Клинические особенности колоректального рака и металлопротеиназы экзосом у больных на фоне метаболического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Димча Анастасия Александровна

• Димча Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Димча Анастасия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Публикации

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические аспекты КРР

1.2. Диагностика, критерии метаболического синдрома и его распространенность

1.3. Влияние отдельных компонентов МС на течение КРР

1.3.1. Влияние нарушения толерантности к глюкозе на течение КРР

1.3.2. Влияние дислипидемии на течение КРР

1.3.3. Влияние гипертонии на течение КРР

1.4. Экстраклеточные везикулы при КРР

1.4.1. Участие экзосом в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований

1.4.2. Тетраспанины экзосом при КРР

1.4.3. Экзосомальные АБАМ-протеазы и матриксные металлопротеиназы: связь с развитием и прогрессированием рака

1.4.4. Экзосомы адипоцитарного происхождения у больных метаболическим синдромом

1.5. Влияние метаболического синдрома на течение послеоперационного периода у больных с КРР

1.6. Влияние метаболического синдрома на общую и безрецидивную выживаемость больных с КРР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение экзосом

2.2.2. Типирование экзосом

2.2.3. Оценка экспрессии металлопротеиназ в экзосомах

2.3.4. Оценка послеоперационных осложнений, общей и безрецидивной выживаемости

2.3.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Встречаемость 3-, 4-, 5-компонентного метаболического синдрома и особенности течения колоректального рака в зависимости от вида МС

3.2. Оценка субпопуляционного состава циркулирующих экзосом

3.2.1.Идентификация и типирование экзосом

3.2.2.ММРБ, БММРШК и АБАМ-протеазы в КГ и у больных КРР с МС и без метаболических нарушений

3.2.3. Влияние МС на течение послеоперационного периода у больных КРР

3.2.4.Влияние показателей безрецидивной и общей выживаемости у

больных КРР с МС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АО - абдоминальное ожирение,

ГБ - гипертоническая болезнь,

ИМТ - индекс массы тела,

МС - метаболический синдром,

МС3 - трехкомпонентный метаболический синдром,

МС4 - четырехкомпонентный метаболический синдром,

МС5 - пятикомпонентный метаболический синдром,

ОИТ - ожирение или избыточная масса тела,

СД II типа - сахарный диабет 2-го типа,

ТГ - триглицериды,

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ADAM - a disintegrin And Metalloproteinase- ADAM-протеазы,

EMPRIN - extracellular matrix metallo-proteinase inducer-индуктор матриксных металлопротеиназ,

EVs - внеклеточные везикулы,

MMP - matrix metalloproteinases - матриксные металлопротеиназы,

TIMP - tissue inhibitor of metalloproteinases - тканевый ингибитор металлопротеиназ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Колоректальный рак (КРР) является широко распространенной в мире патологией, ежегодная заболеваемость которым достигает 1,8 млн случаев, а ежегодная смертность превышает 862 тыс. человек [173]. КРР занимает второе место по смертности от злокачественных новообразований среди мужчин и женщин [135].

Согласно базе данных Globocan Международного агентства по изучению рака (IARC), в 2012 г. заболеваемость КРР в мире составила 1,36 млн, из них 447 тыс. случаев в Европе, а смертность достигла 693 тыс. в мире, в том числе 215 тыс. в Европе. Самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии и в различных странах Европы. Согласно предварительному прогнозу, число вновь заболевших к 2035 г. приблизится к 1,36 млн среди мужчин и 1,08 млн среди женщин [135].

В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований КРР занимает третье место среди всех локализаций рака. В общей структуре онкологической заболеваемости в России рак толстой кишки составляет 11,5%. Среди мужского населения этот показатель достигает 11,4%, занимая третье место после злокачественных новообразований трахеи, бронхов, легких (17,8%), предстательной железы (14,4%). Среди лиц женского пола КРР составляет 11,7% и занимает третье место после опухолей молочной железы (20,9%) и кожи (14,6%). В 2015 году в России зарегистрировано более 68 тыс. случаев рака толстой кишки и более 18 тыс. летальных исходов.

Согласно данным 2016 г., среди населения в возрасте от 20 до 39 лет распространенность ожирения составила 18,5%, а среди населения от 40 до 59 лет - до 39,6%. Следует отметить, что распространенность ожирения была выше среди женщин, чем среди мужчин. К примеру, только в Соединенных Штатах Америки в 2017 г. 40% всех американцев страдали ожирением. В популяции взрослого населения метаболический синдром (МС) выявляется у 10 - 30% населения - в зависимости от его особенностей и используемых критериев

диагностики [25, 63]. Наиболее часто в мире применяются критерии МС, предложенные экспертами International Diabet Federation (2005) [2].

Клинически выделяют трехкомпонентный МС (МС3) (наиболее распространенный вариант в общей популяции, чаще всего характеризующийся наличием абдоминального ожирения, гипертонической болезни и снижением уровня ХС ЛПВП), четырехкомпонентный МС (МС4) и пятикомпонентный МС (МС5), включающий в себя абдоминальное ожирение, гипертоническую болезнь, снижение уровня ХС ЛПВП, наличие гипергликемии и повышение ТГ [9, 92].

Следует отметить, что есть данные, доказывающие прямую связь между увеличением индекса массы тела (ИМТ) и частотой развития КРР, а именно, любое увеличение ИМТ создает дополнительный риск развития КРР [87]. Характеризуя группу пациентов с КРР, следует отметить, что её большую часть составляют пациенты с МС. В литературных источниках нет данных, указывающих на увеличение риска развития КРР в зависимости от варианта МС.

Вопрос о влиянии метаболических нарушений на клинико-морфологические характеристики КРР, в частности на степень дифференцировки опухоли, представляет научный и клинический интерес, так как литературные данные по этой проблеме отсутствуют.

Помимо влияния на морфологические характеристики опухоли, МС вызывает осложнения у пациентов в послеоперационном периоде. Ряд авторов считает, что состояние пациентов с онкологическими заболеваниями при наличии МС чаще сопровождается тяжелым соматическим статусом, что увеличивает число нехирургических осложнений, в частности, возникает необходимость в более длительной респираторной поддержке, вазопрессорах, что удлиняет время пребывания в реанимации и послеоперационный период в целом [5, 10]. Существует мнение, что избыточная масса тела, даже без наличия МС, оказывает негативное влияние на репаративные процессы в послеоперационном периоде. У таких больных чаще наблюдаются интраабдоминальные тяжелые гнойно-воспалительные осложнения, такие как недостаточность швов анастомозов,

абсцессы, перитонит, что, безусловно, ухудшает непосредственные результаты лечения [7].

Учитывая тесную связь МС с процессами канцерогенеза, весьма актуальной является оценка отдаленных результатов лечения в сопоставлении их с метаболическими нарушениями и такими важными прогностическими факторами, как распространенность опухолевого процесса, степень дифференцировки опухоли, локализация опухоли [53]. Существует множество противоречивых данных по поводу наличия связи между отдельными компонентами МС и выживаемостью больных КРР [152, 178, 181].

Говоря об участии избыточной массы тела и МС в процессах канцерогенеза, следует отметить, что адипоциты могут секретировать многие адипокины, а также различные субпопуляции внеклеточных везикул (ЕУб), в том числе экзосомы [12].

Экзосомы участвуют в процессах воспаления, оказывают

иммунорегуляторное (иммуносупрессивное) действие, участвуют в ремоделировании стромы и индукции ангиогенеза [82, 88], влияют на процессы пролиферации, инвазии, клеточной подвижности, адгезии, участвуют в процессах химиорезистентности, формируют преметастатические ниши [57, 79].

Экзосомы богаты тетраспанинами. Тетраспанины СБ9, СБ63, СБ81 являются экзосомальными биомаркерами. К тетраспанин-ассоциированным протеазам экзосом относятся ЛОЛМб и матриксные металлопротеиназы (ММРб). Семейство ЛОЛМ-протеаз состоит из 22 членов, идентифицированных в геноме человека, из которых только 12 (АБАМ8, 9, 10, 12, 15, 17, 19, 20, 21, 28, 30 и 33) кодируют активные ферменты, а А0АМ10 и АОАМ17 осуществляют шеддинг -ограниченный примембранный протеолиз белков, приводящий к отщеплению экстраклеточного домена трансмембранных белков [122, 125]. В результате шеддинга происходит модификация клеточных рецепторов с изменением сигналинга от рецепторов факторов роста и адгезии, а также появляются растворимые формы рецепторов в биологических жидкостях (бСВ44, бЕСЕМ, sHER2, sTGFp-IIIR), стимулирующих клеточную подвижность [78].

MMP-2 и MMP-9 относятся к семейству секретируемых цинк-зависимых протеаз [186]. Роль тканевых металлопротеиназ (шеддаз и ММPs) в опухолевой прогрессии достаточно хорошо изучена, однако данные о месте экзосомальных протеиназ в развитии и прогрессировании рака практически отсутствуют [67]. Принимая во внимание данные о широкой представленности белков экстраклеточного матрикса, в частности ММPs, в экзосомах адипоцитарного происхождения [34], актуальным является изучение субпопуляционного состава экзосом на основе сочетания MMPs, EMMPRIN и ADAM-протеаз у больных колоректальным раком с МС.

Таким образом, рост заболеваемости и смертности от КРР, а также недостаточная изученность влияния МС на патогенез КРР, течение послеоперационного периода, выживаемость данных пациентов обусловливают актуальность изучения экспрессии металлопротеиназ экзосом в качестве дополнительного прогностического фактора течения локализованного и местнораспространенного колоректального рака.

Цель исследования

Изучить клинические особенности течения заболевания и послеоперационного периода у больных КРР на фоне метаболического синдрома, а также проанализировать экспрессию металлопротеиназ в экзосомах плазмы крови у данной категории пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости 3-, 4- и 5-компонентного метаболического синдрома и особенности течения колоректального рака в зависимости от вида МС.

2. Изучить субпопуляционный состав циркулирующих экзосом на основе сочетания ММРб, ЕММРШК и ЛОЛМ-протеаз у больных колоректальным раком и в контрольной группе.

3. Выявить особенности экспрессии металлопротеиназ экзосом плазмы крови у больных колоректальным раком во взаимосвязи с метаболическим синдромом, антропометрическими параметрами и метаболическими нарушениями.

4. Изучить влияние метаболического синдрома на течение послеоперационного периода у больных колоректальным раком.

5. Оценить показатели безрецидивной и общей выживаемости у пациентов с колоректальным раком и метаболическим синдромом.

Научная новизна

В процессе изучения частоты встречаемости трех- четырех- и пятикомпонентного МС у пациентов с колоректальным раком нами установлено, что чаще всего наблюдался трехкомпонентный синдром (МС3), который встречался в 50% случаев. Впервые выявлено, что наличие МС чаще сочетается с аденокарциномами G2-3 ободочной и прямой кишки, у больных с МС преобладают умереннодифференцированные аденокарциномы, причем многокомпонентность синдрома четко ассоциирована со снижением степени дифференцировки опухоли, у пациентов с пятикомпонентным МС значимо чаще встречаются низкодифференцированные аденокарциномы.

Впервые изучен субпопуляционный состав экзосом крови у больных КРР на основе сочетания экспрессии металлопротеиназ. Выявлены связь встречаемости субпопуляции экзосом АБАМ10+17+ и MMP9+MMP2+EMMPRIN+ с наличием

МС, а также положительная корреляция экспрессии ММРs и EMMPRIN в экзосомах с уровнем триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови у больных КРР.

У больных КРР с МС значимо чаще встречались послеоперационные осложнения по сравнению с больными без метаболических нарушений - в 29,3% и 10,5% случаях соответственно (p<0,05). Кроме того, пациенты с МС имели большее количество тяжелых послеоперационных осложнений, требующих релапаротомии (IIIb по классификации Сlavien-вDindo), - 6 (10,3%).

Практическая значимость

Продемонстрированы статистически значимые различия в уровне популяции ММР9-положительных экзосом, а также экзосом ADAM10+17- у больных КРР по сравнению с контрольной группой, а также выявлено преобладание субпопуляций экзосом ADAM 10+17+ у больных КРР с МС по сравнению с пациентами без метаболического синдрома.

Показана связь экспрессии матриксных металлопротеиназ в экзосомах с наличием МС и его компонентами, а именно субпопуляция MMP9+MMP2+EMMPRIN+ экзосом преобладала у больных с избыточной массой тела и ожирением, а у пациентов с трехкомпонентным МС экспрессия ММР9 в экзосомах была выше по сравнению с четырехкомпонентным МС. Выявлены связи экспрессии ММРs и EMMPRIN с уровнями триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Выявлены дополнительные прогностические критерии неблагоприятного течения локализованного и местнораспространенного колоректального рака, обусловленные метаболическим синдромом. Его наличие ассоциировано с высоким риском развития тяжелых послеоперационных осложнений и ухудшением показателей безрецидивной выживаемости.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Больные колоректальным раком по сравнению с контрольной группой имеют особенности в экспрессии ММРб, EMMPRIN и ЛОЛМ-протеаз. Уровни экзосомальных металлопротеиназ связаны с уровнем глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови.

2. У больных колоректальным раком с сопутствующим метаболическим синдромом достоверно чаще наблюдается неблагоприятное течение послеоперационного периода, выражающееся в более частом развитии осложнений, относящихся к ШЬ группе по классификации Qavien-Dindo.

3. Неблагоприятным фактором, влияющим на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных колоректальным раком, является наличие метаболического синдрома, к особо значимым компонентам, которого относятся сахарный диабет II типа, размер обхвата талии и индекс массы тела выше нормативных значений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности колоректального рака и металлопротеиназы экзосом у больных на фоне метаболического синдрома»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2018, 2019 гг.); на форуме «Белые ночи-2019: первый Российский онкологический научно-образовательный форум с международным участием» (Санкт-Петербург, 2019 г.); на Российских научно-практических конференциях с международным участием «Персонифицированные подходы к профилактике, диагностике и лечению злокачественных новообразований» (Барнаул, 2018 г., 2019 г).

Публикации

По теме опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 статей - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, зарегистрирована 1 база данных.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациентов, вошедших в исследование, в ведении и участии в хирургических вмешательствах, заборе крови для молекулярного исследования, коррекции послеоперационных осложнений (в случае необходимости), определении схемы и проведении адъювантной химиотерапии (при наличии показаний), оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и иллюстрирована 16 рисунками. Библиография включает 186 литературных источников, из них 16 отечественных и 170 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиологические аспекты КРР

Колоректальный рак (КРР) является широко распространенной в мире патологией, ежегодно регистрируется 1,80 млн впервые заболевших, а ежегодная смертность превышает 862 тыс. [173]. По прогнозам, абсолютное число случаев КРР в мире в следующие два десятилетия увеличится в результате роста населения в целом и его старения как в развитых, так и в развивающихся странах. КРР занимает второе место по смертности от злокачественных новообразований как среди мужчин, так и среди женщин [17].

В США в течение последних 10-15 лет заболеваемость увеличивается на 2-3% в год, за счет роста числа опухолей левой половины ободочной кишки. 5-летняя выживаемость в Европе варьирует от 50% в Швейцарии, 40-45% в Финляндии, Нидерландах и Испании, до 30-39% в Италии, Дании, Великобритании, Германии, Франции; в Эстонии и Польше она составляет менее 30%. В Великобритании годичные затраты на лечение больных раком толстой кишки превышают 300 млн фунтов стерлингов. Из 7 стран СНГ наибольшая заболеваемость регистрируется в Белоруссии, наименьшая - в Узбекистане.

Согласно базе данных Globocan Международного агентства по изучению рака (IARC), в 2012 г. заболеваемость КРР в мире составила 1,36 млн, из них 447 тыс. случаев в Европе, а смертность - 693 тыс. в мире, в том числе 215 тыс. в Европе. Самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии и в различных странах Европы. Согласно прогнозу, число вновь заболевших к 2035 г. приблизится к 1,36 млн среди мужчин и 1,08 млн среди женщин [173].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Томской области (без учета рака кожи) КРР занимает второе место. Наибольшие показатели заболеваемости регистрируются в возрасте старше 55 лет. Средний возраст заболевших в 2015 г. составил 56,3 года. Разница между средним возрастом заболевших мужчин и женщин составляет 2,6 года. В

динамике наблюдается снижение среднего возраста заболевших как мужчин, так и женщин. В 2015 г. заболеваемость КРР в Томской области (оба пола 30,9 на 100 тыс. населения) была одной из самых высоких среди административных территорий, входящих в состав Сибирского федерального округа. В течение времени показатель варьировался с тенденцией к росту у мужчин и стабилизацией у женщин. Кумулятивный риск развития КРР у жителей области составил 7,9 %, этот показатель увеличился по сравнению с 2005 г. (6,5%). У мужчин (10,1%) он выше, чем у женщин (6,9%) [11].

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), курение, алкоголь, превалирование в рационе красного мяса, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [147].

1.2. Диагностика, критерии метаболического синдрома, его

распространенность

Согласно данным 2016 г., среди населения в возрасте от 20 до 39 лет распространенность ожирения составила 18,5%, среди населения от 40 до 59 лет -до 39,6%. Следует отметить, что распространенность ожирения была выше среди женщин, чем среди мужчин. К примеру, только в Соединенных Штатах Америки в 2017 г. 40% всех американцев страдали ожирением. В популяции взрослого населения метаболический синдром выявляется у 10-30% населения в зависимости от его особенностей и используемых критериев диагностики [25, 63].

МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертонии [31].

Наиболее часто в мире используются критерии, предложенные экспертами International Diabet Federation (2005). Критерием МС является наличие абдоминального типа ожирения (окружность талии более 94 см для мужчин и

более 80 см для женщин - у европеоидной расы) в сочетании, как минимум, с двумя из 4 дополнительных критериев: повышение ТГ более 1,7 ммоль/л; снижение ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л для мужчин и 1,29 ммоль/л для женщин; повышение артериального давления (систолического более 130 мм рт.ст., или диастолического более 85 мм рт. ст., проводимая терапия артериальной гипертензии); повышение глюкозы крови натощак более 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе, или выявленный СД II [2].

Метаболический синдром развивается постепенно и длительное время протекает без явной клинической симптоматики. Наличие МС можно предположить уже при внешнем осмотре пациента и сборе анамнеза. Абдоминальный тип ожирения можно распознать по характерному перераспределению жировой ткани. Это андроидный тип ожирения, с преимущественным отложением жира в области живота и верхнего плечевого пояса (тип «яблоко»), в отличие от гиноидного (тип «груша») с отложением жира в области бедер и ягодиц. Именно этот тип ожирения ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а также с высоким риском развития СД II [95]. При наличии у пациента абдоминального типа ожирения необходимо подробно выяснить анамнез заболевания, жизни, наследственности и провести дополнительные исследования. Это может иметь значение не только для диагностики МС, оценки прогноза, но и при определении тактики лечения [152].

Клинически выделяют трехкомпонентный МС (МС3) (наиболее распространенный вариант в общей популяции, чаще всего характеризующийся наличием абдоминального ожирения, гипертонической болезни и снижением уровня ХС ЛПВП), четырехкомпонентный МС (МС4) и пятикомпонентный МС (МС5) (наиболее распространен среди больных раком эндометрия, включает в себя абдоминальное ожирение, гипертоническую болезнь, снижение уровня ХС ЛПВП, наличие гипергликемии и повышение ТГ) [9, 92].

Анализируя данные источников, касающиеся группы пациентов с КРР, следует отметить, что большую их часть составляют пациенты с МС. По данным

иранского клинического исследования, распространенность МС в группе пациентов с КРР составила 36% для лиц обоего пола (24% у мужчин и 76% у женщин) [55]. В другом исследовании [178] распространенность МС по критериям IDF (2005) была достоверно выше у пациентов с КРР по сравнению с группой контроля. Также по данным этого исследования среди женщин распространенность МС была достоверно выше как в группе «случай», так и в группе «контроль» (53,8% и 56,4% соответственно), по сравнению с мужчинами (46,2% и 43,6% соответственно) [178]. В исследовании ARIC (США) три и более компонента МС были выявлены у 81 (41,7%) пациента с КРР из 194, распространенность МС в популяции, по данным этого исследования, составила 34,5% у мужчин и 34,2% у женщин [19]. По данным исследования К. Aleksandrova et al. (2011), МС встречался при раке ободочной кишки у 33,2% и у 30% пациентов с раком прямой кишки, а также у 40,6% пациентов с раком ободочной кишки и 35,6% пациентов с раком прямой кишки по критериям IDF (2005), что достоверно выше, чем в группе контроля для рака ободочной кишки по обоим критериям и для рака прямой кишки по критериям IDF (2005) [18]. В целом, распространенность МС у пациентов с КРР, по данным многих исследований, превышает таковую в популяции или в группе контроля, и различия в оценке, вероятно, зависят от применяемых критериев, использованных лабораторных методов и общей распространенности МС в исследуемой популяции [116]. Результаты метаанализов подтверждают ассоциацию наличия МС с повышенным риском развития КРР [83, 91].

Существует большое количество исследований, посвященных оценке влияния МС на процесс канцерогенеза при КРР, однако единой точки зрения в данном вопросе нет. В представленной литературе существуют взаимоисключающие данные по этой теме. Несмотря на то, что выделяют различные виды МС, в том числе МС3, МС4 и МС5, встречаемость данных видов у пациентов с КРР не определена, а частота отдельных компонентов МС у данных групп больных не описана. Проанализировав различные источники литературы, мы попытались обобщить существующие и представить свои

данные о влиянии МС на процесс канцерогенеза при КРР, проанализировать влияние отдельных компонентов на патогенез и механизм развития КРР, в котором большое значение, в частности, придается и экстраклеточным везикулам.

1.3. Влияние отдельных компонентов МС на течение КРР

Метаболический синдром представляет собой группу метаболических нарушений, включая абдоминальное ожирение, повышенное кровяное давление (АД), аномальный метаболизм глюкозы и дислипидемию [64]. Последние данные показывают, что компоненты МС также могут быть связаны с риском развития колоректального рака [71, 127]. В частности, обхват талии выше нормы (маркер абдоминального ожирения) [137], повышенный уровень гемоглобина Л1с (ИЬЛ1с, маркер аномального метаболизма глюкозы) [142] и пониженные уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ИОЬ-С, маркер дислипидемии) независимо связаны с риском развития КРР. В соответствии с этими наблюдениями в ряде исследований сообщалось, что МС может быть связан с риском развития колоректального рака [33].

Наконец, МС является гетерогенным состоянием, которое может отражать различные комбинации метаболических нарушений, и неясно, в какой степени компоненты каждый отдельно влияют на связь между МС и КРР [75, 182]. Ответ на этот вопрос имеет решающее значение для понимания того, может ли комплексная оценка МС в целом быть более полезной для выявления лиц с риском развития КРР, чем оценка определенных компонентов МС.

Большое количество исследований выявили связь между высоким ИМТ и КРР. Например, исследование, проведенное Американским онкологическим обществом [129], продемонстрировало, что риск смерти от КРР, связанный с высоким ИМТ (выше 30 кг/м2 ), составил 1,75 для мужчин и 1,25 для женщин по сравнению с лицами с ИМТ ниже 25 кг/м 2 . Связь между риском КРР и ИМТ более очевидна, когда речь идет о раковых заболеваниях, расположенных в дистальной части толстой кишки, чем в других местах [144]. ИМТ также связан с более высоким риском развития полипов или аденом толстой кишки, особенно

среди мужчин [24]. Результаты большого метаанализа, включающего 70000 случаев КРР, также показывают, что ожирение напрямую и независимо связано с

Л

КРР [126]. Люди с ИМТ >30 кг/м имеют примерно на 20% больший риск

л

развития КРР, чем люди с нормальным весом (ИМТ <25 кг/м ). На каждые 2 кг/ м 2 увеличения ИМТ риск развития КРР повышается на 7%. Аналогично увеличение окружности талии на 2 см, что является показателем центрального ожирения, связано с повышением риска КРР на 4%. Эти результаты схожи с результатами другого проспективного метаанализа, проведенного Ларссоном в 2007 г. [110].

1.3.1. Влияние нарушения толерантности к глюкозе на течение КРР

Считается, что нарушение толерантности к глюкозе или повышенная концентрация инсулина в сыворотке крови являются фактором риска развития КРР [134]. Эта связь основана на гипотезе, что гиперинсулинемия способствует канцерогенезу толстой кишки. Резистентность к инсулину приводит к компенсаторному увеличению секреции инсулина, и эта гиперинсулинемия может привести к повышению уровня свободного инсулиноподобного фактора роста-1, антиапоптотического и митогенного фактора, который снижает гибель клеток и ускоряет рост клеток [40, 73]. Проспективные эпидемиологические данные показали, что гиперактивация пути инсулина приводит к канцерогенезу толстой кишки посредством митогенной и проангиогенной пролиферации [181]. Согласно данным популяционного когортного исследования, проведенного в Нидерландах, диабет 2-го типа ассоциировался с умеренно повышенным риском КРР [133]. Большое десятилетнее проспективное когортное исследование в Корее показало, что концентрация глюкозы в сыворотке крови тесно связана с раком толстой кишки [ 87]. Yuhara et а1. [181] сообщили о значительно более высоком риске развития рака толстой кишки у пациентов с диабетом (ОР = 1,38, 95% ДИ: 1,261,51) по сравнению с контрольной группой [175].

Метаанализ, проведенный иранскими исследователями, показывает, что на 29% повышен риск развития КРР среди лиц с дисгликемией, нарушенной толерантностью к глюкозе или с явным сахарным диабетом 2-го типа

[152]. Другой метаанализ из 29 подходящих исследований подтвердил эти оценки, указывающие на повышенный риск КРР при диабете 2-го типа (ОР = 1,29 для мужчин и 1,34 для женщин) [95].

1.3.2. Влияние дислипидемии на течение КРР

Механизм, с помощью которого гипертриглицеридемия способствует развитию КРР, неизвестен. Одна из гипотез предполагает влияние вторичных солей желчных кислот в толстой кишке на формирование предопухолевых изменений. При этом наблюдается увеличение концентрации солей желчных кислот в кишке у пациентов с высоким потреблением жира. Таким образом, увеличение уровня вторичных солей желчи в толстой кишке может оказывать канцерогенное влияние на колоноциты [187].

Результаты исследований, в которых изучалась связь между сывороточными ТГ и ХС ЛПВП и риском КРР, противоречивы [109, 167]. В некоторых недавних проспективных исследованиях сообщалось о значительной связи между высоким уровнем ТГ и раком толстой кишки у мужчин [29] или раком прямой кишки у обоих полов [173]. В европейском исследовании «случай-контроль» высокие концентрации сывороточного ХС ЛПВП были связаны со сниженным риском рака толстой кишки, но не прямой кишки [177]. Европейское проспективное исследование «случай-контроль», в котором участвовало более 520000 человек из 10 западноевропейских стран, показало, что высокие концентрации сывороточного ХС ЛПВП связаны с уменьшением риска рака толстой кишки [109].

1.3.3. Влияние гипертонии на течение КРР

В немногих исследованиях изучалась связь между артериальной гипертензией и риском КРР. В одних исследованиях было установлено, что артериальная гипертензия является предиктором образования колоректальных карцином [112,172], но в других сообщалось о противоречивых результатах [114]. R.L. Ahmed et al. (2006) оценили данные многоцентрового проспективного когортного исследования. Было обнаружено, что у пациентов с артериальной

гипертонией частота возникновения КРР на 35% выше, чем у пациентов с нормотензией [17]. Недавнее ретроспективное исследование из Тайваня показало, что гипертония является ключевым предиктором рецидивной колоректальной аденомы [152]. Интересно отметить, что в проспективном японском исследовании использование антигипертензивных препаратов оказалось потенциальным фактором риска образования колоректальных полипов [107, 181]. Этот риск увеличился с более широким использованием гипотензивных препаратов. Тем не менее, крупных исследований в данной области проведено не было, достоверных данных на большой выборке о влиянии гипертонии на развитие КРР получено не было.

1.4. Экстраклеточные везикулы при КРР

Ожирение достигло масштабов эпидемии и является основной причиной сопутствующих заболеваний, включая диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания и различные виды рака. Благодаря своей способности к накоплению липидов в адипоцитах белая жировая ткань является основным источником энергии в организме, будучи мобилизованной в соответствии с потребностями организма и, следовательно, подразумевает состояние постоянной связи с другими органами в организме [148]. Однако адипоциты не ограничены способностью к накоплению жира, они могут секретировать многие адипокины, которые опосредуют передачу сигналов клетками аутокринным или паракринным способом [70]. Секреция этих различных сигнальных медиаторов часто не регулируется ожирением и способствует низкому воспалительному состоянию, связанному с ожирением; как следствие, они непосредственно лежат в основе развития кардиометаболических осложнений [153].

Недавние исследования выдвинули на первый план внеклеточные везикулы (EVs), клеточные мембранные везикулы, секретируемые в различные биологические жидкости в качестве соответствующих носителей биологической информации. Установлено, что плазменные уровни EVs [68] и маркеры БУб [100] значительно выше у пациентов с ожирением. Более того, полученные из жировой

ткани EVs обладают иммуномодулирующими свойствами в том смысле, что они способны превращать макрофаги в провоспалительный фенотип in vitro [101,128] и модулировать передачу сигналов инсулина в клетках мышц и печени. Системная инъекция EVs от эксплантов жировой ткани худым мышам опосредует активацию индуцированной макрофагами резистентности к инсулину, подчеркивая их потенциальную патофизиологическую роль [44, 96].

Можно выделить два типа EVs [41]. Микровезикулы выделяются из плазматической мембраны в результате реорганизации цитоскелета в сочетании с отрицательно заряженным воздействием фосфатидилсерина на наружную мембрану [119]. Экзосомы представляют собой везикулы, происходящие из эндосом, которые образуются в мультивезикулярных телах и высвобождаются после слияния их с плазматической мембраной [41, 123]. Помимо своего различного внутриклеточного происхождения, микровезикулы и экзосомы также представляют два подтипа EVs с различными диапазонами размеров: микровезикулы (от 100 нм до 1 мкм) описываются как более крупные, чем экзосомы (30-100 нм) [159].

Экзосомы секретируются практически всеми клетками организма и несут самые разные сигналы к клеткам-адресатам. Например, экзосомы являются переносчиками нейромедиаторов при передаче нервного импульса; также они осуществляют презентирование антигенов при формировании иммунного ответа [42, 160]. Помимо переноса информации экзосомы могут доставлять готовые белки, необходимые клетке-адресату [168]. Так, они переправляют от нейронов к мышечным клеткам мембранный белок синаптотагмин-4, который нужен для формирования нервно-мышечного соединения, через которое передаются электрические сигналы от нейронов к мышечным клеткам.

Белковый состав экзосом разнообразен и включает в себя как общие везикулярные белки, так и специфические, которые отражают их происхождение из родительских клеток. К общим относятся и белки высококонсервативного семейства тетраспанинов, необходимые для связывания и транспортировки

микроРНК (CD63, CD81 и CD9), а также Alix и Tsg101, участвующие в транспортировке и биогенезе экзосом, интегрины, белки теплового шока HSP60, HSP70, HSP90. Экзосомы богаты белками цитоскелета (F- и G-актин) и актинсвязывающими белками (кофилин-1,профилин-1, тубулины), несут GTPазы семейства Rab и аннексины, которые способствуют слиянию мембран [125].

Молекулярные компоненты экзосом, такие как нуклеиновые кислоты, белки, липиды и метаболиты, варьируются в зависимости от их клеток происхождения, условий окружающей среды, стадий развития, эпигенетических изменений и механизмов биогенеза [39]. Различные виды РНК, включая мРНК, микроРНК (miRNAs), рРНК, трансферные РНК (тРНК) или длинные некодирующие РНК (lncRNAs), также были идентифицированы в экзосомах, что привело к знанию эпигенетической модификации клеток и изменений в биологической активности и функциях [151]. Недавно было показано, что ДНК, появляющиеся в экзосомах, происходящих из опухолей, отражают мутационный статус родительского рака [158]. Соответственно, было обнаружено, что фрагменты клеточной геномной ДНК размером >10 т.п.н. несут мутации на онкогенах и генах-супрессорах опухолей в экзосомах, происходящих из опухолей [32, 86].

Механизм взаимодействия экзосом с клетками-реципиентами до конца не ясен. Исследователи рассматривают несколько вариантов, в том числе: 1) лиганд-рецепторные взаимодействия; 2) встраивание экзосомальной мембраны в клеточную; 3) фагоцитоз экзосом клетками-реципиентами [160]. Так, описано взаимодействие изолированных экзосом В-клеток с фолликулярными дендритными клетками [44], с CD8+ и CD4+ T-клетками, приводящее к заметному усилению иммунного ответа [135]. Продемонстрировано участие экзосом в функционировании эпителиальных и нервных тканей [146]. Так, экзосомы, секретируемые клетками эпителия кишечника, участвуют в регуляции противовоспалительных процессов [173]. Экзосомы эпителиальных клеток бронхов, содержащие повышенное количество цитокинов, в случае бронхиальной

астмы обеспечивают распространение противовоспалительного эффекта по всем тканям дыхательной системы [130]. Нейроны, олигодендроглиальные клетки и микроглия секретируют везикулы, которые мигрируют к определенным клеткам-мишеням. Показано участие экзосом в формировании миелина, играющего ключевую роль в функционировании и выживании нейронов [23, 25]. Продемонстрировано, что ряд патогенных белков, вызывающих нарушения центральной нервной системы, такие как прионы, супероксиддисмутаза и а-синуклеин, обнаруживаются в составе экзосом и могут переноситься от клетки к клетке; наличие таких экзосом в плазме крови может использоваться в качестве маркера ранних стадий дегенеративных заболеваний [25, 98, 115]. Экзосомы, продуцируемые мезенхимальными стволовыми клетками, участвуют в устранении повреждений и регенерации тканей [105].

1.4.1. Участие экзосом в развитии и прогрессировании злокачественных

новообразований

Исследования показали, что опухолевые клетки продуцируют экзосомы в значительно большем количестве, чем нормальные клетки. Посредством переноса огромного количества информационных молекул экзосомы осуществляют важнейшие функции при формировании первичных опухолей и опухолевой прогрессии, включая реорганизацию микроокружения и стромальных клеток [28, 113], увеличение инвазивной способности клеток [68], усиление ангиогенеза и экспрессии клетками проангиогенных факторов [22], формирование множественной лекарственной устойчивости, активацию онкогенных и антиапоптотических сигнальных путей, а также избавление от проапоптотических факторов или доставку проапоптотических факторов к клеткам, задействованным в процессах противоопухолевого иммунитета [81].

Экзосомы, происходящие из опухоли, оказывают антиапоптотическое действие на передачу сигналов от TGF-P1 аутокринным путем, что впоследствии способствует стимуляции пролиферации злокачественных клеток [132]. /БАБ! 1псКЫА, заключенная в экзосомы, переносится из злокачественных клеток в

субпопуляции клеток, негативных по ZFAS1, для усиления пролиферации субпопуляций этих клеток. Впоследствии метаболические «грузы», перевозимые в экзосомах, обеспечивают модуляцию гликолиза и зависимое от глютамина восстановительное карбоксилирование при раке, способствуя росту злокачественных клеток [190]. Экзосомы, происходящие из опухолей, регулируют эндотелиальные ангиогенные реакции, способствуя формированию сетей эндотелиальных канальцев, которые могут стимулировать процесс канцерогенеза [61, 72].

Опухолевые экзосомы приводят к прямому перепрограммированию стромальных клеток и могут также служить ключевым механизмом, способствующим прогрессированию рака. Полученные из опухолей экзосомы доставляют микроРНК, такую как miR-9, которая вызывает преобразование фибробластов в опухоль-ассоциированные фибробласты с более высокой подвижностью клеток. Кроме того, miR-9 также высвобождается из опухоль-ассоциированных фибробластов для стимуляции канцерогенеза [26]. Экзосомы, происходящие из опухолей, также запускают дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в миофибробласты, которые проявляют проангиогенные и проинвазивные свойства [38, 185]. Дифференцированные МСК затем стимулируют пролиферацию и инвазию злокачественных клеток, секретируя факторы роста [36].

Раковые клетки нуждаются в достаточном количестве кислорода и питательных веществ для роста и развития. Опухолевый ангиогенез обеспечивает необходимый кислород и питательные вещества, а также служит для утилизации отходов [166]. Поверхностные тетраспанины на экзосомах, высвобождаемых опухолью, такие как Tspan8, могут дистанционно стимулировать покоящиеся эндотелиальные клетки, прорастание эндотелиальных клеток и созревание предшественников эндотелиальных клеток путем активации генов, связанных с ангиогенезом [124]. Кроме того, происходящие из опухоли экзосомы, несущие кластеры тКЫА, такие как ш1Я-17-92, индуцируют миграцию эндотелия и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Димча Анастасия Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонова, Н. А. Профилактика послеоперационных осложнений и рецидивов грыж передней брюшной стенки у больных с метаболическим синдромом / Н.А. Антонова, С.М. Лазарев // Вестник хирургии имени И.И. Грекова. - 2019 - Т. 178, № 1. - С. 49-54.

2. Беляева, О. Д. Адипонектин у пациентов с абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов гена адипонектина / О.Д. Беляева, Е.А. Баженова, А.В. Березина, О.О. Большакова, Е.А.Чубенко, М.И. Бадмаева, А.Е. Гаранина, В.Б. Тимошин, В.И. Ларионова, Е.И. Баранова, О.А. Беркович // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Т. 11, № 4. - С. 36-48.

3. Герштейн, Е. С. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных / Е. С. Герштейн, Н. Е. Кушлинский // Вестник РАМН -2013. - №5. - С. 10-15.

4. Гостищев, В. К. Новые возможности профилактики послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии / В. К. Гостищев, В. В. Омельяновский, Н.Н. Хачатрян // Хирургия. - 2011. - № 5. - С. 56-60.

5. Демидова, И. Ю. Ранняя диагностика и лечение начальных стадий нарушений углеводного обмена / И.Ю. Демидова, В.В. Боева // Вестник РГМУ. -2013. - №1. - С.35-40.

6. Дехисси Е. И. Патогенетические особенности колоректального рака на фоне нарушений жирового и углеводного обмена / Е.И. Дехисси, У.С. Станоевич, Е.Н. Гребенкин, В.Д. Чхиквадзе // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2015. -T.4. - C. 25-30.

7. Заболотских, И. Б. Принципы периоперационной инфузионной терапии взрослых пациентов / И.Б. Заболотских, М.Ю. Киров, Е.С. Горовец, С.В. Бобовник, В.Н. Кохно // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - Т. 6. - С. 82103.

8. Замбалова, Е. А. Экзосомальные протеазы при колоректальном раке / Е.А. Замбалова, М.Р. Патышева, А.А. Димча и др. // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. - Т. 5, № 4. - С. 117-120.

9. Кишкина, A. Ю. Клинические варианты метаболического синдрома у больных раком эндометрия / А.Ю. Кишкина, Л.А. Коломиец, Н.В. Юнусова // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №5. - С. 38-44.

10. Медведева, И. В. Инсулинорезистентность, атерогенные нарушения и фиброз печени у больных с метаболическим синдромом / И.В. Медведева, Л.В. Чеснокова, И.М. Петров, И.А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2014. - Т. 2.

- С. 17-23.

11. Одинцова, И. Н. Эпидемиология колоректального рака в Томской области / И.Н. Одинцова, О.В. Черемисина, Л.Ф. Писарева, И.О. Спивакова, М.В. Вусик // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т.16, № 4. - С. 89-95.

12. Самойлова, Е. М. Экзосомы: от биологии к клинике / Е.М. Самойлова, В.А. Кальсин, В.А. Беспалова, В.М. Девиченский, В.П. Баклаушев // Гены и клетки. - 2017. - №4. - С. 24-28.

13. Тамкович, С. Н. Выделение и характеризация экзосом плазмы крови больных раком молочной железы и колоректальным раком / С. Н. Тамкович, Н. В. Юнусова, М. Н. Стахеева, А. К. Сомов, А. Е. Фролова, Н. А. Кирюшина, С. Г. Афанасьев, А. E. Григорьева, П. П. Лактионов, И. В. Кондакова // Биомедицинская химия. - 2017. - Т. 63, № 2. - С.165-169.

14. Чевкина, Е.М. Экзосомы и передача (эпи)генетической информации опухолевыми клетками / Е.М. Чевкина, А.М. Щербаков, А.Ю. Журавская, С.Е. Семина, А.В. Комельков, М.А. Красильников // Успехи молекулярной онкологии.

- 2015. - Т.2, № 3. - С. 8-20.

15. Эпштейн, С. Л. Периоперационное анестезиологическое обеспечение больных с морбидным ожирением / С.Л. Эпштейн // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2012. - Т.6, № 3 - С.5-27.

16. Юнусова, Н. В. Патогенетические аспекты рака эндометрия на фоне метаболического синдрома / Л. А. Коломиец, А. Л. Чернышова, Л. В. Спирина // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 2. - С.15-19.

17. Alves, A.L. Metabolic syndrome and colorectal neoplasms: An ominous association / A.L. Alves, D. Trabulo, S. Ribeiro, C. Martins, C. Teixeira, C. Cardoso, J. Mangualde, R. Freire, E. Gamito, F. Augusto, A.P. Oliveira, I. Cremers // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21. - Р. 5320-7.

18. Aleksandrova, K. Metabolic Syndrome and Risks of Colon and Rectal Cancer: The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study/ K. Aleksandrova, H. Boeing, M. Jenab [et al.] // Cancer Prevention Research. - 2011. -Vol. 4(11). - P. 1873-1883.

19. Alfa-Wali, M. Metabolic Syndrome (Mets) and Risk of Colorectal Cancer (CRC): A Systematic Review and Meta-Analysis / M. Alfa-Wali, S. Boniface, A. Sharma [et al.] // World Journal of Surgical Medical and Radiation Oncology. - 2015.

- Vol.4(7). - P. 41-52.

20. Al-Nedawi, K. The yin-yang of microvesicles (exosomes) in cancer biology / K. Al-Nedawi // Front Oncol. - 2014. - Vol. 172(4). - P. 3794-9.

21. Arima, M. Basigin can be a therapeutic target to restore the retinal vascular barrier function in the mouse model of diabetic retinopathy / M. Arima, D. Cui, T. Kimura // Scientific Reports. - Vol. 6 (2016). - P. 38445.

22. Ashktorab, H. BMI and the risk of colorectal adenoma in African-Americans / H. Ashktorab, M. Paydar, S. Yazdi, H.H. Namin, A. Sanderson, R. Begum, M. Semati, F. Etaati, E. Lee, H. Brim [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2014.

- Vol. 22. - P. 1387-1391.

23. Bakhti, M. Inhibition of myelin membrane sheath formation by oligodendrocyte-derived exosome-like vesicles / M. Bakhti, C. Winter, M. Simons // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286(1). - P. 787-96.

24. Baroni, S. Exosome-mediated delivery of miR-9 induces cancer-associated fibroblast-like properties in human breast fibroblasts / S. Baroni, S. Romero-Cordoba, I. Plantamura [et al.] // Cell Death & Disease. - 2016. - Vol. 7.- P. 2312.

25. Bessesen, D. H. The Accumulating Data to Optimally Predict Obesity Treatment (ADOPT) Core Measures Project: Rationale and Approach / D. H. Bessesen, P.S. MacLean, A.J. Rothman, H.L. Nicastro, S.M. Czajkowski [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2018. - Suppl. 2. - P. 6-15.

26. Blasi, F. The Role of Prepl in the Regulation of Mesenchymal Stromal Cells. / F. Blasi, G. Maroni, D. Panetta, R. Luongo, I. Krishnan, F. La Rosa, D. Campani, P. Salvadori, P. Iozzo, D. Penkov, E. Levantini // Int J Mol Sci. - 2019. -P.35-44.

27. Braune, E.B. Notch - a goldilocks signaling pathway in disease and cancer therapy / E.B Braune, U. Lendahl // Discov Med. - 2016. - Vol. 115. - P. 189-96.

28. Bobrie, A. Rab27a supports exosome-dependent and -independent mechanisms that modify the tumor microenvironment and can promote tumor progression / A. Bobrie, S. Krumeich, F. Reyal [et al.] // Cancer Res. -2012. - Vol. 72. - P. 4920-4930.

29. Borena, W. Serum triglycerides and cancer risk in the metabolic syndrome and cancer (Me-Can) collaborative study / W. Borena, T. Stocks, H. Jonsson, S. Strohmaier, G. Nagel, T. Bj0rge, J. Manjer, G. Hallmans, R. Selmer, M. Almquist [et al.] // Cancer Causes Control. - 2011. - Vol.22. - P. 291-299.

30. Bourboulia, D. Co-chaperones TIMP2 and AHA1 Competitively Regulate Extracellular HSP90:Client MMP2 Activity and Matrix Proteolysis / D. Bourboulia, A.J. Baker-Williams, F. Hashmi, M.A. Budzynski [et al.] // Cell Rep. - 2019. - Vol. 28(7). - P 1894-1906.

31. Bowers, K. A prospective study of anthropometric and clinical measurements associated with insulin resistance syndrome and colorectal cancer in male smokers / K. Bowers, D. Albanes, P. Limburg, P. Pietinen, P.R. Taylor, J. Virtamo // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 164. - P. 652-64.

32. Brown, E.J. Single-Cell RNA Sequencing of Visceral Adipose Tissue Leukocytes Reveals that Caloric Restriction Following Obesity Promotes the Accumulation of a Distinct Macrophage Population with Features of Phagocytic Cells./

E.J. Brown, A. Weinstock, E.J. Brown, M.L. Garabedian, S. Pena [et al.] // Immunometabolism. - 2019. - Vol. 1. - P.130-135.

33. Buzas, E.I. Molecular interactions at the surface of extracellular vesicles / E.I. Buzas, E.A. Tot, B.W. Sodar //Semin. Immunopathol. - 2018.- Vol.40 (5). - P. 453-464.

34. Caescu, C.I. Active-site determinants of substrate recognition by the metalloproteinases TACE and ADAM10/ C.I. Caescu, G.R. Jeschke, B.E Turk. // Biochem J. - 2009. - Vol. 424. - P. 79-88.

35. Choi, D. H. A novel intracellular role of matrix metalloproteinase-3 during apoptosis of dopaminergic cells / D. H. Choi, E.M. Kim, E.J. Shin, J.A Lee., H.J. Son [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol.453(3). - P. 563-8.

36. Chowdhury, R. Cancer exosomes trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro-angiogenic and pro-invasive myofibroblasts / R. Chowdhury, J.P. Webber, M. Gurney, M.D. Mason, Z. Tabi, A. Clayton // Oncotarget. - 2015. -Vol. 6. - P. 715-731.

37. Chung, Y. C. MMP-3 contributes to nigrostriatal dopaminergic neuronal loss, BBB damage, and neuroinflammation in an MPTP mouse model of Parkinson's disease / Y. C. Chung, Y. S. Kim, E. Bok, T. Y. Yune, S.Maeng, B. K. Jin // Mediat. Inflamm. - 2013. - Vol. 370.

38. Colangelo, L.A. Genetic Variant Associated with Survival of Patients with Stage II-III Colon Cancer / L.A. Colangelo, K.L. Penney, B.L. Banbury, S. Bien, T.A. Harrison, X. Hua [et al.] //Clin Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol.19. - P. 31386-2.

39. Colombo, M. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles / M. Colombo , G. Raposo , C. Thery // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2014. - Vol.30. - P. 255-289.

40. Dawson, D.W. Dysregulation of Wnt/p-catenin signaling in gastrointestinal cancers / D.W. Dawson, B.D. White, A.J. Chien // Gastroenterology. - 2012. -Vol.142(2). - P. 219-32.

41. Deng, Z.B. Adipose tissue exosome-like vesicles mediate activation of macrophage-induced insulin resistance / Z.B. Deng, A. Poliakov, R.W. Hardy, R.

Clements, C. Liu, Y. Liu, J. Wang, X. Xiang, S. Zhang, X. Zhuang [et al.] // Diabetes. -

2009. - Vol. 58. - P. 2498-2505.

42. Demory Beckler, M. Proteomic analysis of exosomes from mutant KRAS colon cancer cells identifies intercellular transfer of mutant KRAS / M. Demory Beckler, J.N. Higginbotham, J.L. Franklin, A.J. Ham [et al.] // Mol Cell Proteomics. -2013. - Vol.12 (2). - P. 343-55.

43. Detchokul, S. Tetraspanins as regulators of the tumour microenvironment: implications for metastasis and therapeutic strategies / S. Detchokul, E. D. Williams, M. W. Parker, A. G. Frauman // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171. - P. 5462-5490.

44. Dindo, D. Classification of Surgical Complications: A New Proposal With Evaluation in a Cohort of 6336 Patients and Results of a Survey / D. Dindo, N. Demartines; P. Clavien // Annals of Surgery. - (2004). - V. 240. - P.205-213.

45. Doyle, S.L. Obesity and post-operative complications in patients undergoing non-bariatric surgery / S.L. Doyle, J. Lysaght, J.V. Reynolds // Obes Rev. -

2010. - Vol. 11(12). - P. 875-86.

46. Duffy, M.J. Cancer invasion and metastasis: changing views / M.J. Duffy, P.M. McGowan, W.M. Gallagher // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214(3). - P. 283-293.

47. Duffy, M.J. The role of ADAMs in disease pathophysiology / M.J. Duffy, E. McKiernan, N. O'Donovan, P.M. McGowan // Clin Chim Acta. - 2009. - Vol.403. - P. 31-6.

48. Durcin, M. Characterisation of adipocyte-derived extracellular vesicle subtypes identifies distinct protein and lipid signatures for large and small extracellular vesicles / M. Durcin, A. Fleury, E. Taillebois, G. Hilairet, Z. Krupova, S. Truchet, M. Trotzmuller, H. Kofeler, G. Mabilleau, O.Hue, R. Andriantsitohaina // J. Extracell Vesicles. - 2017. - Vol.6(1). - P. 130567.

49. Elfeky, O. Influence of maternal BMI on the exosomal profile during gestation and their role on maternal systemic inflammation / O. Elfeky, S. Longo, A. Lai, G.E. Rice, C. Salomon // Placenta. - 2017. - Vol.50. - P. 60-69.

50. Elke, E._Obesity - a risk factor for postoperative complications in general surgery?/ E.K. Elke, M. Tjeertes, S.E. Sanne // BMC Anesthesiology. - 2015. -Vol.15. - P. 112.

51. Esposito, K. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: a systematic review with meta-analysis / K. Esposito, P. Chiodini, A . Capuano [et al.] // Endocrine. - 2013. - Vol. 44(3). - P. 634-647.

52. Ethell, I. M. Matrix metalloproteinases in brain development and remodeling: synaptic functions and targets / Ethell, I. M., Ethell, D. W. // J. Neurosci. Res. - 2007. - Vol.85. - P. 2813-2823.

53. Ferrante, S.C. Adipocyte-derived exosomal miRNAs: A novel mechanism for obesity-related disease/ S.C. Ferrante, E.P. Nadler, D.K. Pillai, M.J. Hubal, Z. Wang, J.M. Wang, H. Gordish-Dressman, E. Koeck, S. Sevilla, A.A. Wiles [et al.] // Pediatr. Res. - 2015. - Vol. 77. - P. 447-454.

54. Fontaine, G.V. Venous Thromboembolism in Critically Ill Medical Patients Receiving Chemoprophylaxis: A Focus on Obesity and Other Risk Factors / G.V. Fontaine , E. Vigil , P.D. Wohlt , J.F. Lloyd , R.S. Evans , D.S . Collingridge , S.M. Stevens , S.C. Woller // Clin Appl Thromb Hemost. - 2016. - Vol. 22(3). - P. 265-73.

55. Forootan, M. Metabolic Syndrome and Colorectal Cancer: A Cross-Sectional Survey / M. Forootan, M. Tabatabaeefar, M. Yahyaei, N. Maghsoodi // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. - Vol.13(10). - P. 4999-5002.

56. Fouad, M.A. Battle tactics against MMP-9; discovery of novel non-hydroxamate MMP-9 inhibitors endowed with PI3K/AKT signaling attenuation and caspase 3/7 activation via Ugi bis-amide synthesis / M.A Fouad., M.S. Ayoup, H. Abdel-Hamid, E.S. Ramadan, M.M. Abu-Serie, A. Noby, M. Teleb // Eur J Med Chem. - 2019. - Vol. 186. - P.1828-1835.

57. Friedl, P. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms / P. Friedl, K.Wolf // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol.3(5). - P. 362-74.

58. Gast, D. L1 augments cell migration and tumor growth but not ß3 integrin expression in ovarian carcinomas / D. Gast, S. Riedle, H. Schabath, S. Schlich, A.

Schneider, Y. Issa, A. Stoeck [et al.] // International Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 115, N 4.-P. 145-155

59. Gazarian, P.K. Identifying risk factors for postoperative pulmonary complications / P.K. Gazarian // AORN J. 2006. - Vol. 84. - P. 616-25.

60. Gaida, M.M. Expression of A disintegrin and metalloprotease 10 in pancreatic carcinoma / M. M. Gaida., N. Haag, F. Gunther, D.F. Tschaharganeh, P. Schirmacher, H. Friess, N.A. Giese, J. Schmidt, M.N. Wente // Int J Mol Med. - 2010. -Vol. 26(2). - P. 281-8.

61. Ghobrial, I.M. Exosomes in Tumor Angiogenesis / I.M. Ghobrial, K.Z. Salem, M. Moschetta, A. Sacco, L. Imberti, G. Rossi, S. Manier, A.M. Roccaro // Methods Mol Biol. - 2016. - Vol.116. - P. 25-34.

62. Gialeli, C. Roles of matrix metalloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting / C. Gialeli, A. D. Theocharis, N. Karamanos // FEBS Journa. - 2010. - Vol.18. - P. 16-27.

63. Giovannucci,E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review/ E. Giovannucci // Am J Clin Nutr. - 2007. - Vol. 86. - P. 836-42.

64. Goichot, B. Circulating procoagulant microparticles in obesity / B. Goichot , L. Grunebaum , D. Desprez [ et al.] // Diabetes Metab. - 2006. - Vol. 32(1).

- P. 82-85.

65. Gonçalves, F. M. Increased circulating levels of matrix metalloproteinase (MMP)-8, MMP-9, and pro-inflammatory markers in patients with metabolic syndrome / F.M. Gonçalves, A.L. Jacob-Ferreira, V.A. Gomes [et al.] //Clin Chim Acta. - 2009. -Vol. 403. - P. 173-177.

66. Graves, L.E. Proinvasive properties of ovarian cancer ascites-derived membrane vesicles/ L.E. Graves., E.V. Ariztia, J.R. Navari [et al ]// Cancer Res. -2004.

- Vol.64(19). - P. 7045-9.

67. Grundy, S.M. Does a diagnosis of metabolic syndrome have value in clinical practice? /S.M. Grundy //Am J Clin Nutr. - 2006. - Vol.83. - P. 1248-51.

68. Guo, L. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix / L. Guo, S. E. Moss, R. A.

Alexander, R. R. Ali, F. W. Fitzke, and M. F. Cordeiro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2005. - Vol.46. - P.175-182.

69. Heiler, S. Pancreatic cancer stem cell markers and exosomes - the incentive push / S. Heiler, Z. M. Wang Zôller. // World J. Gastroenterol. - 2016. -Vol. 22. - P. 5971-6007.

70. Hood, J.L. Paracrine induction of endothelium by tumor exosomes / J.L. Hood, H. Pan, G.M. Lanza, S.A. Wickline // Lab Invest. - 2009. - Vol.89. - P. 1317-1328.

71. Hopps, E. Gelatinases and their tissue inhibitors in a group of subjects with metabolic syndrome / E. Hopps, R. Lo Presti, M. Montana, D. Noto, M.R. Averna, G. Caimi //J. Investig Med. - 2013 - Vol. 61 - P. 978-983.

72. Hotamisligil, G.S. Foundations of Immunometabolism and Implications for Metabolic Health and Disease / G.S. Hotamisligil // Immunity. - 2017. - Vol.47. - P. 406-420.

73. Huang, C. Plasma Exosomes Contribute to Microvascular Damage in Diabetic Retinopathy by Activating the Classical Complement Pathway / C. Huang, K.P. Fisher, S.S. Hammer, S. Navitskaya, G.J. Blanchard, J.V. Busik // Diabetes. -2018. - Vol. 67. - P. 1639-1649.

74. Huang, L.W. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors / L.W. Huang, A.P. Garrett, D.A. Bell, W.R. Welch, R.S. Berkowitz, S.C. Mok // Gynecol Oncol. - 2000. - Vol.77. - P. 369-376.

75. Huang-Doran, I. Extracellular Vesicles: Novel Mediators of Cell Communication in Metabolic Disease/ I. Huang-Doran, C.Y. Zhang, A. Vidal-Puig // Trends Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol.28. - P. 3-18.

76. Hubal, M.J. Circulating adipocyte-derived exosomal MicroRNAs associated with decreased insulin resistance after gastric bypass / M.J. Hubal, E.P. Nadler, S.C. Ferrante, M.D. Barberio, J.H. Suh, J. Wang, G.L. Dohm, W.J.Pories, M. Mietus-Snyder, R.J. Freishtat // Obesity. - 2017. - Vol.25. - P.102-110.

77. Hull, M. Obesity and colorectal cancer / M. Hull, J. Lagergren // Gut. -

2013. - Vol.63. - P.205-205.

78. Hurwitz, S.N. Proteomic profiling of NCI-60 extracellular vesicles uncovers common protein cargo and cancer type-specific biomarkers / S.N. Hurwitz, M.A. Rider, J.L. Bundy, X. Liu, R.K. Singh, D.G. Meckes // Oncotarget. - 2016. - Vol.7. - P. 86999-87015.

79. Ichim, T.E. Exosomes as a tumor immune escape mechanism: possible therapeutic implications / T.E. Ichim, Z. Zhong, S. Kaushal [et al.] //J Transl Med. -2008. - Vol. 6. - P. 37.

80. Jeanne, A. Original insights on thrombospondin-1-related antireceptor strategies in cancer / A. Jeanne, C. Schneider, L. Martiny, S. Dedieu // Front. Pharmacol. - 2015. - Vol. 6. - P. 252.

81. Jee, S. H. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women / S.H. Jee, H. Ohrr, J.W. Sull, J.E. Yun, M. Ji, J.M. Samet // JAMA. - 2005. -Vol. 293. - P.194-202.

82. Jiménez, B. Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1 / B. Jiménez, O.V. Volpert, S.E. Crawford, M. Febbraio, R.L. Silverstein, N. Bouck // Nat. Med. - 2006. - Vol. 6. - P. 41-48.

83. Jinjuvadia, R. The Association Between Metabolic Syndrome and Colorectal Neoplasm / R. Jinjuvadia, P. Lohia, C. Jinjuvadia [et al.] //Journal of Clinical Gastroenterology. - 2013. - Vol.47(1). - P. 33-44.

84. Kahlert, C. Identification of double-stranded genomic DNA spanning all chromosomes with mutated KRAS and p53 DNA in the serum exosomes of patients with pancreatic cancer / C. Kahlert, S.A. Melo, A. Protopopov [et al.]// J. Biol Chem. -

2014. - Vol.289. - P. 3869-3875.

85. Kanemitsu, M. EMMPRIN overexpression in SVZ neural progenitor cells increases their migration towards ischemic cortex / M. Kanemitsu, O. Tsupykov, G. Potter // Exp. Neurol. - 2017. - Vol. 297. - P. 14-24.

86. Kaur, S. Thrombospondin-1 inhibits VEGF receptor-2 signaling by disrupting its association with CD47 (2010) / S. Kaur, G. Martin-Manso, M.L. Pendrak,

S.H. Garfield, J.S. Isenberg, D.D. Roberts // J. Biol. Chem. - Vol. 285. - P. 3892338932.

87. Kim, M. T. Impaired fasting glucose, single-nucleotide polymorphisms, and risk for colorectal cancer in Koreans / M. T. Kim, K. J. Jung, S. H. Jee // Epidemiol Health. - 2016. - Vol.38. - P. 158-67.

88. Kazerounian, S. Thrombospondins in cancer / S. Kazerounian, K.O. Yee, J. Lawler // Cell. Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65. - P. 700-712.

89. Keller, S. Systemic presence and tumor-growth promoting effect of ovarian carcinoma released exosomes / S. Keller, A.-K. Konig, F. Marme, S. Runz, S. Wolterink, D. Koensgen, A. Mustea, J. Sehouli, P. Altevogt // Cancer Lett. - 2009. -Vol. 278. - P 73-81.

90. Kessenbrock, K. Matrix metalloproteinases: Regulators of the tumor microenvironment / K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Werb // Cell. - 2010. - Vol. 141. - P. 52-67.

91. Kikuchi, R. Immunohistochemical detection of membrane-type-1-matrix metalloproteinase in colorectal carcinoma / R. Kikuchi, T. Noguchi, S. Takeno, N. Kubo, Y. Uchida // Br J. Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 215-218.

92. Koifman, S. Prevalence Of Metabolic Syndrome In Overweight And Obese Outpatient Children And Adolescents: Comparative Analysis Using Different Clinical Definitions / L.G. Rodrigues, S. Koifman, A.P. Mattos // Rev. Paul. Pediatr. - 2011. -Vol. 29. - P. 178-185.

93. Kocot, J. Adipokine Profile in Patients with Type 2 Diabetes Depends on Degree of Obesity / J. Kocot; P. Dziemidok, M. Kielczykowska, A. Hordyjewska, G. Szczesniak, I. Musik // Med. Sci. Monit. - 2017. - Vol. 23. - P. 4995-5004.

94. Kondakova, I.V. Association between intracellular proteinase activities and the content of locomotor proteins in tissues of primary tumors and metastases of ovarian cancer / I.V. Kondakova, N.V. Yunusova, L.V. Spirina [ et al.] // Bioorg Chem. - 2014. - Vol. 40(6). - P. 681-7.

95. Krämer, H.U. Type 2 diabetes mellitus and colorectal cancer: meta-analysis on sex-specific differences / H.U. Krämer, B. Schöttker, E. Raum, H. Brenner// Eur J Cancer. - 2012. - Vol. 48. - P. 1269-1282.

96. Kranendonk, M.E. Human adipocyte extracellular vesicles in reciprocal signaling between adipocytes and macrophages / M.E. Kranendonk, F.L.Visseren, B.W. van Balkom, E.N. Nolte-'t Hoen, J.A. van Herwaarden, W. de Jager, H.S. Schipper, A.B. Brenkman, M.C. Verhaar, M.H. Wauben [ et al.] // Obesity. - 2014. - Vol. 22. -P. 1296-1308.

97. Kranendonk, M. E. Extracellular vesicle markers in relation to obesity and metabolic complications in patients with manifest cardiovascular disease / M.E. Kranendonk , D.P. de Kleijn , E. Kalkhoven [et al.] // Cardiovasc Diabetol. -2014. -Vol. 13. - P. 37.

98. Kujala, P. Prion uptake in the gut: identification of the first uptake and replication sites / P. Kujala, C.R. Raymond, M. Romeijn [ et al. ] // PLoS Pathog. -2011. - Vol. 7(12). - P. 10024.

99. Kumari, S. CD151-A Striking Marker for Cancer Therapy / S. Kumari, G. Devi, A. Badana, V.R. Dasari, R.R. Malla // Biomark. Cancer. - 2015. - Vol. 7. - P. 711.

100. Lai, R.C. Proteolytic potential of the MSC exosome proteome: implications for an exosome-mediated delivery of therapeutic proteasome / R.C. Lai, S.S. Tan, B.J. Teh [ et al.] // J Proteomics. - 2012. - Vol. 12. - P. 971907.

101. Larsson, S. C. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies / S.C. Larsson, A. Wolk //Am J Clin Nutr. - 2007. - Vol. 86. - P. 556-565.

102. Le Gall, S.M. ADAMs 10 and 17 represent differentially regulated components of a general shedding machinery for membrane proteins such as transforming growth factor alpha, L-selectin, and tumor necrosis factor alpha / S.M. Le Gall, P. Bobe, K. Reiss, K. Horiuchi, X.D. Niu, D. Lundell, D.R. Gibb, D. Conrad, P. Saftig, C.P. Blobel // Mol Biol Cell. - 2009. - Vol. 20. - P. 1785-94.

103. Lee, R.H. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the antiinflammatory protein TSG-6 / R.H. Lee, A.A. Pulin, M.J. Seo [et al.] // Cell Stem Cell. - 2009. - Vol. 5(1). -P. 54-63.

104. Lee, S.B. ADAM10 is upregulated in melanoma metastasis compared with primary melanoma / S.B. Lee, A. Schramme, K. Doberstein [et al.] // J Invest Dermatol. - 2010. - Vol.130(3). - P. 763-73.

105. Lein, M. Matrix-metalloproteinases and their inhibitors in plasma and tumor tissue of patients with renal cell carcinoma / M. Lein, K. Jung, C. Laube [ et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85 (6). - P. 801-804.

106. Levi, M. Safity of prohemostasis interventions / M. Levi // Semin Thromb Hemost. - Vol. 38. - P. 282-288.

107. Lin, C.C. Hypertension is an important predictor of recurrent colorectal adenoma after screening colonoscopy with adenoma polypectomy / C.C. Lin, K.W. Huang, J.C. Luo, Y.W. Wang, M.C. Hou, H.C. Lin, F.Y. Lee, W.L.Chan // J Chin Med Assoc. - 2014. - Vol. 77. - P. 508-512.

108. Liang, H.E. Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis / H.E. Liang, D. Wu, A.B. Molofsky, H.E. Liang [et al.] // Science. - 2011. - Vol.(332). - P. 243-247.

109. Liu, C.S. Central obesity and atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome are associated with increased risk for colorectal adenoma in a Chinese population / C.S. Liu, H.S. Hsu, C.I. Li, C.I. Jan, T.C. Li, W.Y. Lin, T. Lin, Y.C. Chen, C.C. Lee // BMC Gastroenterol. - 2010. - Vol. 10. - P. 51.

110. Liu, L. Tetraspanin CD151 promotes cell migration by regulating integrin trafficking / L. Liu, B. He, W.M. Liu, D. Zhou, J.V. Cox, X.A. Zhang // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 31631-31642.

111. Marhaba, R. CD44 and EpCAM: cancer-initiating cell markers / R. Marhaba, P. Klingbeil, T. Nuebel [et al.] // Curr Mol Med. - 2008. - Vol.8(8). - P. 784804.

112. Mathivanan, S. Exosomes: extracellular organelles important in intercellular communication / S. Mathivanan, H. Ji, R.J. Simpson // J Proteomics. -2010. - Vol. 73(10). - P. 1907-20.

113. Matthews, A.L. Regulation of A disintegrin and metalloproteinase (ADAM) family sheddases ADAM10 and ADAM17: The emerging role of tetraspanins and rhomboids / A.L. Matthews, P.J. Noy, J.S. Reyat [et al.] // Platelets. - 2017. - Vol. 28(4). - P. 333-41.

114. Mehner, C. Tumor cell-produced matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) drives malignant progression and metastasis of basal-like triple negative breast cancer / C. Mehner, A. Hockla, E. Miller, S. Ran, D.C. Radisky, E.S. Radisky // Oncotarget. -2014. - Vol. 5. - P. 2736-2749.

115. Miners, J.S. Abeta-degrading enzymes in Alzheimer's disease / J.S. Miners, S. Baig, J. Palmer, L. E. Palmer, P. G. Kehoe // Brain Pathol. - 2008. - Vol.18. - P.240-252.

116. Moghaddam, A.A. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events / A.A. Moghaddam, M. Woodward, R. Huxley // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16. - P.2533-2547.

117. Morel, O. Cellular mechanisms underlying the formation of circulating microparticles / O. Morel , L. Jesel, J.M. Freyssinet [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31(1). - P. 15-26.

118. Mullooly, M. ADAM10: a new player in breast cancer progression? / M. Mullooly, P.M. McGowan, S.A. Kennedy, S.F. Madden, J. Crown, N. O' Donovan, M.J. Duffy // Br J Cancer. - 2015. - Vol.113. - P. 945-51.

119. Menk, J. BMI Is a Risk Factor for Colorectal Cancer Mortality / J. Menk, A. Shaukat, A. Dostal, T. R. Church // Dig Dis Sci. - 2017. - Vol. 62(9). - P. 25112517.

120. Nakamura, K. Exosome promote ovarian cancer invasion through transfer of CD44 to peritoneal mesothelial cells / K. Nakamura, K. Sawada, Y. Kinose // Mol. Cancer Res. - 2017. - Vol. 15 (1). - P.78-9.

121. Natterman, D. Expression of L1-CAM and ADAM10 in Human Colon Cancer Cells Induces Metastasis / D. Natterman, N. Gavert, M. Sheffer, S. Raveh, S. Spaderna, M. Shtutman, T. Brabletz, F. Barany, P. Pat y, E. Domany // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67(16). - P. 7703-7712.

122. Nazarenko, I. Cell surface tetraspanin Tspan8 contributes to molecular pathways of exosome-induced endothelial cell activation / I. Nazarenko, S. Rana, A. Baumann [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol.70. - P. 1668-1678.

123. Ogawa, Y. Proteomic Analysis of Two Types of Exosomes in Human Whole Saliva / Y. Ogawa, Y. Miura, A. Harazono, M. Kanai-Azuma, Y. Akimoto, H. Kawakami, T. Yamaguchi, T. Toda, T. Endo, M. Tsubuki, R. Yanoshita // Biol. Pharm. Bull. - 2011. - Vol. 34(1). - P. 13-23.

124. Ozasa, K. Glucose intolerance and colorectal cancer risk in a nested case-control study among Japanese People / K. Ozasa, Y. Ito, K. Suzuki, Y. Watanabe, M. Kojima, S. Suzuki, S. Tokudome, K. Tamakoshi, H. Toyoshima, M. Kawado [et al.] // J Epidemiol. - 2005. - Vol. 15. - P. 180-S184.

125. Peeters, P.J. The risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes: associations with treatment stage and obesity / P.J. Peeters, M.T. Bazelier, H.G. Leufkens, F. de Vries, M.L. De Bruin // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38. - P. 495-502.

126. Pekow, J. ADAM17 is a Tumor Promoter and Therapeutic Target in Western Diet-associated Colon Cancer/ J. Pekow, M. Reba, U. Dougherty, D. Mustafi, F. Ayaloglu-Butun [ et al.] // Clinical Cancer Research. - 2017. - Vol. 23(2) - P. 549561.

127. Pischon, T. Body size and risk of colon and rectal cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC) / T. Pischon, P.H. Lahmann , H. Boeing, C. Friedenreich, T. Norat, A. Tjonneland [ et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98. - P. 920-31.

128. Prado, N. Exosomes from bronchoalveolar fluid of tolerized mice prevent allergic reaction / N. Prado, E.G. Marazuela, E. Segura [ et al.] // J Immunol. - 2008. -Vol. 181(2). - P. 1519-25.

129. Pujada, A. Matrix metalloproteinase MMP9 maintains epithelial barrier function and preserves mucosal lining in colitis associated cancer / A. Pujada, L. Walter, A. Patel, T.A. Bui, Z. Zhang, Y. Zhang, T.L. Denning, P. Garg // Oncotarget. -2017. - Vol. 8. - P. 94650-94665.

130. Raimondo, S. Chronic myeloid leukemia-derived exosomes promote tumor growth through an autocrine mechanism / S. Raimondo, L. Saieva, C. Corrado [et al ] // Cell Commun Signal. - 2015. - Vol. 13. - P. 8.

131. Rana, S. Exosomal tumor microRNA modulates premetastatic organ cells / S. Rana, K. Malinowska // Neoplasia. - 2013. - Vol.15. - P. 281-295.

132. Rinaldi, S. Glycosylated hemoglobin and risk of colorectal cancer in men and women, the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition / S. Rinaldi, S. Rohrmann, M. Jenab, C. Biessy, S. Sieri, D. Palli [ et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 3108-15.

133. Robbins, P.D. Regulation of immune responses by extracellular vesicles / P.D. Robbins, A.E. Morelli // Nat Rev Immunol. - 2014. - Vol.14(3). - P. 195-208.

134. Robsahm, T. E. Body mass index, physical activity, and colorectal cancer by anatomical subsites: a systematic review and meta-analysis of cohort studies / T.E. Robsahm, B. Aagnes, A. Hjartaker, H. Langseth, F.I. Bray, I.K. Larsen // Eur J Cancer Prev. - 2013. - Vol. 22. - P. 492-505.

135. Roxanne, N. Cancer Incidence Continues to Rise: 1 in 5 Men, 1 in 6 Women / R. Nelson // Cancer Incidence. - 2018. - Vol. 5. - P. 126-128.

136. Sanchez, C.A. Exosomes from bulk and stem cells from human prostate cancer have a differential microRNA content that contributes cooperatively over local and pre-metastatic niche / C.A. Sanchez, E.I. Andahur, R. Valenzuela, E.A. Castellon, J.A. Fulla, C.G. Ramos, J.C. Trivino // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. -P. 3993-4008.

137. Sandvig, K. Proteomic analysis of microvesicles released by the human prostate cancer cell line PC-3/ K. Sandvig, A. Llorente // Mol. Cell Proteomics. - 2012. - Vol. 11 (7). - P. 111.

138. Sato, H. Activation of MMP-9 by membrane type-1 MMP/MMP-2 axis stimulates tumor metastasis / H. Sato, T. Takino, Z. Li, Y. Endo. - 2017. - Vol. 108(3).

- P. 347-53.

139. Sharova, N. Multiple forms of proteasomes and their role in tumor fate / N. Sharova, L. Zakharova // Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery. - 2008. - Vol. 2. - P. 152-161.

140. Shen, Z. Clinical study on the correlation between metabolic syndrome and colorectal carcinoma / Z. Shen, S. Wang, Y. Ye, M. Yin, X. Yang, K. Jiang [et al.] // ANZ J Surg. - 2010. - Vol.80(5). - P.331-6.

141. Shimoda, M. Metalloproteinases in extracellular vesicles / M. Shimoda, R. Khokha // Biochim.Biophys. Acta, Mol. Cell Res. - 2017. - Vol.1864(11). - P. 19892000.

142. Shin, E.J. Matrix metalloproteinase-3 is activated by HtrA2/Omi in dopaminergic cells: relevance to Parkinson's disease / E. J. Shin, E. M. Kim, J. A. Lee, H. Rhim, O. Hwang // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 60. - P. 249-256.

143. Silverstein, R.L. CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior / R.L. Silverstein, M. Febbraio // Sci. Signal. -2009. - Vol.2(72). - P.3-5.

144. Simian, M. The interplay of matrix metalloproteinases, morphogens and growth factors is necessary for branching of mammary epithelial cells / M. Simian, Y. Hirai, M. Navre, Z. Werb, A . Lochter, M.J. Bissell // Development. - 2001. - Vol. 128.

- P. 3117-3131.

145. Skotland, T. Lipids in exosomes: current knowledge and the way forward / T. Skotland, K. Sandvig, A. Llorente // Prog Lipid Res. - 2017. - Vol. 66. - P. 30-41.

146. Stepanian, A. Microparticle increase in severe obesity: Not related to metabolic syndrome and unchanged after massive weight loss / A. Stepanian, L. Bourguignat, S. Hennou, M. Coupaye, D. Hajage, L. Salomon, M.C. Alessi, S. Msika // Obesity. - 2013. - Vol. 21. - P. 2236-2243.

147. Stipp, C. S. Laminin-binding integrins and their tetraspanin partners as potential antimetastatic targets / C.S. Stipp // Expert Reviews in Molecular Medicine -2010. - Vol. 12. - P. 1161-1173.

148. Stern, J. H. Adiponectin, leptin, and fatty acids in the maintenance of metabolic homeostasis through adipose tissue crosstalk / J. H. Stern , J. M. Rutkowski, P.E. Scherer // Cell Metab. - 2016. - Vol. 23(5). - P. 1-22.

149. Sternlicht, M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M.D. Sternlicht , Z. Werb // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2001. - Vol.12. - P. 463-516.

150. Stocks, T. Components of the metabolic syndrome and colorectal cancer risk; a prospective study / T. Stocks, A. Lukanova, M. Johansson, S. Rinaldi, R. Palmqvist, G. Hallmans [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2008. - Vol. 32. - P. 304-14.

151. Stoeck, A. A role for exosomes in the constitutive and stimulus-induced ectodomain cleavage of L1 and CD44 / A. Stoeck, S. Keller, S. Riedle [ et al.] // Biochem J. - 2006. - Vol. 393(3). - P. 609-18.

152. Suchanek, S. How significant is the association between metabolic syndrome and prevalence of colorectal neoplasia?/ S. Suchanek, T. Grega, O. Ngo, G. Vojtechova, O. Majek, P. Minarikova, N. Brogyuk, B. Bunganic, B. Seifert, L. Dusek, M. Zavoral // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22(36). - P. 8103-8111.

153. Taraboletti, G. ADAMDEC1 Maintains a Growth Factor Signaling Loop in Cancer Stem Cells / G. Taraboletti, A. Jimenez-Pascual, J.S. Hale, A. Kordowski, J. Pugh, D.J. Silver // Cancer Discov. - 2019. - Vol. 9(11). - P. 1574-89.

154. Taverna, S. Role of exosomes released by chronic myelogenous leukemia cells in angiogenesis / S. Taverna, A. Flugy, L. Saieva [et al.] // Int J Cancer. - 2012. -Vol. 130. - P. 2033-2043.

155. Thakur, B.K. Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection / B.K. Thakur, H. Zhang, A. Becker [et al.] // Cell Res. - 2014. - Vol. 24. - P. 766-769.

156. Tilt, A. Operative Management of Abdominal Wound Dehiscence: Outcomes and Factors Influencing Time to Healing in Patients Undergoing Surgical

Debridement With Primary Closure / A. Tilt, R.A. Falola, A. Kumar, T.J. Campbell, J.M. Marks, C.E. Attinger, K.K. Evans // Wounds. - 2018. - Vol. 30. - P. 317-323.

157. Thery, C. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication / C. Thery, M. Mathieu, L Martin-Jaular, G. Lavieu // Nat Cell Biol. - 2019 - Vol. 21(1). - P. 9-17.

158. Tian, Y. Protein profiling and sizing of extracellular vesicles from colorectal cancer patients via flow cytometry / Y. Tian, L. Ma, M. Gong [ et al.] // ACS Nano. - 2018. - Vol.12(1). - P. 671-80.

159. Trajkovic, K. Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes / K. Trajkovic, C. Hsu, S. Chiantia [et al.] // Science. - 2008.

- Vol. 319. - P. 1244-1247.

160. Trayhurn, P. Hypoxia and Adipose Tissue Function and Dysfunction in Obesity / P. Trayhurn // Physiol Rev. - 2013. - Vol. 93. - P. 1-21.

161. Tracy, R. Racial differences in the association of insulin-like growth factor pathway and colorectal adenoma risk / R. Tracy, H.M. Ochs-Balcom, C. B. Vaughn, J. Nie, Z. Chen, C.L. Thompson // Cancer Causes & Control. - 2014. - Vol. 25

- P. 161-170.

162. Ulaganathan, V. Colorectal Cancer and its Association with the Metabolic Syndrome: a Malaysian Multi-Centric Case-Control Study / V. Ulaganathan, M. Kandiah, M.S. Zalilah [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. -Vol.13(8). - P. 3873-3877.

163. Ulmer H. Serum triglyceride concentrations and cancer risk in a large cohort study in Austria/ H. Ulmer, W. Borena, K. Rapp, J. Klenk, A. Strasak, G. Diem, H. Concin, G.Nagel //Br J Cancer. - 2009. - Vol.101. - P. 1202-1206.

164. Umezu, T. Leukemia cell to endothelial cell communication via exosomal miRNAs / T. Umezu, K. Ohyashiki, M. Kuroda, J.H. Ohyashiki // Oncogene. - 2013. -Vol. 32. - P. 2747-2755.

165. Valenti, R. Human tumor-released microvesicles promote the differentiation of myeloid cells with transforming growth factor-beta-mediated

suppressive activity on T lymphocytes / R. Valenti, V. Huber, P. Filipazzi [et al.] // Cancer Res. -2006. - Vol. 66. - P. 9290-9298.

166. Vallabhaneni, K.C. Extracellular vesicles from bone marrow mesenchymal stem/stromal cells transport tumor regulatory microRNA, proteins, and metabolites / K.C. Vallabhaneni, P. Penfornis, S. Dhule, F. Guillonneau, K.V. Adams, Y.Y. Mo, R. Xu, Y. Liu, K. Watabe, M.C. Vemuri, R.Pochampally // Oncotarget. - 2015. -Vol. 6. - P. 4953-4967.

167. van Duijnhoven, F.J. Blood lipid and lipoprotein concentrations and colorectal cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition / F.J. van Duijnhoven, H.B. Bueno-De-Mesquita, M. Calligaro, M. Jenab, T. Pischon, E.H. Jansen, J. Frohlich, A. Ayyobi, K. Overvad, A.P. Toft-Petersen [et al.] // Gut. - 2011. - Vol.60. - P.1094-1102.

168. van Niel, G. Intestinal epithelial cells secrete exosome-like vesicles / G. van Niel, G. Raposo, C. Candalh [et al.] //Gastroenterology. - 2001. - Vol.121(2). - P. 337-49.

169. Vigneri, P. G. The Insulin/IGF System in Colorectal Cancer Development and Resistance to Therapy / P.G. Vigneri, E. Tirro, M.S. Pennisi, M. Massimino, S. Stella, C. Romano, L. Manzella // Front Oncol. - 2015. - Vol. 5. - P.230.

170. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: Structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Research. - 2003. - Vol.92. - P. 827-839.

171. VassarStats website for statistical computation: [Website for Statistical Computation]. URL: http://vassarstats.net/

172. Watanabe, Y. Association between colorectal polyps and hypertension treatment / Y. Watanabe, Y. Yamaji, Y. Kobayashi, S.Yoshida, T. Sugimoto, A. Yamada, H. Watabe, Y. Hirata, K. Koike // J Dig Dis. - 2015. - Vol. 16. - P. 649-655.

173. World Health Organization. Constitution of the World Health Organization. 2018. http : //apps.who .int/gb/bd/PDF/bd47/EN/constitution-en.pdf

174. Whiteside, T.L. Immune modulation of T-cell and NK (natural killer) cell activities by TEXs (tumour-derived exosomes) / T.L. Whiteside // Biochem Soc Trans. - 2013. - Vol. 41. - P. 245-251.

175. Xiaogang, L. Factors predicting the colorectal adenoma detection rate in colonoscopic screening of a Chinese population: A prospective study / X. Liu, H. Wang, P. Wang // Medicine. - 2019. - Vol. 98(15). - P. 15103.

176. Yanez-Mo, M. Tetraspanin-enriched microdomains: a functional unit in cell plasma membranes/ M.Yanez-Mo, O.Barreiro, M.Gordon-Alonso, M.Sala-Valdes, F.Sanchez-Madrid // Trends Cell Biol. - 2009. - Vol.19. - P. 434-446.

177. Yang, W. Association between Obesity, Serum Lipids, and Colorectal Polyps in Old Chinese People / W. Yang, Y. Chang, H. Huang, Y. Wang, X. Yu // Gastroenterol Res Pract. - 2013. - P. 931084.

178. Yang, Y. Effect of metabolic syndrome and its components on recurrence and survival in colon cancer patients / Y. Yang, P.D. Mauldin, M. Ebeling, T.C. Hulsey, B. Liu, M.B. Thomas, E.R. Camp, N.F. Esnaola // Cancer. - 2013. - Vol.119. - P. 1512-1520.

179. Ying, X. Epithelial ovarian cancer-secreted exosomal miR-222-3p induces polarization of tumor-associated macrophages / X. Ying, Q. Wu, X. Wu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol.7. - P. 43076-43087.

180. Yong, V. W. Metalloproteinases: mediators of pathology and regeneration in the CNS / V. W. Yong // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 6. - P. 931-944.

181. Yuhara, H. Is diabetes mellitus an independent risk factor for colon cancer and rectal cancer?/ H. Yuhara, C. Steinmaus, S.E. Cohen, D.A. Corley, Y. Tei, P.A. Buffler// Am J Gastroenterol. - 2011. - Vol.106. - P. 1911-1921.

182. Yunusova, N.V. The role of metabolic syndrome variant in malignant tumors progression / N.V. Yunusova, I.V. Kondakova, L.A. Kolomiets, S.G. Afanas'ev, A.Yu. Kishkina, L.V. Spirina // Diabetes & Metabolic syndrome: Clinical research & review. - 2018. - Vol. 12. - P. 807-812.

183. Yunusova, N.V. The role of exosomal tetraspanins and proteases in tumor progression / N.V. Yunusova, E.A. Tugutova, S.N. Tamkovich [ et al.]// Biomedical Chemistry. - 2018. - Vol.64(2). - P. 123-33.

184. Zhanlong Shen, M.D. Metabolic syndrome is an important factor for the evolution of prognosis of colorectal cancer: survival, recurrence, and liver metastasis / M.D. Zhanlong Shen, Ye. M.D.Yingjiang, M.D.LiangBin M.D. Kewei Jiang // The American Journal of Surgery. - 2010. - Vol. 200. - P.59-63.

185. Zhao, H. Tumor microenvironment derived exosomes pleiotropically modulate cancer cell metabolism / H. Zhao, L. Yang, J. Baddour [et al.] // Elife. - 2016. - Vol. 5. - P. 10250.

186. Zhao, H. Exosomes From Adipose-Derived Stem Cells Attenuate Adipose Inflammation and Obesity Through Polarizing M2 Macrophages and Beiging in White Adipose Tissue / H. Zhao, Q. Shang, Z. Pan, Y. Bai, Z. Li, H. Zhang, Q. Zhang, C. Guo, L. Zhang, Q. Wang // Diabetes. - 2018. - Vol. 67. - P. 235-247.