Клинические особенности и результаты лечения больных недифференцированным раком желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Давтян, Арман Гамлетович

• Давтян, Арман Гамлетович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Давтян, Арман Гамлетович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Частота выявления, эпидемиологические и этиологические особенности

недифференцированного рака желудка

1.2. Особенности клинического течения, развития рецидивов и метастазов у больных недифференцированным раком желудка

1.3. Хирургическое и комбинированное лечение недифференцированного рака желудка

ГЛАВА I I . МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика больных

2.2Характеристика методов диагностики

2.3Методы лечения

2.3.1.Предоперационная лучевая терапия

2.3.2.Общие принципы хирургического лечения

2.4Методы сбора и обработки данных, статистический анализ

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ВАРИАНТОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

ГЛАВА V. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

5.1 Непосредственные результаты комбинированного и хирургического лечения

больных недифференцированным раком желудка

5.2 Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения

больных недифференцированным раком желудка

5.3 Результаты лечения больных НРЖ после нерадикальных операций (у больных

с отдаленными метастазами)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

НРЖ недифференцированный рак желудка

СОД суммарная очаговая доза

СКТ спиральная компьютерная томография

МРТ магнитно-резонансная томография

ЛТ лучевая терапия

ПХТ полихимиотерапия

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

УЗИ ультразвуковое исследование

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и результаты лечения больных недифференцированным раком желудка»

Введение

Актуальность работы. Несмотря на глобальное снижение заболеваемости в последние десятилетия, рак желудка продолжает оставаться одним из ведущих и социально значимых заболеваний в Российской Федерации и в мире (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014; De Angelis R. е! al., 2014). Оценка современной эпидемиологической обстановки показывает, что наряду со снижением заболеваемости, имеется ряд неблагоприятных тенденций, с которыми связана сохраняющаяся высокая смертность от этого заболевания. Прежде всего, это связано со значительным сокращением числа опухолей кишечного типа (по классификации Lauren) и ростом числа опухолей диффузного типа (Чиссов В.И. и соавт., 2006; Henson D.E. 2009). Последние, в том числе недифференцированный рак желудка (НРЖ), привлекают к себе большое внимание в связи с неудовлетворительными результатами хирургического лечения (Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Ott K. е! al., 2011).

Традиционно, в качестве основных факторов, которые определяют тактику и эффективность лечения, а также прогноз у больных раком желудка, рассматриваются стадия и составляющие ее категории - Т, N, М. Однако, все больше исследований обосновывают важную роль других факторов, и, прежде всего, морфологического строения опухоли (Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Карачун А.М., 2014; Adachi Y. е! al., 2000). По данным ряда авторов низкая степень дифференцировки опухоли является независимым фактором неблагоприятного прогноза (Rohatgi P.R. е! al., 2006; Lau M. е! al., 2006; Sargan I. е! al., 2006). Результаты лечения недифференцированного рака желудка (НРЖ) остаются неудовлетворительными: более чем в 60% случаев развиваются ранние рецидивы, преимущественно в форме перитонеальной диссеминации, с быстрым фатальным исходом. Было показано, что у больных НРЖ расширение объема лимфодиссекции до D2 не привело к

улучшению отдаленных результатов лечения (Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Catalano V. еt al., 2009). Учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения, обоснованы поиски вариантов комбинированного воздействия. В литературе имеются данные об относительно высокой степени радиочувствительности низко- и недифференцированных опухолей желудка, что обосновывает применение лучевой терапии в составе комбинированного лечения. Ряд авторов отметили более высокую эффективность комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией при НРЖ по сравнению с другими морфологическими вариантами рака желудка (Столяров В.И. и соавт., 1987; Важенин А.В., 2000; Шмак А.И., Суколинский В.Н., 2004).

Следует особо подчеркнуть, что морфологическое строение опухоли, в отличие от стадии и ряда других параметров, становится известным до, а не после выполнения операции и гистологического исследования препарата. Таким образом, морфологический вариант рака желудка и понимание особенностей его течения может и должно оказывать влияние на планирование, как объема оперативного вмешательства, так и проведения неоадъювантной и адъювантной терапии.

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что недифференцированный рак желудка имеет ряд особенностей, существенно отличающих его от других гистологических форм. К ним относятся демографические и клинические характеристики, особенности развития рецидивов и метастазов, неблагоприятный прогноз. Однако, эти сведения отрывочные и зачастую противоречивые; работ, специально посвященных данной проблеме в отечественной и зарубежной литературе исключительно мало (Лазарев А.Ф. и соавт. 2003; Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Kim J.P. еt al., 1998; Adachi Y. еt al., 2000). В связи с тем, что значительное число больных недифференцированным раком желудка имеют запущенную

стадию, актуальной проблемой является изучение возможностей паллиативного лечения.

НРЖ достаточно редко встречается среди радикально оперированных больных раком желудка, что во многом связано с его ранней генерализацией. Вероятно, поэтому репрезентативную, достаточную для полноценного статистического анализа, выборку многие исследователи представить не в состоянии. Тем не менее, проблема выбора адекватного метода лечения больных, у которых поставлен диагноз «недифференцированный рак желудка», безусловно, является актуальной. В работе проведен ретроспективный анализ клинических и морфологических особенностей, особенностей развития рецидивов и метастазов НРЖ, а также изучено их влияние на результаты хирургического и комбинированного лечения. В МРНЦ накоплен значительный опыт применения как хирургического, так и комбинированного лечения, а также паллиативных операций. Достаточный объем клинического материала, длительный период наблюдения за больными позволяют изучить клинические и морфологические особенности, прогноз и дать объективную оценку хирургическому и комбинированному методам лечения недифференцированного рака желудка.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных недифференцированным раком желудка за счет определения адекватного объема хирургического вмешательства, применения предоперационной лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить в сравнительном аспекте клинические, морфологические и молекулярно-генетические характеристики недифференцированного рака желудка, характерные для него особенности роста и распространения.

2. Изучить особенности развития рецидивов и метастазов, обосновать адекватный объем хирургического вмешательства.

3. Проанализировать в сравнительном аспекте, с помощью моно- и полифакторного анализа непосредственные и отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения.

4. Оценить эффективность паллиативных оперативных вмешательств у больных метастатическим НРЖ.

Научная новизна.

Впервые на достаточно большом клиническом материале (91 больной) и при длительных сроках наблюдения изучены в сравнительном аспекте непосредственные и отдаленные результаты комбинированного, с предоперационной лучевой терапией, и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка. В рамках ретроспективного исследования показана большая эффективность комбинированного лечения, что обосновывает перспективность исследований современных схем неоадъювантной и адъювантной терапии у этой категории больных. Показано значительное отличие НРЖ от других морфологических форм рака желудка, в том числе перстневидно-клеточного рака. Выявлены характерные для НРЖ варианты распространения депозитов первичной опухоли - по различным слоям стенки желудка и в окружающей жировой клетчатке. Показано, что перитонеальная диссеминация у больных НРЖ развивается и при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки стенки желудка. Обоснован оптимальный для НРЖ объем оперативного вмешательства -гастрэктомия. Показано, что в отличие от других гистотипов, даже небольшие по размеру (до 2см.), опухоли в большинстве случаев имеют инвазивный рост в мышечный слой и глубже, что делает невозможным проведение органосберегающего лечения.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют привлечь внимание онкологов, хирургов, радиологов, морфологов и врачей других специальностей к проблеме диагностики и лечения недифференцированного рака желудка. Показано, что НРЖ представляет из себя опухоль, для которой характерен экспансивный рост; наличие раковых диссеминатов в различных слоях стенки желудка, отстоящих от первичной опухоли, а также в сальниках. В связи с этим, обоснована необходимость выполнения оперативного вмешательства в объеме гастрэктомии, независимо от локализации и размеров опухоли; применение органосберегающих вмешательств является недопустимым. Увеличение объема лимфодиссекции до Э2 не приводит к улучшению результатов хирургического лечения. В то же время, предоперационная лучевая терапия способствует улучшению отдаленных результатов лечения больных НРЖ при отсутствии массивного лимфогенного метастазирования. Паллиативные операции в резекционном объеме показаны только при осложненных формах НРЖ, поскольку не приводят к увеличению продолжительности жизни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. НРЖ имеет характерные клинические особенности, которые отличают его от других морфологических форм рака желудка. К ним относятся: высокая частота тотального поражения желудка (17%), более редкая локализация опухоли в дистальном отделе (36%); преобладание инфильтративного типа роста (76%); большие размеры первичной опухоли (в среднем - 7,4 см.); незначительное число ранних форм (рТ1а/Ь - 1/5%), частое метастазирование в регионарные лимфатические узлы (45%).

2. Среди больных НРЖ соотношение мужчин и женщин равное, преобладают больные относительно молодого возраста (41-60 лет -

61%). Для НРЖ характерно редкое развитие полинеоплазий (4,4%). Для НРЖ характерен полиморфизм опухоли, наиболее часто имеют место компоненты перстневидно-клеточного рака (21%).

3. К особенностям роста и распространения НРЖ относятся: наличие комплексов рака в различных слоях стенки желудка, отстоящих от границы первичной опухоли (15%) и в прилежащей жировой клетчатке вне пораженных метастазами лимфатических узлов (11%); наличие интра- и периневрального роста; врастание опухоли в просвет кровеносных сосудов и/или наличие опухолевых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах (13%).

4. Наиболее частым путем прогрессирования НРЖ является метастазирование по брюшине и в яичники. Характерной для НРЖ особенностью является частое развитие перитонеальной диссеминации при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки стенки желудка.

5. С учетом показателей выживаемости и выявленных особенностей роста и распространения НРЖ, единственным адекватным объемом оперативного вмешательства является гастрэктомия; применение любых органосберегающих вмешательств недопустимо. Увеличение объема лимфодиссекции до D2 не улучшает отдаленные результаты лечения. По данным ретроспективного анализа, комбинированное лечение более эффективно, чем хирургическое (р=0,034) при отсутствии множественных лимфогенных метастазов.

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих российских рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Основные разделы работы доложены и обсуждены на следующих конференциях: II Международный Научно-Образовательный Форум "Хирургия и онкология - 2012" (Санкт-Петербург, 2012); VIII Всероссийский

съезд онкологов «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику» (Санкт-Петербург, 2013); VII региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2012); Всероссийский симпозиум молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2012).

Список публикаций по теме диссертационной работы.

1. Скоропад В. Ю., Бердов Б. А., Давтян А. Г. Сравнительный анализ клинических проявлений и особенностей метастазирования дифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака желудка// Сибирский онкологический журнал. 2012. Т. 52, № 4. С. 20- 24.

2. Давтян А. Г., Скоропад В. Ю., Бердов Б. А., Титова Л. Н. Влияние предоперационной лучевой терапии на результаты лечения и риск развития вторых опухолей у больных недифференцированным раком желудка// Радиация и риск. 2012. Т. 21, № 3, С. 75- 81.

3. Скоропад В. Ю., Давтян А. Г. Результаты хирургического и комбинированного лечения недифференцированного рака желудка// II Международный Научно-Образовательный Форум " Хирургия и онкология- 2012" Санкт-Петербург 8-13 июня 2012. С. 74.

4. Давтян А. Г. Скоропад В. Ю. Недифференцированный рак желудка// Сибирский онкологический журнал. Научно-практическое издание. Приложение №1. 2012. VII региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н. В. Васильева " Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии " . Томск. 27 апреля 2012г. С. 56-57.

5. Давтян А. Г. Скоропад В. Ю. Хирургические и комбинированные методы лечения недифференцированного рака желудка.

Закономерности развития рецидивов и метастазов// Всероссийский симпозиум молодых ученых. " Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии". Сборник научных трудов. Москва. 29-30 ноября. 2012г. С.73-74.

6. Давтян А. Г., Скоропад В. Ю., Бердов Б. А., Титова Л. Н. Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения дифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака желудка// Сибирский онкологический журнал. 2013. Т. 55, № 1. С. 16-21.

7. Давтян А. Г., Скоропад В. Ю. Клинические особенности и результаты лечения недифференцированного рака желудка( материалы VIII Всероссийского съезда онкологов << Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику». Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2013г.)// Вопросы онкологии. 2013. Т. 59, № 3. С. 933.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных материалов, обсуждения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 176 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 39 рисунками. Список литературы содержит 189 наименований источников, в том числе 96 отечественных и 93 - зарубежных авторов.

Глава 1. Недифференцированный рак желудка (Обзор литературы).

Несмотря на значительное снижение заболеваемости на протяжении второй половины 20 и начала 21 века, рак желудка является одной из наиболее частых злокачественных опухолей человека. Ежегодно в мире регистрируют более 800 тысяч новых случаев рака желудка. Наиболее высокая заболеваемость - 30-85 случаев на 100 тысяч населения -регистрируется в Японии, Китае, Корее, странах Южной и Центральной Америки, Восточной Европе, России. В настоящее время рак желудка занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации и составляет 7,1% среди всех злокачественных новообразований [Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014]. По показателю смертности населения России от злокачественных новообразований рак желудка занимает общее 2 место - 11,1%, в том числе второе место среди мужчин (12%) и женщин (10,1%). Летальность больных в течение года с момента установления диагноза рака желудка за последние 10 лет несколько снизилась, однако, до настоящего времени составляет около 50%.

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, рак желудка характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом; общпя 5-летняя выживаемость сохраняется в пределах 20-25%. В мире от этого заболевания ежегодно умирает более 700 тыс. больных (9,7 % от всех причин смерти при ЗНО), показатель смертности составляет 10,2 на 100000 населения [Catalano V. Et а1., 2009]. По данным Чиссова В.И. и Давыдова М.И. (2008), удовлетворительные результаты наблюдаются только после хирургического лечения рака желудка 1 стадии, 5-летняя выживаемость составляет 85-95%. Уже при 2 стадии немногим более половины больных

переживает 5-летний рубеж. Дальнейшее увеличение стадии приводит к драматическому снижению показателя 5-летней выживаемости.

По данным EUROCARE - крупнейшего кооперированного популяционного исследования продолжительности жизни онкологических пациентов в Европе, включившего 107 регистров 29 европейских стран и содержащих сведения о 10 000 000 пациентов, прослеженных в период 19992007 гг., 5-летняя выживаемость всех зарегистрированных больных раком желудка составила 25,1% [De Angelis R. et al. 2014]. В течение 10 летнего периода времени показатель 5-летней выживаемости изменился незначительно, составив 23,3% у больных, у которых рак желудка был диагностирован в 1999-2001 гг., и 25,1% у больных, у которых рак желудка был диагностирован в 2005-2007 гг. Сходные данные были получены в результате популяционных исследований в Израиле [Lavy R. 2013] и в США [Strong V.E., 2013]. Отсутствие улучшения отдаленных результатов лечения было также продемонстрировано Итальянской группой по изучению рака желудка [Marrelli D. Et al. 2011]. Авторы проанализировали результаты хирургического лечения больных за три периода: 1991-1995 гг., 1996-2000 гг. и 2001-2005 гг. 5-летняя выживаемость не изменилась и составила 56,6% и 51,2% в первый и третий периоды, соответственно.

1.1. Частота выявления, эпидемиологические и этиологические особенности недифференцированного рака желудка.

Согласно последней редакции Международной гистологической классификации [2010], с морфофункциональной позиции, НРЖ представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль, потерявшую структурные и функциональные признаки дифференцировки, за исключением эпителиального фенотипа. Для недифференцированных клеток характерно крупное округлое или неправильной формы ядро, чаще с диффузным распределением хроматина, или конденсированным, в виде плотных конгломератов; цитоплазма в этих клетках обычно скудная, содержит много

рибосом, полисом, то или иное количество митохондрий, структур зернистой и незернистой цитоплазматической сети. Форма и размеры недифференцированных клеток значительно варьируют. Можно полагать, что за счет пролиферации части клеток этой группы в основном происходит рост опухоли, а возможно, и метастазирование (Струков А.И. и соавт., 1990).

К недифференцированному раку относится опухоль, не формирующая железистоподобные структуры, клетки которой имеют «рассыпной» характер роста. Недифференцированный рак, как и аденокарцинома, происходит из камбиальных эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка. В литературе, в основном зарубежной, этот тип рака желудка обозначается также термином «carcinoma simplex». По мнению М.И. Давыдова и Ш.Х. Ганцева (2010), в группу недифференцированного рака следует отнести и неклассифицируемый тип, который гистологически может напоминать злокачественную лимфому или саркому. Эпителиальное происхождение этой опухоли определяется лишь иммунологическим фенотипом.

Следует отметить, что НРЖ имел отражение во всех ранее существовавших гистологических классификациях. В классификации ВОЗ (1982 г.) он был обозначен как "недифференцированный рак ", в классификации Японского общества по изучению рака желудка (3 английское издание, 2011 г.) как «undifferentiated carcinoma», по классификации AJCC (7 редакция, 2009 г.) обозначен как «недифференцированный» или Grade 4. Все это свидетельствует о целесообразности и обоснованности выделения НРЖ в качестве самостоятельной гистологической формы рака желудка. Сохранение эпителиального фенотипа позволяет микроскопически, уже на дооперационном этапе по биопсийному материалу с помощью имуногистохимического метода отличить НРЖ от других низкодифференцированных злокачественных опухолей как эпителиальной, так и неэпителиальной природы.

Частота недифференцированного рака желудка по данным различных авторов варьирует в весьма широких пределах. Значительные колебания можно объяснить существенными различиями в количестве больных (небольшие по объему одноцентровые и популяционные исследования), различными географическими регионами (Европа, США, страны Юго-Восточной Азии), а также различиями в определении НРЖ (так, в ряде исследований так обозначают все случаи диффузных форм рака желудка).

Таблица 1. Частота недифференцированного рака желудка.

Автор, год публикации Общее количество больных раком желудка Недифференцированный рак желудка

Абс. %

Ыа^е А. Ъ., 2000. 81 8 9,9

Неред С.Н., 2006 1674 184 11,0

Ба^ап I., 2006. 404 33 8,2

Севостьянова Н.В., 2010. 150 14 9,3

Карачун А.М., 2014. 814 106 13,0

Как следует из представленных в Таблице 1 данных, частота НРЖ по данным различных авторов составляет 8-13%. Таким образом, данная морфологическая разновидность рака желудка является наиболее редкой. Для сравнения, доля перстневидно-клеточного рака, также входящего в группу диффузного рака желудка, составляет 20-35% [Са1а1апо V., Ба^ап I., 2009; ВогшсИет I Б1 а1., 2011; Б1ккеп !Ь. е1 а1., 2013].

Общемировая тенденция заключается в постоянном увеличении числа низкодифференцированных и недифференцированных форм рака желудка [Glehen O. и соавторы, 2000; Sargan I., 2006]. Так, Ding Y B.et al. (2011), показали достоверное увеличение количества больных низко- и недифференцированным раком желудка за два последовательных периода: 1994-1998 гг. и 1999-2003 гг. (p<0,01).

Исследования Н. Т. Райхлина (1979), Н. А. Филиповой и соавт. (1981), Смирновой Е.А. и соавт. (2007) показали, что наличие в опухоли недифференцированных клеток и клеток разных типов дифференцировки, находящихся на разных уровнях созревания, свидетельствует в определенной степени, о том, что недифференцированные клетки способны не только к пролиферации, но и могут являться клетками - предшественниками, или стволовыми клетками, способными к специфической дифференцировке; этим же авторы объясняют опухолевый полиморфизм.

Непомнящих Г. И. и соавт. (2012) следующим образом описали морфологическую картину, характерную для НРЖ: новообразования состояли из полиморфных либо мономорфных по составу анапластических клеток, располагавшихся в виде тяжей, комплексов, или изолированно друг от друга. Наиболее часто в клетках встречались крупные гиперхромные угловатой формы ядра, а также небольшие светлые пузырьковые ядра. Цитоплазма была, как правило, скудная и плохо различимая. Ведущим патологическим изменением являлась дисплазия генеративных зон желудочного эпителия на фоне атрофически-склеротических процессов. По наблюдениям ряда авторов, опухолевый очаг при НРЖ плохо отграничен от окружающих тканей стенки желудка, отличается инфильтративным ростом и внутристеночным распространением опухоли по подслизистому слою [Zheng H. C. et al., 2008].

В этиологии НРЖ, как и в случаях других диффузных форм рака желудка, большое значение придается наследственным факторам [Gylling A.

et al., 2007; Catalano V. Et al., 2009]. Одним из ведущих событий в канцерогенезе считается мутация Е-кадгерина (CDH1, E-cadherin), что приводит к потере контактов между злокачественно трансформированными клетками в слизистой оболочке желудка и быстрому диффузному их распространению в подслизистом слое. Не ясно, что приводит к соматическим мутациям в опухоли при спорадическом раке желудка, однако герминогенная потеря CDH1 в одном из аллелей может считаться одним из начальных этапов злокачественной трансформации при наследственном раке желудка. Ген Е-кадгерина локализуется на хромосоме 16q22.1. Продуктом гена является белок с молекулярной массой 120 kDa, трансмембранный гликопротеин, который участвует в межклеточных контактах. Ген CDH1 состоит из 16 экзонов и 15 интронов, кодирующих белок Е-кадгерин . Молекула белка состоит из 20 аминокислотных остатков сигнального белка (экзон 1-2), 154 аминокислотных остатков белка-предшественника (экзон 2-4) и 728 аминокислотных остатков собственно белка Е-кадгерина. Последний состоит из трех основных доменов, пяти внеклеточных повторов (экзон 4-13), трансмембранного фрагмента (экзон 13-14) и цитоплазматического фрагмента (экзон 14-16). Цитоплазматический домен связан с цитоскелетом посредством белков-катенинов, образуя кадгерин-катетиновый комплекс. Молекула катенина состоит из субъединиц а (102 Kda), b (88 Kda), g (80 Kda). В свою очередь, катенины связывают Е-кадгерин с другими мембранными протеинами, в частности Na-K-АТФазой. Весь этот комплекс участвует в сложной взаимосвязи передачи сигнала в клетку, внутриклеточной интеграции, дифференцировки, эпителиальном морфогенезе [Bornschein J, Malfertheiner P., 2011].

Рядом авторов определенная роль в канцерогенезе НРЖ придается вирусу Эпштейна-Барр [Murakami M. Et al., 2000; Betge J. Et al., 2011]. Вирус Эпштейна-Барр является человеческим гамма-вирусом герпеса, который поражает более 90% населения во всем мире, имеет бессимптомное течение и сохраняется в течение всей жизни человека. Adachi Y. Et al. (1996) считают,

что недифференцированные опухоли желудка с лимфоидной стромой связаны с EBV-инфекцией.

Данные различных авторов относительно роли Helicobacter pylori в канцерогенезе НРЖ противоречивы [Bornschein J, Malfertheiner P., 2011]. Так, Iseki K. Et al. (1998) показали, что Helicobacter pylori достоверно чаще (p< 0,001) встречался у больных высоко- и умереннодифференцированными опухолями. В то же время, Kawamura M. et al. (2011) при исследовании 46 препаратов больных раком желудка, в том числе 32 - аденокарциномой и 14 -низко- и недифференцированным раком, выявили наличие H. pylori. во всех случаях. Cho S. J. Et al. (2010) с помощью иммуноферментного анализа исследовали препараты более 2800 больных раком желудка. Авторы показали, что Н. pylori более часто встречается у молодых больных, и, независимо от локализации, стадии и дифференцировки опухоли, играет важную роль в развитии рака желудка. Сходные данные привели Fujimori T. et al. (2002), которые установили, что инфицирование H. pylori увеличивает риск развития опухолей желудка как дифференцированного, так и недифференцированного типов.

Ranzani G. N. et al. (1995) в своих исследованиях показали, что у больных раком желудка соматические мутации в гене р53 являются наиболее общими генетическими изменениями. Однако, в случае диффузных, в том числе, недифференцированных опухолей, была отмечена низкая частота мутирования, причем независимо от стадии. В то же время, наиболее высокая частота мутаций гена р53 была зарегистрирована в случае дифференцированной аденокарциномы [Белявская В.А. и соавт., 2006, 2010; Tamura 2006, Wiksten 2008, Yamazaki 2006].

Относительно большая частота НРЖ у женщин поставила вопрос о возможной роли гормонального статуса в его развитии. Юшков П. В. (1997) на основании исследования удаленных препаратов 220 больных раком желудка, показал, что при НРЖ по сравнению с другими морфологическими вариантами, выявлялось большее количество клеток, содержащих рецепторы

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Давтян, Арман Гамлетович, 2016 год

Список литературы

1. Абдихакимов А.Н. Рак желудка с метастазами в парааортальные лимфатические узлы: возможности хирургического лечения //Вопросы онкологии.- 2003. - Т.49. - №12. - С.209-216.

2. Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Тузиков С. А. и др. Результаты комбинированных операций при местно-распространенном раке желудка//Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. -2013. -№2.- С. 12-15.

3. Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Тузиков С. А. и др. Результаты расширенных и комбинированных операций по поводу рака желудка и кардиоэзофагеального перехода// Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 48.- № 6.- С. 23-27.

4. Барканов А.И. Результаты лучевой терапии рака дистального отдела желудка //Медицинская радиология.- 1973.-Т.18.- № 3.- С.37-41.

5. Белоус Т.А., Франк Г.А., Репина А.Г., Дарьялова С.Л. Патоморфоз рака желудка после предоперационной лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы. Медицинская радиология.-1992.-Ы 2.-С.41-44.

6. Белоус Т.А. Клиническая морфология рака желудка. Лекция //Российский онкологический журнал.- 2001.- №1.- С.46-50.

7. Белявская В. А., Вардосанидзе В. К., Орешкова С. Ф. Соматические мутации в гене р53 у больных раком желудка // Вопросы онкологии. -2010. -Т.56.-№ 2. -С. 156-161.

8. Белявская В. А., Вардосанидзе В. К., Смирнова О. Ю. и др. Генетический статус р53 при раке желудка: соматические мутации и

полиморфизм кодона 72//Бюлл. экспер. биол. мед. -2006. -Т. 141. -№ 42. -С. 205-209.

9. Боровская Т. Ф., Зенюков А. С., Никулин М. П. и др. Прогностическое значение лимфогенных микрометастазов при раке желудка // Российский онкологический журнал.- 2011.- № 3. -С. 24-28.

10.Важенин А.В. Лучевая терапия в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка. Челябинск, 2000.112 с.

11.Важенин А.В., Клипфель А.Е., Надвикова Е.А. Опыт комбинированного: лечения опухолей желудочно-кишечного тракта //Российский онкологический журнал.-1997.- №1.- С.54-56.

12. Варенников А. И. Многокомпонентное лечение больных с распространенными формами рака желудка. Автореф. дисс.. ..канд. мед. наук. Уфа, 2003. 31 стр.

13.Вашакмадзе Л.А., Алешкина Т.Н., Чайка А.В. Хирургическая тактика при рецидивах рака желудка. Российский онкологический журнал.-2001.- 1.- С.9-12.

14.Вашакмадзе Л. А., Бабаян Л.А., Талаев М.И. и др. Результаты комбинированного лечения кардиального отдела желудка // Вопросы онкологии. - 1997. -№3.- С.70-73.

15.Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В., Пикин О.В. Результаты паллиативных операций при раке желудка. Российский онкологический журнал.-2000.- 5.- С.32-35.

16.Вусик М. В., Евтушенко В. А., Каракешишева М. Б. и др. Состояние надэпителиального слизистого слоя при дисплазии слизистой оболочки желудка II-III степени и раке желудка различных гистологических вариантов//Сибирский онкологический журнал. -2012. -Т. 49.- № 1.- С. 10- 13.

17. Гаганов Л. Е., Казанцева И. А., Гуревич Л. Е., Корсакова Н. А. Варианты карцином желудка по иммуногистохимической экспрессии муцинов и С010// Архив патологии. -2012. -Т. 74.- № 2. -С. 3- 5.

18. Грома В. Г., Фролов А. Ю., Олейник А. Е. Морфологическая характеристика перфоративного рака желудка // Международный медицинский журнал.- 2013. -№ 3. -С. 102-104.

19.Громов М.С., Александров В.М., Кулаков В.И. Диагностика и лечение распространенного рака желудка // Хирургия. -2003.- № 4.- С. 20-23.

20. Давыдов М.И., Абдихакимов А.Н., Полоцкий Б.Е., Стилиди И.С. и др. К вопросу о роли хирургии в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака желудка - Анналы хирургии. - 2002.- №2.-С.33-41.

21. Давыдов М.И., Нормантович В.А. Новые подходы в комбинированном лечении рака. - М.: Медицина, 2003. 224 С.

22. Давыдов М.И.,. Тер-Ованесов М.Д. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка. // Современ.онкол. -2000. -Т. 2. -№ 1. -С. 4-12.

23. Давыдов М. И., Туркин И. Н. Мультицентричный ранний рак желудка. Современные подходы к хирургическому лечению//Сибирский онкологический журнал. -2013. -Т. 56.- №2.- С. 5-11.

24. Данилова И. А. К вопросу о клинико-морфологических вариантах рака желудка //Архив патологии. -2005.- № 5.- С. 32-34.

25. Данилова И. А., Аничков Н. М. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения при раке желудка кишечного типа// Архив патологии. -2011. -Т. 73.- № 3. -С. 31-34.

26.Джураев М. Д. Результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака желудка III стадии по основным факторам прогноза//Российский онкологический журнал. -2000.- № 3.- С. 18- 21.

27.Завалишина Л. Э., Андреева Ю. Ю., Франк Г. А. Определение возможности таргетной терапии рака желудка// Архив патологии. -2012. -Т. 74- № 4.- С. 21- 26.

28. Завьялова М. В., Перельмутер В. М., Степанов И. В. и др. Пролиферативная активность клеток опухоли при кишечном и диффузном типах рака желудка//Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 46.- № 4.- С. 36- 40.

29. Завьялова М. В., Перельмутер В. М., Степанов И. В. и др. Роль инвазивных свойств опухоли в развитии лимфогенного метастазирования при кишечном и диффузном типах рака желудка//Сибирский онкологический журнал.- 2011. -Т. 43.- № 1. -С. 16-20.

30. Завьялова М. В., Степанов И. В., Вторушин С. В. и др. Экспрессионные характеристики диффузного и кишечного типов рака желудка// Сибирский онкологический журнал. -2012. -Т. 51.- № 3.- С. 67- 73.

31.3енюков А. С., Боровская Т. Ф., Стилиди И. С. и др. Экспрессия 2(HER2/neu) при раке желудка: Клинико- морфологические особенности// Сибирский онкологический журнал. -2011.- Т. 43.- № 1. -С. 5-10.

32.3олотков А. Г., Мардынский Ю. С., Вальков М. Ю. и др. Лучевая терапия неоперабельного рака желудка по схеме ускоренного гиперфракционирования//Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 46.- № 4. -С. 11-14.

33.3уй В. С. Результаты лечения больных кардиоэзофагеальным раком//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, -2010. -С. 109-112.

34.3уй В. С., Соловьев В. И. Десятилетние результаты комбинированного лечения рака желудка//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, -2010. -С. 112-114.

35.Имомов О. А., Пулатов Д. А., Юлдашева Н. Ш. и др. Роль гормональных и генетических исследований при комбинированном лечении местно-распространенного рака желудка//Вопросы онкологии (Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов). -2013. -Т. 59. -№ 3. -С. 942- 943.

36.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 г. (заболеваемость и смертность). Москва, 2014. 250 стр.

37. Карачун А. М. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированных хирургических вмешательств по поводу местнораспространенного рака желудка//Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 43. -№ 1. -С. 51-55.

38.Карачун А.М., Синенченко Г.И., Роман Л.Д.и др. Особенности опухолевого роста у больных местнораспространенным раком желудка // Вопросы онкологии. -2011. -Т.57. -№ 3.- С. 370-372.

39.Карачун А. М., Синенченко Г. И., Роман Л. Д. и др. Результаты хирургического лечения местнораспространенного рака желудка // Вопросы онкологии -2010. -Т. 56.- № 1. -С. 24-28.

40.Карачун А.М. Дифференцированная хирургическая тактика лечения больных раком желудка. Дисс...докт.мед.наук., Санкт-Петербург, 2014, 279 стр.

41.Киселева Е.С., Дарьялова СЛ. Лучевая терапия в комбинированном лечении больных со злокачественными опухолями //Медицинская радиология.- 1988.- №2.- С. 10-15.

42.Киселева Е.С., Дарьялова СЛ., Бойко А.В. и др. Нетрадиционное фракционирование дозы ионизирующего излучения в клинической практике//Медицинская радиология.- 1989.-№ 4;-С.3-10.

43.Кутуков В.В., Круглова Т.С., Чернухин А.А. Результаты лечения рака желудка в зависимости от гистологической структуры опухоли // Онкохирургия. -2008. -№ 1. -С.43.

44. Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М. Клинико -морфологические аспекты и прогноз рака желудка сложного гистологического строения //Российский онкологический журнал. -2003.- № 3. -С 11-15.

45.Лойт А. А., Гуляев А. В., Михайлов Г. А. Рак желудка. Лимфогенное метастазирование. Москва. " МЕДпресс-информ". 2006. 56с.

46.Мерабишвили В. М. Аналитическая эпидемиология рака желудка// Вопросы онкологии. -2013. -Т. 59. -№ 5. -С. 565- 570.

47.Мерабишвили В. М. Динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком желудка( популяционное исследование)// Вопросы онкологии.- 2013. -Т. 59. -№ 6.- С. 701-707.

48.Москвина Л. В., Мальков П. Г. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка// Архив патологии. -2010.- Т. 72.- № 4.- С. 58- 61.

49.Непомнящих Г.И. , Мезенцева Г.А. , Постникова О.А. , Русинова С.Г. Структурные изменения в эпителиоцитах при карциномах желудка // Фундаментальные исследования.- 2012. -№ 5.- С. 91-95.

50.Неред С. Н., Клименков А. А, Стилиди И. С. и др. Перстневидно-клеточный рак желудка: клинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз //Вопросы онкологии. -2006. -Т. 52.- № 3.- С. 294-300.

51.Неред С. Н., Клименков А. А, Стилиди И. С. и др. Хирургическое лечение рецидива рака желудка в пищеводно-кишечном анастамозе после гастрэктомии //Анналы хирургии. -2006. -№ 3. -С. 32-33.

52.Неред С.Н., Клименков А.А. Хирургическое лечение рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования // Вопросы онкологии. -2005. -Т.51. -№ 1. -С. 75-80.

53.Неред С.Н., Клименков А.А., Стилиди И.С. и др. "Тотальный рак желудка": Клинико-морфологические особенности и результаты хирургического лечения // Российский онкологический журнал. -2007. -№ 3. -С. 13-18.

54.Нечунаев В. П., Агеев А. Г., Панасьян А. У. и др. Результаты комбинированного лечения больных местнораспространенным кардиоэзофагеальным раком//Вопросы онкологии( Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов). -2013. -Т. 59. -№ 3. -С. 966- 967.

55.Никулин М. П., Любченко Л. Н., Сельчук В. Ю., Стилиди И. С. Наследственный рак желудка: молекулярно генетические и клинические аспекты //Современная онкология.- 2006. -Т.8.- № 2.- С. 22-27.

56.Онкология. Национальное руководство. Под. Ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. Москва, 2008. 1072с.

57.Онкология: учебник / М. И. Давыдов, Ш. Х. Ганцев. 2010. 920 с.

58.Партс С. А., Лесков С. В. Результаты комбинированного лечения рака кардиального отдела желудка//Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. -2013.- №2. -С. 9-11.

59.Партс С. А., Тузиков С. А., Лесков С. В. и др. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных кардиальным раком желудка с использованием предоперационной лучевой терапии//Сибирский онкологический журнал.- 2011. -Т. 44.- № 2. -С. 67-71.

60.Привалов А.В, Важенин А. В. Осложнения комбинированного лечения рака желудка // Вопросы онкологии. - 2003. -Т. 49. -№ 1. - С. 88-92.

61. Решетников О. В., Опенко Т. Г., Симонова Г. И. и др. Риск развития рака желудка в зависимости от серологических маркеров атрофического гастрита: популяционное исследование//Вопросы онкологии.- 2012. -Т. 58.- № 5. -С. 644-648.

62.Ружникова А. А., Литинский С. С., Асахин С. М. и др. Химиолучевое лечение местнораспространенного неоперабельного рака желудка: ретроспективный анализ выживаемости//Сибирский онкологический журнал. -2012. -Т. 54.- № 6.- С. 13- 20.

63.Севостьянова Н. В., Мартов С. И., Кошель А. П. и др. Значение генов эксцизионной репарации ДНК в патогенезе рака желудка//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, -2010. -С. 212-214.

64.Сеньчукова М. А., Стадников А. А., Шевлюк Н. Н. Опухолевый ангиогенез и риск лимфогенного метастазирования у больных раком желудка//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, -2010. -С.216-218.

65. Серов В. В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997. -№ 1.- С. 31-35.

66. Серов В. В., Золотаревский В. Б., Берестова А. В. Ранний рак желудка: морфология, гисто- и морфогенез // Архив патологии. -1990. -№ 5.- С. 70-74.

67. Серов В. В., Юшков П. В., Иванов П. К. Возможные маркеры прогрессии и ульцерогененза рака желудка//Архив патологии. -1993. -№ 2. -С. 9-12.

68.Скоропад В.Ю. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационной и интраоперационной лучевой терапией. Дисс.докт.мед.наук., Обнинск 1998, 301 с.

69.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В., Мардынский Ю.С., Титова Л.Н. Сравнительный анализ отдаленных результатов комбинированного и хирургического лечения перстневидно-клеточного рака желудка. Хирургия.- 2008.- N 1.- С. 13-17.

70.Слугарев В. В., Гамаюнов С. В., Денисенко А. Н. и др. Непосредственные результаты комбинированного лечения рака желудка с предоперационной лучевой терапией на фоне радиомодификации капецитабином// Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 47. -№5.- С. 18-23.

71.Смирнова Е. А., Гуревич Л. Е., Поликарпова С. Б., Кокосадзе Н. В. Опухоль желудка сложного строения // Архив патологии. - 2007. -№ 3. -С. 46-48.

72.Соловьева И. Г., Губина М. А. Ромащенко А. Г. и др. Полиморфизм гена дофамин- Р-гидроксилазы, параметры вегетативной регуляции и клинико-патологические характеристики злокачественного процесса у

больных раком желудка.//Сибирский онкологический журнал. -2011. -Т. 47. -№ 5. -С. 46-51.

73. Степанов И. В., Завьялова М. В., Афанасьев С. Г., Августинович А. В. Взаимосвязь морфологического строения первичного опухолевого узла с глубиной инвазии при раке желудка//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, 2010. С. 226-227.

74.Степанов И. В., Завьялова М. В., Григорьева Е. С. и др. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типа карцином желудка//Сибирский онкологический журнал. -2010. -Т. 40.- № 4.- С. 55-66.

75.Столяров В.И.,Волков О.Н.,Канаев С.В.,Фролова З.В. Комбинированный метод в лечении рака проксимального отдела желудка//Хирургия. -1987.^ 9.-С77-81.

76.Струков А. И., Серов В.В., Саркисов Д. С. Общая патология человека. Руководство для врачей. Медицина. -1990.- Т. 2. 416 с.

77.Талаев М.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка // Вопросы онкологии. -1990. -№ 12.- С.1485-1488.

78.Талаев М.И., Сидорова Е.А., Анисимов В.М. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения рака желудка //Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ, Москва, 3-6 декабря -1996. Часть 1.-С.325.

79.Тарасов В. А., Виноградова М. В., Клечиков В. З. и др. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка //Практическая онкология. -2001. -Т. 7.- № 3.- С. 52-58.

80.Тер-Ованесов М.Д. Факторы прогноза хирургического лечения рака проксимального отдела желудка.: дисс. ... доктора мед.наук. Москва.

2007.

81.Титова Л. Н., Скоропад В. Ю., Гулидов И. А. и др. Паллиативная лучевая терапия у больных с локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка//Сибирский онкологический журнал.- 2011. -Т. 44.-№ 2. -С. 32-38.

82.Туркин И. Н., Давыдов М. И. Что определяет объем лимфодиссекции при раннем раке желудка?//Сибирский онкологический журнал. -2013. -Т. 56.-№ 2.- С. 12-17.

83.Харченко В. П., Чхиквадзе В. Д., Сдвижков А. М. Особенности хирургического лечения больных раком желудка 70 лет и старше //Вопросы онкологии. -2010. -Т. 56.- № 2. -С. 210-214.

84.Черноусов А. Ф., Черноусов Ф. А., Селиванова И. М. Радикальное хирургическое лечение раннего рака желудка //Хирургия. -2004. -№ 7. -С. 4-8.

85. Чернявский А. А., Лавров Н. А., Терехов В. М. и др. Расширенная лимфодиссекция при раке желудка. Роль в оценке лимфогенного метастазирования и улучшении отдаленных результатов//Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. Казань, -2010.- С. 260-262.

86.Чиссов В.И.(ред.) Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. - М., 1989.

87.Чиссов В.И. Клинические рекомендации. Онкология. - М.:Гэотар-Мед,

2008. 720 с.

88.Чиссов В. И., Вашакмадзе Л. А., Бутенко А. В. и др. Перитонеальная диссеминация при раке желудка: возможности лечения.// Российский онкологический журнал. -2001. -№3. -С. 17-21.

89.Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Дарьялова С.Л., Белоус Т.А. и др.

Пролиферативная активность рака желудка и оценка индивидуальной радиочувствительности.// Мед. радиология. -1991. -№6. - С. 8-10.

90.Шмак А.И., Суколинский В.Н. Отдаленные результаты применения интенсивных режимов лучевой терапии в предоперационном периоде у операбельных больных раком желудка // Материалы 3-го съезда онкологов и радиологов СНГ. -2004. -Ч. 2. -С. 182.

91. Юшков П. В. Зависимость особенностей отдаленного метастазирования и прогноза рака желудка от гистологического типа первичной опухоли и объема регионарных лимфогенных метастазов //Архив патологии. -1996. -№ 4.- С. 36-38.

92. Юшков П. В. Зависимость прогноза рака желудка от особенностей регионарных лимфогенных метастазов и механизмов дальнейшей диссеминации опухоли //Архив патологии. -1996. -№ 4.- С. 38-40.

93. Юшков П. В. Рецепторы половых гормонов в слизистой оболочке желудка при его предраке и раке // Архив патологии. -1997. -№ 3.- С. 24-27.

94. Юшков П. В. Функциональная морфология аденогипофиза при предраке и раке желудка // Архив патологии. -1997.- № 3. -С. 28-32.

95.Юшков П. В., Шишканов С. Ю. Функциональная морфология надпочечников при предраке и раке желудка // Архив патологии. -1997. -№ 6.- С. 30-35.

96.Яицкий А. Н., Данилов И. Н. Особенности лимфогенного метастазирования при раке желудка// Вестник хирургии. -2010. -Т. 169. -№ 1. -С.113- 116.

97.Abe S, Oda L., Suzuki H. et al. Short- and long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for undiffererntiated early gastric cancer/ Endoscopy. -2013. -V. 45.- N 9.- P. 703-707.

98.Adachi Y., Yasuda K., Inomata M. et al. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differentiated type //Cancer. -2000. -V. 89.-N 7. -P. 1418-1424.

99.Adachi Y., Yoh R., Konishi J. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma /J. Clin. Gastroenterol.- 1996.- V. 23.- N 3.- P. 207-210.

100. Arai T., Esaki Y., Inoshita N. et al. Pathologic characteristics of gastric cancer in the elderly: a retrospective study of 994 surgical patients //Gastric Cancer. -2004. -V.7.- N 3. -P. 154-159.

101. Baba H., Ohshiro T., Yamamoto M. et al. Clinicopathological characteristics of stage 1 gastric cancer: comparison of macroscopic and microscopic findings //Hepatogastroenterology. -1997. -V. 44.- N 14.- P. 554-558.

102. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med.- 1999.- Vol.340(12).- P.908-914.

103. Borch K., Jonsson B., Tarpila E. et al. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma //Br. J. Surg. -2000. -V. 87. -N 5. -P. 618-626.

104. Bornschein J., Malfertheiner P. Gastric carcinogenesis// Langenbecks Arch Surg. -2011. -V. 396.- N 6. -P. 729- 742.

105. Bornschein J., Rokkas T., Selgrad M., Malfertheiner P. Gastric cancer: clinical aspects, epidemiology and molecular background// Helicobacter. -2011. -V.16.- N 1. -P. 45-52.

106. Catalano V., Labianca R., Beretta G.D. et al. Gastric cancer// Crit Rev Oncol Hematol. -2009.- V.71.- N 2. -P. 127-164.

107. Cenitagoya G. F., Bergh C. K., Klinger-Roitman J. A prospective study of gastric cancer. 'Real' 5-year survival rates and mortality rates in a country with high incidence //Dig. Surg. -1998. -V. 15. -N 4. -P. 317-322.

108. Cho S. J., Choi I. J., Kim C. G. et al. Helicobacter pylori seropositivity is associated with gastric cancer regardless of tumor subtype in Korea // Gut. Liver.- 2010.- V. 4.- N 4. -P. 466-474.

109. Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of gastric cancer//World J Gastroenterol.- 2006. -V. 12. -N 3. -P. 354-362.

110. Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol.- 2006.- Vol.17.- Suppl 10.- P.115-121.

111. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M, Fayers P. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer -1999.- V79. -P. 1522-1530.

112. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D, Trama A, Visser O, Brenner H, Ardanaz E, Bielska-Lasota M, Engholm G, Nennecke A, Siesling S, Berrino F, Capocaccia R; EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5-a population-based study. Lancet Oncol. -2014. -V15(1).-P23-34.

113. Dikken J.L., van de Velde C.J., Coit D.G. et al. Treatment of resectable gastric cancer// Therap Adv Gastroenterol. - 2012. -V. 5. - N 1. -P. 49-69.

114. Erenoglu C., Akin M., Uluutku H. et al. Angiogenesis predicts poor prognosis in gastric carcinoma //Dig. Surg.- 2000. -V. 17. - N 6. -P. 581586.

115. Etoh T., Sasako M., Ishikawa K. et al. Extranodal metastasis is an indicator of poor prognosis in patients with gastric carcinoma //Br J Surg. -

2006. -V. 93.- N 3.- P. 369-373.

116. Fiorica F, Cartei F, Enea M, Licata A, Cabibbo G, Carau B, Liboni A, Ursino S, Cammà C. The impact of radiotherapy on survival in resectable gastric carcinoma: a meta-analysis of literature data. Cancer Treat Rev. -

2007.- Vol.33.- P.729-740.

117. Fujimori T., Kawamata H., Ichikawa K. et al. Pathological issues of gastric and lower esophageal cancer: helicobacter pylori infection and its eradication // J. Gastroenterol. -2002. -V. 37.- N 13. -P. 28-33.

118. Fujita T., Gotohda N., Takahashi S. et al. Relationship between the histological type of initial lesions and the risk for the development of remnant gastric cancers after gastrectomy for synchronous multiple gastric cancers //World J Surg. -2010.- V. 34.- N 2. -P. 296-302.

119. Gylling A, Abdel-Rahman WM, Juhola M et al. Is gastric cancer part of the tumour spectrum of hereditary non-polyposis colorectal cancer? A molecular genetic study. -2007.-V. 56.- P. 926-933.

120. Hamada S., Akahoshi K., Chijiiwa Y. et al. Relationship between histological type and endosonographic detection of regional lymph node metastases in gastric cancer //Br. J. Radiol. -1997.- V. 70.- N 835.- P. 697702.

121. Han T. S., Kong S. H., Lee H. J. et al. Dissemination of free cancer cells from the gastric lumen and from perigastric lymphovascular pedicles during radical gastric cancer surgery// Ann. Surg. Oncol. -2011.- V. 18(10).-P. 2818- 2825.

122. Hanaoka N., Tanabe S., Mikami T. et al. Mixed-histologic-type submucosal invasive gastric cancer as a risk factor for lymph node metastasis: feasibility of endoscopic submucosal dissection //Endoscopy. -2009.- V. 41.- N 5.- P. 427-432.

123. Henson D.E., Duttis Ch., Younes M. et al. Differential Trends in the Intestinal and Diffuse Types of Gastric Carcinoma in the United States, 1973-2000: Increase in the Signet Ring Cell Type II Arch, of Pathol. Lab. Med. -2004. - V. 128, -N7.- P. 765-770.

124. Hundahl S.A., Macdonald J.S., BenedettiJ., Fitzsimmons T. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment. Ann Surg Oncol -2002. -V 9(3). -P278-286.

125. Huo Z. B., Chen S. P., Li H. Identification of clinicopathological factors predicting lymph node metastasis in differentiated submucosal gastric cancer: impact on surgical strategy// Oncol. Lett. -2012. -V. 4.- N 2. -P275-278.

126. Hyung W. J., Cheong J. H., Kim J. et al. Application of minimally invasive treatment for early gastric cancer // J. Surg. Oncol. -2004. -V. 85.-N 4. -P. 181-185.

127. Ikeda Y., Saku M., Kawanaka H. et al. Features of second primary cancer in patients with gastric cancer // Oncology.- 2003.- Vol.65.- P.113-117.

128. Kawamura M., Abe S., Oikawa K. et al. Magnifying endoscopic findings of the surface structure of non-cancerous mucosa surrounding differentiated and undifferentiated gastric carcinoma // Dig. Endosc. -2011. -V. 23.- N 1.- P. 37-42.

129. Kim D. Y., Joo J. K., Park Y. K. et al. Prognostic factors in gastric carcinoma with peritoneal dissemination //Acta Chir Belg. -2006. -V. 106.-N 6. -P. 665-668.

130. Kim D. Y., Joo J. K., Ryu S. Y. et al. Factors related to lymph node metastasis and surgical strategy used to treat early gastric carcinoma // World J. Gastroenterol. -2004. -V.10.- N 5.- P. 737-740.

131. Kim H., Kim J. H., Park J. C. et al. Lymphovascular invasion is an important predictor of lymph node metastasis in endoscopically resected early gastric cancers //Oncol. Rep. -2011. -V. 25.- N 6.- P. 1589-1595.

132. Kim J.C., Kim H.C., Roh S.A. et al. hMLH1 and hMSH2 mutations in families with familial clustering of gastric cancer and hereditary non-polyposis colorectal cancer// Cancer Detect Prev. -2001.- V. 25. -P. 503510.

133. Kim J.H., Boo Y.J., Park J.M. et al. Incidence and long-term outcome of young patients with gastric carcinoma according to sex: does hormonal status affect prognosis? //Arch. Surg. -2008.- V. 143.- N 11.- P.1062-1067.

134. Kim J.P., Lee J.H., Kim S.J. et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer// Gastric Cancer. -1998.- V.1.- N 2.- P. 125-133.

135. Kondo K., Muramatsu M., Okamoto Y. et al. Expression of chymase-positive cells in gastric cancer and its correlation with the angiogenesis //J Surg Oncol. -2006.- V. 93.- N 1.- P. 36-42.

136. Kunisaki C., Akiyama H., Nomura M. et al. Clinicopathological features of gastric carcinoma in younger and middle -aged patients: a comparative study //J Gastrointest Surg. -2006. -V.10.- N 7.- P. 1023-1032.

137. Kunisaki C., Akiyama H., Nomura M. et al. Surgical outcome in superficially spreading early gastric cancer //Oncology. -2005.- V.68.- N 1. -P. 52-57.

138. Kunisaki C., Macino H., Tacagawa R. et al. Impact of palliative gastrectomy in patients with incurable advanced gastric cancer //Anticancer Res. -2008.- V. 28.- N 2B.- P. 1309-15.

139. Kurita N., Shimada M., Utsunomiya T. et al. Predictive factors of peritoneal metastasis in gastric cancer // Hepatogastroenterology. -2010.- V. 57.- N 101.- P. 980-983.

140. La Vecchia C., Bosetti C., Lucchini F. et al. Cancer mortality in Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975// Ann Oncol. -2010.- V. 21.- P. 1323-1360.

141. Lai J.F., Kim S., Li C. et al. Clinicopathologic characteristics and prognosis for young gastric adenocarcinoma patients after curative resection //Ann. Surg. Oncol.-2008. -V. 15.- N 5. -P. 1464-1469.

142. Lau M., Le A., El-Serag H.B. Noncardia Gastric Adenocarcinoma Remains an Important and Deadly Cancer in the United States: Secular Trends in Incidence and Survival// Am J Gastroenterol.- 2006.- V.101.-P.2485-2492.

143. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-types carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification// Acta Pathol. Microbiol. Scand. -1965. -V. 64.- P. 3149.

144. Lavy R, Kapiev A, Poluksht N, Halevy A, Keinan-Boker L. Incidence trends and mortality rates of gastric cancer in Israel// Gastric Cancer. -2013 -V.16.- N. 2.- P.121-125

145. Lee H. H., Song K. Y., Park C. H., Jeon H. M. Undifferentiated- type gastric adenocarcinoma: prognostic impact of three histological types// World J. Surg. Oncol.- 2012.- V. 26.- N 10.- P. 254.

146. Lee I. S., Yook J. H., Kim T. H. et al. Prognostic factors and recurrence pattern in node-negative advanced gastric cancer// Eur. J. Surg. Oncol. -2013.- V. 39.- N 2.- P. 136-140.

147. Li F.X., Zhanq R. P., Zhao J. Z., Wanq G. A retrospective analysis of clinicopathological characteristics and prognostic factors of gastric stump cancer. //Zhonqhua Wai Ke Za Zhi.-2011.- V.49.- N 3.- P 204-207.

148. Liu X., Xu Y., Long Z. et al. Prognostic significance of tumor size in T3 gastric cancer// Ann. Surg. 0ncol.-2009. V. 16.-N6. -P. 1875-1882.

149. Llanos O., Butte J. M., Crovari F. et al. Survival of young patients after gastrectomy for gastric cancer//world J. Surg. - 2006. -V. 30.- N 1.- P. 17-20.

150. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J., Hundahl S.A., Estes N.C., Stemmermann G.N., Haller D.G., Ajani J.A., Gunderson L.L., Jessup J.M., Martenson J.A. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med.- 2001.- V.345.- P.725-730.

151. Manfe A. Z., Segalina P., Maffei Faccioli A. Prognostic factors in gastric cancer. Our experience and review of the literature //Minerva Chir. -2000. -V. 55.- N 5.- P. 299-305.

152. Marrelli D., Pedrazzani C., Morgagni P. et al. Italian Research Group for Gastric Cancer. Changing clinical and pathological features of gastric cancer over time// Br J Surg. - 2011.- V. 98.- N 9.- P.1273-1283.

153. Marutsuka T., Shimoda S., Shiomori K. et. al. Mechanisms of peritoneal metastasis after operation for non-serosa-invasive gastric carcinoma: an ultrarapid detection system for intraperitoneal free cancer cells and a prophylactic strategy for peritoneal metastasis //Clin. Cancer Res. -2003.- V.9.- N 2.- P. 678-685.

154. Miyamae M., Komatsu S., Ichikawa D. et al. [ Discrepancies in the histological grade of submucosal gastric carcinoma between biopsy and postoperative resected specimens] // Gan To Kagaku Ryoho. -2013. -V. 40,-N 12.- P. 2292-2294.

155. Moghimi-Dehkordi B., Safaee A., Ghiasi S., Zali M. R. Survival in gastric cancer patients: univariate and multivariate analysis// East. Afr. J. Public Health.- 2009. -Suppl. 1.- P. 41-43.

156. Murakami M., Hoshikawa Y., Satoh Y. et al. Tumorigenesis of Epstein-Barr virus-positive epithelial cell lines derived from gastric tissues in the SCID mouse /Virology.- 2000. -V. 277.- N 1.- P. 20-26.

157. Nashimoto A., Akazawa K., Isobe Y. et al. Gastric cancer treated in 2002 in Japan: 2009 annual report of the JGCA nationwide registry// Gastric Cancer.- 2013.- V.16.- N 1.- P. 1-27.

158. Nasu J., Nishina T., Hirasaki S. et al. Predictive factors of lymph node metastasis in patients with undifferentiated early gastric cancers //J Clin Gastroenterol. -2006.- V.40.- N 5.- P. 412-415.

159. Ohyama S., Tokunaga M., Hiki N. et al. A clinicohathological study of gastric stump carcinoma following proximal gastrectomy //Gastric Cancer. -2009.- V.12.- N 2.- P. 88-94.

160. Oppedijk V., van der Gaast A., van Lanschot J.J. et al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J Clin Oncol.- 2014.- V.32.- P.385-391.

161. Ott K., Lordick F., Blank S., Büchler M. Gastric cancer: surgery in 2011// Langenbecks Arch Surg. -2011. -V. 396.- N 6.- P.743-758.

162. Paoletti X., Oba K., Burzykowski T. et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA. -2010.-V.303.- P.1729-1737.

163. Park C. H., Shin S., Park J. C. et al. Long-term outcome of early gastric cancer after endoscopic submucosal dissection: expanded indication is comparable to absolute indication// Dig. Liver Dis. -2013. -V. 45.- N 8.-P. 651-656.

164. Patel P.R., Yao J.C., Hess K. et al. Effect of timing of metastasis/disease recurrence and histologic differentiation on survival of patients with advanced gastric cancer //Cancer.-2007.- V. 110.- N10.- P. 2186-2190.

165. Quispe D., Ruiz E., Celis J. et al. Gastric cancer in young patients //Rev. Gastroenterol. Peru. -2000. -V. 20.- N 4.- P. 384-394.

166. Ranzani G. N., Luinetti O., Padovan L. S. et al. p53 gene mutations and protein nuclear accumulation are early events in intestinal type gastric cancer but late events in diffuse type//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -1995.- V. 4.- P. 223-231.

167. Rohatgi P.R., Yao J.C., Hess K. et al. Outcome of gastric cancer patients after successful gastrectomy: influence of the type of recurrence and histology on survival //Cancer. -2006. -V. 107.- N 11.- P. 2576-2580.

168. Saito H., Osaki T., Murakami D. et al. Macroscopic tumor size as a simple prognostic indicator in patients with gastric cancer //Am J Surg. -2006.- V.192.- N 3.- P. 296-300.

169. Saito H., Takaya S., Fukumoto Y. et al. Clinicopathologic characteristics and prognosis of gastric cancer in young patients // Yonago Acta Med.- 2012.- V. 55.- N. 3.- P. 57-61.

170. Sargan I., Motoc A., Vaida M.A. et al. Anatomic and pathological aspects in the pathology of malignant gastric tumors //Rom J Morphol Embryol. -2006.- V. 47.- N 2. -P. 163-168.

171. Sekiguchi M., Sekine S., Oda I. et al. Risk factors for lymphatic and venous involvement in endoscopically resected gastric cancer// J. Gastroenterol. -2013.- V. 48.- N. 6.- P. 706-712.

172. Seo J. H., Park J. C., Kim Y. J. et al. Undifferentiated histology after endoscopic resection may predict synchronous and metachronous occurrence of early gastric cancer//Digestion.- 2010.- V. 81.- N 1.- P. 35-42.

173. Shimizu H.,Ichikawa D.,Komatsu S et al. The decision criterion of histological mixed type in "T1/T2" gastric carcinoma—comparison between TNM classification and Japanese classification of gastric cancer // Journal of Surgical Oncology. -2011.- V. 105.- N 4.- P. 102-110.

174. Strong VE. The new era of gastric cancer in the East and West: have our approaches harmonized? //Dig Surg.- 2013.- V. 30.- N 2.- P. 130-131.

175. Tajima Y.,Yamazaki K., Makino R. et al. Differences in the histological findings, phenotypic marcer expressions and genetic alterations between adenocarcinoma of the gastric cardia and distal stomach //Br J Cancer. -2007. -V. 96.- N 4.- P. 631-638.

176. Takiguchi N., Fujimoto S., Koda K. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy is effective in gastric cancer with serosal invasion:

significance in patients chosen for multivariate analysis //Oncol Rep. -2002. V.9.- N 4.- P 801-806.

177. Takizawa K., Takashima A., Kimura A. et al. A phase II clinical trial of endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer of undifferentiated type: Japan Clinical Oncology Group study JCOG1009/1010// Jpn. J. Clin. Oncol. -2013.- V. 43.- N 1.- P. 87-91.

178. Takebayashi K., Murata S., Yamamoto H. et al. Surgery-induced peritoneal cancer cells in patients who have undergone curative gastrectomy for gastric cancer. Ann Surg Oncol.- 2014.- V.21.- P.1991-1997.

179. WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumors of the Digestive System. - S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen.- Lion, 2000.

180. WHO classification of tumors of the digestive system. Eds.: Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. - IARC, Lyon, 2010.

181. Wiksten J. P., Lundin J., Nordling S. et al. Comparison of the prognostic value of a panel of tissue tumor markers and established clinico-pathological factors in patients with gastric cancer//Anticancer Res. -2008. -V. 28.- P. 2279-2287.

182. Yamazaki K., Tajima Y., Makino R. et al. Tumor differentiation phenotype in gastric differentiated type tumors and its relation to tumor invasion and genetic alterations//World J. Gastroenterol. -2006. -V. 12.- P. 3803-3809.

183. Yokota T., Kunii Y., Saito T. et al. Clinicopathologic prognostic factors in patients with Borrmann type 4 gastric cancer: univariate and multivariate analyses //Ups. J. Med. Sci. -2000. -V. 105.- N 3.- P. 227-234.

184. Yoo C. Y., Noh S. H., Shin D. W. et al. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. //Br. J. Surg.- 2000.- V. 87.- N 2. -P. 236242.

185. Youn H. G., An J. Y., Choi M. G. et al. Recurrence after curative resection of early gastric cancer// Ann. Surg. Oncol.- 2010. -V. 17.-N2.- P. 448-454.

186. Yu J., Zhao Q. The demographic characteristics of histological types of gastric cancer with gender, age, and tumor location//J Gastrointest cancer. -2009. -V. 40.- N 3-4.- P. 98-100.

187. Zhang Z-H., Gu H-Z., Yin W-B. et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia - report on 370 patients. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.- V.42.- P.929-934.

188. Zheng H. C., Li X. H., Hara T. et al. Mixed-type gastric carcinomas exhibit more aggressive features and indicate the histogenesis of carcinomas// Virchows Arch. -2008. -V. 452.- N 5. -P. 525-534.

189. Zheng C. H., Lu J., Huang C. M. et al. [Clinicopathologic features and prognosis of gastric cancer in young patients] // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. -2013.- V. 16.- N 1.- P. 40-43.