЭКГ, а также отрицательные зубцы Т. Признаки гипертрофии миокарда на ЭКГ выявляют крайне редко - в 3-6% случаев [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жданова, Елена Александровна, 2014 год

Список использованной литературы

1. Алехин М.Н. Воспроизводимость измерений скоростей движения миокарда левого желудочка в режиме тканевого допплера./М.Н.Алехин, С.Ю.Ахунова, А.Ю.Рафиков// Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004.-№2.-С.92-99.

2. Алехин Н.М. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии / Н.М.Алехин. -М., 2006. - 104 с.

3. Болдуева С.А. Первичный системный амилоидоз с поражение сердца и коронарных артерий / С.А.Болдуева, М.В.Самохвалова, Е.В.Богданова, Т.С.Соловьева//Кардиология. - 2010. - №6. - С.92-94.

4. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилодоза / О.М.Виноградова. -М., 1980. -224 с.

5. Виноградова О.М. Поражение сердца при амилоидозе /О.М.Виноградова, Н.А.Мухин, Н.Н.Хасабов и соавт. // Кардиология - 1980.-№5. - с.35-37.

6. Козловская JI.B. Амилоидоз /Л.В.Козловская // Терапевтический архив. — 1980.-№2.-С.116-121

7. Козловская JI.B. Амилоидоз / Л.В.Козловская//Терапевтический архив — 1998. -№6 - С.62-70.

8. Козловская Л.В. Амилоидоз: современный взгляд на проблему /Л.В.Козловская, В.А.Варшавский, Т.В.Чегаева и др.// Практическая нефрология. - 1998. - №2. С.24-26.

9. Моисеев C.B. Инфильтративные поражения миокарда. Рестриктивная кардиомиопатия./С.В.Моисеев. -М.:Фарма Пресс, 1998 - 144 с.

Ю.Мухин H.A. Амилоидоз почек: Вопросы клиники и патогенеза: Автореферат дис.... доктора мед. наук: 14.00.48/ Мухин Николай Алексеевич. -М., 1981. -41с.

П.Мухин Н.А. Клинические проблемы амилоидоза почек. /Н.А.Мухин // Клин, мед.- 1983. -N 61. - С.7-12.

12.Рамеев В.В. Особенности поражения почек при АА и AL-амилоидозе: автореф. дисс ... канд. мед. наук.14.00.48/Рамеев Вилен Вилевич -М., 2003-27с.

13.Рамеев В.В. Лечение амилоидоза /В.В.Рамеев, Л.В.Козловская, И.А. Саркисова // Врач. - 2007. - №6. - С.38-41.

14.Руководство по ЭКГ высокого разрешения: медицинские компьютерные системы. - Москва, 2002.

15.Тареев Е.М. Амилоидоз: некоторые аспекты изучения клиники и патогенеза/ Е.М.Тареев, О.М.Виноградова, Н.А.Мухин //Терапевтический архив. -1977.- N.10. - С. 119—125.

16.Цветкова О.А. Случай первичного амилоидоза с преимущественным поражение сердца, легких, плевры /О.А.Цветкова, В.А.Варшавский, Е.А.Коган, О.А.Вартанова, Г.Б.Абдуллаева//РМЖ. - 2007. - N16. - С. 12491253.

17.Ando Y. Transthyretin-Related Familial Amyloidotic Polyneuropathy /Y.Ando, M.Nakamura, S.Araki // Arch Neurol.- 2005. - V.62. - P. 1057 - 1062.

18.Ariyarajah V. The association of atrial tachyarrhythmias with isolated atrial amyloid disease: preliminary observations in autopsied heart specimens /V.Ariyarajah, I.Steiner, P.Hajkova and al. // Cardiology. - 2009. - V. 113(2). -P. 132-137.

19.Austin B.A. Comparison of functional status, electrocardiographic, and echocardiographic parameters to mortality in endomyocardial-biopsy proven cardiac amyloidosis. / B.A.Austin, B.Duffy, C.Tan and al. // Am J Cardiol. -2009. - V.103(10). -P.1429-1433.

20.Bellavia D. et al. Detection of left ventricular systolic dysfunction in cardiac

amyloidosis with strain rate echocardiography. / D.Bellavia, T.P.Abraham, P.A.Pellikka //J Am Soc Echocardiogr. - 2007. - V.20. - P. 1194-1202.

21.Bellavia D. Evidence of impaired left ventricular systolic function by Doppler myocardial imaging in patients with systemic amyloidosis and no evidence of cardiac involvement by standard two-dimensional and Doppler echocardiography. / D.Bllavia, P.A.Pellikka, T.P.Abraham et al. //Am J Cardiol. -2008.-V. 101.-P. 1039-45.

22.Brigden W. Cardiac amyloidosis / W.Brigden // Prog Cardiovasc Dis. - 1964. -V.7. -P.142.

23.Buss S.J. Longitudinal Left Ventricular Function for Prediction of Survival in Systemic Light-Chain Amyloidosis. Incremental Value Compared With Clinical and Biochemical Markers./ S.J.Buss, M.Emami, D.Mereles// Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - V.60. -№12. -P.1067-1076.

24.Cassidy J.T. Cardiac amyloidosis: two cases with digitalis sensitivity./ J.T.Cassidy //Ann Intern Med. - 1961. - V.55. - P.989-994.

25.Coelho T. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A randomized, controlled trial / T.Coelho, L.F.Maia, A.M.da Silva, M.W.Cruz, V.Plante-Bordeneuve and al. // Neurology. - 2012. - V.79. - P. 785-792.

26.Comenzo R.L. How I treat amyloidosis / R.L.Comenzo // Blood. - 2009. -V.l 14.-P.3147-315.

27.Cueto-Garcia L. Serial echocardiographic observations in patients with primary systemic amyloidosis: an introduction to the concept of early (asymptomatic) amyloid infiltration of the heart. / L.Cueto-Garcia, A.J.Tajik, R.A.Kyle and al.// Mayo Clin. Prot. - 1984. - V.59(9). - P.589-597.

28.Dalen H. Segmental and global longitudinal strain and strain rate based on echocardiography of 1266 healthy individuals: the HUNT study in Norway /

H.Dalen, A.Thorstensen,. S.A.Aase et al//Eur Heart J Cardiovasc Imaging. -2010. -V.l 1. - P. 176 - 183.

29.Delahaye N. Impact of liver transplantation on cardiac autonomic denervation in familial amyloid polyneuropathy. / N.Delahaye, F.Rouzet, L.Sarda and al.// Medicine (Baltimore). - 2006. - V.85(4). - P. 229-238.

30.Demir M. Tissue Doppler is a more reliable method in early detection of cardiac dysfunction in patients with AA amyloidosis / M.Demir, S.Paydas, M.Cayli et al. // Ren Fail. - 2005. - V.27. - P.415^20.

31.Dispenzieri A. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis / A.Dispenzieri, M.A.Gertz, R.A.Kyle, M.Q.Lacy et al. // J Clin Oncol. - 2005. - V.22. - P.3751-3757.

32.Dispenzieri A. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins / A.Dispenzieri, R.A.Kyle, M.A.Gertz et al.// Lancet. -2003.-V.361.-P. 1787-1789.

33.Dubrey S. Resolution of heart failure in patients with AL amyloidosis / S.Dubrey, L.Mendes, M.Skinner, R.H.Falk // Ann Intern Med. - 1996. - V.125. - P.481-484.

34.Dubrey S.W. Amyloid heart disease: a brief review of treatment options / S.W.Dubry //Postgrad. Med. J. - 2012. - V.88. - P.700-705.

35.Dubrey S.W. Signal-averaged electrocardiography in patients with AL (primary) amyloidosis /S.W.Dubrey, S.Bilazarian, M.LaValley et al.// Am. Heart J. - 1997. -V. 134(6). -P.994-1001.;

36.Dubrey S.W. Cardiac transplantation for amyloid heart disease: the United Kingdom experience /S.W.Dubrey, M.M.Burke, P.N.Hawkins, N.R.Banner // J Heart Lung Transplant. - 2004. - V.23. - P. 1142-1153.

37.Dubrey S.W. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement/ S.W.Dubrey, K.Cha, J.Anderson et al.// QJM — 1998. - V.91. - P. 141-157.

38.Edner M. Influence of age and cardiovascular factors on regional pulsed wave Doppler myocardial imaging indices / M.Edner, C.Jarnert, R.Muller-Brunotte et al.// Eur. J. Echocardiography. - 2000. - Vol. 1. - P.87-95.

39.Feng DaLi Intracardiac Thrombosis and Embolism in Patients With Cardiac Amyloidosis / D.L.Feng, W.D.Edwards, J.K.Oh// Circulation. - 2007. - V.l 16. -P.2420-2426.

40.Frenzel H. Cardiac amyloid deposits in endomyocardial biopsies. Light microscopic, ultrastructural, and immunohistochemical studies / H.Frenzel, B.Schwartzkopff, H.Kuhn and al.// Am J Clin Pathol. - 1986. - V.85(6). - P.674-80.

41.Gertz M.A. Definition of Organ Involvement and Treatment Response in Primary Systemic Amyloidosis (AL): A Consensus Opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis / M.A.Gertz, R.Comenzo, R.H.Falk // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2004. - V.l04. - P.754.

42.Ghio S. Importance of the echocardiographic evaluation of right ventricular function in patients with AL amyloidosis / S.Ghio, S.Perlini, GPalladini, N.A.Marsan // European Journal of Heart Failure. - 2007. - V.9. - P.808-813.

43.Gillmore J.D. Hereditary cardiac amyloidosis associated with the transthyretin lie 122 mutation in a white man / J.D.Gillmore, D.R.Booth, M.B.Pepys, P.N.Hawkins // Heart. - 1999. - V.82. - P.2.

44.Guan J. Current perspectives on cardiac amyloidosis / J.Guan, S.Mishra, R.H.Falk, R.Liao //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - V. 302(3). -P.36-41

45.Ha S.J. A case of systemic amyloidosis following ankylosing spondylitis associated with congestive heart failure / S.J.Ha, W.S.Kim, S.J.Hwang and al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2009. - V.22(5). - P.542-547.

46.Hamer M.J.P. Amyloid cardiomyopathy in systemic non-hereditary amyloidosis. Clinical, echocardiographic and electrocardiographic findings in 30 patients with AA and 24 patients with AL amyloidosis / M.J.P.Hamer, S.Janssen, M.H.Van Ruswuk, K.I.Lie // Eur. Heart J. - 1992. - V.13. -P.623-627.

47.Hazenberg B.P. Diagnostic performance of 1231-labeled serum amyloid P component scintigraphy in patients with amyloidosis / B.P.Hazenberg, M.H.van Rijswijk, D.A.Piers, M.N.Lub-de Hooge and al. // Am. J. Med. - 2006.-V. 119(4).-P. 15-24.

48.Herlenius G. Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry / GHerlenius, H.E.Wilczek, M.Larsson, B.GEriczon // Transplantation. - 2004. - V.77. -P.64-71.

49.Hisaki R. Histopathological study of valvular deposits of amyloid protein in cardiac amyloidosis / R.Hisaki, C.Yutani, M.Imakita, H.Ueda and al. // J. Cardiol. - 1996. - V.27. - Suppl 2. - P. 31-37.

50.Hornsten R. Outcome of heart rate variability and ventricular late potentials after liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy / R.Hornsten, O.B.Suhr, S.M.Jensen/Amyloid. -2008. V. 15(3). - P. 187-195.

51.Klein A.L. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardiac amyloidosisA Doppler echocardiography study / A.L.Klein, L.K.Hatle, C.P.Taliercio et al. // Circulation. - 1991. - V.83. - P.808-816.

52.Klein A.L. Serial Doppler echocardiographic follow-up of left ventricular diastolic function in cardiac amyloidosis / A.L.Klein, L.K.Hatle, C.P.Taliercio et

al. // J Am Coll Cardiol. - 1990. - V. 16. - P. 1135-1141.

53.Koch D.A. Treatment options for severe cardiac amyloidosis: heart transplantation combined with chemotherapy and stem cell transplantation for patients with AL-amyloidosis and heart and liver transplantation for patients with ATTR-amyloidosis / D.A.Koch, F.U.Sack, A.Kristen and al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2008. - V.33. - P.257-262.

54.Koyama J. Prognostic significance of strain Doppler imaging in light-chain amyloidosis / J.Koyama, R.H.Falk // J. Am. Coll. Cardiol. Img. - 2010. - V.3. -P.333^12.

55.Koyama J. Longitudinal Myocardial Function Assessed by Tissue Velocity, Strain, and Strain Rate Tissue Doppler Echocardiography in Patients With AL (Primary) Cardiac Amyloidosis / J.Koyama, P.A.Ray-Sequin, R.H.Falk// Circulation. - 2003. - V. 107. - P.2446-2452.

56.Kpodonu J. Outcome of heart transplantation in patients with amyloid cardiomyopathy / J.Kpodonu, M.GMassad, A.Caines, A.S.Geha // J. Heart Lung Transplant. - 2005. - V.24. - P.1763-1765.

57.Kristen A.V. Non-invasive predictors of survival in cardiac amyloidosis / A.V.Kristen, J.B.Perz, S.O.Schonland, U.Hegenbart // European Journal of Heart Failure. - 2007. - V.9. - P.617-624.

58.Kristen A.V. Staged heart transplantation and chemotherapy as a treatment option in patients with severe cardiac light-chain amyloidosis / A.V.Kristen, F.U.Sack, S.O.Schonland, U.Hegenbart // European Journal of Heart Failure. - 2009. -V.ll. -P.1014-1020.

59.Kumar S.K. Recent improvements in survival in primary systemic amyloidosis and the importance of an early mortality risk score / S.K.Kumar, M.A.Gertz, M.Q.Lacy, D.Dingli and al. // Mayo Clin. Proc. - 2011. - V.86. -P.12-18.

60.Kyle R.A.Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases / R.A.Kyle, M.A.Gertz // Semin. Hematol. - 1995. - V.32(l). - P.45-59.

61.Lang A.C. Recommendations for Chamber Quantification: A Report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology / A.C.Lang // J. of American society of echocardiography. - 2005. -V.8(12).-P. 1440-1463.

62.Lewis W.D. Orthotopic liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy / W.D.Lewis, M.Skinner, R.W.Simms and al. // Clin. Transplant. - 1994. - V.8. - P. 107-110.

63.Liao R. Infusion of light chains from patients with cardiac amyloidosis causes diastolic dysfunction in isolated mouse hearts / R.Liao, M.Jain, P.Teller and al. // Circulation. - 2001. - V. 104. - P. 1594.

64.Maeda S. Familial atrial standstill caused by amyloidosis / S.Maeda, T.Tanaka, T.Hayashi // Heart. - 1988. - V.59. - P.498-500.

65.Mandache E. Telocytes in human isolated atrial amyloidosis: ultrastructural remodelling / E.Mandache, M.Gherghiceanu, C.Macarie, S.Kostin, L.M.Popescu // J. Cell. Mol. Med. -2010. -V. 14(12). - P. 2739-47.

66.Nardo B. Combined heart and liver transplantation in four adults with familial amyloidosis: experience of a single center / B.Nardo, P.Beltempo, R.Bertelli et al. // Transplant. Proc. - 2004. - V.36. - P.645-647.

67.Ng B. Senile Systemic Amyloidosis Presenting With Heart Failure: A Comparison With Light Chain-Associated Amyloidosis / B.Ng, L.H.Connors, R.Davidoff, M. Skinner, and R.H.Falk //Arch. Intern. Med. - 2005. - V. 165. - P. 1425-1429.

68,Ogawa H. Cardiac Amyloidosis Presenting as Microvascular Angina: A Case

Report / H.Ogawa, Y.Mizuno, S.Ohkawara, K.Tsujita et al //Angiology. - 2001. -V.52. - P.273-278.

69.Otto M. Intracellular cardiac amyloidosis in familiar amyloid polyneuropathy of the Portuguese type / M.Otto, T.Hansen, J.Kriegsmann // Heart. - 2002. - V.88. -P.90.

70.Palladini G. Serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a sensitive marker of myocardial dysfunction in AL amyloidosis / GPalladini, C.Campana, C.Klersy and al. // Circulation. - 2003. - V.l07. - P.2440-2445.

71.Parrilla P. Long-term results of liver transplantation in familial amyloidotic polyneuropathy type I / P.Parrilla, P.Ramirez, L.F.Andreu et al. // Transplantation. - 1997. - V.64. - P.646-649.

72.Pennell D.J. Magnetic Resonance Imaging in Cardiac Amyloidosis / D.J.Pennell, A.M.Maceira //J. Am. Coll. Cardiol. Img. - 2009. - V.2. - P. 1378-1380.

73 .Perugini E. Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-l,2- propanodicarboxylic acid scintigraphy / E.Perugini, P.L.Guidalotti, F.Salvi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - V.46. - P. 10761084.

74.Perugini E. Non-invasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance / E.Perugini, C.Rapezzi, T.Piva and al. // Heart. - 2006. - V.92. - P.343-349.

75.Rapezzi C. Systemic cardiac amyloidoses: disease profiles and clinical courses of the 3 main types / C.Rapezzi, GMerlini, C.C.Quarta et al. // Circulation. - 2009. -V. 120.-P. 1203-1212.

76.Rapezzi C. Gender-related risk of myocardial involvement in systemic amyloidosis / C.Rapezzi, L.Riva, C.C.Quarta, E.Perugini, F.Salvi, S.Longh // Amyloid. -2008. - V.15(l). -P.40-48.

77.Rôcken C. Atrial Amyloidosis: An Arrhythmogenic Substrate for Persistent Atrial Fibrillation / C.Rôcken, B.Peters, GJuenemann and al. // Circulation. - 2002. -V. 106.-P.2091-2097.

78.Rosenzweig M. Light chain (AL) amyloidosis: update on diagnosis and management / M.Rosenzweig, H.Landau // Creative Commons Attribution License. - 2011.-V.2.-P. 13-22.

79.Rubinow A. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy / A. Rubinow, M.Skinner, A.S.Cohen // Circulation. - 1981. - V.63. -P.1285-1288.

80.Sachchithanantham S. Imaging in systemic amyloidosis./Dritish medical bulletin / S.Sachchithanantham, A.D.Wechalekar //2013. -V.7. - P.41-56.

81.Sanchorawala V. Serum free light-chain responses after high-dose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation for AL (primary) amyloidosis / V.Sanchorawala, D.C.Seldin, B.Magnani, M.Skinner, Wright D.G. // Bone Marrow Transplant. - 2005. - V.36. - P.597-600.

82.Sedlis S.P. Cardiac amyloidosis simulating hypertrophic cardiomyopathy / S.P.Sedlis, J.E.Saffitz, V.S.Schwob, A.S.Jaffe //Am. J. Cardiol. - 1984. - V.53. -P.969-970.

83.Selvanayagam J.B. Evaluation and management of the cardiac amyloidosis / J.B.Selvanayagam, P.N.Hawkins and al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - V.50. -P.2101-2110.

84.Shah K. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review / K.Shah, Y.Inoue, M.Mehra //Arch. Intern. Med. -2006. -V. 166(17). - P. 1805-1813.

85.Shi J. Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38 MAPK pathway / J.Shi, J.Guan, B.Jiang and al. // PNAS. - 2010. -V. 107. - P.4188-4193.

86.Siqueira-Filho A.G. M-mode and twodimensional echocardiographic features in

cardiac amyloidosis / A.G.Siqueira-Filho, C.L.Cunha, A.J.Tajik and al.// Circulation. - 1981. - V.63. -P.188-196.

87.Sitia R. Bortezomib in the treatment of AL amyloidosis: targeted therapy? / R.Sitia, GPalladini, GMerlini // Haematologica. - 2007. - V.92. - P. 1302-1307.

88.Smedema J.P. Tissue Doppler imaging and contrast-enhanced cardiac magnetic resonance in primary cardiac amyloidosis / J.P.Smedema, RJames // Eur. J. Echocardiogr. - 2009. - V.l0. - P.984-986.

89.Stangou A.J. Hereditary fibrinogen A-chain amyloidosis: phenotypic characterization of a systemic disease and the role of liver transplantation / A.J.Stangou, N.R.Banner, B.M.Hendry, M.Rela and al. // Blood. - 2010. - V.l 15. -P.2998-3007.

90.Steiner I. The prevalence of isolated atrial amyloid / I.Steiner // J. Pathol. -1987. - V. 153(4). -P.395-398.

9I.Steiner I. Patterns of isolated atrial amyloid: a study of 100 hearts on autopsy / I.Steiner, P.Hajkova // Cardiovasc. Pathol. - 2006. - V.l5(5). - P.287-290.

92.Sunbul M. Systemic light-chain amyloidosis presenting with rapid progressive heart failure / M.Sunbul, E.Durmus, T.Kivrak and al. // Therapeutic Advances in Cardiovasculae Disease. - 2013. - V.7. - P.224-227.

93.Takemura G. Expression of atrial and brain natriuretic peptides and their genes in hearts of patients with cardiac amyloidosis / GTakemura, Y.Takatsu, K.Doyama etal.//J. Am. Coll. Cardiol. - 1998.-V.31.-P.754-765.

94.Truran S. Oxidative Stress and Apoptotic Injury Induced by Amyloidogenic Light Chain Proteins in Human Coronary Artery Endothelial Cells / S.Turan,

D.D.Gutterman, B.Schlundt and al. // Circulation. - 2010. - V.122. - P.16538.

95.Van Garemer I.I. Novel Treatments for Systemic Amyloidosis / I.I.Van Garemer,

E.Vellenga, B.P.C.Hazenberg // International Journal of Clinical Rheumatology. -

96.Vogelsberg H. Cardiovascular Magnetic Resonance in Clinically Suspected Cardiac Amyloidosis: Noninvasive Imaging Compared to Endomyocardial Biopsy / H.Vogelsberg, H.Mahrholdt, C.C.Deluigi and al II J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - V.51. - P. 1022-1030.

97.Wechalekar A.D. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis / A.D.Wechalekar, H.J.Goodman, H.J.Lachmann, M.Offer and al. // Blood. - 2007. - V.109. - P.457-464.

98.Westermark P. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin / PP.Westermark, K.Sletten, B.Johansson, G.G.Cornwell // 3rd PNAS. - 1990. - V.87. -P.2843-2845.

99.Witteles W. / W.Witteles, R.Witteles, S.Arai at al. // Blood. - 2009. - V.114. -P.4872